Palynziq 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Palynziq 20 mg
Zdravilo Palynziq je indicirano za zdravljenje bolnikov s fenilketonurijo (PKU – phenylketonuria), starih 16 let in več, pri katerih je uravnavanje fenilalanina v krvi neustrezno (ravni fenilalanina v krvi presegajo 600 mikromolov/l) kljub predhodni obravnavi z razpoložljivimi možnostmi zdravljenja.
Zdravljenje z zdravilom Palynziq mora voditi zdravnik z izkušnjami pri obravnavi PKU. Odmerjanje
Pred začetkom zdravljenja je treba določiti raven fenilalanina v krvi. Spremljanje ravni fenilalanina v
krvi se priporoča enkrat mesečno.
Vnos fenilalanina s hrano mora ostati nespremenjen, dokler se ne vzpostavi vzdrževalni odmerek.
Režimi odmerjanja Indukcija
Priporočeni začetni odmerek zdravila Palynziq je 2,5 mg, ki se daje enkrat na teden 4 tedne.
Titracija
Odmerek je treba postopno povečevati glede na prenašanje dnevnega vzdrževalnega odmerka, potrebnega za doseganje ravni fenilalanina v krvi v vrednosti 120–600 mikromolov/l v skladu s tabelo 1.
Vzdrževalno zdravljenje
Vzdrževalni odmerek je prilagojen posameznemu bolniku, s čimer se uravna njegova raven fenilalanina v krvi (tj. raven fenilalanina od 120 do 600 mikromolov/l), pri čemer se upošteva bolnikovo prenašanje zdravila Palynziq in vnos beljakovin s hrano (glejte tabelo 1).
Tabela 1: Priporočeni režim odmerjanja
| Odmerek1, apliciran subkutano | Čas do naslednjega povečanjaodmerka | |
| Indukcija | 2,5 mg enkrat tedensko | 4 tedni2 |
| Titracija | 2,5 mg dvakrat tedensko | 1 teden2 |
| 10 mg enkrat tedensko | 1 teden2 | |
| 10 mg dvakrat tedensko | 1 teden2 | |
| 10 mg štirikrat tedensko | 1 teden2 | |
| 10 mg dnevno | 1 teden2 | |
| Vzdrževalno zdravljenje³ | 20 mg dnevno | 12 tednov do 24 tednov2 |
| 40 mg dnevno(2 zaporedni injiciranji z 20-miligramsko napolnjeno injekcijsko brizgo)4 | 16 tednov2 | |
| 60 mg dnevno(3 zaporedna injiciranjaz 20-miligramsko napolnjeno injekcijsko brizgo)4 | Največji priporočeni odmerek |
1 Če so ravni fenilalanina v krvi nižje od 30 mikromolov/l, je treba vnos beljakovin s hrano povečati na
ustrezno raven in nato po potrebi zmanjšati odmerek zdravila Palynziq (glejte poglavje 4.4 Hipofenilalaninemija).
2 Pred posameznim povečanjem odmerka bo morda potrebnega več časa glede na bolnikovo prenašanje zdravila Palynziq.
³ Vzdrževalni odmerek se prilagodi posameznemu bolniku, da se doseže raven fenilalanina v krvi med 120 in 600 mikromoli/l.
4 Če je za enkratni odmerek potrebnih več injiciranj, se mora injiciranje izvesti ob istem času, pri čemer morajo biti mesta injiciranja med seboj oddaljena vsaj 5 cm. Odmerek se ne sme razdeliti na več manjših odmerkov čez dan (glejte Način uporabe).
Prilagajanje odmerkov
Med fazo titracije in vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom Palynziq lahko pri bolnikih pride do ravni fenilalanina v krvi, nižjih od 30 mikromolov/l. Za zdravljenje hipofenilalaninemije je treba vnos beljakovin s hrano povečati na ustrezno raven in nato po potrebi zmanjšati odmerek zdravila Palynziq. Pri bolnikih, pri katerih se hipofenilalaninemija pojavi kljub vnosu ustreznih ravni beljakovin, se pričakuje, da je pri zdravljenju hipofenilalaninemije najučinkovitejše zmanjšanje odmerkov (glejte poglavje 5.2 Vpliv izpostavljenosti). Bolnike je treba spremljati vsaka 2 tedna, dokler ravni fenilalanina v krvi niso v klinično sprejemljivem razponu (glejte poglavje 4.4 Hipofenilalaninemija).
Če se hipofenilalaninemija razvije, preden se doseže dnevno odmerjanje, se lahko odmerek zmanjša na prejšnji titracijski odmerek. Če se hipofenilalaninemija razvije, ko se doseže dnevno odmerjanje, se lahko odmerek zmanjšuje po vsaj 10 mg, s čimer se dosežejo ravni fenilalanina v krvi v klinično sprejemljivem razponu in se tam vzdržujejo. Pri bolnikih, pri katerih se hipofenilalaninemija pojavi pri odmerku 10 mg/dan, se lahko odmerek zmanjša na 5 mg/dan.
Posebne populacije bolnikov Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Palynziq pri pediatričnih bolnikih od rojstva do starosti manj
kot 16 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Trenutno razpoložljivi podatki za bolnike, stare od 16 do 18 let, so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1. Odmerjanje je pri teh bolnikih enako kot pri odraslih.
Način uporabe
Subkutana uporaba. Posamezna napolnjena injekcijska brizga je samo za enkratno uporabo.
Zaradi možnosti akutne sistemske preobčutljivostne reakcije je potrebna premedikacija pred vsakim
odmerkom med fazo indukcije in titracije (čas, preden se dosežejo ravni fenilalanina v krvi, nižje
od 600 mikromolov/l, medtem ko bolnik prejema stabilen odmerek; glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba naročiti uporabo premedikacije z antagonistom receptorja H1, antagonistom receptorja H2 in antipiretikom. Med fazo vzdrževalnega zdravljenja se lahko znova razmisliti o premedikaciji pri naknadnih injiciranjih glede na bolnikovo prenašanje zdravila Palynziq.
Dajanje začetnega odmerka oziroma začetnih odmerkov mora potekati pod nadzorom zdravstvenega delavca, pri čemer je treba bolnike skrbno opazovati vsaj 60 minut po tem začetnem injiciranju oz. vsakem od teh začetnih injiciranj (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Pred prvim odmerkom zdravila Palynziq je treba bolnika poučiti o znakih in simptomih akutne sistemske preobčutljivostne reakcije ter o tem, da mora v primeru reakcije poiskati takojšnjo medicinsko pomoč. Prav tako je treba bolnika poučiti o pravilni uporabi pripomočka za injiciranje adrenalina (samoinjektorja ali napolnjene injekcijske brizge/peresnika).
Bolnikom je treba naročiti, naj imajo med zdravljenjem z zdravilom Palynziq pripomoček za
injiciranje adrenalina vedno pri sebi.
Vsaj prvih 6 mesecev zdravljenja, ko si bolnik zdravilo injicira sam (tj. ko uporaba zdravila ne poteka pod nadzorom zdravstvenega delavca), mora biti pri vsakem injiciranju in vsaj 60 minut po njem prisoten opazovalec. Opazovalec je oseba, ki
-
je prisotna ob bolniku med uporabo zdravila Palynziq in po njej,
-
zna prepoznati znake in simptome akutne sistemske preobčutljivostne reakcije,
-
lahko pokliče nujno medicinsko pomoč in aplicira adrenalin, če je potrebno.
Po 6 mesecih zdravljenja z zdravilom Palynziq se lahko znova razmisli o prisotnosti opazovalca.
Pred samostojnim samoinjiciranjem mora zdravstveni delavec:
-
poučiti bolnika in oceniti njegovo sposobnost ustreznega samoinjiciranja tega zdravila;
-
poučiti opazovalca o znakih in simptomih akutne sistemske preobčutljivostne reakcije ter o tem, da mora v primeru reakcije poiskati takojšnjo medicinsko pomoč. Prav tako mora opazovalca poučiti o pravilni uporabi pripomočka za injiciranje adrenalina (samoinjektorja ali napolnjene injekcijske brizge/peresnika).
Ponovna uporaba po blagih do zmernih akutnih sistemskih preobčutljivostnih reakcijah: zdravnik, ki je predpisal zdravilo, mora po odpravi prve blage do zmerne akutne sistemske preobčutljivostne reakcije razmisliti o tveganjih in koristih, povezanih s ponovno uporabo zdravila (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Ponovna uporaba s prvim odmerkom se mora izvesti pod nadzorom zdravstvenega delavca, ki zna
obravnavati akutne sistemske preobčutljivostne reakcije.
Priporočeni mesti injiciranja na telesu sta: sredina sprednjega dela stegen in spodnji del trebuha z izjemo območja 5 cm okoli popka. Če injiciranje izvaja negovalec, sta primerni mesti injiciranja tudi zgornji del zadnjice in hrbtni del nadlakti.
Zdravilo Palynziq se ne sme injicirati v pigmentna znamenja, brazgotine, materina znamenja, podplutbe, izpuščaje ali območja, kjer je koža trda, občutljiva, pordela, poškodovana, opečena, vneta ali tetovirana. Preveriti je treba, ali je mesto injiciranja pordelo, otečeno ali občutljivo.
Bolnikom ali negovalcem je treba svetovati, naj menjajo mesta za subkutano injiciranje. Če je za enkratni odmerek potrebno več kot eno injiciranje, morajo biti posamezna mesta injiciranja med seboj oddaljena vsaj 5 cm.
Zdravilo Palynziq je bistra do nekoliko opalescentna, brezbarvna do bledo rumena raztopina. Raztopina se ne sme uporabiti, če je razbarvana ali motna ali so v njej prisotni vidni delci.
Huda sistemska preobčutljivostna reakcija ali ponovitev blage do zmerne akutne sistemske preobčutljivostne reakcije na pegvaliazo, katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali drugo pegilirano zdravilo (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Preobčutljivostne reakcije
Preobčutljivostne reakcije zajemajo skupino izrazov, ki vključujejo akutne sistemske preobčutljivostne reakcije, druge sistemske preobčutljivostne reakcije, kot sta angioedem in serumska bolezen, ki se lahko pojavita v akutni ali kronični obliki, in lokalne preobčutljivostne reakcije, kot so reakcije na mestu injiciranja ali druge reakcije na koži. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Palynziq, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo, pri čemer se lahko te pojavijo kadar koli v času zdravljenja. Zdravilo Palynziq lahko prav tako poveča preobčutljivost na druga pegilirana zdravila za injiciranje (glejte Vpliv zdravila Palynziq na druga pegilirana zdravila za injiciranje). Tveganje za preobčutljivostno reakcijo je 2,6-krat večje v fazi indukcije/titracije kot v fazi vzdrževalnega zdravljenja.
Preobčutljivostne reakcije je treba obravnavati na podlagi stopnje resnosti reakcije; v kliničnih preskušanjih je to vključevalo prilagajanje odmerka, prekinitev ali prenehanje zdravljenja, dodatne antihistaminike, antipiretike, kortikosteroide, adrenalin in/ali kisik (glejte poglavji 4.2 Postopek uporabe in 4.8).
Akutne sistemske preobčutljivostne reakcije (tip III)
Mehanizem akutnih sistemskih preobčutljivostnih reakcij, ki so bile opažene v kliničnih preskušanjih, je bila preobčutljivost tipa III, ki ni bila posredovana s protitelesi razreda IgE, temveč z imunskimi kompleksi (glejte poglavji 4.3 in 4.8).
Pojav akutnih sistemskih preobčutljivostnih reakcij je vključeval kombinacijo naslednjih akutnih znakov in simptomov: sinkopo, hipotenzijo, hipoksijo, dispnejo, piskanje v pljučih, neugodje/tiščanje v prsnem košu, tahikardijo, angioedem (otekanje obraza, ustnic, oči in jezika), vročinske oblive, izpuščaj, urtikarijo, pruritus in prebavne težave (bruhanje, navzeo in diarejo). Akutne sistemske preobčutljivostne reakcije so se štele za hude na podlagi prisotnosti cianoze ali nasičenosti s kisikom (SpO2) ≤ 92 %, hipotenzije (sistolični krvni tlak, nižji od 90 mmHg pri odraslih) ali sinkope. Štirje od 16 bolnikov (1 %, 4/285) so občutili skupno 5 epizod akutne sistemske preobčutljivostne reakcije, ki so se štele kot resne. Tveganje za akutne sistemske preobčutljivostne reakcije je bilo 6-krat večje v fazi indukcije/titracije kot v fazi vzdrževalnega zdravljenja.
Pri akutnih sistemskih preobčutljivostnih reakcijah sta potrebna zdravljenje z adrenalinom in takojšnja medicinska pomoč. Bolnikom, ki prejemajo to zdravilo, je treba predpisati pripomoček za injiciranje adrenalina (samoinjektor ali napolnjeno injekcijsko brizgo/peresnik). Bolnikom je treba naročiti, naj imajo med zdravljenjem z zdravilom Palynziq pripomoček za injiciranje adrenalina vedno pri sebi.
Bolnike in opazovalca je treba poučiti o znakih in simptomih akutnih sistemskih preobčutljivostnih reakcij, ustrezni uporabi pripomočka za injiciranje adrenalina v nujnih primerih ter o tem, da je treba poiskati takojšnjo medicinsko pomoč. Pri predpisovanju zdravila Palynziq je treba znova razmisliti o tveganjih, povezanih z uporabo adrenalina. Za celotne informacije glejte informacije o adrenalinu. V primeru ponovitve blage do zmerne akutne sistemske preobčutljivostne reakcije morajo bolniki poiskati takojšno medicinsko pomoč in trajno prenehati zdravljenje z zdravilom Palynziq (glejte poglavje 4.3).
Zaradi možnosti akutnih sistemskih preobčutljivostnih reakcij je pred vsakim odmerkom med fazo indukcije in titracije potrebna premedikacija (glejte poglavje 4.2 Način uporabe). Bolnikom je treba naročiti uporabo premedikacije z antagonistom receptorja H1, antagonistom receptorja H2 in antipiretikom. Med fazo vzdrževalnega zdravljenja se lahko razmisli o premedikaciji pri naknadnih injiciranjih skladno z bolnikovim prenašanjem zdravila Palynziq. Vsaj prvih 6 mesecev zdravljenja, ko si bolnik zdravilo injicira sam (tj. ko uporaba zdravila ne poteka pod nadzorom zdravstvenega delavca), mora biti pri vsakem injiciranju in vsaj 60 minut po njem prisoten opazovalec (glejte poglavje 4.2 Način uporabe).
Druge sistemske preobčutljivostne reakcije
V primeru drugih hudih sistemskih preobčutljivostnih reakcij (npr. anafilaksije, hudega angioedema, hude serumske bolezni) morajo bolniki poiskati takojšno medicinsko pomoč in trajno prenehati zdravljenje z zdravilom Palynziq (glejte poglavje 4.3).
Ponovna uporaba po akutni sistemski preobčutljivostni reakciji
Po odpravi prve blage do zmerne akutne sistemske preobčutljivostne reakcije mora zdravnik, ki je predpisal zdravilo, razmisliti o tveganjih in koristih, povezanih s ponovno uporabo zdravila. Pri ponovni uporabi je treba prvi odmerek aplicirati s premedikacijo pod nadzorom zdravstvenega delavca, ki zna obravnavati akutne sistemske preobčutljivostne reakcije. Zdravnik, ki je predpisal zdravilo, bi moral nadaljevati dajanje premedikacije ali razmisliti o ponovnem dajanju premedikacije.
Titracija odmerka in čas, potreben za doseganje odziva
Čas do odziva (vzpostavitev ravni fenilalanina v krvi ≤ 600 mikromolov/l) se med bolniki razlikuje. Čas za doseganje odziva je znašal od 0,5 do 54 mesecev. Pri večini bolnikov (67 %) je bil odziv dosežen v 18 mesecih celotnega zdravljenja. Dodatnih 8 % bolnikov se je na zdravilo Palynziq odzvalo po 18 mesecih zdravljenja. Če se pri bolniku ne doseže klinično pomembno znižanje fenilalanina v krvi po 18 mesecih zdravljenja, je treba ponovno razmisliti o nadaljevanju zdravljenja. Zdravnik se lahko skupaj z bolnikom odloči za nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Palynziq pri tistih bolnikih, pri katerih je mogoče opaziti druge koristne učinke (npr. možnost povečanja vnosa beljakovin iz nepredelane hrane ali izboljšanje nevrokognitivnih simptomov).
Vpliv zdravila Palynziq na druga pegilirana zdravila za injiciranje
Pri pegiliranih beljakovinah obstaja možnost, da sprožijo imunski odziv. Protitelesa se vežejo na del PEG pegvaliaze, zato lahko obstaja možnost za vezavo z drugimi pegiliranimi zdravili in povečano preobčutljivost na druga pegilirana zdravila za injiciranje. V študiji z enkratnim odmerkom zdravila Palynziq pri odraslih bolnikih s PKU je pri dveh bolnikih, ki sta prejemala sočasne injekcije suspenzije medroksiprogesteron acetata, v kateri je bil PEG, prišlo do preobčutljivostnih reakcij. Pri enem od dveh bolnikov je prišlo do preobčutljivostne reakcije na 15. dan po enkratnem odmerku zdravila Palynziq v 15 minutah po prejemu medroksiprogesteron acetata in pozneje do akutne sistemske preobčutljivostne reakcije na 89. dan v 30 minutah po naslednjem odmerku suspenzije medroksiprogesteron acetata za injiciranje. Pri drugem bolniku je prišlo do preobčutljivostne reakcije na 40. dan po enkratnem odmerku zdravila Palynziq v 10 minutah po prejemu suspenzije medroksiprogesteron acetata za injiciranje. V kliničnih preskušanjih zdravila Palynziq so se pri
večini bolnikov po zdravljenju z zdravilom Palynziq razvila protitelesa proti PEG razredov IgM in IgG (glejte poglavje 4.8). Vpliv protiteles proti PEG na klinične učinke drugih zdravil, ki vsebujejo PEG, ni znan.
Hipofenilalaninemija
V kliničnih preskušanjih se je pri 46 % bolnikov razvila hipofenilalaninemija (ravni fenilalanina v krvi, nižje od 30 mikromolov/l, pri dveh zaporednih meritvah). Tveganje za pojav
hipofenilalaninemije je 2,1-krat večje v fazi vzdrževalnega zdravljenja kot v fazi indukcije/titracije (glejte poglavje 4.8).
Spremljanje ravni fenilalanina v krvi se priporoča enkrat mesečno. V primeru hipofenilalaninemije je treba vnos beljakovin s hrano povečati na ustrezno raven in nato po potrebi zmanjšati odmerek zdravila Palynziq (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, pri katerih se hipofenilalaninemija pojavi kljub vnosu ustreznih ravni beljakovin, se pričakuje, da je pri zdravljenju hipofenilalaninemije najučinkovitejše zmanjšanje odmerkov. Bolnike, pri katerih se razvije hipofenilalaninemija, je treba spremljati vsaka 2 tedna, dokler raven fenilalanina v krvi ni v klinično sprejemljivem razponu.
Dolgoročne klinične posledice kronične hipofenilalaninemije niso znane.
Na podlagi študij na živalih je lahko hipofenilalaninemija pri nosečnicah s PKU, ki se zdravijo z zdravilom Palynziq, povezana z neželenimi posledicami za plod (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pred in med nosečnostjo je treba ravni fenilalanina v krvi pogosteje spremljati.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija v napolnjeni injekcijski brizgi, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Palynziq pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri materi, ki je bila povezana s koncentracijami fenilalanina v krvi, nižjimi od normalnih ravni (glejte poglavje 5.3).
Neuravnane ravni fenilalanina v krvi (hiperfenilalaninemija) pred in med nosečnostjo so povezane s povečanim tveganjem za spontani splav, hudimi prirojenimi okvarami (vključno z mikrocefalijo in hudimi srčnimi napakami), intrauterinim zastojem rasti ploda in poznejšo umsko prizadetostjo z nizkim IQ. V primeru hipofenilalaninemije med nosečnostjo obstaja tveganje za intrauterini zastoj rasti ploda. Druga tveganja za nerojenega otroka zaradi hipofenilalaninemije niso bila dokazana.
Pred in med nosečnostjo je treba ravni fenilalanina v krvi pri materi strogo uravnavati tako, da se doseže raven med 120 in 360 mikromolov/l. Zdravilo Palynziq se ne priporoča med nosečnostjo, razen če je zaradi kliničnega stanja nosečnice potrebno zdravljenje s pegvaliazo in so bile druge strategije uravnavanja ravni fenilalanina izčrpane.
Dojenje
Ni znano, ali se pegvaliaza izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki za živali so pokazali, da se pegvaliaza izloča v mleko. Pri mladičih teh živali ni bila zaznana sistemska izpostavljenost pegvaliazi. Tveganja za dojenčke ni mogoče izključiti. Zaradi pomanjkanja podatkov za ljudi se sme zdravilo Palynziq dajati doječim materam le, kadar se šteje, da potencialna korist odtehta potencialno tveganje za otroka.
Plodnost
Podatki za ljudi niso na voljo. Pri normalnih podganjih samicah so po dajanju zdravila Palynziq opazili zmanjšano stopnjo implantacije (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Palynziq ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Preobčutljivostne reakcije, ki vključujejo simptome, kot je omotica ali sinkopa, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V kliničnih preskušanjih je pri večini bolnikov prišlo do reakcij na mestu injiciranja (93 %), artralgije (86 %) in preobčutljivostnih reakcij (75 %). Klinično najpomembnejše preobčutljivostne reakcije vključujejo akutno sistemsko preobčutljivostno reakcijo (6 %), angioedem (7 %) in serumsko bolezen (2 %) (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
V kliničnih preskušanjih so bile stopnje neželenih učinkov najvišje v fazi indukcije in titracije (čas, preden se dosežejo ravni fenilalanina v krvi, nižje od 600 mikromolov/l, medtem ko bolnik prejema stabilen odmerek), kar sovpada z obdobjem, ko so bili titri protiteles razreda IgM in protiteles proti PEG najvišji. Stopnje so se s časom zmanjševale zaradi zorenja imunskega odziva (glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
V tabeli 2 so prikazani neželeni učinki iz kliničnih preskušanj pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Palynziq.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od
≥ 1/1000 do < 1/100), redki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči stopnji resnosti.
Tabela 2: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Palynziq
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek(-ki) | Indukcija/titracija1 | Vzdrževalno zdravljenje |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | limfadenopatija | pogosti (9,8 %) | zelo pogosti (16 %) |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostnareakcija2 | zelo pogosti (65 %) | zelo pogosti (60 %) |
| akutna sistemskapreobčutljivostnareakcija³ | pogosti (4,6 %) | pogosti (1,7 %) | |
| angioedem³ | pogosti (5,6 %) | pogosti (2,8 %) | |
| serumska bolezen³ | pogosti (2,1 %) | občasni(0,6 %) | |
| anafilaksija4 | neznana pogostnost | neznana pogostnost | |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti (42 %) | zelo pogosti (47 %) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj2 | zelo pogosti (19 %) | zelo pogosti (24 %) |
| dispneja2 | pogosti(4,2 %) | pogosti(7,3 %) | |
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu2,5 | zelo pogosti (19 %) | zelo pogosti (30 %) |
| navzea | zelo pogosti (25 %) | zelo pogosti (28 %) | |
| bruhanje | zelo pogosti(19 %) | zelo pogosti(27 %) | |
| diareja | zelo pogosti (13 %) | zelo pogosti (28 %) | |
| Bolezni kože in podkožja | alopecija | pogosti (6,7 %) | zelo pogosti (21 %) |
| urtikarija | zelo pogosti(25 %) | zelo pogosti(24 %) | |
| izpuščaj | zelo pogosti (33 %) | zelo pogosti (24 %) | |
| pruritus | zelo pogosti (25 %) | zelo pogosti (23 %) | |
| eritem | zelo pogosti(11 %) | pogosti(6,7 %) | |
| luščenje kože | občasni(0,4 %) | pogosti (1,7 %) | |
| makulopapulozniizpuščaj | pogosti (3,5 %) | pogosti (1,79 %) |
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek(-ki) | Indukcija/titracija1 | Vzdrževalno zdravljenje |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija³ | zelo pogosti (79 %) | zelo pogosti (67 %) |
| mialgija | zelo pogosti(11 %) | zelo pogosti(12 %) | |
| otekanje sklepov | pogosti (6,0 %) | pogosti (3,9 %) | |
| mišično-skeletna okorelost | pogosti (4,2 %) | pogosti (5,6 %) | |
| okorelost sklepov | pogosti(6,3 %) | pogosti(2,2 %) | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcija na mestu injiciranja³ | zelo pogosti (90 %) | zelo pogosti (66 %) |
| utrujenost | zelo pogosti (16 %) | zelo pogosti (24 %) | |
| Preiskave | hipofenilalaninemija | zelo pogosti(15 %) | zelo pogosti(65 %) |
| znižanje ravni faktorjaC3 komplementa6 | zelo pogosti (66 %) | zelo pogosti (73 %) | |
| znižanje ravni faktorjaC4 komplementa6 | zelo pogosti (64 %) | zelo pogosti (39 %) | |
| zvišanje ravni CRPvisoke občutljivosti7 | zelo pogosti (17 %) | zelo pogosti (13 %) |
1 Faza indukcije in titracije predstavlja čas, preden se ob prejemanju stabilnega odmerka dosežejo ravni fenilalanina v krvi, nižje od 600 mikromolov/l. Ko so bile ob prejemanju stabilnega odmerka dosežene ravni fenilalanina v krvi, nižje od 600 mikromolov/l, se je štelo, da so bolniki dosegli fazo vzdrževalnega zdravljenja.
2 Preobčutljivostne reakcije zajemajo skupino izrazov, vključno z akutnimi sistemskimi preobčutljivostnimi reakcijami, ter se lahko izrazijo v obliki različnih simptomov, kot so angioedem, omotica, dispneja, izpuščaj, serumska bolezen in urtikarija.
³ Glejte Posebna opozorila in previdnostni ukrepi.
4 Pogostnosti anafilaksije, o kateri so poročali po začetku trženja, ni mogoče določiti.
5 Bolečine v trebuhu zajemajo naslednje izraze: bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha
in neugodje v trebuhu.
6 Znižanje ravni faktorja C3/C4 komplementa je opredeljeno s spremembo z normalne ali visoke izhodiščne vrednosti komplementa na nizko vrednost komplementa, pridobljeno po izhodiščni vrednosti.
7 Predstavlja ravni CRP visoke občutljivosti (hs-CRP), višje od zgornje meje normalne vrednosti (več
kot 0,287 mg/dl) v obdobju 6 mesecev.
Opis izbranih neželenih učinkov
Artralgija ter drugi znaki in simptomi, povezani s sklepi
V kliničnih preskušanjih je 86 % bolnikov občutilo epizode z znaki artralgije (vključno z bolečinami v hrbtu, mišično-skeletnimi bolečinami, bolečinami v udih in bolečinami v vratu). Artralgija se je pojavila že pri prvem odmerku in se lahko pojavi kadar koli v času zdravljenja. Tveganje za pojav artralgije je 3,1-krat večje v fazi indukcije/titracije kot v fazi vzdrževalnega zdravljenja.
Huda artralgija (huda bolečina, ki omejuje vsakodnevne dejavnosti samooskrbe) se je pojavila pri 5 % bolnikov. Epizode artralgije so bile obravnavane s sočasno uporabo zdravil (npr. nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, glukokortikoidi in/ali antipiretiki), zmanjšanjem odmerka, prekinitvijo zdravljenja ali trajno prekinitvijo zdravljenja, pri čemer se je 97 % epizod artralgije odpravilo do zaključka študije.
Do persistentne artralgije (s trajanjem vsaj 6 mesecev) je prišlo pri 7 % bolnikov. Pri 96 % epizod odmerek ni bil spremenjen, vse epizode persistentne artralgije pa so se odpravile brez posledic.
Reakcije na mestu injiciranja
O reakcijah na mestu injiciranja so poročali pri 93 % bolnikov. Najpogostejše reakcije na mestu injiciranja (prisotne pri vsaj 10 % bolnikov) so bile reakcija, eritem, podplutba, pruritus, bolečina, oteklina, izpuščaj, induracija in urtikarija. Tveganje za pojav reakcij na mestu injiciranja je 5,2-krat večje v fazi indukcije/titracije kot v fazi vzdrževalnega zdravljenja.
Reakcije na mestu injiciranja so se pojavile že pri prvem odmerku in se lahko pojavijo kadar koli v času zdravljenja. Povprečno trajanje reakcije na mestu injiciranja je bilo 10 dni, pri čemer se je99 % reakcij na mestu injiciranja odpravilo do zaključka študije.
Poročali so o treh reakcijah na mestu injiciranja z znaki granulomatozne kožne lezije (vsaka reakcija se je pojavila pri enem bolniku): granulomatoznem dermatitisu (pojavil se je 15 mesecev po zdravljenju z zdravilom Palynziq in trajal 16 dni), ksantogranulomu (pojavil se je 12 mesecev po zdravljenju z zdravilom Palynziq in trajal 21 mesecev) in lipoidni diabetični nekrobiozi (pojavila se je 9 mesecev po zdravljenju z zdravilom Palynziq in trajala 9 mesecev). Lipoidna diabetična nekrobioza je bila zdravljena z injiciranjem steroidov, pri čemer se je zapletla zaradi okužbe z bakterijo Pseudomonas. Vse omenjene reakcije na mestu injiciranja so se odpravile. En bolnik je poročal o okužbi mehkega tkiva, povezani z mezenteričnim panikulitisom, zaradi česar se je prenehal zdraviti.
Kožne reakcije (ki niso omejene na mesto injiciranja) s trajanjem ≥ 14 dni
V kliničnih preskušanjih so se pri 47 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Palynziq, pojavile kožne reakcije (ki niso omejene na mesto injiciranja) s trajanjem vsaj 14 dni. Tveganje za pojav kožnih reakcij, ki trajajo vsaj 14 dni, je 1,5-krat večje v fazi indukcije/titracije kot v fazi vzdrževalnega zdravljenja.
Najpogostejše kožne reakcije (vsaj 5 % bolnikov), o katerih so poročali, so bile pruritus, izpuščaj, eritem in urtikarija. Druge reakcije, o katerih so poročali, so vključevale luščenje kože, generalizirani izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj in pruritični izpuščaj. Povprečno (SD) trajanje teh reakcij je znašalo 63 (76) dni, pri čemer se je 86 % teh reakcij odpravilo do zaključka študije.
Imunogenost
Pri vseh bolnikih, zdravljenih z zdravilom Palynziq, se je razvil trajen odziv skupnih protiteles proti pegvaliazi (TAb – total anti-pegvaliase antibodies), pri čemer so bili rezultati skoraj vseh bolnikov pozitivni do 4. tedna. Povprečna vrednost titrov TAb se je med dolgotrajnim zdravljenjem ohranila (več kot 3 leta od začetka zdravljenja). Pri skoraj vseh bolnikih, ki so se zdravili, so bila zaznana protitelesa proti fenilalanin-amoniakliazi (PAL – phenylalanine ammonia lyase) razreda IgM
do 2. meseca po začetku zdravljenja, pri čemer so se incidenca in povprečni titri s časom postopno zniževali. Protitelesa proti PAL razreda IgG so bila zaznana pri skoraj vseh bolnikih do 4. meseca in povprečni titri so bili razmeroma stabilni pri dolgotrajnem zdravljenju. Odzivi protiteles proti PEG razredov IgM in IgG, ki jih je inducirala pegvaliaza, so bili zaznani pri skoraj vseh bolnikih, pri čemer so povprečni titri dosegli največjo vrednost od 1 do 3 mesece po začetku zdravljenja, nato pa so se pri večini bolnikov vrnili na izhodiščne vrednosti od 6 do 9 mesecev po začetku zdravljenja.
Nevtralizacijska protitelesa (NAb – neutralising antibodies), ki lahko inhibirajo aktivnost encima PAL, so bila sčasoma zaznana pri večini bolnikov do prvega leta po začetku zdravljenja, pri dolgotrajnem zdravljenju pa so se ohranili relativno stabilni povprečni titri.
Vseh 16 bolnikov, pri katerih so se pojavile akutne sistemske preobčutljivostne reakcije, je imelo negativne rezultate za protitelesa razreda IgE, specifična za pegvaliazo, v času, ko je prišlo do epizode akutne sistemske preobčutljivostne reakcije. Te reakcije so imele znake mehanizma preobčutljivosti tipa III, posredovanega z imunskimi kompleksi, in so bile najpogostejše v zgodnjih fazah zdravljenja (med indukcijo in titracijo), ko so v zgodnjem imunskem odzivu prevladovali odzivi protiteles IgM
proti PEG, IgG proti PEG in IgM proti PAL, ravni faktorja C3/C4 pa so bile najnižje. Pogostnost preobčutljivostnih reakcij se je s časom zmanjšala v fazi vzdrževalnega zdravljenja z zmanjšanjem incidence teh protiteles, ravni faktorja C3/C4 pa so se vrnile na vrednosti blizu izhodiščne. Na podlagi prisotnosti titrov protiteles ni bilo mogoče napovedati preobčutljivostnih reakcij.
V kliničnih preskušanjih je bila opažena neposredna korelacija med plazemsko izpostavljenostjo pegvaliazi in zmanjšanjem ravni fenilalanina v krvi. Plazemska izpostavljenost pegvaliazi je bila primarno odvisna od imunskega odziva na pegvaliazo. Pri bolnikih z nižjo vrednostjo titrov protiteles za vse analite protiteles, vključno z NAb, je bila koncentracija pegvaliaze višja, in sicer zaradi manjšega očistka pegvaliaze z imunskim odzivom. Zato je bil razvoj hipofenilalaninemije pri teh bolnikih verjetnejši. Bolniki z višjo vrednostjo titrov protiteles so potrebovali večje odmerke, da ni prišlo do očistka in da se je doseglo zmanjšanje ravni fenilalanina v krvi. Vendar pa zaradi velike raznolikosti vrednosti titrov protiteles pri bolnikih na podlagi nikakršnega posebnega titra protiteles ni bilo mogoče napovedati, kakšen odmerek pegvaliaze je potreben za doseganje pomembnega znižanja ravni fenilalanina v krvi ali za razvoj hipofenilalaninemije. V zgodnjem obdobju zdravljenja (manj kot 6 mesecev po dajanju zdravila Palynziq), ko je bil očistek z imunskim odzivom velik, odmerki pa majhni, so bolniki z višjo vrednostjo titrov protiteles dosegli manjše znižanje ravni fenilalanina v krvi. Po koncu zorenja zgodnjega imunskega odziva (več kot 6 mesecev po aplikaciji zdravila Palynziq) in prilagoditvi odmerka za vzdrževanje uravnane ravni fenilalanina v krvi pri dolgotrajnem zdravljenju so se povprečne ravni fenilalanina v krvi še naprej nižale pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje
(glejte poglavje 5.1). Pri dolgotrajnem zdravljenju je bila vrednost titrov protiteles stabilna in povečani odmerki niso bili povezani z večjo vrednostjo titrov protiteles. Povprečna količina odmerka se je tako pri dolgotrajnem zdravljenju stabilizirala in terapevtski učinek se je ohranil.
Pediatrična populacija
Za pediatrične bolnike, mlajše od 16 let, ni na voljo podatkov.
Dvanajst bolnikov (11 bolnikov iz študije 301), starih od 16 do 18 let, se je zdravilo z zdravilom Palynziq. Neželeni učinki pri njih so bili glede na vrsto in pogostnost podobnim tistim, ki so se pojavili pri odraslih bolnikih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Palynziq 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, encimi, oznaka ATC: A16AB19
Pegvaliaza je konjugat beljakovine rAvPAL z linearnim NHS-PEG mase 20 kDa pri stopnji substitucije 28–44 molov za polimer/mol beljakovine. Povprečna molekulska masa znaša približno 1.000 kDa, pri čemer beljakovinski del znaša približno 248 kDa.
Mehanizem delovanja
Pegvaliaza je pegilirani rekombinantni encim fenilalanin amoniakliaza, ki pretvori fenilalanin v amoniak in trans-cinamično kislino, ki se primarno izločata s presnovo v jetrih.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinki zdravila Palynziq pri zdravljenju PKU so se pokazali pri bolnikih s fenilketonurijo v
študiji 301, nezaslepljeni študiji za začetek zdravljenja z zdravilom Palynziq, in študiji 302, nadaljnji študiji za ocenjevanje učinkovitosti.
Študija 301: začetek zdravljenja (indukcija in titracija)
Študija 301 je nezaslepljena, randomizirana (1 : 1), multicentrična študija bolnikov s PKU za ocenjevanje varnosti in prenašanja samoapliciranega zdravila Palynziq pri režimu odmerjanja za indukcijo/titracijo/vzdrževalno zdravljenje. 261 vključenih bolnikov je bilo starih od 16 do 55 let (povprečje: 29 let), njihova povprečna izhodiščna vrednost fenilalanina v krvi pa je
znašala 1.233 mikromolov/l. Na začetku zdravljenja je imelo 253 (97 %) bolnikov neustrezno
uravnano raven fenilalanina v krvi (raven fenilalanina v krvi, večjo od 600 mikromolov/l),
pri 8 bolnikih pa je raven fenilalanina v krvi znašala 600 mikromolov/l ali manj. Bolniki, ki so se pred tem zdravili s sapropterinom, so se morali prenehati zdraviti vsaj 14 dni pred prvim odmerkom zdravila Palynziq. V izhodišču je 149 (57 %) bolnikov del svojega skupnega vnosa beljakovin prejemalo z živili za posebne zdravstvene namene, 41 od 261 (16 %) bolnikov pa je bilo na dieti z omejenim vnosom fenilalanina (kar pomeni, da so več kot 75 % skupnega vnosa beljakovin prejeli z živili za posebne zdravstvene namene). Bolniki so zdravljenje z zdravilom Palynziq začeli z režimom odmerjanja za indukcijo (4-tedensko jemanje 2,5 mg enkrat na teden), titracija pa se je izvajala postopoma (povečevanje odmerka in pogostnosti), da so dosegli svoj randomizirani ciljni
odmerek 20 mg enkrat na dan ali 40 mg enkrat na dan. Trajanje titracije se je razlikovalo glede na bolnika in je temeljilo na njegovem prenašanju zdravila (do 30 tednov). Za to študijo je bilo obdobje vzdrževalnega zdravljenja opredeljeno kot vsaj 3-tedensko dajanje randomiziranega odmerka 20 mg ali 40 mg enkrat na dan.
Od 261 vključenih bolnikov jih je 195 (75 %) doseglo svoj randomizirani vzdrževalni odmerek
(103 bolniki v skupini z 20 mg enkrat na dan in 92 bolnikov v skupini s 40 mg enkrat na dan). Bolniki v randomizirani skupini z 20 mg enkrat na dan so svoj vzdrževalni odmerek dosegli pri mediani
časa 10 tednov (razpon: 9 do 29 tednov), bolniki v skupini s 40 mg enkrat na dan pa so svoj
vzdrževalni odmerek dosegli pri mediani časa 11 tednov (razpon: od 10 do 33 tednov).
Od 261 bolnikov, vključenih v študijo 301, je 152 bolnikov sodelovanje nadaljevalo v obdobju ocenjevanja primernosti študije 302, 51 bolnikov pa je bilo iz študije 301 neposredno vključenih v dolgotrajno podaljšano obdobje študije 302.
Študija 302: ocenjevanje učinkovitosti
Študija 302 je bila nadaljnja študija (po študiji 301) in je vključevala nezaslepljeno obdobje ocenjevanja primernosti; dvojno slepo, s placebom kontrolirano obdobje preskušanja z randomiziranim prenehanjem dajanja zdravila (RDT – randomised discontinuation trial) in dolgotrajno nezaslepljeno podaljšano obdobje.
Obdobje ocenjevanja primernosti
Skupno 164 bolnikov, ki so se predhodno zdravili z zdravilom Palynziq (152 bolnikov iz
študije 301 in 12 bolnikov iz drugih preskušanj z zdravilom Palynziq), je zdravljenje nadaljevalo do 13 tednov.
Od 164 bolnikov, ki so bili vključeni v obdobje ocenjevanja primernosti študije 302, je 86 bolnikov izpolnjevalo merilo primernosti (doseženo vsaj 20-odstotno znižanje povprečne ravni fenilalanina v krvi glede na izhodiščno vrednost pred zdravljenjem pri randomiziranem odmerku v 13 tednih) in so bili vključeni v obdobje preskušanja z randomiziranim prenehanjem dajanja
zdravila (RDT), 12 bolnikov se je prenehalo zdraviti, 57 bolnikov pa ni bilo vključenih v
obdobje RDT in je nadaljevalo zdravljenje z zdravilom Palynziq v dolgotrajnem podaljšanem obdobju študije 302, v katerem je bilo mogoče povečati odmerek.
Obdobje preskušanja z randomiziranim prenehanjem dajanja zdravila (RDT)
V dvojno slepem, s placebom kontroliranem preskušanju z randomiziranim prenehanjem dajanja zdravila (RDT) so bolniki 8 tednov v razmerju 2 : 1 randomizirano še naprej prejemali svoj randomizirani odmerek zdravila (20 mg/dan ali 40 mg/dan) ali so začeli prejemati ustrezni odmerek placeba.
Primarni izid je bila sprememba ravni fenilalanina v krvi med izhodiščno vrednostjo za obdobje RDT in vrednostjo v 8. tednu obdobja RDT. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Palynziq, so po 8 tednih lahko vzdrževali znižano raven fenilalanina v krvi v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in katerih raven fenilalanina v krvi se je po tem obdobju vrnila na izhodiščno vrednost pred zdravljenjem
(p < 0,0001, glejte tabelo 3).
Tabela 3: Povprečna sprememba po metodi najmanjših kvadratov (LS) v 8. tednu obdobja RDT glede na izhodiščno vrednost koncentracije fenilalanina v krvi (mikromol/l) za obdobje RDT pri bolnikih s PKU (študija 302)
| Randomizirana skupina v študiji | Koncentracija fenilalanina v krvi (mikromol/l)Povprečje (SD) | Povprečna sprememba LS v 8. tednu glede na izhodiščno vrednost za obdobje RDT študije 302(95-odstotni IZ) | Razlika pri zdravljenjih pri povprečni spremembi LS (95-odstotni IZ) P-vrednost2 | ||
| Izhodiščna vrednost pred zdravljenjem1 | Izhodiščna vrednost za obdobje RDT v študiji 302 | Vrednost v 8. tednuobdobja RDT v študiji 302 | |||
| 20 mg zdravila Palynziq enkrat na dan³ | 1.450,2 (310,5)n = 29 | 596,8 (582,8)n = 29 | 553,0 (582,4)n = 26 | –23,3(–156,2; 109,7) | –973,0(–1.204,2; –741,9)p < 0,0001 |
| 20 mg placebaenkrat na dan4 | 1.459,1 (354,7)n = 14 | 563,9 (504,6)n = 14 | 1.509,0 (372,6)n = 13 | 949,8(760,4; 1.139,1) | |
| 40 mg zdravila Palynziq, enkrat na dan³ | 1.185,8 (344,0)n = 29 | 410,9 (440,0)n = 29 | 566,3 (567,5)n = 23 | 76,3(–60,2; 212,8) | –588,5(–830,1; –346,9)p < 0,0001 |
| 40 mg placebaenkrat na dan4 | 1.108,9 (266,8)n = 14 | 508,2 (363,7)n = 14 | 1.164,4 (343,3)n = 10 | 664,8(465,5; 864,1) | |
1 Raven fenilalanina v krvi pred začetkom zdravljenja z zdravilom Palynziq.
2 Glede na metodo mešanega modela ponovljene meritve (MMRM), pri čemer so skupina zdravljenja, obisk in interakcija skupina zdravljenja–obisk (časovni profil sprememb ravni fenilalanina v krvi je ocenjen ločeno za posamezno skupino zdravljenja) dejavniki prilagoditve izhodiščne koncentracije fenilalanina v krvi.
³ Devet bolnikov je bilo v skupinah zdravljenja z zdravilom Palynziq (20 mg/dan ali 40 mg/dan) izključenih iz analize 8. tedna: 4 bolniki zaradi neželenih dogodkov niso zaključili obdobja RDT (1 bolnik se je prenehal zdraviti, 3 bolniki pa so prešli na zdravljenje v dolgotrajnem podaljšanem obdobju), za preostalih 5 bolnikov pa se ni pridobila ocena fenilalanina v obdobju 8. tedna
(43. do 56. dan).
4 Pet bolnikov je bilo v skupinah, ki so prejemale placebo (20 mg/dan ali 40 mg/dan), izključenih iz
analize 8. tedna:
1 bolnik zaradi neželenega dogodka ni zaključil obdobja RDT in je prešel na zdravljenje v dolgotrajnem podaljšanem obdobju, za preostale 4 bolnike pa se ni pridobila ocena fenilalanina v obdobju 8. tedna (43. do 56. dan).
V tem obdobju so se ocenjevali tudi simptomi, povezani z nepozornostjo in razpoloženjem. V
teh 8 tednih ni bilo opaženih razlik glede nepozornosti ali razpoloženja med bolniki, randomiziranimi na prejemanje placeba, in bolniki, randomiziranimi na prejemanje zdravila Palynziq.
Dolgotrajno podaljšano obdobje
Bolniki so zdravljenje z zdravilom Palynziq nadaljevali v dolgotrajnem nezaslepljenem podaljšanem obdobju, zdravnik pa jim je prilagodil odmerek (5, 10, 20, 40 in 60 mg/dan), da bi se doseglo nadaljnje znižanje ravni fenilalanina v krvi in vzdrževale predhodno dosežene ravni fenilalanina.
Skupna izkušnja z zdravljenjem v študiji 301 in študiji 302
V času zaključka študij se je 188 od 261 bolnikov zdravilo vsaj 1 leto, 4 bolniki so zaključili zdravljenje, 69 pa se jih je prenehalo zdraviti v prvem letu. Od teh 188 bolnikov se je 165 bolnikov zdravilo vsaj 2 leti, 22 bolnikov se je prenehalo zdraviti v drugem letu, 9 bolnikov pa po 2 letih zdravljenja. Od 100 bolnikov, ki so se prenehali zdraviti, se je 40 bolnikov prenehalo zdraviti zaradi neželenega dogodka, 29 bolnikov se je samih odločilo prenehati zdravljenje, 10 bolnikov je zdravljenje prekinilo zaradi odločitve zdravnika, 21 bolnikov pa zaradi drugih razlogov
(npr. neodzivnost na nadaljnje spremljanje, zanositev ali odklon od protokola).
Rezultati učinkovitosti glede na čas so predstavljeni v tabeli 4 in sliki 1.
Ravni fenilalanina glede na čas
Povprečne ravni fenilalanina v krvi so se znižale z izhodiščne vrednosti 1233 mikromolov/l
na 565 mikromolov/l (12. mesec; n = 164) in 333 mikromolov/l (24. mesec; n = 89). Ta znižanja povprečnih ravni fenilalanina v krvi so se ohranila v 36. mesecu (371 mikromolov/l; n = 84) (glejte tabelo 4 in sliko 1). Mediana spremembe glede na izhodiščno vrednost je znašala –634 mikromolov/l (12. mesec), –968 mikromolov/l (24. mesec) in –895 mikromolov/l (36. mesec).
Nepozornost v okviru ADHD in zmedenost po PKU-POMS glede na čas
Simptomi nepozornosti so se ocenjevali s podlestvico za nepozornost v okviru ocenjevalne lestvice za motnjo aktivnosti in pozornosti glede na ocene raziskovalca (ADHD-RS IV). Podlestvica za nepozornost v okviru ADHD-RS IV vsebuje vrednosti od 0 do 27, pri čemer višje vrednosti pomenijo višjo stopnjo motnje, vrednost pod 9 pa pomeni, da bolnik nima simptomov (tj. ima vrednost, ki je v normativnem razponu). Rezultati glede na čas, pridobljeni s podlestvico za nepozornost v okviru ADHD, so prikazani v tabeli 4. Povprečno znižanje vrednosti (kar nakazuje na izboljšanje) glede na izhodiščno vrednost za nepozornost v okviru ADHD-RS je bilo višje od najmanjše klinično pomembne razlike (MCID – minimally clinical important difference) pri odraslih z ADHD (opredeljeno kot znižanje za vsaj 5,2), in sicer v 18. mesecu (n = 168; znižanje za 5,3), 24. mesecu
(n = 159; znižanje za 5,9) in 36. mesecu (n = 142; znižanje za 6,6). Pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo za nepozornost v okviru ADHD > 9 (kar kaže na simptome nepozornosti v izhodiščni vrednosti) je bilo povprečno znižanje vrednosti za nepozornost v okviru ADHD glede na izhodiščno vrednost (kar nakazuje na izboljšanje) večje od ocenjene najmanjše klinično pomembe razlike (MCID) pri odraslih z ADHD, in sicer v 12. mesecu (n = 80; znižanje za 7,8), 18. mesecu (n = 78; znižanje
za 8,9), 24. mesecu (n = 76; znižanje za 9,6) in 36. mesecu (n = 66; znižanje za 10,7).
Simptomi v povezavi z razpoloženjem (povezani z zmedenostjo, utrujenostjo, depresijo, napetostjo/tesnobo, zavzetostjo in jezo) so se ocenili s profilom razpoloženjskih stanj (POMS – Profile of Mood States), ki je bil posebej prilagojen za PKU (PKU-POMS). Podlestvica za zmedenost
PKU-POMS (z vrednostmi od 0 do 12 točk, pri čemer več točk pomeni višjo stopnjo motnje) se je štela kot najnatančnejša pri določanju sprememb ravni fenilalanina v krvi. Rezultati glede na čas, pridobljeni s podlestvico za zmedenost PKU-POMS, so prikazani v tabeli 4. Povprečna sprememba glede na izhodiščno vrednost podlestvice za zmedenost PKU-POMS (kar nakazuje na izboljšanje) je bila večja od najmanjše klinično pomembne razlike (MCID) (opredeljene kot znižanje za vsaj 1), in sicer v 12. mesecu (n = 130; znižanje za 1,6), 18. mesecu (n = 123; znižanje za 2), 24. mesecu
(n = 116; znižanje za 2,2) in 36. mesecu (n = 103; znižanje za 2,2).
Spremembe glede na čas pri vnosu beljakovin iz nepredelane hrane
Mediana vnosa beljakovin iz nepredelane hrane se je povečala v 12. mesecu (4-gramsko povečanje glede na izhodiščno vrednost), 24. mesecu (14-gramsko povečanje glede na izhodiščno vrednost) in 36. mesecu (20-gramsko povečanje glede na izhodiščno vrednost).
Slika 1: Povprečne (SE) ravni fenilalanina glede na čas
Tabela 4: Rezultati učinkovitosti v 12. mesecu, 18. mesecu, 24. mesecu in 36. mesecu pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Palynziq
| Izhodiščnavrednost | 12. mesec | 18. mesec | 24. mesec | 36. mesec | |
| Fenilalanin v krvi1 | |||||
| N | 261 | 1642 | 1252 | 892 | 842 |
| Povprečna vrednost (SD) fenilalanina v krvi (mikromol/l) | 1233(386) | 565 (531) | 390 (469) | 333 (441) | 371 (459) |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost (mikromol/l) Povprečje (SD)Mediana | - | –662 (588)–634 | –883 (565)–920 | –882 (563)–968 | –911 (563)–895 |
| Podlestvica za nepozornost v okviru ADHD³ (ocene raziskovalca) | |||||
| N | 253 | 178 | 175 | 166 | 147 |
| Povprečna (SD) vrednostza nepozornost | 9,8 (6,1) | 5 (4,9) | 4,6 (4,7) | 4,3 (4,6) | 3,4 (4,5) |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost za nepozornost (n)4 Povprečje (SD) Mediana | - | n = 172–4,7 (5,6)–4 | n = 168–5,3 (5,9)–5 | n = 159–5,9 (6,1)–5 | n = 142–6,6 (6,1)–5 |
| Podlestvica za nepozornost v okviru ADHD³ (ocene raziskovalca) z izhodiščno vrednostjo > 9 | |||||
| N | 116 | 80 | 78 | 76 | 66 |
| Povprečna (SD) vrednostza nepozornost | 15,3 (4,1) | 7,6 (4,9) | 6,6 (5) | 5,9 (4,9) | 4,9 (5,3) |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost za nepozornost (n)4 Povprečje (SD)Mediana | - | n = 80–7,8 (5,5)–7 | n = 78–8,9 (5,8)–9 | n = 76–9,6 (5,9)–10 | n = 66–10,7 (6,0)–12 |
| Izhodiščnavrednost | 12. mesec | 18. mesec | 24. mesec | 36. mesec | |
| Podlestvica za zmedenost PKU-POMS³ (samoocena) | |||||
| N | 170 | 181 | 178 | 168 | 152 |
| Povprečna (SD) vrednostza zmedenost | 4 (2,7) | 2,4 (2,1) | 2,1 (2,2) | 2 (2,1) | 1,9 (2,1) |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost za zmedenost (n)4 Povprečje (SD) Mediana | - | n = 130–1,6 (2,5)–1 | n = 123–2 (2,8)–2 | n = 116–2,2 (2,7)–2 | n = 103–2,2 (3,0)–2 |
| Vnos beljakovin iz nepredelane hrane (g) | |||||
| N | 250 | 160 | 111 | 83 | 80 |
| Povprečje (SD) | 39 (28) | 47 (29) | 50 (27) | 55 (27) | 66 (27) |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost vnosa beljakovin (n)4 Povprečje (SD)Mediana | - | n = 1549 (25)4 | n = 10612 (25)9 | n = 8016 (27)14 | n = 7824 (31)20 |
1 Vrednosti fenilalanina, pridobljene po izhodiščni vrednosti, so bile pripisane najbližjemu obisku v
enem mesecu (tj. v obdobju 1 meseca).
2 Pomeni število bolnikov, ki so na datum prenehanja zbiranja podatkov dosegli časovno točko v zdravljenju (12. mesec/18. mesec/24. mesec/36. mesec) in so imeli na določeni časovni točki načrtovano ocenjevanje ravni fenilalanina.
³ Vrednosti za nepozornost v okviru ADHD/zmedenost po PKU/POMS, pridobljene po izhodiščni
vrednosti, so bile pripisane najbližjemu obisku v 3 mesecih (tj. v obdobju 3 mesecev).
4 Sprememba glede na izhodiščno vrednost je temeljila na preiskovancih, za katere so bile na voljo meritve za obe časovni točki. Na začetku študije se izhodiščna vrednost za nepozornost v okviru ADHD in izhodiščna vrednost za zmedenost po POMS nista pridobili za vse preiskovance.
Od 253 bolnikov, ki so imeli v študiji 301 v izhodišču neustrezno uravnan fenilalanin v krvi (ravni
fenilalanina v krvi, višje od 600 mikromolov/l), je:
-
54 % bolnikov, 69 % bolnikov in 72 % bolnikov doseglo raven fenilalanina v krvi, ki je znašala
≤ 600 mikromolov/l, in sicer do 12. meseca, 24. meseca in 36. meseca (v tem zaporedju);
-
44 % bolnikov, 62 % bolnikov in 67 % bolnikov doseglo raven fenilalanina v krvi, ki je znašala
≤ 360 mikromolov/l, in sicer do 12. meseca, 24. meseca in 36. meseca (v tem zaporedju).
Vpliv znižanja ravni fenilalanina v krvi na nepozornost v okviru ADHD in zmedenost po PKU-POMS Analiza podlestvic za nepozornost v okviru ADHD in zmedenost PKU-POMS, ki je obravnavala spremembo vrednosti fenilalanina v krvi glede na izhodiščno vrednost v kvartilih, je pokazala, da so bolniki z največjim znižanjem vrednosti fenilalanina dosegli največje izboljšanje po podlestvicah za nepozornost v okviru ADHD in zmedenost PKU-POMS.
Pediatrična populacija
Za pediatrične bolnike, mlajše od 16 let, ni na voljo podatkov.
Od 261 bolnikov v študiji 301 je bilo 11 bolnikov ob vključitvi v študijo starih med 16 in 18 let.
Vseh 11 bolnikov je imelo v izhodišču neustrezno uravnan fenilalanin v krvi (ravni fenilalanina v krvi, višje od 600 mikromolov/l). V tej študiji se je za te bolnike izvajal enak režim odmerjanja za indukcijo/titracijo/vzdrževalno zdravljenje kot za bolnike, stare 18 let in več. Povprečna (SD) sprememba glede na izhodiščno vrednost je znašala 20 (323) mikromolov/l (12. mesec; n = 9), –
460 (685) mikromolov/l (24. mesec; n = 5) in –783 (406) mikromolov/l (36. mesec; n = 5).
Od 11 bolnikov, ki so bili prvotno vključeni v študijo 301, so 3 bolniki raven fenilalanina v krvi
≤ 600 mikromolov/l dosegli do 12. meseca, 7 bolnikov je ta prag doseglo do 24. meseca, 8 bolnikov pa do 36. meseca.
Evropska agencija za zdravila je za zdravljenje hiperfenilalaninemije začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Palynziq za eno ali več podskupin pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Pegvaliaza je pegilirana rekombinantna fenilalanin amoniakliaza (rAvPAL), pridobljena iz cianobakterije Anabaena variabilis, ki je vzgojena v sevu Escherichia coli. Namen pegilacije beljakovine rAvPAL je zmanjšanje imunskega prepoznavanja bakterijske beljakovine rAvPAL in povečanje razpolovnega časa.
Farmakokinetika pegvaliaze kaže visoko inter- in intravariabilnost bolnikov, in sicer zaradi heterogenosti imunskega odziva pri odraslih bolnikih s PKU. Imunski odziv vpliva na očistek in čas do doseženega stanja dinamičnega ravnovesja. Imunski odziv se stabilizira v 6–9 mesecih celotnega zdravljenja.
Absorpcija
Po enkratnem subkutanem odmerku (0,01, 0,03 ali 0,1 mg/kg) se pegvaliaza absorbira počasi z mediano tmax 3,5–4 dni (posamezni razpon 2,5–7 dni). Različna mesta injiciranja na telesu ne vplivajo na biološko uporabnost (glejte poglavje 4.2). Absolutna biološka uporabnost pri ljudeh ni znana.
Porazdelitev
Povprečje (SD) navideznega volumna porazdelitve (Vz/F) pri stanju dinamičnega ravnovesja po odmerku 20 mg in 40 mg je znašalo 26,4 l (64,8 l) in 22,2 l (19,7 l), v tem zaporedju.
Biotransformacija
Po vnosu v celice se pričakuje, da se fenilalanin amoniakliaza (PAL) metabolizira prek katabolnih poti ter se razgradi v majhne peptide in aminokisline; molekula PEG je metabolno stabilna ter naj bi se ločila od beljakovine PAL in primarno izločila s filtracijo v ledvicah.
Izločanje
Po ponavljajočem odmerjanju se pegvaliaza primarno izčisti z imunskimi mehanizmi. V kliničnih preskušanjih so bila protitelesa proti PAL, PEG in pegvaliazi večinoma prepoznana kot protitelesa razredov IgG in IgM. Opaženi so bili tudi relativno nizki titri protiteles razreda IgE. V fazi vzdrževalnega zdravljenja se pričakuje, da se stanje dinamičnega ravnovesja doseže 4–24 tednov po začetku dajanja vzdrževalnega odmerka. Povprečni (SD) razpolovni čas pri 20 mg in 40 mg je
bil 47,3 ure (41,6 ure) in 60,2 ure (44,6 ure), v tem zaporedju. Posamezne vrednosti razpolovnega časa
znašajo od 14 do 132 ur. Pričakuje se, da se molekula PEG primarno izloči s filtracijo v ledvicah.
Linearnost/nelinearnost
Pri povečanju odmerka z 20 mg/dan na 40 mg/dan in s 40 mg/dan na 60 mg/dan je bilo opaženo več
kot proporcionalno povečanje izpostavljenosti. Posebne populacije
Analiza podatkov o koncentraciji pegvaliaze, pridobljenih v kliničnih preskušanjih, je pokazala, da telesna teža, spol in starost nimajo pomembnega vpliva na farmakokinetiko pegvaliaze. Klinična preskušanja za ocenjevanje vpliva okvare ledvic ali jeter na farmakokinetiko pegvaliaze niso bila izvedena.
Vpliv izpostavljenosti
Analiza farmakokinetike/farmakodinamike, opravljena s podatki iz faze III, je pokazala obratni odnos med izpostavljenostjo pegvaliazi in odzivom pri fenilalaninu, na katerega je morda vplival vnos fenilalanina s hrano. Pri nižjih koncentracijah pegvaliaze Ctrough v plazmi, ki znašajo < 10 000 ng/ml, imajo bolniki z večjim vnosom fenilalanina s hrano običajno višjo raven fenilalanina v krvi v primerjavi z bolniki z enako koncentracijo Ctrough in manjšim vnosom fenilalanina s hrano, kar kaže na nasičenost encima (tj. rAvPAL). Pri visokih koncentracijah pegvaliaze Ctrough, ki znašajo
≥ 10 000 ng/ml, ravni fenilalanina v krvi pri večini bolnikov (97 %) znašajo ≤ 30 mikromolov/l, tudi ko je vnos fenilalanina s hrano visok. Zato bi bilo treba o zmanjšanju odmerka pegvaliaze razmisliti pri bolnikih, ki imajo hipofenilalaninemijo kljub ustreznim ravnem vnosa beljakovin (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Palynziq 20 mg
Trometamol Trometamol hidroklorid Natrijev klorid
trans-cinamična kislina
Voda za injekcije
V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
2 leti
Zdravilo Palynziq se lahko hrani zunaj hladilnika (pri temperaturi do 25 °C) samo enkrat za
največ 30 dni, pri čemer mora biti zatesnjeno na pladnju in zaščiteno pred viri toplote. Ko se zdravilo vzame iz hladilnika, se ga ne sme vrniti nazaj v hladilnik.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Za dodatne informacije o shranjevanju zunaj hladilnika (pri temperaturi do 25 °C) glejte poglavje 6.3.
1-mililitrska napolnjena injekcijska brizga iz borosilikatnega stekla tipa I, opremljena z iglo 26 G iz nerjavnega jekla, ščitnikom igle, batom iz polipropilena in zamaška injekcijske brizge iz klorobutilne ali bromobutilne gume s prevleko iz fluoropolimera. Samodejni ščitnik igle je sestavljen iz prosojnega ščitnika igle iz polikarbonata in vzmeti iz nerjavnega jekla, ki je v notranjosti ščitnika igle. Po injiciranju se vzmet razširi in igla se prekrije s ščitnikom igle.
2,5-miligramska napolnjena injekcijska brizga (bel bat)
Ena škatla vsebuje 1 napolnjeno injekcijsko brizgo.
10-miligramska napolnjena injekcijska brizga (zelen bat)
Ena škatla vsebuje 1 napolnjeno injekcijsko brizgo.
20-miligramska napolnjena injekcijska brizga (moder bat)
Ena škatla vsebuje 1 ali 10 napolnjenih injekcijskih brizg. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.