Oncaspar 750 e./ml prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▲
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Oncaspar 750 e
Zdravilo Oncaspar je indicirano kot sestavina kombiniranega citostatičnega zdravljenja pri akutni limfoblastni levkemiji (ALL) pri pediatričnih bolnikih od rojstva do 18 let in pri odraslih bolnikih.
Zdravilo Oncaspar smejo predpisati in dajati samo zdravniki in/ali zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje pri uporabi citostatičnih zdravil. Zdravilo se lahko daje samo v bolnišnici, kjer je na voljo primerna oprema za oživljanje. Bolnike moramo med dajanjem zdravila skrbno spremljati za vse morebitne neželene učinke (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Zdravilo Oncaspar se običajno daje kot del kombiniranih protokolov za kemoterapijo skupaj z drugimi
citostatiki (glejte tudi poglavje 4.5).
Priporočena premedikacija
Da bi zmanjšali tveganje in resnost tako infuzijskih kot preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.4), dajte bolnikom premedikacijo s paracetamolom, antagonistom histaminskih receptorjev H1 (npr. difenhidraminom) in antagonistom histaminskih receptorjev H2 (npr. famotidinom) 30 – 60 minut pred dajanjem zdravila Oncaspar.
Pediatrični bolniki in odrasli, stari ≤ 21 let
Priporočeni odmerek pri bolnikih s telesno površino (BSA – Body Surface Area) ≥ 0,6 m2 in starih
≤ 21 let je 2.500 e. pegaspargaze (ustreza 3,3 ml zdravila Oncaspar)/m² telesne površine vsakih 14 dni.
Otroci s telesno površino < 0,6 m² morajo prejeti 82,5 e. pegaspargaze (kar ustreza 0,1 ml zdravila
Oncaspar)/kg telesne mase vsakih 14 dni.
Odrasli, stari > 21 let
Če ni drugače predpisano, je priporočeno odmerjanje pri odraslih, starih > 21 let, 2.000 e. pegaspargaze (ustreza 2,67 ml zdravila Oncaspar)/m2 telesne površine vsakih 14 dni.
Zdravljenje se lahko spremlja na podlagi aktivnosti serumske asparaginaze, izmerjene pred naslednjim dajanjem pegaspargaze. Če aktivnost asparaginaze ne doseže ciljne vrednosti, se lahko razmisli o prehodu na drugo zdravilo z asparaginazo (glejte poglavje 4.4).
Posebne skupine bolnikov Ledvična okvara
Ker je pegaspargaza beljakovina z veliko molekulsko maso, se ne izloča skozi ledvice in pri bolnikih z ledvično okvaro ni potrebno prilagajanje odmerka.
Jetrna okvara
Pri bolnikih z jetrno okvaro ni potrebno prilagajanje odmerka.
Starejši bolniki
Podatkov pri bolnikih, starejših od 65 let, je malo.
Način uporabe
Zdravilo Oncaspar se lahko daje z intramuskularno (i.m.) injekcijo ali intravensko (i.v.) infuzijo.
Pri manjših količinah je priporočeno intramuskularno dajanje. Če zdravilo Oncaspar injiciramo intramuskularno, injicirani volumen na enem mestu ne sme preseči 2 ml pri otrocih in mladostnikih ter 3 ml pri odraslih bolnikih. Če dajemo večji volumen, moramo odmerek razdeliti in ga dati na več mestih injiciranja.
Intravensko infuzijo zdravila Oncaspar običajno dajemo v obdobju od 1 do 2 ur v 100 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9-%) za injiciranje ali 5-% raztopino glukoze.
Razredčena raztopina se lahko daje skupaj z infuzijo, ki je že v uporabi, bodisi z natrijevim
kloridom 9 mg/ml ali s 5-% glukozo. V času dajanja zdravila Oncaspar skozi isto intravensko linijo ne infundirajte drugih zdravil.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja tega zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Huda jetrna okvara (bilirubin > 3-kratna zgornja meja normalnih vrednosti [ULN]; transaminaze
> 10-kratna ULN).
Anamneza hude tromboze pri predhodnem zdravljenju z L-asparaginazo.
Anamneza pankreatitisa, vključno s pankreatitisom v povezavi s predhodnim zdravljenjem z L- asparaginazo (glejte poglavje 4.4).
Anamneza resnih hemoragičnih dogodkov pri predhodnem zdravljenju z L-asparaginazo (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Protitelesa proti asparaginazi
Prisotnost protiteles proti asparaginazi je lahko povezana z nizko aktivnostjo asparaginaze zaradi potencialne nevtralizirajoče aktivnosti teh protiteles. V takšnih primerih je treba razmisliti o prehodu na drugo zdravilo z asparaginazo.
Da se izključi pospešeno zmanjševanje aktivnosti asparaginaze, se lahko meri aktivnost asparaginaze
v serumu ali plazmi.
Preobčutljivost
Med zdravljenjem, vključno pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za formulacije z asparaginazo iz E. coli, se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije na pegaspargazo, vključno z življenjsko nevarno anafilaksijo. Druge preobčutljivostne reakcije lahko vključujejo angioedem, otekanje ustnic, otekanje oči, eritem, znižanje krvnega tlaka, bronhospazem, dispnejo, pruritus in izpuščaj (glejte poglavji 4.8).
Bolniki naj dobijo premedikacijo 30–60 minut pred dajanjem zdravila Oncaspar (glejte poglavje 4.2).
Rutinski previdnostni ukrep je, da bolnika spremljamo 1 uro po dajanju z razpoložljivo opremo za oživljanje in drugimi primernimi sredstvi za zdravljenje anafilaksije (adrenalin, kisik, intravenski steroidi itd.). Zdravljenje z zdravilom Oncaspar moramo prekiniti pri bolnikih z resnimi preobčutljivostnimi reakcijami (glejte poglavji 4.8). Kot protiukrep lahko, odvisno od resnosti simptomov, uporabimo antihistaminike, kortikosteroide in vazopresorje.
Učinki na trebušno slinavko
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Oncaspar, so poročali o pankreatitisu, vključno s hemoragičnim ali nekrotizirajočim pankreatitisom s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Bolnike moramo poučiti o znakih in simptomih pankreatitisa, ki je lahko smrten, če ga ne zdravimo.
Če obstaja sum na pankreatitis, moramo uporabo zdravila Oncaspar prekiniti. Če pankreatitis potrdimo, zdravila Oncaspar ne smemo več uvesti.
Pogosto moramo določati raven amilaze v serumu in/ali lipaze, da prepoznamo zgodnje znake vnetja trebušne slinavke. Pri sočasni uporabi zdravila Oncaspar in prednizona moramo spremljati ravni glukoze v krvi, saj se lahko pojavi motnja tolerance za glukozo.
Koagulopatija
Pri bolnikih, ki prejemajo pegaspargazo, se lahko pojavijo resni trombotični dogodki, vključno s trombozo sagitalnega sinusa (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje z zdravilom Oncaspar moramo prekiniti pri bolnikih z resnimi trombotičnimi dogodki.
Pri bolnikih, ki prejemajo pegaspargazo, se lahko pojavijo podaljšan protrombinski čas (PČ), podaljšan parcialni tromboplastinski čas (PTČ), hipofibrinogenemija in znižanje vrednosti antitrombina III. Na začetku zdravljenja, redno med zdravljenjem in po njem moramo spremljati koagulacijske parametre, zlasti pri sočasni uporabi drugih zdravil z antikoagulacijskimi učinki (kot so acetilsalicilna kislina in nesteroidna protivnetna zdravila) (glejte poglavje 4.5), ali pri sočasni kemoterapevtski shemi, ki vključuje dajanje metotreksata, daunorubicina in kortikosteroidov.
V primeru izrazitega znižanja ravni fibrinogena ali pomanjkanja antitrombina III (ATIII) moramo razmisliti o ustreznem nadomestnem zdravljenju.
Osteonekroza
Ob prisotnosti glukokortikoidov je osteonekroza (avaskularna nekroza) možen zaplet hiperkoagulabilnosti, opažen pri otrocih in mladostnikih, z večjo pojavnostjo pri dekletih (glejte poglavji 4.8). Pri otrocih in mladostnikih je zato priporočljivo skrbno spremljanje, da se ugotovijo klinični znaki/simptomi osteonekroze. Klinična presoja lečečega zdravnika mora biti vodilo
za načrt obravnave bolnika, ki temelji na individualni oceni koristi in tveganja v skladu s standardnimi
smernicami zdravljenja ALL in principi podporne oskrbe.
Učinki na jetra
Kombinirano zdravljenje z zdravilom Oncaspar in hepatotoksičnimi zdravili lahko privede do hude toksičnosti za jetra.
Previdnost je potrebna, če zdravilo Oncaspar dajemo v kombinaciji s hepatotoksičnimi zdravili, zlasti v primeru obstoječe okvare jeter. Bolnike moramo spremljati za spremembe v parametrih jetrne funkcije.
Pri kombiniranju zdravljenja z L-asparaginazo z zaviralci tirozin-kinaze (npr. imatinibom) je možno povečanje tveganja za hepatotoksičnost pri bolnikih s pozitivnim kromosomom Philadelphia, kar je treba upoštevati, kadar se odločamo za uporabo zdravila Oncaspar pri teh bolnikih.
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Oncaspar v kombinaciji s standardno kemoterapijo, so opazili jetrno venookluzivno bolezen (VOD - veno-occlusive disease), vključno s hudimi, življenjsko ogrožajočimi in potencialno smrtnimi primeri, vključno med indukcijsko fazo večfazne kemoterapije (glejte poglavje 4.8).
Znaki in simptomi VOD vključujejo hitro povečanje telesne mase, zastajanje tekočine z ascitesom hepatomegalijo, trombocitopenijo in hitro zvišanje bilirubina. Prepoznavanje dejavnikov tveganja, kot je že obstoječa bolezen jeter ali VOD v anamnezi, je bistveno za njeno preprečevanje. Hitro prepoznavanje in ustrezno upravljanje VOD ostaja nujno. Bolnike, pri katerih se pojavi to stanje, je treba zdraviti v skladu s standardno medicinsko prakso.
Zaradi tveganja za hiperbilirubinemijo je priporočljivo spremljati ravni bilirubina na začetku in pred
vsakim odmerkom.
Učinki na osrednje živčevje
Kombinirano zdravljenje z zdravilom Oncaspar lahko privede do toksičnosti za osrednje živčevje. Poročali so o primerih encefalopatije (vključno s sindromom posteriorne reverzibilne levkoencefalopatije) (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo Oncaspar lahko povzroči znake in simptome v osrednjem živčnem sistemu, ki se pokažejo kot somnolenca, zmedenost, konvulzije. Bolnike moramo skrbno spremljati glede takšnih simptomov, zlasti če zdravilo Oncaspar uporabljamo skupaj z nevrotoksičnimi zdravili (kot sta vinkristin in metotreksat, glejte poglavje 4.5).
Mielosupresija
Pegaspargaza lahko povzroči mielosupresijo neposredno ali posredno (s spreminjanjem mielosupresivnih učinkov drugih zdravil, kot sta metotreksat in 6-merkaptopurin). Zato lahko uporaba zdravila Oncaspar poveča tveganje za okužbe.
Zmanjšanje števila limfoblastov v obtoku je zelo izrazito in v prvih dneh po začetku zdravljenja je pogosto opaziti normalno ali prenizko število levkocitov. To je lahko povezano z izrazitim zvišanjem ravni sečne kisline v serumu. Pojavi se lahko nefropatija zaradi sečne kisline. Za spremljanje terapevtskega učinka moramo skrbno spremljati krvno sliko in kostni mozeg.
Hiperamoniemija
Asparaginaza pospešuje hitro pretvorbo asparagina in glutamina v asparaginsko kislino in glutaminsko kislino, stranski produkt obeh reakcij pa je amoniak (glejte poglavje 5.1). Intravensko dajanje asparaginaze lahko zato povzroči hitro naraščanje ravni amoniaka v serumu po dajanju zdravila.
Simptomi hiperamoniemije so pogosto prehodne narave in lahko vključujejo: navzeo, bruhanje, glavobol, omotico in izpuščaj. V hudih primerih se lahko pojavi encefalopatija z jetrno okvaro ali brez
nje, zlasti pri starejših bolnikih, ki je lahko življenjsko nevarna ali smrtna. Če se pojavijo simptomi hiperamoniemije, moramo ravni amoniaka natančno spremljati.
Kontracepcija
Med zdravljenjem z zdravilom Oncaspar in še najmanj 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Oncaspar je treba uporabljati učinkovito neperoralno metodo kontracepcije. Ker posredne interakcije med peroralnimi kontraceptivi in pegaspargazo ni mogoče izključiti, uporabe peroralnih kontraceptivov ne štejemo za sprejemljivo metodo kontracepcije (glejte poglavji 4.6).
Vsebnost natrija
Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni, da je „brez natrija“.
Znižanje ravni serumskih beljakovin, ki jih povzroči pegaspargaza, lahko poveča toksičnost drugih zdravil, ki se vežejo na beljakovine.
Poleg tega lahko pegaspargaza, z inhibicijo sinteze beljakovin in celične delitve, moti mehanizem delovanja drugih učinkovin, ki za svoj učinek potrebujejo celično delitev, kot je npr. metotreksat.
Metotreksat in citarabin lahko povzročita različno medsebojno delovanje z zdravilom Oncaspar: predhodno dajanje lahko sinergistično poveča delovanje pegaspargaze. Če ti učinkovini damo naknadno, je lahko učinek pegaspargaze antagonistično oslabljen.
Pegaspargaza lahko moti presnovo in očistek drugih zdravil, zaradi njenih učinkov na sintezo beljakovin in delovanje jeter, pa tudi zaradi kombinirane uporabe z drugimi kemoterapevtiki z dokazano interakcijo z encimi CYP.
Uporaba zdravila Oncaspar lahko privede do spremenljivih ravni faktorjev strjevanja krvi. To lahko spodbuja nagnjenost h krvavitvam in/ali k trombozi. Zato je potrebna previdnost pri sočasnem dajanju antikoagulantov, kot so kumarin, heparin, dipiridamol, acetilsalicilna kislina ali nesteroidna protivnetna zdravila, ali pri sočasnem dajanju kemoterapevtske sheme, ki vključuje metotreksat, daunorubicin, kortikosteroide.
Pri sočasni uporabi glukokortikoidov (npr. prednizona) in pegaspargaze lahko spremembe v koagulacijskih parametrih (npr. padec ravni fibrinogena in pomanjkanje antitrombina III, ATIII) postanejo bolj izrazite.
Pegaspargaza lahko prek potencialnega povečanja izpostavljenosti deksametazonu ob sočasni uporabi poveča tveganje za osteonekrozo, povzročeno z glukokortikoidi, pri otrocih in mladostnikih, z večjo pojavnostjo pri dekletih (glejte poglavji 4.8).
Uporaba vinkristina neposredno pred ali sočasno s pegaspargazo lahko poveča toksičnost zdravila Oncaspar. Dajanje zdravila Oncaspar pred vinkristinom lahko poveča nevrotoksičnost vinkristina. Zato je treba vinkristin dati vsaj 12 ur pred dajanjem zdravila Oncaspar, da se toksičnost zmanjša na najmanjšo možno mero.
Ni mogoče izključiti možnosti posredne interakcije med pegaspargazo in peroralnimi kontraceptivi zaradi hepatotoksičnosti pegaspargaze, ki lahko privede do zmanjšanja jetrnega očistka peroralnih kontraceptivov. Zato sočasna uporaba zdravila Oncaspar s peroralnimi kontraceptivi ni priporočljiva. Ženske v rodni dobi morajo zato uporabiti drugo metodo kontracepcije, kot pa je peroralna (glejte poglavji 4.6).
Sočasno cepljenje z živimi cepivi lahko poveča tveganje za hude okužbe, kar je posledica
imunosupresivne aktivnosti pegaspargaze, prisotnosti osnovne bolezni in kombinirane kemoterapije
(glejte poglavje 4.4). Bolnika lahko zato cepimo z živimi oslabljenimi virusnimi cepivi ne prej
kot 3 mesece po zaključku celotnega zdravljenja levkemije.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Moški in ženske morajo med zdravljenjem in še najmanj 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Oncaspar uporabljati učinkovito kontracepcijo. Ker posredne interakcije med peroralnimi kontraceptivi in pegaspargazo ni mogoče izključiti, peroralnih kontraceptivov ne štejemo za dovolj varne v takšni klinični situaciji. Ženske v rodni dobi morajo uporabiti drugo metodo kontracepcije, kot pa je peroralna (glejte poglavji 4.5).
Nosečnost
Podatki o uporabi L-asparaginaze pri nosečnicah so omejeni, podatkov o uporabi zdravila Oncaspar pri nosečnicah ni. Študije vpliva pegaspargaze na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso bile opravljene, vendar so v študijah na živalih z L-asparaginazo ugotovili teratogenost (glejte
poglavje 5.3). Zdravila Oncaspar zaradi navedenega in farmakoloških lastnosti ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje s pegaspargazo.
Dojenje
Ni znano, ali se pegaspargaza izloča v materino mleko. Zaradi farmakoloških lastnosti zdravila tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Kot previdnostni ukrep moramo dojenje med zdravljenjem z zdravilom Oncaspar prekiniti in ga smemo nadaljevati šele po prekinitvi uporabe zdravila Oncaspar.
Plodnost
Študije učinka pegaspargaze na plodnost niso bile opravljene.
Zdravilo Oncaspar ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Oncaspar in sočasno z drugimi kemoterapevtiki, so opazili naslednje neželene učinke: somnolenco, zmedenost, omotico, sinkopo, epileptični napad.
Bolnikom moramo svetovati, naj med prejemanjem zdravila Oncaspar ne vozijo ali upravljajo strojev, če se pri njih pojavijo zgoraj navedeni ali drugi neželeni učinki, ki lahko ovirajo sposobnost vožnje ali upravljanja strojev (glejte poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, opisani v tem poglavju, izvirajo iz podatkov kliničnih študij in izkušenj iz obdobja trženja zdravila Oncaspar, pri bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo (ALL). Varnostni profil temelji na randomiziranih, nadzorovanih, prospektivnih in odprtih multicentričnih študijah zdravila Oncaspar v odmerku 2.500 e./m2, ki so ga dajali intravensko kot primerjalno zdravljenje (študiji DFCI 11-001 in AALL07P4). Poleg tega so bile za ugotavljanje varnostnega profila upoštevane tudi druge študije zdravila Oncaspar, kot je študija, ki je primerjala farmakokinetiko tekočih in liofiliziranih formulacij pegaspargaze (CL2-95014-002), njena nadaljevalna študija (CL2-95014-003) in študiji z intramuskularno uporabo (študiji CCG-1962 in CCG-1991) (glejte poglavje 5.1 za študiji CCG-1962 in CCG-1991).
Med najpogostejše neželene učinke zdravila Oncaspar (ugotovljene v najmanj 2 študijah s pogostnostjo > 10 %) so spadali: zvišana raven alanin-aminotransferaze, zvišana raven aspartat- aminotransferaze, zvišana raven bilirubina v krvi, podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas, hipertrigliceridemija, hiperglikemija in febrilna nevtropenija.
Med najpogostejše hude neželene učinke zdravila Oncaspar (stopnje 3 ali 4), ugotovljene v študijah
DFCI 11-001 in AALL07P4, s pogostnostjo > 5 % so spadali: zvišana raven alanin-aminotransferaze,
zvišana raven aspartat-aminotransferaze, zvišana raven bilirubina v krvi, febrilna nevtropenija,
hiperglikemija, zvišana raven lipaze in pankreatitis.
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki in njihove pogostnosti so navedeni v Preglednici 1. Pogostnosti so določene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni
(≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) in neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali med zdravljenjem z zdravilom Oncaspar
| Organski sistem po standardu MedDRA | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitskebolezni | Pogosti: okužbe, sepsa |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | Zelo pogosti: febrilna nevtropenija |
| Pogosti: anemija, koagulopatija | |
| Neznana: odpoved kostnega mozga | |
| Bolezni imunskega sistema | Zelo pogosti: preobčutljivost, urtikarija, anafilaktična reakcija |
| Neznana: anafilaktični šok | |
| Presnovne in prehranskemotnje | Zelo pogosti: zmanjšan apetit, hiperglikemija |
| Pogosti: hiperlipidemija, hiperholesterolemija | |
| Neznana: diabetična ketoacidoza, hipoglikemija | |
| Psihiatrične motnje | Neznana: stanje zmedenosti |
| Bolezni živčevja | Pogosti: epileptični napad, periferna motorična nevropatija, sinkopa |
| Redki: sindrom posteriorne reverzibilne levkoencefalopatije | |
| Neznana: somnolenca, tremor* | |
| Žilne bolezni | Zelo pogosti: embolija** |
| Pogosti: tromboza*** | |
| Neznana: cerebrovaskularni insult, krvavitev, tromboza zgornjegasagitalnega sinusa | |
| Bolezni dihal, prsnegakoša in mediastinalnega prostora | Pogosti: hipoksija |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti: pankreatitis, driska, bolečine v trebuhu, navzea |
| Pogosti: bruhanje, stomatitis, ascites | |
| Redki: nekrotizirajoči pankreatitis, hemoragični pankreatitis | |
| Neznana: psevdocista trebušne slinavke, parotitis* | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: | Pogosti: hepatotoksičnost, zamaščena jetra |
| Redki: jetrna nekroza, zlatenica, holestaza, jetrna odpoved | |
| Neznana: venookluzivna bolezen | |
| Bolezni kože in podkožja | Zelo pogosti: izpuščaj |
| Neznana: toksična epidermalna nekroliza* | |
| Boleznimišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | Pogosti: bolečine v okončinah |
| Neznana: osteonekroza (glejte poglavji 4.5) | |
| Bolezni sečil | Neznana: akutna odpoved ledvic* |
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | Neznana: pireksija |
| Organski sistem po standardu MedDRA | Neželeni učinek |
| Preiskave | Zelo pogosti: zmanjšana telesna masa, hipoalbuminemija, zvišana raven alanin aminotransferaze, zvišana raven aspartat-aminotransferaze, hipertrigliceridemija, znižana raven fibrinogena v krvi, zvišana raven lipaze, zvišana raven amilaze, podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas, zvišana raven bilirubina v krvi, znižana ravenantitrombina III****, zmanjšano število nevtrofilcev**** |
| Pogosti: podaljšan protrombinski čas, zvišano internacionalno normalizirano razmerje, hipokaliemija, zvišana raven holesterola v krvi, hipofibrinogenemija, zvišana raven gama-glutamil transferaze | |
| Neznana: zvišana raven sečnine v krvi, protitelesa proti pegaspargazi, ,zmanjšano število trombocitov, hiperamoniemija |
*Neželeni učinki, ugotovljeni pri drugih asparaginazah v istem razredu
**Primere pljučne embolije, venske tromboze, venske tromboze v okončini in površinskega tromboflebitisa so
ugotovili v študiji DFCI 11 001
***Legenda: tromboza CŽS
****Primere znižane ravni antitrombina III in zmanjšanega števila nevtrofilcev so opazili v študijah CL2-95014- 002 in CL2-95014-003
Opis izbranih neželenih učinkov
V povezavi z zdravljenjem z asparaginazo so opazili naslednje neželene učinke. Čeprav niso bili
konkretno povezani z uporabo pegaspargaze, se lahko pojavijo med uporabo zdravila Oncaspar:
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Zdravilo Oncaspar lahko povzroči blago do zmerno mielosupresijo in lahko vpliva na vse tri linije krvnih celic.
Približno polovica vseh resnih krvavitev in tromboz vpliva na možganske žile in lahko npr. privede do možganske kapi, epileptičnih napadov, glavobola in izgube zavesti.
Bolezni živčevja
Zdravilo Oncaspar lahko povzroči motnje osrednjega živčnega sistema, ki se pokažejo kot konvulzije,
redkeje pa kot stanje zmedenosti in somnolenca (blago oslabljena zavest).
V redkih primerih se lahko pojavi sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS). V zelo redkih primerih je bil opisan blag tremor v prstih.
Bolezni prebavil
Pri približno polovici bolnikov se pojavijo blage do zmerne reakcije v prebavilih, kot so izguba apetita, siljenje na bruhanje, bruhanje, trebušni krči, driska in izguba telesne mase.
Akutni pankreatitis se lahko pojavi pogosto. V posameznih primerih so poročali o tvorbi psevdociste (do štiri mesece po zadnjem zdravljenju).
Hemoragični ali nekrotizirajoči pankreatitis se pojavi redko. Pri zdravljenju z L-asparaginazo je opisan en primer pankreatitisa s sočasnim akutnim parotitisom. Poročali so o posameznih primerih hemoragičnega ali nekrotizirajočega pankreatitisa s smrtnim izidom.
Med zdravljenjem z zdravilom Oncaspar in po njegovem zaključku se lahko zviša raven amilaze v
serumu.
Bolezni sečil
Med zdravljenjem s shemami, ki vsebujejo L-asparaginazo, se lahko v redkih primerih razvije akutna ledvična odpoved.
Bolezni kože in podkožja
Na koži se lahko pojavijo alergijske reakcije. V povezavi z L-asparaginazo je bil opisan en primer
toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom).
Bolezni endokrinega sistema
Pogoste so spremembe endokrine funkcije trebušne slinavke, ki se izražajo predvsem v obliki nenormalne presnove glukoze. Opisani sta bili diabetična ketoacidoza in hiperosmolarna hiperglikemija, ki se običajno odzoveta na uporabo insulina.
Presnovne in prehranske motnje
Opazili so spremembe ravni serumskih lipidov, ki so v večini primerov brez kliničnih simptomov in
zelo pogoste.
Zvišanje ravni sečnine v serumu se pojavlja redno, je neodvisno od odmerka in skoraj vedno znak predledvičnega presnovnega neravnovesja.
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Po injiciranju se lahko pojavi zvišana telesna temperatura, ki običajno izzveni spontano.
Bolezni imunskega sistema
Zaznali so specifična protitelesa proti pegaspargazi, ki so bila občasno povezana s preobčutljivostnimi reakcijami. Zaznali so tudi nevtralizirajoča protitelesa, ki so zmanjšala klinično učinkovitost.
Med zdravljenjem se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije na zdravilo Oncaspar, vključno z življenjsko nevarno anafilaksijo, angioedemom, otekanjem ustnic, otekanjem oči, eritemom, znižanim krvnim tlakom, bronhospazmom, dispnejo, pruritusom in izpuščajem (glejte poglavji 4.4).
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Spremembe jetrnih parametrov so pogoste. Pogosta so zvišanja ravni transaminaz v serumu in zvišanja ravni bilirubina v serumu, ki so neodvisna od odmerka.
Hitro pridobivanje telesne mase, zastajanje tekočine z ascitesom, hepatomegalija, povezana s hitrim zvišanjem bilirubina v serumu, in vztrajna trombocitopenija lahko kažejo na tveganje za nastanek hude VOD, ki je lahko usodna, če je ne zdravimo (glejte poglavje 4.4).
Zelo pogosto lahko opazimo zamaščena jetra. Poročali so o redkih primerih holestaze, ikterusa,
nekroze jetrnih celic in jetrne odpovedi s smrtnim izidom.
Okvarjena sinteza beljakovin lahko privede do znižanja ravni beljakovin v serumu. Pri večini bolnikov se med zdravljenjem pojavi od odmerka neodvisno znižanje ravni albumina v serumu.
Tipi neželenih učinkov pri zdravilu Oncaspar so podobni tistim opaženim pri nativni nepegilirani
L-asparaginazi (npr. nativne asparaginaze iz E. coli).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročali so o primerih nenamernega prevelikega odmerjanja zdravila Oncaspar. Po prevelikem odmerjanju so opazili zvišane ravni jetrnih encimov, izpuščaj in hiperbilirubinemijo. Specifičnega farmakološkega zdravljenja za preveliko odmerjanje ni. V primeru prevelikega odmerjanja moramo bolnike skrbno spremljati glede znakov in simptomov neželenih učinkov in jih ustrezno obravnavati s simptomatskim in podpornim zdravljenjem.
Farmakološke lastnosti - Oncaspar 750 e
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, druga
zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XX24 Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja L-asparaginaze je encimska cepitev aminokisline L-asparagina v asparaginsko kislino in amoniak. Upad ravni L-asparagina v krvi povzroči inhibicijo sinteze beljakovin, sinteze DNA in sinteze RNA, zlasti v levkemičnih mieloblastih, ki niso sposobni sintetizirati L-asparagina, zato pride do apoptoze.
V nasprotju z njimi so normalne celice sposobne sintetizirati L-asparagin in jih hiter upad ravni
L-asparagina med zdravljenjem z encimom L-asparaginazo manj prizadene. PEGilacija ne spremeni
encimskih lastnosti L-asparaginaze, temveč vpliva na farmakokinetiko in imunogenost encima.
Farmakodinamični učinki
Antilevkemični učinek L-asparaginaze je povezan s trajnim upadom ravni L-asparagina v krvi in likvorju. Farmakodinamični učinek zdravila Oncaspar so ocenili po intramuskularnem dajanju (študija CCG-1962) in intravenskem dajanju (AALL07P4).
V študiji CCG-1962 so ocenili farmakodinamični učinek zdravila Oncaspar na osnovi zaporednih meritev asparagina v serumu (n = 57) in likvorju (n = 50) pri pediatričnih bolnikih z novo diagnozo ALL s standardnim tveganjem, ki so prejeli tri intramuskularne odmerke zdravila Oncaspar
(2.500 enot/m2 BSA), po eno injekcijo med indukcijo in dvema fazama pozne intenzifikacije zdravljenja. Znižanje ravni asparagina v serumu je bilo ugotovljeno 4. dan po prvem indukcijskem odmerku, medtem ko je bila raven najnižja 10. dan po odmerku. Raven asparagina v serumu približno 1 μM je vztrajala približno 3 tedne. Raven asparagina je upadla na < 3 µM, če je bila aktivnost asparaginaze > 0,1 e./ml. V likvorju je raven asparagina upadla z vrednosti 2,3 μM pred zdravljenjem na 1,1 μM 7. dan oz. na 0,6 μM 28. dan indukcije (glejte poglavje Klinična učinkovitost in varnost).
V študiji AALL07P4 so farmakodinamični učinek zdravila Oncaspar ocenili pri 47 ocenljivih osebah z ALL B-prekurzorjev z visokim tveganjem, ki so med fazo indukcije in konsolidacije prejeli intravenske odmerke zdravila Oncaspar 2.500 e./m2 BSA. Ravni L-asparagina v plazmi so se znižale pod mejo določljivosti testa v 24 urah po indukcijskem in prvem konsolidacijskem odmerku zdravila Oncaspar. Te ravni so se ohranile približno dva tedna. Znižanje ravni asparagina v likvorju je bilo ugotovljeno 4. dan po indukcijskem odmerku, raven pa je ostala v glavnem nezaznavna do 18. dne po odmerku.
Na podlagi rezultatov teh dveh študij odmerek zdravila Oncaspar 2.500 e./m2 BSA, ki se daje intramuskularno (CCG-1962) in intravensko (AALL07P4), zagotavlja ohranjanje znižanih ravni L- asparagina približno dva tedna po odmerjanju.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost zdravila Oncaspar so ocenjevali na podlagi treh kliničnih študij z zdravilom Oncaspar raztopina za injiciranje/infundiranje kot zdravilom prve izbire pri ALL: študije CCG-1962 pri bolnikih z ALL z običajnim tveganjem, študije AALL07P4 pri bolnikih z ALL z visokim tveganjem in študije DFCI 11-001, v katero so bili vključeni bolniki z ALL z običajnim in visokim tveganjem.
Učinkovitost zdravila Oncaspar pri ALL pri bolnikih z recidivno/neodzivno boleznijo in anamnezo predhodne klinične alergijske reakcije na nativno L-asparaginazo iz E. coli je temeljila na združeni
skupini 94 bolnikov iz šestih odprtih študij [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 in ASP-001C/003C].
Zdravljenje prve izbire (bolniki z ALL brez preobčutljivosti za nativno L-asparaginazo iz E. coli) Varnost in učinkovitost zdravila Oncaspar so ocenili v odprti, multicentrični, randomizirani, aktivno kontrolirani študiji (študija CCG-1962). V tej študiji so 118 pediatričnih bolnikov, starih od 1 do 9 let, s predhodno nezdravljeno ALL s standardnim tveganjem, randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje zdravila Oncaspar ali nativne L-asparaginaze iz E. coli kot del kombinirane terapije. Zdravilo Oncaspar so dajali intramuskularno v odmerku 2.500 enot/m2 BSA 3. dan 4-tedenske indukcijske faze in 3. dan obeh 8-tedenskih faz pozne intenzifikacije. Nativno L-asparaginazo iz E. coli so dajali intramuskularno v odmerku 6.000 enot/m2 BSA trikrat na teden v skupno 9 odmerkih med indukcijo in v skupno 6 odmerkih med obema fazama pozne intenzifikacije.
Primarna določitev učinkovitosti je temeljila na dokazu podobnega upada ravni asparagina (obseg in
trajanje) v skupini, ki je prejemala zdravilo Oncaspar, in skupini, ki je prejemala nativno
L-asparaginazo iz E. coli. Cilj, opredeljen v protokolu, je bil doseči upad ravni asparagina na serumsko koncentracijo ≤ 1 µM. Delež bolnikov s takšnim upadom je bil podoben v obeh skupinah študije v vseh 3 fazah zdravljenja ob časovnih točkah, opredeljenih v protokolu.
V vseh fazah zdravljenja se je raven asparagina v serumu znižala v 4 dneh po prvem odmerku asparaginaze v fazi zdravljenja in ostala nizka približno 3 tedne, tako pri zdravilu Oncaspar kot nativni L-asparaginazi iz E. coli. Serumske ravni asparagina v fazi indukcije so prikazane na Sliki 1. Vzorci upada serumske ravni asparagina v obeh fazah pozne intenzifikacije so podobni vzorcem upada serumske ravni asparagina v indukcijski fazi.
Slika 1: Povprečna vrednost (± standardna napaka) serumske ravni asparagina v indukcijski fazi študije CCG-1962
Nativna L-asparaginaza iz E coli
Oncaspar®
100,0
Asparagin (µM)10,0
1,0
0,1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Dni po prvem odmerku L-asparaginazeOpomba: Zdravilo Oncaspar (2.500 enot/m2 BSA, intramuskularno) je bilo uporabljeno
3. dan 4-tedenske indukcijske faze. Nativna L-asparaginaza iz E. coli (6.000 enot/m2 BSA, intramuskularno) je bila uporabljena 3-krat tedensko v skupno 9 odmerkih med indukcijo.
Ravni asparagina v likvorju so bile določene pri 50 bolnikih v fazi indukcije. Ravni asparagina v
likvorju so upadle s povprečne vrednosti pred zdravljenjem 3,1 µM na 1,7 µM po 4 ± 1 dneh
in 1,5 µM po 25 ± 1 dneh uporabe zdravila Oncaspar. Ti izsledki so bili podobni kot v skupini, ki je prejemala nativno L-asparaginazo iz E. coli.
V Preglednici 2 je povzeto preživetje brez dogodkov (EFS – event-free survival) v skupini, ki je
prejemala zdravilo Oncaspar, in skupini, ki je prejemala nativno L-asparaginazo iz E. coli.
Študija CCG-1962 ni bila zasnovana za ocenjevanje razlik v deležu EFS.
Preglednica 2: Preživetje brez dogodkov po 3, 5 in 7 letih (študija CCG-1962)
| Oncaspar | Nativna L-asparaginaza iz E. coli | |
| 3-letni delež EFS, %(95-odstotni IZ) | 83(73, 93) | 79(68, 90) |
| 5-letni delež EFS, %(95-odstotni IZ) | 78(67, 88) | 73(61, 85) |
| 7-letni delež EFS, %(95-odstotni IZ) | 75(63, 87) | 66(52, 80) |
V študiji CCG-1962 so bili najpogostejši neželeni učinki okužbe, vključno z dvema življenjsko nevarnima okužbama (po 1 bolnik v vsaki skupini). Na splošno sta bili pojavnost in vrsta neželenih učinkov 3. in 4. stopnje podobni v obeh skupinah zdravljenja. Dva bolnika v skupini, ki je prejemala zdravilo Oncaspar, sta imela alergijske reakcije med fazo pozne intenzifikacije (DI – delayed intensification) (alergijska reakcija 1. stopnje in koprivnica 3. stopnje).
Opravljena je bila pilotna študija pri bolnikih, starih od 1 do < 31 let, z novo diagnozo ALL
B-prekurzorjev z visokim tveganjem (študija AALL07P4). To je bila odprta, kontrolirana, randomizirana študija, ki je primerjala preiskovano pegilirano asparaginazo z zdravilom Oncaspar kot komponento polikemoterapije ALL prve izbire. Kriteriji za levkocite so bili: a) starost 1–10 let: levkociti ≥ 50.000/μl; b) starost 10–30 let: vse ravni levkocitov; c) predhodno zdravljenje s steroidi: vse ravni levkocitov. Bolniki niso smeli imeti predhodne citotoksične kemoterapije z izjemo steroidov in intratekalnega citarabina. V to študijo je bilo vključenih skupno 166 bolnikov: 54 bolnikov je bilo randomiziranih na zdravljenje z 2.500 enot/m2 BSA zdravila Oncaspar in 111 bolnikov na prejemanje preiskovane pegilirane asparaginaze. Zdravilo Oncaspar so dajali intravensko v
odmerku 2.500 enot/m2 BSA v fazah indukcije, konsolidacije, pozne intenzifikacije in vmesnega
vzdrževanja pri bolnikih z ALL visokega tveganja, ki so prejemali razširjeno terapijo
Berlin-Frankfurt-Münster. Odstotek bolnikov v skupini z zdravilom Oncaspar z negativnim statusom ocenjene minimalne rezidualne bolezni (MRD – Minimal Residual Disease) (<0,1 % levkemičnih celic v kostnem mozgu) na 29. dan indukcije je bil 80 % (40/50). Po 4 letih sta bila EFS in celokupno preživetje v skupini, ki je prejemala zdravilo Oncaspar, 81,8 % [95-odstotni IZ 62,9-91,7 %] in 90,4 % [95-odstotni IZ 78,5–95,9 %], v tem zaporedju. Skupno je bilo v skupini, ki je prejemala zdravilo Oncaspar, stopnja preobčutljivosti vseh stopenj 5,8 %, anafilaktičnih reakcij 19,2 % in
pankreatitisa 7,7 %. Febrilne nevtropenije 3. stopnje ali višje je bilo 15,4 %.
Študija DFCI 11-001, ki jo izvaja ustanova Dana-Farber Institute of Cancer (DFCI), je tekoča, aktivno nadzorovana, randomizirana multicentrična študija intravenskega dajanja preiskovanega pegiliranega zdravila z asparaginazo v primerjavi z zdravilom Oncaspar pri otrocih in mladostnikih, starih od
1 do < 22 let, z novo diagnozo ALL, ki se zdravijo v okviru konzorcija DFCI ALL. Randomiziranih je bilo skupno 239 bolnikov, od katerih je bilo 237 bolnikov zdravljenih s preiskovanim zdravilom
(146 moških in 91 žensk), od teh je bilo 119 bolnikov (115 z diagnozo ALL) zdravljenih z zdravilom Oncaspar 2.500 e./m2. Zdravljenje so dali med indukcijo (7. dan) in nato vsake 2 tedna skupno
30 tednov po indukcijskem zdravljenju. Randomizacija bolnikov je bila stratificirana glede na razvrstitev tveganja (standardno/visoko/zelo visoko tveganje), vključno z ALL celic B in T. Odstotek bolnikov v skupini z zdravilom Oncaspar z ocenljivo stopnjo MRD na koncu indukcije (< 0,001 zaznavne bolezni) na 32. dan je bil 87,9 % (80/91). V tej študiji sta bila delež EFS po enem letu
98,0 [95-odstotni IZ 92,3, 99,5] in vrednost OS po enem letu 100 [95-odstotni IZ 100, 100].
Bolniki z ALL, preobčutljivi za nativno L-asparaginazo iz E. coli
Šest odprtih študij je vrednotilo zdravilo Oncaspar pri recidivnih/neodzivnih hematoloških boleznih. V teh študijah je bilo zdravilu Oncaspar izpostavljenih skupaj 94 bolnikov z diagnozo ALL in anamnezo predhodne klinične alergijske reakcije na nativno L-asparaginazo iz E. coli. En bolnik je prejel odmerka zdravila Oncaspar 250 in 500 enot/m2 BSA intravensko. Druge bolnike so zdravili
z 2.000 ali 2.500 enot/m2 BSA intramuskularno ali intravensko. Bolniki so prejeli zdravilo Oncaspar kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji s polikemoterapijo. Skupno so v 5 analiziranih študijah
s 65 bolniki z ALL, ki so bili izpostavljeni zdravilu Oncaspar, na podlagi največjega terapevtskega
odziva v celotni študiji ugotovili popolno remisijo pri 30 bolnikih (46 %), delno remisijo pri 7 bolnikih
(11 %) in hematološko izboljšanje pri 1 bolniku (2 %). V preostali študiji z 29 bolniki z ALL s preobčutljivostjo, ki so bili izpostavljeni zdravilu Oncaspar, so 11 bolnikov ovrednotili glede na odziv med indukcijo. Od teh so 3 bolniki (27 %) dosegli popolno remisijo, 1 bolnik (9 %) je dosegel delno remisijo, 1 bolnik (9 %) je dosegel hematološko izboljšanje in 2 bolnika (18 %) sta dosegla terapevtsko učinkovitost. Terapevtska učinkovitost je bila opredeljena kot klinično izboljšanje, ki ne izpolnjuje meril za druge ugodne izide. V vzdrževalni fazi so ovrednotili 19 bolnikov, pri čemer
je 17 bolnikov (89 %) doseglo popolno remisijo, 1 bolnik (5 %) pa je dosegel terapevtsko
učinkovitost.
Farmakokinetične lastnosti zdravila Oncaspar temeljijo na meritvah aktivnosti asparaginaze z encimskim testom po intramuskularnem (CCG-1962) in intravenskem (AALL07P4, DFCI 11-001) dajanju.
V študiji CCG-1962 je srednja vrednost aktivnosti asparaginaze dosegla najvišjo vrednost 1 e./ml
5. dan po injiciranju. Povprečna razpolovna doba po absorpciji z mesta injiciranja je bila 1,7 dni, razpolovna doba izločanja pa 5,5 dni. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bil ocenjen na 1,86 l/m2, očistek pa na 0,169 l/m2 na dan.
V študiji AALL07P4 so bili v analizi farmakokinetike na osnovi zaporednih vzorcev plazme brez upoštevanja kompartmentov izračunani parametri farmakokinetike po enkratnem odmerku 2.500 e./m2intravensko med indukcijo, ki so prikazani v Preglednici 3 (glejte poglavje 5.1). Trendi vrednosti Cmax in AUC zdravila Oncaspar so bili nižji pri moških, pri osebah z večjo vrednostjo ITM in pri osebah
> 10 let. Med indukcijo je bila po enkratnem intravenskem odmerku zdravila Oncaspar 2.500 e./m2
aktivnost asparaginaze ≥ 0,1 e./ml ohranjena do 18 dni po odmerku pri 95,3 % preiskovancev.
Preglednica 3: Farmakokinetični parametri po enkratnem intravenskem odmerku zdravila
Oncaspar 2.500 e./m2 BSA med indukcijo (n = 47; študija AALL07P4)
| Farmakokinetični parametri | Aritmetična sredina (SD) |
| Cmax (me./ml)* | 1638 (459,1) |
| Tmax (h)* | 1,25 (1,08, 5,33)† |
| AUC0-t (me.dan/ml)* | 14810 (3555) |
| AUC0–∞ (me.dan/ml)ǂ | 16570 (4810) |
| t1/2 (dni)ǂ | 5,33 (2,33) |
| CL (l/dan)ǂ | 0,2152 (0,1214) |
| Vss (l)ǂ | 1,95 (1,13) |
*n = 47 ocenljivih oseb
† Mediana (10., 90. percentil)
ǂ n = 46 ocenljivih oseb
V študiji DFCI 11-001 so bile ocene aktivnosti asparaginaze opravljene po enkratnem intravenskem odmerku zdravila Oncaspar 2.500 e./m2 BSA med indukcijo in vsaka dva tedna po indukciji (glejte poglavje 5.1). Med indukcijo je bila aktivnost asparaginaze v plazmi ≥ 0,1 e./ml ohranjena pri 93,5 % preiskovancev 18 dni po dajanju. Po indukciji je bila najnižja aktivnost asparaginaze nad 0,4 e./ml ohranjena pri 100 % oseb od 7. tedna do 25. tedna. Ti rezultati kažejo, da se z odmerkom zdravila Oncaspar 2.500 e./m2 BSA, ki se daje enkratno in ponavljajoče vsake dva tedna, ohranja klinično pomembna aktivnost asparaginaze ves čas intervala odmerjanja (tj. dva tedna).
Bolniki z novo diagnozo ALL so prejeli eno intramuskularno injekcijo zdravila Oncaspar (2.500 e./m² BSA) ali nativne asparaginaze iz E. coli (25.000 e./m² BSA) ali iz bakterije Erwinia (25.000 e./m² BSA). Plazemska razpolovna doba je bila statistično značilno daljša pri zdravilu Oncaspar (5,7 dni) kot pri nativni asparaginazi iz E. coli (1,3 dni) in Erwinia (0,65 dni). Takojšnja celična smrt levkemičnih celic in vivo, izmerjena s fluorescenco rodamina, je bila enaka pri vseh treh zdravilih z
L-asparaginazo.
Z zdravilom Oncaspar ali z nativno asparaginazo iz E. coli so v okviru indukcijske terapije zdravili bolnike z ALL z več recidivi. Zdravilo Oncaspar so uporabili intramuskularno v odmerku 2.500 e./m² BSA, intramuskularno na 1. in 15. dan indukcije. Povprečna plazemska razpolovna doba zdravila Oncaspar je bila 8 dni pri bolnikih brez preobčutljivosti (vrednost AUC 10,35 e./ml/dan) in 2,7 dni pri bolnikih s preobčutljivostjo (AUC 3,52 e./ml/dan).
Specifične populacije
Nadzorovane študije niso bile načrtovane za formalno ocenjevanje farmakokinetike zdravila Oncaspar v specifičnih populacijah. V oceni populacijske farmakokinetike zdravila Oncaspar na podlagi podatkov, pridobljenih iz študij AALL07P4 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.) in CCG 1962 (i.m.), so ugotovili, da se očistek (linearni in nasičen) poveča približno sorazmerno z BSA in da se volumen porazdelitve nekoliko poveča sorazmerno z BSA. V tej analizi razlike v farmakokinetičnih značilnostih med moškimi in ženskami niso bile statistično pomembne.
Vpliv ledvične in jetrne okvare na farmakokinetiko zdravila Oncaspar ni bil ocenjen.
Ker je pegaspargaza beljakovina z veliko molekulsko maso, se ne izloča skozi ledvice in pri bolnikih z ledvično okvaro ni pričakovati spremembe farmakokinetike zdravila Oncaspar.
Ker so za presnovo zdravila Oncaspar odgovorni proteolizni encimi, ki so porazdeljeni v vseh tkivih, natančna vloga jeter ni znana, vendar se ne pričakuje, da zmanjšanje delovanja jeter predstavlja klinično pomembno težavo pri uporabi zdravila Oncaspar.
Podatki za starejše bolnike niso na voljo.
