Valomindo 160 mg/1,5 mg tablete s prirejenim sproščanjem

Zdravilo Valomindo je indicirano kot nadomestna terapija za zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih bolnikih, pri katerih je krvni tlak že ustrezno urejen s sočasno uporabo valsartana in indapamida v odmerkih, ki so enaki kot v kombinaciji, vendar v ločenih tabletah.

Odmerjanje

Priporočen dnevni odmerek je ena tableta ustrezne jakosti.

Fiksna kombinacija odmerkov ni primerna za začetno zdravljenje.

Preden bolnik preide na uporabo zdravila Valomindo, mora biti njegovo stanje nadzorovano s sočasno uporabo ustaljenih odmerkov posameznih učinkovin. Odmerek zdravila Valomindo mora ustrezati

odmerkom posameznih učinkovin kombinacije v času prehoda.

Če je potrebna sprememba odmerjanja, je treba titracijo izvesti s posameznimi učinkovinami.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih je treba vrednosti kreatinina v plazmi preračunati glede na starost, telesno maso in spol. Starejše bolnike se lahko zdravi z zdravilom Valomindo, če imajo normalno ali le rahlo

zmanjšano ledvično delovanje.

Ledvična okvara

Pri hudo okvarjenem ledvičnem delovanju (očistek kreatinina manjši kot 30 ml/min) je zdravljenje

kontraindicirano.

Tiazidni in sorodni diuretiki so v celoti učinkoviti le, če ima bolnik normalno ali le rahlo zmanjšano ledvično delovanje.

Jetrna okvara

Zdravilo Valomindo je kontraindicirano pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo jetrno okvaro, z biliarno cirozo in pri bolnikih s holestazo (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo Valomindo ni priporočljivo pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let. Varnost in učinkovitost zdravila Valomindo pri teh populacijah nista bili dokazani.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravilo Valomindo je mogoče jemati neodvisno od obrokov. Zdravilo je treba jemati z vodo.

• Preobčutljivost na učinkovino, druge sulfonamide ali katero koli pomožno snov, navedeno v

  poglavju 6.1.

• Blaga, zmerna ali huda okvara jeter, biliarna ciroza, holestaza ali jetrna encefalopatija.

• Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Sočasna uporaba zdravila Valomindo in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

• Huda okvara ledvic.

• Hipokaliemija.

Količina kalija v plazmi

Sočasno jemanje valsartana in kalijevih nadomestkov, diuretikov, ki varčujejo s kalijem, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko povzročijo povečanje koncentracije kalija (heparin itd.), ni priporočeno. Koncentracije kalija je treba ustrezno spremljati.

Največje tveganje, ki nastane pri zdravljenju s tiazidnimi in sorodnimi diuretiki, je čezmerna izguba

kalija s hipokaliemijo. Tveganje za pojav hipokaliemije (< 3,4 mmol/l) je treba preprečiti pri

določenih visoko rizičnih skupinah, in sicer pri starejših, pri bolnikih, ki so podhranjeni in/ali sočasno jemljejo več zdravil, bolnikih, ki imajo cirozo ter edem in ascites, bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo in srčnim popuščanjem. Pri teh bolnikih hipokaliemija poveča kardiotoksičnost preparatov digitalisa in tveganje za nastanek aritmij.

Bolniki s podaljšanim intervalom QT prav tako sodijo v rizično skupino, ne glede na to, ali je bolezen prirojena ali iatrogena. Hipokaliemija (kot tudi bradikardija) je torej dejavnik tveganja za nastop hudih aritmij, še posebej potencialno usodnih motenj srčnega ritma tipa torsades de pointes.

Pogostejše spremljanje koncentracije kalija v plazmi je potrebno v vseh zgoraj navedenih situacijah. Prvo meritev koncentracije kalija v plazmi je potrebno opraviti v prvem tednu po začetku zdravljenja.

Če opazimo hipokaliemijo, jo je treba odpraviti. Hipokaliemija, ugotovljena v povezavi z znižano koncentracijo magnezija v serumu, je lahko neodzivna na zdravljenje, če se magnezij v serumu ne popravi.

Količina natrija v plazmi

Pomanjkanje natrija in/ali hipovolemijo je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom

Valomindo.

Vrednost natrija v plazmi je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja z indapamidom in kasneje v rednih presledkih. Zmanjšanje vrednosti natrija v plazmi je lahko sprva asimptomatično, zato je redno merjenje nujno. Pri starejših bolnikih in bolnikih s cirozo morajo biti merjenja še pogostejša (glejte

poglavji 4.8 in 4.9). Vsako zdravljenje z diuretikom lahko povzroči hiponatriemijo, včasih z zelo resnimi posledicami. Hiponatriemija s hipovolemijo lahko povzroči dehidracijo in ortostatsko hipotenzijo.

Sočasna izguba kloridnih ionov lahko privede do sekundarne kompenzacijske metabolične alkaloze: pojavnost in stopnja tega učinka sta majhni.

Količina magnezija v plazmi

Za tiazide in njim sorodne diuretike, vključno z indapamidom, so dokazali, da povečajo izločanje

magnezija z urinom, kar lahko privede do hipomagneziemije (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Količina kalcija v plazmi

Tiazidni in sorodni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija z urinom in povzročijo blago in prehodno povečanje vrednosti kalcija v plazmi. Evidentna hiperkalciemija lahko nastane zaradi še neodkritega hiperparatiroidizma.

Zdravljenje je treba pred katerimkoli pregledom funkcije obščitničnih žlez prekiniti.

Glukoza v krvi

Pomembno je, da bolnikom s sladkorno boleznijo merimo glukozo v krvi, zlasti pri hipokaliemiji.

Sečna kislina

Pri bolnikih s hiperurikemijo se lahko poveča nagnjenost k napadom protina.

Okvarjeno delovanje ledvic

Tiazidni in sorodni diuretiki so v celoti učinkoviti le, če ima bolnik normalno ali le rahlo zmanjšano ledvično delovanje (vrednosti kreatinina v plazmi manj kot 25 mg/l, tj. 220 μmol/l pri odraslih). Pri

starejših bolnikih navedene vrednosti kreatinina v plazmi preračunamo glede na starost, telesno težo in

spol.

Hipovolemija zaradi izgube vode in natrija, ki jo povzroči diuretik na začetku zdravljenja, privede do zmanjšanja glomerulne filtracije. Ta lahko povzroči povečanje vrednosti sečnine v krvi in kreatinina v plazmi. Takšna prehodna okvara ledvičnega delovanja nima posledic pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem, vendar lahko poslabša že obstoječo okvaro ledvičnega delovanja.

Stenoza ledvične arterije

Varnosti uporabe valsartana pri bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali s stenozo arterije

solitarne ledvice niso ugotavljali.

Kratkotrajno zdravljenje z valsartanom pri dvanajstih bolnikih z enostransko stenozo ledvične arterije in renovaskularno hipertenzijo ni povzročilo pomembnih sprememb ledvične hemodinamike,

serumskega kreatinina ali koncentracije sečninskega dušika v krvi (blood urea nitrogen – BUN).

Vendar pa lahko druga zdravila, ki vplivajo na sistem renin-angiotenzin, povečajo vrednosti dušika

sečnine v krvi in kreatinina v serumu pri bolnikih z enostransko stenozo ledvične arterije, zato je med zdravljenjem bolnikov z valsartanom priporočeno spremljati ledvično funkcijo.

Presaditev ledvic

Trenutno ni izkušenj o varni uporabi valsartana pri bolnikih, ki so jim nedavno presadili ledvico.

Intestinalni angioedem

Pri bolnikih, ki so se zdravili z blokatorji receptorjev za angiotenzin II, vključno z valsartanom, so poročali o intestinalnem angioedemu (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so poročali o bolečinah v trebuhu, navzei, bruhanju in driski. Simptomi so izzveneli po prenehanju dajanja blokatorjev

receptorjev za angiotenzin II. Če je diagnosticiran intestinalni angioedem, je treba zdravljenje z

valsartanom prekiniti in uvesti ustrezno spremljanje, dokler simptomi v celoti ne izzvenijo.

Jetrna okvara

Zdravilo Valomindo je kontraindicirano pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo jetrno okvaro, z biliarno cirozo in pri bolnikih s holestazo (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Pri bolnikih z okvarjenim jetrnim delovanjem, zlasti v primeru neravnovesja elektrolitov, lahko tiazidom sorodni diuretiki povzročijo jetrno encefalopatijo. Diuretik je treba v tem primeru takoj prenehati dajati.

Primarni hiperaldosteronizem

Bolniki s primarnim hiperaldosteronizmom se ne smejo zdraviti z valsartanom, saj njihov sistem renin-angiotenzin ni aktiviran.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Tako kot pri jemanju drugih vazodilatatorjev je potrebna posebna pozornost pri bolnikih z aortno ali

mitralno stenozo ali s hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo.

Nosečnost

Zdravljenje z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z

antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti

angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in

4.6).

Angioedem v anamnezi

Pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, so poročali o angioedemu, vključno z otekanjem grla in glasilk, ki povzroči obstrukcijo dihalnih poti in/ali otekanje obraza, ustnic, žrela in/ali jezika. Pri nekaterih od teh bolnikov je do angioedema prišlo že prej pri jemanju drugih zdravil, vključno z zaviralci ACE.

Bolnikom, pri katerih pride do angioedema, je treba zdravilo Valomindo takoj ukiniti. Ti bolniki ne

smejo več prejemati zdravila Valomindo (glejte poglavje 4.8).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE,

antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralci ACE in antagonisti receptorjev angiotenzina II ne smejo uporabljati sočasno.

Fotosenzitivnost

Pri jemanju tiazidov in njim sorodnih diuretikov so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se med zdravljenjem pojavi fotosenzitivna reakcija, priporočamo prenehanje zdravljenja. Če ocenite, da je potrebno ponovno jemanje diuretika, priporočamo, da bolnik zaščiti dele telesa, ki so izpostavljeni soncu ali umetnim žarkom UVA.

Športniki

Športnike je treba opozoriti na dejstvo, da zdravilo vsebuje učinkovino, ki lahko povzroči pozitiven

izvid testov za doping.

Odstop žilnice, akutna miopija in sekundarni glavkom zaprtega zakotja

Sulfonamidi ali zdravila z derivati sulfonamida lahko povzročijo idiosinkratično reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno miopijo in akutni glavkom zaprtega zakotja.

Simptomi vključujejo akutno poslabšanje ostrine vida ali očesno bolečino in se praviloma pojavijo v obdobju nekaj ur do nekaj tednov po začetku jemanja zdravila. Nezdravljeni akutni glavkom zaprtega zakotja lahko vodi v trajno izgubo vida. Primarno zdravljenje je čim hitrejša prekinitev jemanja zdravila. Če se očesni tlak ne uravna, je lahko potrebno takojšnje zdravljenje z zdravili ali operativno zdravljenje. Med dejavniki tveganja za pojav akutnega glavkoma zaprtega zakotja so lahko alergije na sulfonamide ali penicilin v anamnezi.

Povezano z valsartanom

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), povzročena z antagonisti receptorjev

angiotenzina II, zaviralci ACE ali aliskirenom

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega

delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje

na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Sočasna uporaba ni priporočena

Litij:

Pri sočasni uporabi litija z zaviralci angiotenzinske konvertaze ali antagonistov angiotenzinskih receptorjev II, vključno z valsartanom, so poročali o reverzibilnem zvišanju koncentracije litija v

serumu in o toksičnosti. Če se izkaže, da je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je priporočeno skrbno spremljanje koncentracije litija v serumu. Če je uporabljen tudi diuretik, se predvidoma lahko

povečajo toksični učinki litija.

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, kalijevi nadomestki, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in druge učinkovine, ki lahko povečajo koncentracijo kalija:

Če je ocenjeno, da je treba zdravilo, ki vpliva na koncentracijo kalija, jemati v kombinaciji z valsartanom, je priporočljivo spremljati koncentracijo kalija v plazmi.

Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, z acetilsalicilno kislino (> 3 g/ dan) in z neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili:

Pri sočasnem jemanju antagonistov angiotenzina II in nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko pride do zmanjšanja antihipertenzivnega učinka. Poleg tega lahko sočasno jemanje antagonistov angiotenzina II in nesteroidnih protivnetnih zdravil poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic in povečanje

koncentracije kalija v serumu. Zato je na začetku zdravljenja priporočljivo spremljati delovanje ledvic, bolnik pa mora piti zadosti tekočine.

Prenašalci:

Podatki iz raziskav in vitro kažejo, da je valsartan substrat privzemnega prenašalca

OATP1B1/OATP1B3 v jetrih in izlivnega prenašalca MRP2 v jetrih. Klinični pomen te ugotovitve ni jasen. Sočasna uporaba zaviralcev privzemnega prenašalca (npr. rifampicina, ciklosporina) ali

izlivnega prenašalca (npr. ritonavirja) lahko poveča sistemsko izpostavljenost valsartanu. Pri uvajanju ali prekinitvi sočasnega zdravljenja s takimi zdravili je treba temu nameniti ustrezno pozornost.

Drugo:

V študijah medsebojnega delovanja zdravil niso ugotovili klinično pomembnih interakcij z

valsartanom ali katero koli od naslednjih učinkovin: cimetidinom, varfarinom, furosemidom,

digoksinom, atenololom, indometacinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom in glibenklamidom.

Povezano z indapamidom

Kombinacije, ki jih ne priporočamo

Litij:

Sočasno jemanje litija lahko povzroči povečanje koncentracije litija v plazmi z znaki prevelikega

odmerjanja, kot jih ugotavljamo pri prehrani brez natrija (zmanjšanje izločanja litija v urinu). Če je

uporaba diuretikov nujna, je treba skrbno spremljati vrednosti litija v plazmi in prilagajati odmerek.

Kombinacije, pri katerih je potrebna previdnost

Zdravila, ki povzročajo torsades de pointes:

• antiaritmiki skupine IA (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),

• antiaritmiki skupine III (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• nekateri antipsihotiki: fenotiazini (klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoroperazin),

• benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

• butirofenoni (droperidol, haloperidol),

• druge učinkovine: bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin,

  pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin, vinkamin i.v.

  Povečano tveganje za pojav ventrikularnih aritmij, zlasti torsades de pointes (hipokaliemija je

  dejavnik tveganja). Preden uvedemo to kombinacijo, je treba spremljati bolnika zaradi možnosti pojava hipokaliemije in jo po potrebi odpraviti. Potrebno je klinično spremljanje, spremljanje

  vrednosti elektrolitov v plazmi in EKG-ja. Uporabiti je treba zdravila, ki ob prisotnosti hipokaliemije

  ne povzročajo torsades de pointes.

  Nesteroidna protivnetna zdravila (sistemska), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2 in z

  acetilsalicilno kislino v velikih odmerkih (≥ 3 g/dan):

  Možno zmanjšanje antihipertenzivnega učinka indapamida. Tveganje za pojav akutne ledvične odpoved pri bolnikih z dehidracijo (zmanjšana glomerulna filtracija). Bolnik naj zaužije dovolj tekočine; na začetku zdravljenja je treba spremljati ledvično delovanje.

  Zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE):

  Ko začnemo zdravljenje z zaviralcem ACE, se pri bolnikih s predhodno čezmerno izgubo natrija (zlasti pri bolnikih z zožitvijo ledvične arterije) lahko pojavita nenadna hipotenzija in/ali akutna ledvična odpoved.

  Pri bolnikih s hipertenzijo, pri katerih je predhodno zdravljenje z diuretikom povzročilo čezmerno

  izgubo natrija, je treba:

• prekiniti zdravljenje z diuretikom 3 dni pred začetkom zdravljenja z zaviralcem ACE in po potrebi ponovno uvesti diuretik, ki ne zadržuje kalija;

• ali dati zaviralec ACE v majhnih začetnih odmerkih in jih le postopoma povečevati.

Pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem je možno začeti z zelo majhnim odmerkom zaviralca ACE, najbolje po zmanjšanju odmerka sočasno danega diuretika, ki ne zadržuje kalija.

V prvih tednih zdravljenja z zaviralcem ACE je treba v vseh primerih spremljati ledvično delovanje

(vrednosti kreatinina v plazmi).

Druge učinkovine, ki povzročajo hipokaliemijo: amfotericin B (i.v.), glukokortikoidi in mineralokortikoidi (sistemski), tetrakozaktid, stimulantna odvajala.

Poveča se tveganje za nastanek hipokaliemije (aditivni učinek). Vrednosti kalija je treba spremljati in jih po potrebi urediti. Posebej je treba biti pozoren pri bolnikih, ki sočasno jemljejo digitalis. Ti bolniki naj jemljejo nestimulantna odvajala.

Baklofen:

Povečan antihipertenzivni učinek.

Bolnik naj zaužije dovolj tekočine; na začetku zdravljenja je treba spremljati ledvično delovanje.

Preparati digitalisa:

Hipokaliemija in/ali hipomagneziemija povečata nagnjenost k toksičnim učinkom digitalisa. Spremljati je treba vrednosti kalija, magnezija v plazmi, opraviti EKG in po potrebi prilagoditi zdravljenje.

Kombinacije, ki zahtevajo posebno pozornost

Alopurinol:

Sočasno zdravljenje z indapamidom lahko poveča pojavnost preobčutljivostnih reakcij na alopurinol.

Kombinacije, ki jih je treba upoštevati

Diuretiki, ki zadržujejo kalij (amilorid, spironolakton, triamteren):

Čeprav so te kombinacije koristne za nekatere bolnike, lahko vseeno prihaja do hipokaliemije ali hiperkaliemije (zlasti pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem ali sladkorno boleznijo). Spremljati je treba vrednosti kalija v plazmi, opraviti EKG in po potrebi prilagoditi zdravljenje.

Metformin:

Povečano tveganje za laktacidozo zaradi metformina, ki jo povzroči morebitna funkcionalna ledvična odpoved, povezana z diuretiki, zlasti diuretiki zanke. Moškim z vrednostmi kreatinina v plazmi,

večjimi od 15 mg/l (135 μmol/l), in ženskam z več kot 12 mg/l (110 μmol/l) metformina ne smemo

predpisovati.

Jodirana kontrastna sredstva:

Pri bolnikih z dehidracijo zaradi diuretikov obstaja povečano tveganje za pojav akutne ledvične

odpovedi, zlasti ob dajanju velikih odmerkov jodiranih kontrastnih sredstev. Pred dajanjem jodiranega kontrastnega sredstva je treba bolnika rehidrirati.

Imipraminu podobni antidepresivi, nevroleptiki:

Poveča se antihipertenzivni učinek in tveganje za pojav ortostatske hipotenzije (aditivni učinek).

Kalcij (soli):

Tveganje za pojav hiperkalciemije zaradi zmanjšanega izločanja kalcija z urinom.

Ciklosporin, takrolimus:

Tveganje za povečanje vrednosti kreatinina v plazmi brez spremembe vrednosti ciklosporina v krvi, tudi če ni čezmerne izgube vode ali natrija.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemski):

Zmanjšanje antihipertenzivnega učinka (zadrževanje natrija in vode zaradi kortikosteroidov).

Nosečnost

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti.

Čeprav ni na voljo podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II iz kontroliranih

epidemioloških študij, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z

antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšanje delovanja ledvic, oligohidramnij,

zapoznelo zakostenitev lobanje), pri novorojenčku pa toksične učinke (ledvično odpoved, hipotenzijo,

hiperkaliemijo) (glejte tudi poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje je priporočen ultrazvočni pregled delovanja ledvic in lobanje.

Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi

možnosti hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Podatkov o uporabi indapamida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Dolgotrajna izpostavljenost tiazidom v tretjem trimesečju nosečnosti lahko zmanjša materin plazemski volumen, kakor tudi pretok krvi skozi maternico in placento, kar lahko povzroči fetoplacentalno ishemijo in zaostajanje v rasti.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Uporaba zdravila Valomindo med dojenjem ni priporočljiva.

Ni podatkov o uporabi valsartana med dojenjem, zato uporaba valsartana med dojenjem ni priporočena. Boljša izbira so alternativna zdravila z uveljavljenim boljšim varnostnim profilom za uporabo med dojenjem, še zlasti pri dojenju novorojenčka ali nedonošenčka.

Ni dovolj podatkov o izločanju indapamida/presnovkov v materino mleko. Lahko se pojavita

preobčutljivost za sulfonamidna zdravila in hipokaliemija. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.

Indapamid je zelo podoben tiazidnim diuretikom, ki so bili v času dojenja povezani z zmanjšanjem ali celo ustavitvijo izločanja mleka.

Plodnost

Valsartan v peroralnih odmerkih do 200 mg/kg/dan ni neugodno vplival na sposobnost razmnoževanja

podganjih samic in samcev. Navedeni odmerek 6-krat presega najvišji priporočeni odmerek na osnovi

enote mg/m² pri ljudeh (izračun temelji na predpostavki, da 60-kilogramski bolnik zaužije 320 mg valsartana na dan).

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja niso pokazale učinka na plodnost pri samicah in samcih podgan (glejte poglavje 5.3). Vplivov na plodnost pri ljudeh ni pričakovati.

Kombinacija valsartan/indapamid lahko pri posameznih bolnikih povzroči različne reakcije na

znižanje krvnega tlaka, še posebej na začetku zdravljenja. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko pojavi omotičnost ali občutek utrujenosti.

• zelo pogosti (≥ 1/10)

  - pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

  - občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100)

  - redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

  - zelo redki (< 1/10 000)

• neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

  Povzetek varnostnega profila

  V nadzorovanih kliničnih študijah z valsartanom pri bolnikih s hipertenzijo je bila pogostnost vseh neželenih učinkov primerljiva z njihovo pogostnostjo pri placebu in v skladu s farmakologijo

  valsartana. Kaže, da pogostnost neželenih učinkov ni povezana z velikostjo odmerka, trajanjem

  zdravljenja, spolom, starostjo ali raso. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah z

  valsartanom, na podlagi izkušenj po začetku trženja zdravila in na podlagi laboratorijskih izvidov, so

  po organskih sistemih našteti v spodnji preglednici.

  Najpogostejši neželeni učinki med zdravljenjem z indapamidom so hipokaliemija, preobčutljivostne reakcije, predvsem dermatološke, pri bolnikih, ki so nagnjeni k alergijskim in astmatičnim reakcijam, in makulopapulozni izpuščaji. Večina neželenih učinkov, ki se nanašajo na klinične ali laboratorijske parametre, je odvisnih od odmerka.

  Seznam neželenih učinkov v preglednici

  Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

  Organski sistem po MedDRA	Neželeni učinki	valsartan	indapamid
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	agranulocitoza	–	zelo redki
  	aplastična anemija	–	zelo redki
  	hemolitična anemija	–	zelo redki
  	levkopenija	–	zelo redki
  	trombocitopenija	neznana pogostnost	zelo redki
  	zmanjšana koncentracija hemoglobina, zmanjšanje hematokrita, nevtropenija	neznana pogostnost	–
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost, vključno s serumskoboleznijo	neznana pogostnost	–
  Presnovne in prehranske motnje	hiperkalciemija	–	zelo redki
  	hipokaliemija (glejte poglavje 4.4)	–	pogosti

  	hiponatriemija (glejte poglavje 4.4)	neznana pogostnost	občasni
  	hipokloremija	–	redki
  	hipomagneziemija	–	redki
  	povečana koncentracija kalija v serumu	neznana pogostnost	–
  Bolezni živčevja	vrtoglavica	občasni	redki
  	glavobol	–	redki
  	parestezija	–	redki
  	sinkopa	–	neznana pogostnost
  Očesne bolezni	miopija	–	neznanapogostnost
  	zamegljen vid	–	neznana pogostnost
  	okvara vida	–	neznanapogostnost
  	glavkom zaprtega zakotja	–	neznana pogostnost
  	odstop žilnice	–	neznana pogostnost
  Srčne bolezni	aritmija	–	zelo redki
  	torsade de pointes (lahko smrtne) (glejte poglavji 4.4 in 4.5)	–	neznana pogostnost
  Žilne bolezni	hipotenzija	–	zelo redki
  	vaskulitis	neznana pogostnost	–
  Bolezni dihal, prsnega košain mediastinalnega prostora	kašelj	občasni	–
  Bolezni prebavil	bruhanje	–	občasni
  	navzea	–	redki
  	zaprtje	–	redki
  	suha usta	–	redki
  	pankreatitis	–	zelo redki
  	bolečine v trebuhu	občasni	–
  	intestinalni angioedem	zelo redki	–
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	povečane vrednosti jetrnih testov, vključno s povečano koncentracijobilirubina v serumu	neznana pogostnost	–
  	nenormalno delovanje jeter	–	zelo redki
  	možnost pojava jetrne encefalopatije v primeru okvarjenega jetrnega delovanja (glejte poglavji 4.3 in 4.4)	–	neznana pogostnost
  	hepatitis	–	neznana pogostnost
  Bolezni kože in podkožja	preobčutljivostne reakcije	–	pogosti
  	makulopapulozni izpuščaji	–	pogosti
  	purpura	–	občasni
  	angioedem	neznanapogostnost	zelo redki
  	urtikarija	–	zelo redki

  	toksična epidermalna nekroliza	–	zelo redki
  	Steven Johnsonov sindrom	–	zelo redki
  	možnost poslabšanja obstoječega akutnega diseminiranega eritematoznega lupusa	–	neznana pogostnost
  	fotosenzitivne reakcije (glejte poglavje 4.4)	–	neznana pogostnost
  	bulozni dermatitis, izpuščaj, srbenje	neznana pogostnost	–
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija	neznana pogostnost	–
  Bolezni sečil	ledvična odpoved	neznana pogostnost	zelo redki
  	povečana koncentracija kreatinina vserumu	neznana pogostnost	–
  Motnje reprodukcije in dojk	erektilna disfunkcija	–	občasni
  Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije	utrujenost	občasni	redki
  Preiskave	podaljšanje QT pri elektrokardiogramu(glejte poglavji 4.4 in 4.5)	–	neznanapogostnost
  	zvišanje vrednosti glukoze v krvi (glejtepoglavje 4.4)	–	neznana pogostnost
  	zvišanje vrednosti sečne kisline v krvi(glejte poglavje 4.4)	–	neznanapogostnost
  	zvišanje vrednosti jetrnih encimov	–	neznana pogostnost

  Opis izbranih neželenih učinkov

  Med kliničnimi študijami II. in III. faze, ki so primerjale indapamid 1,5 mg in 2,5 mg, je analiza kalija

  v plazmi pokazala od odmerka odvisen učinek indapamida:

• indapamid 1,5 mg: kalij v plazmi < 3,4 mmol/l so opazili pri 10 % bolnikov in < 3,2 mmol/l pri 4 % bolnikov po 4 do 6 tednih zdravljenja. Po 12 tednih zdravljenja je bilo povprečno znižanje vrednosti kalija v plazmi 0,23 mmol/l.

• indapamid 2,5 mg: kalij v plazmi < 3,4 mmol/l so opazili pri 25 % bolnikov in < 3,2 mmol/l pri 10 % bolnikov po 4 do 6 tednih zdravljenja. Po 12 tednih zdravljenja je bilo povprečno znižanje vrednosti kalija v plazmi 0,41 mmol/l.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Povezano z valsartanom

Preveliko odmerjanje valsartana lahko povzroči izrazito hipotenzijo, ki lahko vodi v motnje zavesti, cirkulacijski kolaps in/ali šok.

Povezano z indapamidom

Indapamid ni toksičen pri odmerkih do 40 mg, kar je 27-kraten terapevtski odmerek.

Znaki akutne zastrupitve so predvsem motnje ravnovesja vode in elektrolitov (hiponatriemija, hipokaliemija), ki se kažejo kot slabost, bruhanje, hipotenzija, krči, vrtoglavica, dremavost, zmedenost, poliurija ali oligurija, lahko tudi vse do anurije (zaradi hipovolemije).

Zdravljenje

Povezano z valsartanom

Ukrepi zdravljenja so odvisni od časa zaužitja in vrste ter izraženosti simptomov, pri tem je najbolj

pomembno stabilizirati krvni obtok.

Če pride do hipotenzije, je treba bolnika poleči vznak in ustrezno povečati volumen krvi. Ni verjetno, da bi se valsartan lahko izločil s hemodializo.

Povezano z indapamidom

Začetni ukrep naj bo hitra eliminacija zaužite učinkovine z izpiranjem želodca in/ali vnosom aktivnega oglja. Temu naj sledi vzpostavitev ravnovesja vode in elektrolitov v klinični ustanovi.