Kevzara 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Kevzara 200 mg
Revmatoidni artritis
Zdravilo Kevzara je v kombinaciji z metotreksatom (MTX) indicirano za zdravljenje zmerno do zelo aktivnega revmatoidnega artritisa (RA) pri odraslih bolnikih, ki so se neustrezno odzvali ne eno ali več imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD – Disease Modifying Antirheumatic Drugs) ali takšnih zdravil ne prenesejo. Zdravilo Kevzara je mogoče uporabljati kot samostojno zdravljenje (v monoterapiji), če bolnik ne prenaša metotreksata ali zdravljenje z metotreksatom zanj ni primerno (glejte poglavje 5.1).
Revmatična polimialgija
Zdravilo Kevzara je indicirano za zdravljenje revmatične polimialgije (RPM) pri odraslih bolnikih, ki se ne odzovejo ustrezno na kortikosteroide ali se jim pojavi recidiv bolezni med zmanjševanjem odmerka kortikosteroidov.
Zdravljenje mora začeti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem stanj, ki jim je to zdravilo namenjeno (glejte poglavje 4.1). Bolniki morajo dobiti kartico za bolnika.
Odmerjanje
Revmatoidni artritis
Priporočeni odmerek sarilumaba je 200 mg enkrat na 2 tedna v subkutani injekciji.
Revmatična polimialgija
Priporočeni odmerek sarilumaba je 200 mg enkrat na 2 tedna v subkutani injekciji v kombinaciji s ciklom zmanjševanja sistemskih kortikosteroidov, po katerem se lahko sarilumab uporablja kot monoterapija.
Podatki so na voljo za bolnike, ki so se zdravili do 1 leta. Zato je treba zdravljenje, ki traja več kot 52 tednov, voditi glede na aktivnost bolezni, zdravnikovo presojo in izbiro bolnika.
Prilagoditev odmerka
Revmatoidni artritis
Za obvladovanje nevtropenije, trombocitopenije in zvišanja jetrnih encimov je priporočljivo zmanjšanje odmerka z 200 mg enkrat na 2 tedna na 150 mg enkrat na 2 tedna.
Bolniki, ki se jim pojavi resna okužba, morajo zdravljenje s sarilumabom prekiniti do tedaj, ko je okužba obvladana.
Sarilumaba ni priporočljivo uvesti bolnikom, ki imajo majhno število nevtrofilcev, tj. absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) manj kot 2 x 109/l.
Sarilumaba ni priporočljivo uvesti bolnikom, ki imajo število trombocitov manjše od 150 x 103/µl.
Preglednica 1: Priporočene prilagoditve odmerka pri revmatoidnem artritisu v primeru nevtropenije, trombocitopenije ali zvišanja jetrnih encimov (glejte poglavji 4.4 in 4.8):
| Majhno absolutno število nevtrofilcev (glejte poglavje 5.1) | |
| Laboratorijska vrednost (celic x 109/l) | Priporočilo |
| ANC več kot 1 | Trenutni odmerek sarilumaba je treba ohraniti. |
| ANC 0,5-1 | Zdravljenje s sarilumabom je treba prekiniti, dokler ni dosežena vrednost > 1 x 109/l. Sarilumab je mogoče znova začeti uporabljati v odmerku 150 mg na 2 tedna in odmerek povečati na 200 mg na 2 tedna, kot je klinično primerno. |
| ANC manj kot 0,5 | Zdravljenje s sarilumabom je treba prenehati. |
| Majhno število trombocitov | |
| Laboratorijska vrednost (celice x 103/µl) | Priporočilo |
| Od 50 do 100 | Zdravljenje s sarilumabom je treba prekiniti, dokler ni dosežena vrednost > 100 x 103/µl. Sarilumab je mogoče znova začeti uporabljati v odmerku 150 mg na 2 tedna in odmerek povečati na 200 mg na 2 tedna, kot je klinično primerno. |
| Manj kot 50 | Če je potrjeno s ponovnim testiranjem, je treba zdravljenje z s sarilumabom prenehati. |
| Nepravilnosti jetrnih encimov | |
| Laboratorijska vrednost | Priporočilo |
| ALT > 1- do 3-kratna zgornja normalna meja (ZNM) | Razmisliti je treba o klinično ustrezni prilagoditvi sočasno uporabljanih DMARD ali imunomodulatornih zdravil. |
| ALT > 3- do 5-kratna ZNM | Zdravljenje s sarilumabom je treba prekiniti, dokler ni vrednost < 3- kratna ZNM. Sarilumab je mogoče znova začeti uporabljati v odmerku 150 mg na 2 tedna in odmerek povečati na 200 mg na 2 tedna, kot je klinično primerno. |
| ALT > 5-kratna ZNM | Zdravljenje s sarilumabom je treba prenehati. |
Revmatična polimialgija (RPM)
Laboratorijske nepravilnosti: Sarilumab prenehajte uporabljati pri bolnikih z RPM, ki se jim pojavijo naslednje laboratorijske nepravilnosti (glejte poglavji 4.4 in 5.1):
o nevtropenija (ANC manj kot 1 x 109 /l ob koncu odmernega intervala)
o trombocitopenija (število trombocitov manj kot 100 x 103 μl)
o zvišanje AST ali ALT (3-krat nad ZNM)
Prilagoditve odmerjanje pri bolnikih z RPM in temi stanji niso raziskane. Glede meril za uvedbo zdravljenja glejte odmerjanje pri RPM.
Izpuščeni odmerek
Če je bolnik pozabil uporabiti sarilumab in so od izpuščenega odmerka minili 3 dnevi ali manj, je treba odmerek uporabiti čim prej. Naslednji odmerek je treba uporabiti ob redno predvidenem času. Če so od izpuščenega odmerka minili 4 dnevi ali več, je treba naslednji odmerek uporabiti ob naslednjem redno predvidenem času; odmerka se ne sme podvojiti.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Sarilumab ni raziskan pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost sarilumaba nista raziskani pri bolnikih z okvaro jeter, vključno z bolniki, ki imajo pozitiven serološki izvid za virus hepatitisa B (HBV) ali virus hepatitisa C (HCV) (glejte poglavje 4.4).
Starejše osebe
Bolnikom, starejšim od 65 let, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost sarilumaba v napolnjeni injekcijski brizgi in napolnjenem injekcijskem peresniku pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Subkutana uporaba.
5
so od izpuščenega odmerka minili 4 dnevi ali več, je treba naslednji odmerek uporabiti ob naslednjem
redno predvidenem času; odmerka se ne sme podvojiti.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Sarilumab ni raziskan pri
bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost sarilumaba nista raziskani pri bolnikih z okvaro jeter, vključno z bolniki, ki
imajo pozitiven serološki izvid za virus hepatitisa B (HBV) ali virus hepatitisa C (HCV) (glejte
poglavje 4.4).
Starejše osebe
Bolnikom, starejšim od 65 let, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost sarilumaba v napolnjeni injekcijski brizgi in napolnjenem injekcijskem
peresniku pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Subkutana uporaba.
Mesto injiciranja je treba pri vsakem injiciranju krožno menjati (trebuh, stegno in nadlaket). Sarilumab se ne sme injicirati v kožo, ki je občutljiva, poškodovana, ima podplutbe ali brazgotine.
Napolnjena injekcijska brizga in napolnjen injekcijski peresnik
Celotno vsebino (1,14 ml) napolnjene injekcijske brizge/napolnjenega injekcijskega peresnika je treba uporabiti v subkutani injekciji.
Pri napolnjeni injekcijski brizgi in napolnjenem injekcijskem peresniku si bolnik lahko sarilumab injicira sam ali mu zdravilo injicira njegov negovalec, če zdravnik presodi, da je to primerno.
Bolnikom in/ali negovalcem je treba pred takšno uporabo zagotoviti ustrezno usposabljanje o pripravi in dajanju zdravila.
Napolnjene injekcijske brizge in napolnjenega injekcijskega peresnika niso preizkušali pri pediatričnih bolnikih.
Obsežna navodila o dajanju tega zdravila so navedena v Navodilu za uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Resne okužbe
Bolnike je treba med zdravljenjem s sarilumabom skrbno nadzorovati glede pojava znakov ali simptomov okužbe (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Ker je pojavnost okužb v starejši populaciji na splošno večja, je pri zdravljenju starejših oseb potrebna previdnost.
Sarilumaba se ne sme dajati bolnikom, ki imajo aktivno okužbo; to velja tudi za lokalizirane okužbe.
Pred uvedbo sarilumaba je treba pretehtati tveganja in koristi zdravljenja pri bolnikih, ki imajo:
-
kronične ali ponavljajoče se okužbe,
-
anamnezo resnih ali oportunističnih okužb,
-
okužbo z virusom HIV,
-
neko osnovno bolezen, ki lahko poveča nagnjenost k okužbam,
-
so bili izpostavljeni tuberkulozi ali
-
so živeli na območju endemične tuberkuloze ali endemičnih mikoz ali so potovali na takšna območja.
Če se bolniku pojavi resna okužba ali oportunistična okužba, je treba zdravljenje s sarilumabom prekiniti. Zdravljenje s sarilumabom se lahko po presoji zdravnika ponovno uvede, ko je okužba obvladana.
Če se bolniku med zdravljenjem s sarilumabom pojavi okužba, je treba tudi takoj opraviti celotno diagnostično testiranje, primerno za imunsko oslabele bolnike; uvesti je treba ustrezno antimikrobno zdravljenje in bolnika skrbno nadzirati.
Pri bolnikih, ki so prejemali imunosupresivna zdravila, so poročali o resnih in včasih smrtnih okužbah z bakterijami, mikobakterijami, invazivnimi glivami, virusi ali drugimi oportunističnimi patogeni.
Med najpogosteje zabeleženimi resnimi okužbami med uporabo sarilumaba pri bolnikih z RA sta bili pljučnica in celulitis (glejte poglavje 4.8). Med oportunističnimi okužbami so med uporabo sarilumaba pri RA poročali o tuberkulozi, kandidozi in pnevmocistozi. Pri nekaterih bolnikih z RA in sočasno tuberkulozo so opažali diseminirane (ne lokalizirane) okužbe, in sicer predvsem pri bolnikih, ki so sočasno uporabljali imunosupresive, npr. metotreksat ali kortikosteroide, ki lahko povečujejo tveganje za okužbe.
Tuberkuloza
Bolnike je treba pred uvedbo sarilumaba oceniti glede dejavnikov tveganja za tuberkulozo in jih testirati za latentno okužbo. Bolnike z latentno ali aktivno tuberkulozo je treba pred uvedbo sarilumaba zdraviti s standardnim protimikobakterijskim zdravljenjem. Pred uvedbo sarilumaba je treba razmisliti o protituberkuloznem zdravljenju pri bolnikih, ki imajo v anamnezi latentno ali aktivno tuberkulozo, a pri katerih ni mogoče potrditi ustrezno opravljenega zdravljenja, ter pri bolnikih, ki imajo negativen izvid testiranja za latentno tuberkulozo, vendar imajo dejavnike tveganja za tuberkulozno okužbo.
Zdravstveni delavci so opozorjeni na tveganje lažno negativnih rezultatov tuberkulinskega kožnega testa in testa interferona gama za tuberkulozo v krvi, zlasti pri hudo bolnih ali imunsko oslabelih bolnikih. Kadar razmišljate o protituberkuloznem zdravljenju, premislite o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje na področju tuberkuloze.
Bolnike je treba skrbno nadzirati glede pojava znakov ali simptomov tuberkuloze; to velja tudi za bolnike, ki so imeli pred uvedbo zdravljenja negativen izvid testiranja za latentno tuberkulozo.
Reaktivacija virusov
Med uporabo imunosupresivnih bioloških zdravil so poročali o reaktivaciji virusov. V kliničnih študijah s sarilumabom so poročali o primerih herpesa zostra (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah niso zabeležili reaktivacije hepatitisa B, vendar pa je treba pri tem upoštevati, da bolniki s tveganjem za reaktivacijo v te študije niso bili vključeni.
Laboratorijske vrednosti
Število nevtrofilcev
Zdravljenje s sarilumabom je bilo povezano z večjo pojavnostjo zmanjšanja ANC (glejte
poglavje 4.8). Zmanjšanja ANC ni spremljala večja pojavnost okužb, vključno z resnimi okužbami.
-
Uvedba zdravljenja s sarilumabom ni priporočljiva pri bolnikih z majhnim številom nevtrofilcev, tj. ANC manj kot 2 x 109/l. Pri bolnikih, ki se jim ANC zmanjša na manj kot 0,5 x 109/l, je priporočljivo zdravljenje s sarilumabom prenehati (glejte poglavje 4.2).
-
Število nevtrofilcev je treba kontrolirati od 4 do 8 tednov po začetku zdravljenja, pozneje pa v skladu s klinično presojo. Za priporočila o prilagoditvi odmerka glede na ANC glejte poglavje 4.2.
-
Na osnovi farmakodinamike sprememb ANC, je treba pri prilagajanju odmerka uporabiti izvide, dobljene ob koncu odmernega intervala (glejte poglavje 5.1).
Število trombocitov
Zdravljenje s sarilumabom je bilo v kliničnih študijah povezano z zmanjšanjem števila trombocitov. Zmanjšanje števila trombocitov ni bilo povezano s krvavitvami (glejte poglavje 4.8).
-
Uvedba zdravljenja s sarilumabom ni priporočljiva pri bolnikih z majhnim številom trombocitov, tj. številom trombocitov pod 150 x 103/µl. Pri bolnikih, ki se jim število trombocitov zmanjša pod 50 x 10 3/µl, je treba zdravljenje s sarilumabom prenehati.
-
Število trombocitov je treba kontrolirati od 4 do 8 tednov po začetku zdravljenja, pozneje pa v skladu s klinično presojo. Za priporočila o prilagoditvi odmerka glede na število trombocitov glejte poglavje 4.2.
-
Jetrni encimi
Zdravljenje s sarilumabom je bilo povezano z večjo pojavnostjo zvišanja transaminaz. Ta zvišanja so bila v kliničnih študijah prehodna in niso povzročila klinično opazne prizadetosti jeter (glejte poglavje 4.8). Večjo pogostnost in velikost teh zvišanj so opažali, če so bila v kombinaciji s sarilumabom uporabljena potencialno hepatotoksična zdravila (npr. metotreksat).
Uvedba zdravljenja s sarilumabom ni priporočljiva pri bolnikih z zvišanimi transaminazami, ALT ali AST na 1,5-kratno ZNM. Bolnikom, ki se jim ALT zviša na več kot 5-kratno ZNM, je treba zdravljenje s sarilumabom prenehati (glejte poglavje 4.2).
Raven ALT in AST je treba kontrolirati od 4 do 8 tednov po začetku zdravljenja, nato pa na 3 mesece. Če je klinično indicirano, pridejo v poštev drugi testi jetrne funkcije, na primer bilirubin. Za priporočila o prilagoditvi odmerka glede na zvišanje transaminaz glejte poglavje 4.2.
Nenormalne vrednosti lipidov
Vrednost lipidov je lahko pri bolnikih s kroničnimi vnetji znižana. Zdravljenje s sarilumabom je bilo povezano z zvišanjem vrednosti lipidov, na primer holesterola LDL, holesterola HDL in/ali trigliceridov (glejte poglavje 4.8). Vrednosti lipidov je treba oceniti približno 4 do 8 tednov po uvedbi zdravljenja s sarilumabom in nato v 6-mesečnih presledkih. Bolnike je treba voditi v skladu s kliničnimi smernicami za vodenje hiperlipidemije.
Perforacija prebavil in divertikulitis
V povezavi s sarilumabom so poročali o perforaciji prebavil in divertikulitisu. Pri bolnikih z divertikulitisom ali brez njega so poročali o perforaciji prebavil. Bolnike s simptomi, ki lahko kažejo na divertikulitis, kot so bolečine v trebuhu, krvavitev iz prebavil in/ali nepojasnjena sprememba v obnašanju črevesja z zvišano telesno temperaturo, je treba nemudoma oceniti zaradi zgodnje prepoznave divertikulitisa, ki je lahko povezan s perforacijo prebavil. Pri bolnikih z anamnezo črevesnih razjed ali divertikulitisa je treba sarilumab uporabljati previdno (glejte poglavje 4.8).
Maligne bolezni
Zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili lahko poveča tveganje za maligne bolezni. Vpliv zdravljenja s sarilumabom na nastanek malignih bolezni ni znan, toda v kliničnih študijah so poročali o malignih boleznih (glejte poglavje 4.8).
Preobčutljivostne reakcije
V povezavi s sarilumabom so poročali o preobčutljivostnih reakcijah (glejte poglavje 4.8). Najpogostejše preobčutljivostne reakcije so bile izpuščaj na mestu injiciranja, izpuščaj in urtikarija. Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavi kakšen simptom preobčutljivostne reakcije. Če se pojavi anafilaksija ali druga preobčutljivostna reakcija, je treba dajanje sarilumaba nemudoma končati (glejte poglavje 4.3).
Okvara jeter
Zdravljenje s sarilumabom ni priporočljivo za bolnike z aktivno boleznijo jeter ali okvaro jeter (glejte
poglavji 4.2 in 4.8). Cepljenja
Med zdravljenjem s sarilumabom se izogibajte sočasni uporabi živih cepiv in živih oslabljenih cepiv, ker klinična varnost ni ugotovljena. Podatkov o sekundarnem prenosu okužbe z oseb, ki so prejele živa cepiva, na bolnike, zdravljene s sarilumabom, ni. Priporočljivo je, da pred zdravljenjem s sarilumabom vsi bolniki opravijo vsa cepljenja v skladu s trenutnimi smernicami za cepljenja. Presledek med uporabo živih cepiv in uvedbo sarilumaba mora biti v skladu s trenutnimi smernicami za cepljenja, ki zadevajo imunosupresivna zdravila.
Srčno-žilno tveganje
Bolniki z RA imajo večje tveganje za srčno-žilne bolezni in dejavnike tveganja za slednje (npr. hipertenzijo, hiperlipidemijo) je treba obvladovati v okviru običajne standardne zdravstvene oskrbe.
Polisorbat 20 (E 432)
To zdravilo vsebuje 2,28 mg polisorbata 20 v 1,14 ml raztopine za injiciranje, kar je enako 2 mg/ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Populacijske farmakokinetične analize in primerjave med študijami niso pokazale, da bi sočasna uporaba metotreksata vplivala na izpostavljenost sarilumabu. Ni pričakovati, da bi sočasna uporaba sarilumaba spremenila izpostavljenost metotreksatu, vendar pa o tem ni nobenih kliničnih podatkov. Sarilumab ni raziskan v kombinaciji z zaviralci Janus-kinaze (JAK) ali z biološkimi DMARD, kot so antagonisti tumorje nekrotizirajočega faktorja (TNF).
Različne humane študije in vitro in maloštevilne in vivo so pokazale, da lahko citokini in citokinski modulatorji vplivajo na izraženost in aktivnost specifičnih encimov citokroma P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4) in tako lahko spremenijo farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati teh encimov. Zvišana raven interlevkina-6 (IL-6) lahko zmanjša aktivnost CYP kot npr. pri bolnikih z RA ali z RPM in tako lahko zviša koncentracijo zdravil v primerjavi z osebami brez RA ali RPM. Blokada signalizacije IL-6 z antagonisti IL-6Rα, kakršen je sarilumab, lahko preobrne zaviralni učinek IL-6 in obnovi aktivnost CYP ter tako povzroči spremembo koncentracije zdravil.
Modulacija učinka IL-6 na encime CYP s sarilumabom je lahko klinično pomembna za substrate CYP z nizkim terapevtskim indeksom, kjer je odmerek individualno prilagojen. Po uvedbi ali prenehanju uporabe sarilumaba pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki so substrati CYP, je treba spremljati terapevtski učinek (npr. pri varfarinu) ali koncentracije zdravila (npr. teofilina) in individualno prilagoditi odmerek zdravila, kot je potrebno.
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki začnejo zdravljenje s sarilumabom med zdravljenjem s substrati CYP3A4 (npr. peroralnimi kontraceptivi ali statini), ker lahko sarilumab preobrne zaviralni učinek IL-6 in obnovi aktivnost CYP3A4 ter tako zmanjša izpostavljenost substratu CYP3A4 in njegovo aktivnost (glejte poglavje 5.2). Medsebojnih delovanj sarilumaba s substrati drugih CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) niso raziskali.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem s tem zdravilom in še do 3 mesece po zdravljenju (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost
Podatkov o uporabi sarilumaba pri nosečnicah ni oziroma jih je malo.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov glede reproduktivne toksičnosti (glejte poglavje 5.3).
Sarilumab se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje
s sarilumabom. Dojenje
Ni znano, ali se sarilumab pri človeku izloča v materinem mleku in ali se po zaužitju sistemsko
absorbira. Izločanja sarilumaba v mleko pri živalih niso raziskali (glejte poglavje 5.3).
Ker se IgG1 pri človeku izločajo v materino mleko, se je treba odločiti bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja s sarilumabom, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Podatkov o vplivu sarilumaba na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih niso pokazale okvare
plodnosti samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Kevzara nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Najpogosteje opaženi neželeni učinki pri bolnikih z RA (n = 661) in z RPM (n = 59) so bili nevtropenija (14,3 %), okužbe zgornjih dihal (6,8 %), zvišanje ALT (6,3 %), okužbe sečil (5,3 %) in eritem na mestu injiciranja (5,0 %). Najpogostejši resen neželen učinek so bile okužbe (3,1 %) (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
O neželenih učinkih, naštetih v preglednici, so poročali v kontroliranih kliničnih študijah. Pogostnost spodaj naštetih neželenih učinkov je opredeljena po naslednjem dogovoru:
zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do
< 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih z RA in RPM| Organski sistem po MedDRA | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Pogosti | Okužba zgornjih dihal |
| Okužba sečil | ||
| Oralni herpes | ||
| Celulitis | ||
| Pljučnica | ||
| Občasni | Nazofaringitis | |
| Divertikulitis | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogosti | Nevtropenija* |
| Pogosti | Levkopenija* | |
| Trombocitopenija | ||
| Presnovne in prehranske motnje | Pogosti | Hipertrigliceridemija |
| Hiperholesterolemija | ||
| Bolezni prebavil | Redki | Perforacija prebavil |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Pogosti | Zvišanje vrednosti transaminaz |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | Pogosti | Eritem na mestu injiciranja |
| Srbenje na mestu injiciranja* |
* V študiji SAPHYR so pri bolnikih z RPM poročali o neželenih učinkih nevtropenija, levkopenija in srbenje na mestu injiciranja.
Opis izbranih neželenih učinkov
Revmatoidni artritis
Okužbe
V populaciji, kontrolirani s placebom, so bili deleži okužb na 100 bolnik-let 84,5 z 200 mg sarilumaba
+ DMARD, 81,0 s 150 mg sarilumaba + DMARD in 75,1 s placebom + DMARD. Najpogosteje zabeležene okužbe (pri 5 do 7 % bolnikov) so bile okužbe zgornjih dihal, okužbe sečil in nazofaringitis. Deleži resnih okužb na 100 bolnik-let so bili 4,3 z 200 mg sarilumaba + DMARD, 3,0 s 150 mg sarilumaba + DMARD in 3,1 s placebom + DMARD.
V dolgoročni varnostni populaciji s sarilumabom + DMARD je bil delež okužb na 100 bolnik-let 57,3
in resnih okužb 3,4.
Najpogosteje zabeleženi resni okužbi sta bili pljučnica in celulitis. Poročali so o primerih oportunističnih okužb (glejte poglavje 4.4).
Celotni deleži okužb in resnih okužb so se v populaciji, ki je prejemala monoterapijo s sarilumabom,
skladali z deleži v populaciji, ki je prejemala kombinacije sarilumaba + DMARD.
Perforacija prebavil
Pri bolnikih z divertikulitisom ali brez njega so poročali o perforaciji prebavil. Večina bolnikov, ki se jim je pojavila perforacija prebavil, so sočasno jemali nesteroidna protivnetna zdravila (NSAR), kortikosteroide ali metotreksat. Koliko so k nastanku perforacij prebavil v primerjavi s sarilumabom pripomogla ta sočasna zdravila, ni znano (glejte poglavje 4.4).
Preobčutljivostne reakcije
V populaciji, kontrolirani s placebom, je bil delež bolnikov, ki so zdravljenje prenehali zaradi preobčutljivostnih reakcij, med prejemniki sarilumaba večji (0,9 % v skupini z 200 mg, 0,5 % v
skupini s 150 mg) kot med prejemniki placeba (0,2 %). Deleži prenehanj zaradi preobčutljivosti so se v dolgoročni varnostni populaciji s sarilumabom + DMARD in v populaciji, ki je prejemala monoterapijo s sarilumabom, skladali z deležem v populaciji, kontrolirani s placebom. V populaciji, kontrolirani s placebom, je resne preobčutljivostne reakcije kot neželene učinke navedlo 0,2 % bolnikov, zdravljenih s sarilumabom na 2 tedna + DMARD, in nobeden od bolnikov, zdravljenih s sarilumabom 150 mg na 2 tedna + DMARD.
Reakcije na mestu injiciranja
V populaciji, kontrolirani s placebom, je reakcije na mestu injiciranja navedlo 9,5 % prejemnikov 200 mg sarilumaba, 8 % prejemnikov 150 mg sarilumaba in 1,4 % prejemnikov placeba. Te reakcije na mestu injiciranja (vključno z rdečino in srbenjem) so bile pri večini bolnikov (99,5% in 100% za sarilumab 200 mg in 150 mg, ter 100% za placebo) blage do zmerne. Dva bolnika na sarilumabu (0,2
%) sta zdravljenje prenehala zaradi reakcij na mestu injiciranja.
Laboratorijske nepravilnosti
Podatki od tedna od 0 do 12 so bili uporabljeni za neposredno primerjavo pogostnosti laboratorijskih nepravilnosti med zdravljenjem s placebom in zdravilom; v tem obdobju je bilo bolnikom dovoljeno preiti s placeba na sarilumab.
Število nevtrofilcev
Število nevtrofilcev se je zmanjšalo pod 1 x 109/l pri 6,4 % prejemnikov 200 mg sarilumaba + DMARD, pri 3,6 % prejemnikov 150 mg sarilumaba + DMARD in pri nobenem prejemniku placeba + DMARD. Zmanjšanje števila nevtrofilcev pod 0,5 x 109/l se je pojavilo pri 0,8 % prejemnikov 200 mg sarilumaba + DMARD in pri 0,6 % prejemnikov 150 mg sarilumaba + DMARD. Pri bolnikih, ki se jim je zmanjšalo absolutno število nevtrofilcev (ANC), je prilagoditev sheme zdravljenja (npr. prekinitev uporabe sarilumaba ali zmanjšanje odmerka) prinesla povečanje ali normalizacijo ANC (glejte poglavje 4.2). Zmanjšanja ANC ni spremljala večja pojavnost okužb, vključno z resnimi okužbami.
Opažanja glede števila nevtrofilcev so se v dolgoročni skupini za preučevanje varnosti s sarilumabom
+ DMARD in v populaciji, ki je prejemala monoterapijo s sarilumabom, skladala s tistimi v populaciji, kontrolirani s placebom (glejte poglavje 4.4).
Število trombocitov
Število trombocitov se je zmanjšalo pod 100 x 103/µl pri 1,2 % prejemnikov 200 mg sarilumaba + DMARD, pri 0,6 % prejemnikov 150 mg sarilumaba + DMARD in pri nobenem prejemniku placeba + DMARD.
Opažanja glede števila trombocitov so se v dolgoročni varnostni populaciji s sarilumabom + DMARD in v populaciji, ki je prejemala monoterapijo s sarilumabom, skladala s tistimi v populaciji, kontrolirani s placebom.
Zmanjšanje števila trombocitov ni bilo povezano s krvavitvami.
Jetrni encimi
Nenormalne vrednosti jetrnih encimov so povzete v preglednici 3. Pri bolnikih, ki so se jim zvišale vrednosti jetrnih encimov, je prilagoditev sheme zdravljenja (npr. prekinitev zdravljenja ali zmanjšanje odmerka) prinesla znižanje ali normalizacijo jetrnih encimov (glejte poglavje 4.2). Ta zvišanja niso bila povezana s klinično pomembnim zvišanjem vrednosti direktnega bilirubina; prav tako niso bila povezana s kliničnimi manifestacijami hepatitisa ali insuficience jeter (glejte poglavje 4.4).
Preglednica 3: Pojavnost nenormalnih vrednosti jetrnih encimov v kontroliranih kliničnih študijah| Placebo + DMARD N = 661 | Sarilumab 150 mg +DMARD N = 660 | Sarilumab 200 mg +DMARD N = 661 | Monoterapija s sarilumabom, kateri koli odmerekN = 467 | |
| AST | ||||
| > 3 x ZNM –5-kratna ZNM | 0 % | 1,2 % | 1,1 % | 1,1 % |
| > 5 x ZNM | 0 % | 0,6 % | 0,2 % | 0 % |
| ALT | ||||
| > 3 x ZNM –5-kratna ZNM | 0,6 % | 3,2 % | 2,4 % | 1,9 % |
| > 5 x ZNM | 0 % | 1,1 % | 0,8 % | 0,2 % |
Lipidi
Vrednosti lipidov (LDL, HDL in trigliceridov) so najprej ocenili 4 tedne po uvedbi kombinacije sarilumaba + DMARD v populaciji, kontrolirani s placebom. Četrti teden se je povprečni LDL zvišal za 14 mg/dl, povprečni trigliceridi za 23 mg/dl in povprečni HDL za 3 mg/dl. Po 4. tednu niso opažali dodatnih zvišanj. Med odmerki ni bilo pomembnih razlik.
Opažanja glede vrednosti lipidov so se v dolgoročni varnostni populaciji s sarilumabom + DMARD in v populaciji, ki je prejemala monoterapijo s sarilumabom, skladala s tistimi v populaciji, kontrolirani s placebom.
Maligne bolezni
V populaciji, kontrolirani s placebom, so se maligne bolezni pri prejemnikih sarilumaba + DMARD
pojavile v enakem deležu kot pri prejemnikih placeba + DMARD (1,0 dogodek na 100 bolnik-let).
Deleži malignih bolezni so se v dolgoročni varnostni populaciji s sarilumabom + DMARD in v populaciji, ki je prejemala monoterapijo s sarilumabom, skladali z deležem v populaciji, kontrolirani s placebom (glejte poglavje 4.4).
Imunogenost
Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah tudi pri sarilumabu obstaja možnost imunogenosti.
V populaciji, kontrolirani s placebom, je bil izvid preskusa za protitelesa proti zdravilu pozitiven pri: 4,0 % prejemnikov 200 mg sarilumaba + DMARD ter 5,6 % prejemnikov 150 mg sarilumaba + DMARD in 2,0 % prejemnikov placeba + DMARD. Izvid preskusa za nevtralizacijska protitelesa (NAb) je bil pozitiven pri 1,0 % prejemnikov 200 mg sarilumaba, 1,6 % prejemnikov 150 mg sarilumaba in 0,2 % prejemnikov placeba.
Opažanja v populaciji, ki je prejemala monoterapijo s sarilumabom, so se skladala s tistimi v populaciji, ki je prejemala sarilumab + DMARD.
Nastajanje protiteles proti zdravilu lahko vpliva na farmakokinetiko sarilumaba. Med pojavom
protiteles proti zdravilu in izgubo učinkovitosti ali neželenimi učinki niso ugotovili korelacije.
Revmatična polimialgija
Varnost sarilumaba so proučevali v eni študiji faze 3 (SAPHYR) pri 117 bolnikih z RPM, od katerih jih je 59 prejemalo 200 mg sarilumaba subkutano (glejte poglavje 5.1). Med 12-mesečno dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo je bilo celotno trajanje (bolnik-leta) v populaciji z RPM s sarilumabom 47,37 bolnik-let. Podatki o varnosti so na voljo za obdobje do 1 leta.
Okužbe
V študiji SAPHYR je bil delež bolnikov z okužbami manjši v skupini z 200 mg sarilumaba in
14-tedenskim zmanjševanjem odmerka prednizona (37,3 %) kot v skupini s placebom in 52-tedenskim
zmanjševanjem odmerka prednizona (50,0 %). O resnih okužbah so poročali pri 3 (5,1 %) bolnikih v
skupini z 200 mg sarilumaba in 14-tedenskim zmanjševanjem odmerka prednizona (vse okužbe so bile bakterijske) in pri 3 (5,2 %) bolnikih v skupini s placebom in 52-tedenskim zmanjševanjem odmerka prednizona (vse okužbe so bile okužbe s COVID-19).
Laboratorijske nepravilnosti
Število nevtrofilcev
V študiji SAPHYR se je zmanjšanje števila nevtrofilcev pod 1 x 109/l pojavilo pri 7 (12 %) bolnikih v skupini s sarilumabom; 2 od teh primerov (3,4 %) sta bila resna (zmanjšanje števila nevtrofilcev pod 0,5 x 109/l).
Jetrni encimi
V študiji SAPHYR ni imel noben prejemnik sarilumaba ALT ali AST nad 3-kratno zgornjo normalno
mejo (ZNM). V skupini s placebom sta imela 2 bolnika zvišanje ALT nad 3-kratno ZNM.
Imunogenost
Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah tudi pri sarilumabu obstaja možnost imunogenosti.
V populaciji z RPM je imel 1 (1,8 %) prejemnik 200 mg sarilumaba trajajoč odziv protiteles proti zdravilu (ADA – Anti-Drug Antibodies), med prejemniki placeba pa odziva ADA ni imel noben bolnik. Bolnik z RPM in odzivom ADA na 200 mg sarilumaba je imel pozitiven izvid preizkusa za nevtralizacijska protitelesa. Zaradi majhne pojavnosti ADA učinek teh protiteles na varnost in/ali učinkovitost sarilumaba ni znan.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost sarilumaba v napolnjeni injekcijski brizgi in napolnjenem injekcijskem peresniku pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Kevzara 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov. Oznaka ATC: L04AC14
Mehanizem delovanja
Sarilumab je človeško monoklonsko protitelo (podvrsta IgG1), ki se specifično veže na topne in na membransko vezane receptorje IL-6 (IL-6Rα). Sarilumab zavira z IL-6 posredovano signalizacijo, ki vključuje splošni prenašalec signalov glikoprotein 130 (gp 130) in STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription-3).
V funkcionalnih preizkusih na podlagi človeških celic je sarilumab blokiral signalizacijsko pot IL-6, merjeno z zavrtjem STAT-3, le v prisotnosti IL-6.
IL-6 je pleiotropen citokin, ki stimulira različne celične odzive, npr. proliferacijo, diferenciacijo, preživetje in apoptozo ter lahko aktivira hepatocite, da sproščajo beljakovine akutne faze, vključno s C-reaktivnim proteinom (CRP) in serumskim amiloidom A. Raven IL-6 je zvišana v sinovijski tekočini bolnikov z revmatoidnim artritisom (RA) in poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (pJIA) in igra pomembno vlogo tako pri patološkem vnetju kot pri okvari sklepov, ki sta značilnosti RA in pJIA. IL-6 je vpleten v različna fiziološka dogajanja, npr. migracijo in aktivacijo celic T, celic B, monocitov in osteoklastov, in povzroča sistemsko vnetje, vnetje sinovije in erozijo kosti pri bolnikih z RA in pJIA.
Vpliv sarilumaba na zmanjšanje vnetja je povezan z laboratorijskimi spremembami, npr. z znižanjem
ANC in zvišanjem lipidov (glejte poglavje 4.4).
Farmakodinamični učinki
Po enkratni subkutani (s.c.) uporabi 200 mg in 150 mg sarilumaba so pri bolnikih z RA opažali hitro znižanje koncentracije CRP. Koncentracija se je znižala na normalno že 4 dni po uvedbi zdravljenja. Po enkratnem odmerku sarilumaba je ANC pri bolnikih z RA doseglo najnižjo točko od 3. do 4. dne, potem pa se je vrnilo proti izhodiščnemu (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje s sarilumabom je povzročilo znižanje fibrinogena in serumskega amiloida A ter zvišanje hemoglobina in serumskega albumina. Zdravljenje bolnikov z RPM, ki jemljejo 200 mg sarilumaba enkrat na dva tedna, ima skozi čas v primerjavi z bolniki z RA podoben učinek na profile biomarkerjev PD (CRP in ANC).
Klinična učinkovitost
Revmatoidni artritis (RA)
Učinkovitost in varnost sarilumaba so raziskali v treh randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih multicentričnih študijah (študiji MOBILITY in TARGET sta bili kontrolirani s placebom, študija MONARCH pa je bila kontrolirana z zdravilno učinkovino). Študije so zajele bolnike, starejše od 18 let z zmernim do hudim revmatoidnim artritisom, diagnosticiranim po merilih ACR (American
College of Rheumatology). Bolniki so imeli na začetku študije vsaj 8 občutljivih sklepov in 6 oteklih
sklepov.
S placebom kontrolirane študije
Študija MOBILITY je ocenila 1197 bolnikov z RA, ki se niso klinično ustrezno odzvali na metotreksat. Bolniki so prejemali sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg ali placebo na 2 tedna sočasno z metotreksatom. Primarni opazovani dogodki so bili delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR20 24. teden, spremembe ocene po vprašalniku HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) od izhodišča do 16. tedna in spremembe van der Heijdejeve modificirane celotne Sharpove ocene (mTSS) od izhodišča do 52. tedna.
Študija TARGET je ocenila 546 bolnikov z RA, ki se niso ustrezno klinično odzvali na enega ali več antagonistov TNF-α ali teh zdravil niso prenašali. Bolniki so prejemali sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg ali placebo na 2 tedna sočasno s konvencionalnimi DMARD (kDMARD). Primarna opazovana dogodka sta bila delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR20 24. teden in spremembe ocene HAQ-DI od izhodišča 12. teden.
Klinični odziv
Odstotki bolnikov, ki so prejemali kombinacijo sarilumaba in DMARD ter so v študijah MOBILITY in TARGET dosegli odzive ACR20, ACR50 in ACR70, so prikazani v preglednici 4. V obeh študijah so imeli bolniki, zdravljeni z 200 mg ali 150 mg sarilumab v kombinaciji z DMARD na dva tedna, 24. teden višje deleže odzivov ACR20, ACR50 in ACR70 kot bolniki, ki so prejemali placebo. Ti odzivi so trajali ves čas 3 letnega zdravljenja v podaljšani študiji z načrtom odprtega zdravljenja.
V študiji MOBILITY je po 52 tednih dosegel remisijo večji delež bolnikov, zdravljenih z 200 mg ali 150 mg sarilumaba na dva tedna v kombinaciji z metotreksatom, kot bolnikov, ki so prejemali placebo in metotreksat; remisija je bila opredeljena kot DAS28-CRP (Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein) < 2,6. Rezultati študije TARGET so bili po 24 tednih podobni rezultatom študije MOBILITY po 52 tednih (glejte preglednico 4).
Preglednica 4: Klinični odziv 12., 24. in 52. teden v študijah MOBILITY in TARGET, kontroliranih s placebom| Odstotek bolnikov | ||||||
| MOBILITYBolniki, ki se niso ustrezno odzvali na metotreksat | TARGETBolniki, ki se niso ustrezno odzvali na zaviralec TNF | |||||
| Placebo+ MTX N = 398 | Sarilum ab150 mg+ MTX N = 400 | Sarilumab 200 mg+ MTX N = 399 | Placebo+ kDMARD* N = 181 | Sarilumab 150 mg+ kDMARD*N = 181 | Sarilumab 200 mg+ kDMARD*N = 184 | |
| 12. teden | ||||||
| Remisija DAS28-CRP (< 2,6) | 4,8 % | 18,0 %††† | 23,1 %††† | 3,9 % | 17,1 %††† | 17,9 %††† |
| ACR20 ACR50 ACR70 | 34,7 %12,3 %4,0 % | 54,0 %†††26,5 %†††11,0 %†† | 64,9 %†††36,3 %†††17,5 %††† | 37,6 %13,3 %2,2 % | 54,1 %†30,4 %†††13,8 %††† | 62,5 %†††33,2 %†††14,7 %††† |
| 24. teden | ||||||
| Remisija DAS28-CRP (< 2,6) | 10,1 % | 27,8 %††† | 34,1 %††† | 7,2 % | 24,9 %††† | 28,8 %††† |
| ACR20‡ACR50 ACR70 | 33,4 %16,6 %7,3 % | 58,0 %†††37,0 %†††19,8 %††† | 66,4 %†††45,6 %†††24,8 %††† | 33,7 %18,2 %7,2 % | 55,8 %†††37,0 %†††19,9 %†† | 60,9 %†††40,8 %†††16,3 %† |
| 52. teden | ||||||
| Remisija DAS28-CRP (< 2,6) | 8,5 % | 31,0 %††† | 34,1 %††† | NP§ | NP§ | NP§ |
| ACR20ACR50 ACR70 | 31,7 %18,1 %9,0 % | 53,5 %†††40,0 %†††24,8 % | 58,6 %†††42,9 %†††26,8 % | |||
| Večji kliničniodziv¶ | 3,0 % | 12,8 %††† | 14,8 %††† | |||
*kDMARD v študiji TARGET so obsegali metotreksat, sulfasalazin, leflunomid in hidroksiklorokin.
† Vrednost p < 0,01 za razliko od placeba.
††Vrednost p < 0,001 za razliko od placeba.
†††Vrednost p < 0,0001 za razliko od placeba.
‡ Primarni opazovani dogodek
§ NP = ni relavanto, ker je bila študija TARGET 24-tedenska študija.
¶ Večji klinični odziv = ACR70 vsaj 24 zaporednih tednov v obdobju 52 tednov
V obeh študijah, MOBILITY in TARGET, so po 2 tednih opažali večji delež odziva ACR20 kot s placebom in to se je ohranilo med celotnim trajanjem študij (glejte sliki 1 in 2).
Bolniki z odzivom ACR20 (% +/- standardna napaka)
Slika 1: Odstotek odziva ACR20 po obisku v študiji MOBILITYTeden študije
Placebo + MTX (N=398)
KEVZARA 150 mg + MTX (N=400)
KEVZARA 200 mg + MTX (N=399)
Bolniki z odzivom ACR20 (% +/- standardna napaka)
Slika 2: Odstotek odziva ACR20 po obisku v študiji TARGETTeden študije
Placebo + DMARD (N=181)
KEVZARA 150 mg + DMARD (N=181)
KEVZARA 200 mg + DMARD (N=184)
Rezultati komponent meril odziva ACR po 24 tednih v študijah MOBILITY in TARGET so prikazani v preglednici 5. Rezultati študije MOBILITY so bili po 52 tednih podobni rezultatom študije TARGET po 24 tednih.
Preglednica 5: Povprečna znižanja komponent ocene ACR od izhodišča do 24. tedna| MOBILITY | TARGET | |||||
| Komponenta (razpon) | Placebo+metotreksat (N = 398) | Sarilumab 150 mg na 2t* + MTX (N = 400) | Sarilumab 200 mg na 2t* + MTX (N = 399) | Placebo+ kDMARD (N = 181) | Sarilumab 150 mg na 2t* + kDMARD(N = 181) | Sarilumab 200 mg na 2t* + kDMARD(N = 184) |
| Občutljivisklepi (0-68) | -14,38 | -19,25††† | -19,00††† | -17,18 | -17,30† | -20,58††† |
| Otekli sklepi(0-66) | -8,70 | -11,84††† | -12,43††† | -12,12 | -13,04†† | -14,03††† |
| Bolečina poVAS†(0-100 mm) | -19,43 | -30,75††† | -34,35††† | -27,65 | -36,28†† | -39,60††† |
| Zdravnikova celotna VAS‡ (0-100 mm) | -32,04 | -40,69††† | -42,65††† | -39,44 | -45,09††† | -48,08††† |
| Bolnikova celotna VAS‡(0-100 mm) | -19,55 | -30,41††† | -35,07††† | -28,06 | -33,88†† | -37,36††† |
| HAQ-DI (0-3) | -0,43 | -0,62††† | -0,64††† | -0,52 | -0,60† | -0,69†† |
| CRP | -0,14 | -13,63††† | -18,04††† | -5,21 | -13,11††† | -29,06††† |
* na 2t = na 2 tedna
‡ Vizualna analogna skala
†Vrednost p < 0,01 za razliko od placeba.
††Vrednost p < 0,001 za razliko od placeba.
†††Vrednost p < 0,0001 za razliko od placeba.
Rentgenografski odziv
V študiji MOBILITY so strukturno prizadetost sklepov ocenjevali rentgenografsko; izrazili so jo s spremembo van der Heijdejeve modificirane celotne Sharpove ocene (mTSS) in njenih komponent, oceno erozij in oceno zožitve sklepne špranje po 52 tednih. Rentgenske posnetke dlani in stopal so naredili na začetku študije, 24. teden in 52. teden; posnetke sta neodvisno ocenila vsaj dva dobro usposobljena pregledovalca, ki nista bila seznanjena s terapevtsko skupino in številom obiskov.
Kar zadeva spremembo mTSS po 24 in 52 tednih v primerjavi z izhodiščem, sta bila oba odmerka sarilumaba skupaj z metotreksatom superiorna placebu skupaj z metotreksatom (glejte preglednico 5). V terapevtskih skupinah s sarilumabom je bila ocena napredovanja erozij in zožitve sklepnih špranj po 24 in 52 tednih manjša kot v skupini s placebom.
Zdravljenje s sarilumabom + metotreksatom je bilo povezano z značilno manjšim rentgenografskim napredovanjem strukturne okvare kot uporaba placeba. Po 52 tednih strukturna okvara (opredeljena kot sprememba TSS 0 ali manj) ni napredovala pri 55,6 % prejemnikov 200 mg sarilumaba, pri 47,8 % prejemnikov 150 mg sarilumaba in pri 38,7 % prejemnikov placeba.
Po 52 tednih je zdravljenje z 200 mg oz. 150 mg sarilumaba skupaj z metotreksatom v primerjavi s placebom skupaj z metotreksatom zavrlo napredovanje strukturne okvare za 91 % (200 mg) oz. 68 % (150 mg).
Učinkovitost sarilumaba s sočasnimi DMARD za zavrtje rentgenografskega napredovanja, ocenjeno kot del primarnih opazovanih dogodkov po 52 tednih študije MOBILITY, se je ohranilo do tri leta od začetka zdravljenja.
Preglednica 6: Povprečna rentgenografska sprememba po 24 tednih in 52 tednih v primerjavi z izhodiščem v študiji MOBILITY| MOBILITYBolniki, ki se niso ustrezno odzvali na MTX | |||
| Placebo+ metotreksat (N = 398) | Sarilumab 150 mg na 2t*+ metotreksat (N = 400) | Sarilumab 200 mg na 2t*+ metotreksat (N = 399) | |
| Povprečna sprememba 24. teden | |||
| Modificirana celotna Sharpova ocena (mTSS) | 1,22 | 0,54† | 0,13†† |
| Ocena erozij (0-280) | 0,68 | 0,26† | 0,02†† |
| Ocena zožitve sklepne špranje | 0,54 | 0,28 | 0,12† |
| Povprečna sprememba 52. teden | |||
| Modificirana celotna Sharpova | 2,78 | 0,90†† | 0,25†† |
| ocena (mTSS) ‡ | |||
| Ocena erozij (0-280) | 1,46 | 0,42†† | 0,05†† |
| Ocena zožitve sklepne špranje | 1,32 | 0,47† | 0,20†† |
* na 2t = na 2 tedna
† Vrednost p < 0,001
††Vrednost p < 0,0001
‡ Primarni opazovani dogodek
Odziv telesnega delovanja
V študijah MOBILITY in TARGET so telesno delovanje in invalidnost ocenjevali z indeksom HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index). Bolniki, ki so prejemali 200 mg ali 150 mg sarilumaba + DMARD na dva tedna, so v primerjavi s placebom dosegli večje izboljšanje telesnega delovanja v primerjavi z izhodiščem, in sicer po 16 tednih v študiji MOBILITY in po 12 tednih v študiji TARGET.
Študija MOBILITY je v primerjavi s placebom po 16 tednih pokazala značilno izboljšanje telesnega delovanja (merjenega s HAQ-DI) (-0,58 z 200 mg sarilumaba + metotreksat, -0,54 s 150 mg sarilumaba + metotreksat in -0,30 s placebom + metotreksatom, vse na 2 tedna). Študija TARGET je v primerjavi s placebom po 12 tednih pokazala značilno izboljšanje ocene HAQ-DI (-0,49 z 200 mg sarilumaba + metotreksat, -0,50 s 150 mg sarilumaba + metotreksat in -0,29 s placebom + metotreksat, vse na 2 tedna).
V študiji MOBILITY se je izboljšanje telesnega delovanja, merjeno s HAQ-DI, ohranilo do 52. tedna (-0,75 z 200 mg sarilumaba + metotreksat, -0,71 s 150 mg sarilumaba+ metotreksat in -0,46 s placebom + metotreksatom).
Prejemniki sarilumaba + metotreksata (47,6 % v skupini z 200 mg in 47,0 % v skupini s 150 mg) so po 52 tednih dosegli klinično pomembno izboljšanje HAQ-DI (spremembo ≥ 0,3 enote v primerjavi z izhodiščem); v skupini s placebom + metotreksatom je bil ta delež 26,1 %.
Izidi po navedbi bolnikov
Splošno zdravstveno stanje so ocenjevali z vprašalnikom SF-36 (Short Form health survey). V študijah MOBILITY in TARGET se je povzetek telesne komponente (PCS – physical component summary) prejemnikom 200 mg sarilumaba + DMARD na dva tedna in 150 mg sarilumaba + DMARD na dva tedna po 24 tednih v primerjavi z izhodiščem izboljšal bolj kot prejemnikom placeba + DMARD,
povzetek mentalne komponente (MCS – Mental Component Summary) pa se ni poslabšal. Bolniki, ki so prejemali 200 mg sarilumaba + DMARD, so v primerjavi s placebom navajali večje izboljšanje na področjih telesnega delovanja, telesne vloge, telesnih bolečin, splošnega dojemanja zdravja, vitalnosti, socialnega delovanja in mentalnega zdravja.
Utrujenost so ocenjevali z lestvico FACIT-Fatigue. V študijah MOBILITY in TARGET so prejemniki 200 mg sarilumaba + DMARD na 2 tedna ali 150 mg sarilumaba + DMARD na 2 tedna dosegli v primerjavi z izhodiščem večje izboljšanje kot prejemniki placeba + DMARD.
Študija, kontrolirana z zdravilno učinkovino
Študija MONARCH je bila 24-tedenska, randomizirana, dvojno slepa študija z vzporednim placebom, ki je primerjala monoterapijo z 200 mg sarilumaba in monoterapijo s 40 mg adalimumaba, uporabljanima subkutano na dva tedna pri 369 bolnikih z zmerno do zelo aktivnim RA, ki niso bili primerni za zdravljenje z metotreksatom (vključno z bolniki, ki metotreksata niso prenesli ali se nanj niso ustrezno odzvali).
200 mg sarilumaba je bilo superiorno v primerjavi z 40 mg adalimumaba pri zmanjšanju aktivnosti bolezni in izboljšanju telesnega delovanja in po 24 tednih je z njim doseglo klinično remisijo več bolnikov (glejte preglednico 7).
Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti v študiji MONARCH| Adalimumab 40 mg na 2t* (N = 185) | Sarilumab 200 mg na 2t (N = 184) | |
| DAS28-SR (primarni opazovani dogodek)Vrednost p v primerjavi z adalimumabom | -2,20 (0,106) | -3,28 (0,105)< 0,0001 |
| DAS28-SR remisija (< 2,6), n (%)Vrednost p v primerjavi z adalimumabom | 13 (7,0 %) | 49 (26,6 %)< 0,0001 |
| Odziv ACR20, n (%) Vrednost p v primerjavi zadalimumabom | 108 (58,4 %) | 132 (71,7 %)0,0074 |
| Odziv ACR50, n (%)Vrednost p v primerjavi z adalimumabom | 55 (29,7 %) | 84 (45,7 %)0,0017 |
| Odziv ACR70, n (%) Vrednost p v primerjavi z adalimumabom | 22 (11,9 %) | 43 (23,4 %)0,0036 |
| HAQ-DIVrednost p v primerjavi z adalimumabom | -0,43(0,045) | -0,61(0,045)0,0037 |
*Vključuje bolnike, ki so zaradi neustreznega odziva pogostnost uporabe 40 mg adalimumaba povečali na vsak teden.
Revmatična polimialgija (RPM)
Učinkovitost in varnost sarilumaba so ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani multicentrični študiji (SAPHYR) pri bolnikih, starih 50 let ali več, ki so imeli RPM, diagnosticirano po klasifikacijskih merilih ACR/EULAR (American College of
Rheumatology/European Union League against Rheumatism). Bolniki so imeli vsaj eno epizodo
nedvoumnega zagona RPM med poskusom zmanjšanja kortikosteroidov.
V študiji SAPHYR so bili bolniki z aktivno RPM randomizirani ali na prejemanje 200 mg sarilumaba vsaka dva tedna z vnaprej določenim 14-tedenskim zmanjševanjem odmerka prednizona (n = 60) ali na placebo vsaka dva tedna z vnaprej določenim 52-tedenskim zmanjševanjem odmerka prednizona (n
= 58). En bolnik je bil randomiziran v skupino z 200 mg sarilumaba, vendar zdravila ni prejel. Obdobje zdravljenja v študiji je dokončalo 42 (70 %) prejemnikov sarilumaba in 36 (62,1 %) prejemnikov placeba. Bolniki, ki se jim je pojavil zagon bolezni ali se niso mogli držati dodeljenega razporeda zmanjševanja odmerka prednizona, so kot rešilno zdravljenje lahko prejeli kortikosteroide.
Zmanjševanje odmerka prednizona se je med terapevtskima skupinama po načrtu študije razlikovalo. Skupni dejanski kumulativni odmerek prednizonskega ekvivalenta kortikosteroida je bil v skupini s sarilumabom manjši (mediana 777 mg) kot v skupini s placebom (mediana 2044 mg).
Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov s trajno remisijo po 52 tednih. Trajna remisija je bila opredeljena kot remisija bolezni, dosežena najpozneje 12. teden, brez zagona bolezni od 12. do
52. tedna, trajno znižanje CRP (na < 10 mg/l) od 12. do 52. tedna in uspešno upoštevanje zmanjševanja odmerka prednizona od 12. do 52. tedna. Med drugimi opazovanimi dogodki so bili skupni kumulativni odmerek kortikosteroidov v 52 tednih, čas do prvega zagona RPM in izidi po navedbi bolnikov.
Klinični odziv
Trajno remisijo je po 52 tednih dosegel večji delež bolnikov v skupini s sarilumabom kot v skupini s placebom (p = 0,0193). Po 52 tednih je vsak element opazovanega dogodka trajne remisije dosegel večji delež bolnikov v skupini s sarilumabom kot v skupini s placebom. Kumulativni odmerek kortikosteroidov med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja je bil v skupini s sarilumabom manjši kot v skupini s placebom (glejte preglednico 8).
Preglednica 8: Klinični odziv pri odraslih z aktivno RPM (študija SAPHYR)| Placebo (N = 58) | Sarilumab (N = 60) | Vrednost p vprimerjavi s placebom | |||
| Trajna remisija po 52 tednih | |||||
| Število bolnikov s trajnoremisijo | n (%) | 6 (10,3) | 17 (28,3) | ||
| Razlika deležev (95 % IZ) vprim. s placebom | 18,0 (4,15;31,82) | 0,0193 | |||
| Elementi trajne remisije po 52 tednih | |||||
| Odsotnost znakov in simptomov ter CRP < 10 mg/l (remisija bolezni*) najpozneje12. teden | n (%) | 22 (37,9) | 28 (46,7) | NI† | |
| Odsotnost zagona bolezni‡ od12. do 52. tedna | n (%) | 19 (32,8) | 33 (55,0) | NI | |
| Trajno znižanje CRP(< 10 mg/l) od 12. do 52. tedna | n (%) | 26 (44,8) | 40 (66,7) | NI | |
| Uspešno upoštevanje zmanjševanja odmerkaprednizona od 12. do 52. tedna | n (%) | 14 (24,1) | 30 (50,0) | NI | |
*Remisija bolezni je opredeljena kot izginotje znakov in simptomov RPM ter normalizacija CRP (< 10 mg/l).
†NI = ni izračunano.
‡Zagon bolezni je opredeljen kot ponovitev znakov in simptomov, ki jo je mogoče pripisati aktivni RPM, zaradi česar je treba povečati odmerek kortikosteroida, ali kot povečanje hitrosti sedimentacije eritrocitov, ki jo je mogoče pripisati aktivni RPM, ob hkratnem povečanju odmerka kortikosteroida.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Kevzara (sarilumab) za vse podskupine pediatrične populacije pri revmatični polimialgiji (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Kevzara (sarilumab) za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri kroničnem idiopatskem artritisu (vključno z revmatoidnim artritisom, spondilartritisom, psoriatičnim artritisom in juvenilnim idiopatskim artritisom) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Revmatoidni artritis
Farmakokinetiko sarilumaba so raziskali pri 2186 odraslih bolnikih z RA, zdravljenih do 52 tednov s sarilumabom subkutano na 2 tedna, med njimi je bilo 751 bolnikov zdravljenih s 150 mg in
891 bolnikov zdravljenih z 200 mg.
Absorpcija
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je ocenjena absolutna biološka uporabnost sarilumaba po s.c. injiciranju 80 %. Mediani tmax po enkratnem subkutanem odmerku je bil dosežen v 2 do 4 dneh. Po večkratnem odmerjanju od 150 do 200 mg na dva tedna je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 12 do 16 tednih z 2- do 3-kratnim kopičenjem v primerjavi z izpostavljenostjo po enkratnem odmerku.
Z odmerno shemo 150 mg na 2 tedna so bila za sarilumab v stanju dinamičnega ravnovesja ocenjena povprečja (± standardni odklon): površina pod krivuljo (AUC) 210 ± 115 mg.dan/l, Cmin 6,95 ± 7,60 mg/l in Cmax 20,4 ± 8,27 mg/l.
Z odmerno shemo 200 mg na 2 tedna so bila za sarilumab v stanju dinamičnega ravnovesja ocenjena povprečja (± standardni odklon): AUC 396 ± 194 mg.dan/l, Cmin 16,7 ± 13,5 mg/l in Cmax 35,4 ± 13,9 mg/l.
V študiji uporabnosti je bila izpostavljenost sarilumabu po 200 mg na 2 tedna nekoliko večja (Cmax + 24-34 %, AUC(0-2t) +7-21 %) z uporabo napolnjenega injekcijskega peresnika kot z uporabo napolnjene injekcijske brizge.
Porazdelitev
Pri bolnikih z RA je bil navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 8,3 l.
Biotransformacija
Presnovna pot sarilumaba ni ugotovljena. Ker je sarilumab monoklonsko protitelo, je mogoče pričakovati, da se razgradi v majhne peptide in aminokisline po kataboličnih poteh, enako kot endogeni IgG.
Izločanje
Sarilumab se izloča vzporedno po linearni in nelinearni poti. Pri višjih koncentracijah je izločanje pretežno po linearni, nesaturabilni proteolitični poti, pri nižjih koncentracijah pa prevladuje nelinearno, saturabilno, ciljno posredovano izločanje. Rezultat teh vzporednih poti izločanja je začetni razpolovni čas od 8 do 10 dni in efektivni razpolovni čas v stanju dinamičnega ravnovesja, ki je ocenjen na 21 dni.
Po zadnjem odmerku sarilumaba v stanju dinamičnega ravnovesja je mediani čas do nezaznavne
koncentracija po 150 mg 30 dni in po 200 mg 49 dni.
Monoklonska protitelesa se ne odstranijo po ledvični ali jetrni poti.
Linearnost/nelinearnost
Pri bolnikih z RA so opažali več kot odmerku sorazmerno povečanje farmakokinetične izpostavljenosti. V stanju dinamičnega ravnovesja se je izpostavljenost v odmernem intervalu, merjena z AUC, povečala približno 2-krat ob 1,33-kratnem povečanju odmerka s 150 mg na 200 mg na 2 tedna.
Medsebojna delovanja s substrati CYP450
Simvastatin je substrat CYP3A4 in OATP1B1. Pri 17 bolnikih z RA se je en teden po enkratnem 200-mg subkutanem odmerku sarilumaba izpostavljenost simvastatinu zmanjšala za 45 % in izpostavljenost simvastatinski kislini za 36 % (glejte poglavje 4.5).
Revmatična polimialgija
Farmakokinetične značilnosti subkutano uporabljenega sarilumaba pri bolnikih z RPM so ugotavljali s populacijsko farmakokinetično analizo, vključno z redkimi opažanji Ctrough, zbranimi pri 58 bolnikih z RPM, zdravljenih s subkutano uporabo 200 mg sarilumaba na dva tedna. Ocenjene povprečne
(± standardni odklon) vrednosti AUC, Cmin in Cmax sarilumaba v stanju dinamičnega ravnovesja za to odmerno shemo so bile 551 ± 321 mg.dan/l, 27,0 ± 21,5 mg/l in 46,5 ± 23,0 mg/l. Analize farmakokinetičnih podatkov kažejo, da je mediani čas do stanja dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z RPM približno 24 tednov. Po subkutani uporabi sarilumaba je bilo ugotovljeno kopičenje; razmerje kopičenja je bilo od 5- do 6-kratno glede na povprečne najnižje koncentracije pred naslednjim odmerkom.
Posebne populacije
Starost, spol, etnična pripadnost in telesna masa
Populacijske farmakokinetične analize pri odraslih bolnikih z RA (starih od 18 do 88 let; 14 % starejših od 65 let) so pokazale, da starost, spol in rasa ne vplivajo pomembno na farmakokinetiko sarilumaba.
Telesna masa je vplivala na farmakokinetiko sarilumaba pri odraslih bolnikih. Pri bolnikih z višjo
telesno maso (> 100 kg) sta bila oba odmerka – 150 mg in 200 mg – učinkovita, toda bolnikom z maso
> 100 kg je terapevtsko bolj koristil odmerek 200 mg.
Okvara ledvic
Formalnih študij vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko sarilumaba niso izvedli. Blaga do zmerna okvara ledvic ni vplivala na farmakokinetiko sarilumaba. Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Bolnikov s hudo okvaro ledvic niso raziskali.
Okvara jeter
Formalnih študij vpliva okvare jeter na farmakokinetiko sarilumaba niso izvedli (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Kevzara 200 mg
Ker študij kompatibilnosti ni na voljo, se zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili.
Kevzara 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi, Kevzara 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku, Kevzara 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi in Kevzara 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
3 leta
Ko je zdravilo Kevzara vzeto iz hladilnika, ga je treba uporabiti v 14 dneh in ga je treba shranjevati na temperaturi do 25 °C.
Shranjujte v hladilniku (2 – 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Napolnjen injekcijski peresnik in napolnjene injekcijske brizge vsebujejo 1,14 ml raztopine v brizgi
(steklo tipa 1), opremljeni z nameščeno iglo iz nerjavnega jekla in elastomernim čepom bata.
Kevzara 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Napolnjena injekcijska brizga za enkratno uporabo ima pokrovček igle iz stiren-butadienskega elastomera in je opremljena z belim polistirenskim batnim zamaškom ter svetlooranžnim polipropilenskim držalom za prste.
Kevzara 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Napolnjena injekcijska brizga za enkratno uporabo ima pokrovček igle iz stiren-butadienskega elastomera in je opremljena z belim polistirenskim čepom bata ter temnooranžno polipropilensko polipropilenskim držalom za prste.
Kevzara 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Sestavni deli brizge so predsestavljeni v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo z rumenim
pokrovčkom igle in svetlooranžnim pokrovčkom.
Kevzara 200 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Sestavni deli brizge so predsestavljeni v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo z rumenim
pokrovčkom igle in temnooranžnim pokrovčkom.
Velikosti pakiranj:
-
1 napolnjena injekcijska brizga
-
2 napolnjeni injekcijski brizgi
-
Skupno pakiranje s 6 (3 pakiranja po 2) napolnjenimi injekcijskimi brizgami
-
1 napolnjeni injekcijski peresnik
-
2 napolnjena injekcijska peresnika
-
Skupno pakiranje s 6 (3 pakiranja po 2) napolnjenimi injekcijskimi peresniki Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Raztopino je treba pred uporabo pregledati. Raztopine se ne sme uporabiti, če je motna, spremenjene barve ali vsebuje delce, ali če je kateri koli del pripomočka videti poškodovan.
Potem, ko vzamemo napolnjeno injekcijsko brizgo oz. napolnjen injekcijski peresnik iz hladilnika, je treba pred injiciranjem zdravila Kevzara pustiti napolnjeno injekcijsko brizgo 30 minut, napolnjen injekcijski peresnik pa 60 minut na sobni temperaturi (< 25 °C).
Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Po uporabi je treba dati napolnjeno injekcijsko brizgo/napolnjen injekcijski peresnik v vsebnik, odporen proti prebadanju, in zavreči v skladu z lokalnimi predpisi.