Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protitelesa in zdravila. Oznaka ATC: L01FG01

Zdravilo Alymsys je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Mehanizem delovanja

Bevacizumab se veže na vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF – vascular endothelial growth factor), ki je ključni dejavnik vaskulogeneze in angiogeneze, in s tem zavira vezavo VEGF na njegova receptorja Flt-1 (VEGFR-1) in KDR (VEGFR-2) na površini endotelijskih celic. Zaradi tega ker preprečuje biološko delovanje VEGF, vaskularizacija tumorja nazaduje, preostala vaskulatura tumorja se normalizira, nastajanje nove vaskulature tumorja pa se prepreči. S tem se rast tumorja zavre.

Farmakodinamski učinki

Injiciranje bevacizumaba ali njegovega izvornega murinskega protitelesa v ksenotransplantantne modele raka pri golih miškah je povzročilo široko antitumorsko aktivnost v tumorju človeškega izvora, vključno z rakom debelega črevesa, dojke, pankreasa in prostate. Napredovanje metastatske bolezni je bilo zavrto, mikrovaskularna prepustnost pa zmanjšana.

Klinična učinkovitost in varnost

Metastatski rak debelega črevesa in danke

Varnost in učinkovitost priporočenega odmerka (5 mg/kg telesne mase vsaka dva tedna) v kombinaciji s kemoterapijo prve izbire na osnovi fluoropirimidina so proučevali v treh randomiziranih, aktivno kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke.

Bevacizumab so dajali v kombinaciji z dvema kemoterapevtskima shemama zdravljenja:

• AVF2107g: tedenska shema irinotekana/bolusa 5-fluorouracila/folinske kisline (IFL), ki

  jo bolnik prejema 4 tedne zapored v 6-tedenskih ciklih (shema Saltz).

• AVF0780g: v kombinaciji z bolusom 5-fluorouracila/folinske kisline (5-FU/FA). bolnik

  prejema shemo skupaj 6 tednov v 8-tedenskih ciklih (shema Roswell Park).

• AVF2192g: v kombinaciji z bolusom 5-FU/FA. Shemo prejemajo bolniki, ki niso bili najprimernejši za prvo linijo zdravljenja z irinotekanom, in sicer skupaj 6 tednov v 8-tedenskih ciklih (shema Roswell Park).

  Z bevacizumabom so pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke izvedli tri dodatne študije: v prvi (NO16966) in drugi liniji zdravljenja brez predhodnega jemanja bevacizumaba (E3200) ter v drugi liniji zdravljenja, kjer so bolniki predhodno prejemali bevacizumab v prvi liniji, nato pa je njihova bolezen napredovala (ML18147). V teh študijah so bevacizumab v kombinaciji s shemo FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), shemo XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) influoropirimidinom/irinotekanom in fluoropirimidinom/oksaliplatinom aplicirali po naslednji shemi odmerjanja:

• NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg telesne mase vsake 3 tedne v kombinaciji s kapecitabinom peroralno in oksaliplatinom intravensko (shema XELOX) ali bevacizumab 5 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, sledila je infuzija 5-fluorouracila z oksaliplatinom intravensko (shema FOLFOX-4).

• E3200: bevacizumab 10 mg/kg telesne mase enkrat na 2 tedna v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, sledila je infuzija 5-fluorouracila z oksaliplatinom intravensko (shema FOLFOX-4) pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z bevacizumabom.

• ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg telesne mase enkrat na 2 tedna ali bevacizumab 7,5 mg/kg telesne mase vsake 3 tedne v kombinaciji s fluoropirimidinom/irinotekanom ali fluoropiridinom/oksaliplatinom pri bolnikih, pri katerih je bolezen po prvi liniji zdravljenja z bevacizumabom napredovala. Kombinacijo z irinotekanom ali oksaliplatinom so bolnikom zamenjali glede na to, ali so v prvi liniji uporabljali oksaliplatin ali irinotekan.

  AVF2107g

  To je bilo randomizirano, dvojno slepo, aktivno kontrolirano klinično preskušanje faze III, ki je proučevalo bevacizumab v kombinaciji z IFL v prvi liniji zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa ali danke. Randomiziranih je bilo 813 bolnikov, ki so prejeli IFL + placebo (skupina 1) ali IFL + bevacizumab (5 mg/kg vsaka 2 tedna, skupina 2). Tretja skupina 110 bolnikov je prejela bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Ko je bila varnost kombinacije IFL in bevacizumaba dokazana in sprejeta, je bilo vključevanje v tretjo skupino prekinjeno, kot je bilo že prej predvideno. V obeh primerih se je zdravljenje nadaljevalo do napredovanja bolezni. Celokupna povprečna starost je bila 59,4 let; splošno stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) so pri

  56,6 % bolnikov ocenili z 0, pri 43 % z 1, pri 0,4 % pa z 2. 15,5 % jih je predhodno prejemalo

  radioterapijo, 28,4 % pa kemoterapijo.

  Primarni opazovani dogodek za učinkovitost zdravila je bilo celokupno preživetje. Dodatek bevacizumaba k shemi IFL je statistično značilno podaljšal celokupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni in celokupen odgovor na zdravljenje teh bolnikov (glejte preglednico 4). Klinična korist, katere merilo je bilo celokupno preživetje, se je pokazala pri vseh že prej izbranih podskupinah, vključno s podskupinami, osnovanimi glede na starost, spol, splošno stanje zmogljivosti, lokalizacijo primarnega tumorja, število prizadetih organov in trajanje metastatske bolezni.

  Rezultate učinkovitosti bevacizumaba v kombinaciji z IFL-kemoterapijo prikazuje preglednica 4.

  Preglednica 4: Rezultati preskušanja AVF2107g glede učinkovitosti

  	AVF2107g
  	Skupina 1 IFL + placebo	Skupina 2 IFL + bevacizumaba
  Število bolnikov	411	402
  Celokupno preživetje
  Mediana časa (meseci)	15,6	20,3
  95-% IZ	14,29–16,99	18,46–24,18
  razmerje ogroženostib	0,660(p-vrednost = 0,00004)
  Preživetje brez napredovanja bolezni
  Mediana časa (meseci)	6,2	10,6
  Razmerje ogroženosti	0,54(p-vrednost < 0,0001)
  Celokupni odgovor
  Delež (%)	34,8	44,8
  	(p-vrednost = 0,0036)

  a 5 mg/kg vsaka 2 tedna

  b glede na kontrolno skupino

  Med 110 bolniki, randomiziranimi v skupino 3 (5-FU/FA + bevacizumab), je bila mediana celokupnega preživetja pred ukinitvijo te skupine 18,3 meseca, mediana preživetja brez napredovanja bolezni pa 8,8 meseca.

  AVF2192g

  To je bilo randomizirano, aktivno kontrolirano, dvojno slepo klinično preskušanje faze II, v katerem so proučevali učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapevtsko shemo 5-FU/FA v prvi liniji zdravljenja bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, ki niso bili najprimernejši kandidati za prvo linijo zdravljenja z irinotekanom. Randomiziranih je bilo

  105 bolnikov, ki so prejeli 5-FU/FA + placebo, in 104 bolniki, ki so prejeli 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg vsaka dva tedna). V obeh primerih se je zdravljenje nadaljevalo do napredovanja bolezni. Dodatek 5 mg bevacizumaba/kg telesne mase vsake dva tedna h kemoterapiji po shemi 5-FU/FA je povečal objektivni odgovor na zdravljenje in značilno podaljšal preživetje brez napredovanja bolezni. Pokazala se je tudi težnja k daljšemu preživetju v primerjavi z bolniki, ki so bili zdravljeni samo s kemoterapijo po shemi 5-FU/FA.

  AVF0780g

  To je bilo randomizirano, aktivno kontrolirano, odprto klinično preskušanje faze II, v katerem so proučevali kombinacijo bevacizumaba s 5-FU/FA kot prvo linijo zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa in danke. Mediana starosti je bila 64 let. 19 % teh bolnikov je predhodno prejemalo kemoterapijo, 14 % pa radioterapijo. Randomiziranih je bilo 71 bolnikov, ki so prejeli bolus 5-FU/FA ali 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg vsaka dva tedna). Tretja skupina 33 bolnikov je prejela bolus 5- FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg vsaka dva tedna). Bolniki so bili zdravljeni do napredovanja bolezni. Primarna opazovana dogodka sta bila objektivni odgovor na zdravljenje in čas preživetja brez napredovanja bolezni. Dodatek 5 mg bevacizumaba/kg telesne mase vsake dva tedna h kemoterapiji po shemi 5-FU/FA je povečal objektivni odgovor na zdravljenje in podaljšal preživetje brez znakov bolezni. Pokazala se je tudi težnja k daljšemu preživetju v primerjavi s preživetjem bolnikov, ki so bili zdravljeni samo s kemoterapijo po shemi 5-FU/FA (glejte preglednico 5). Dobljeni podatki o učinkovitosti se ujemajo z izsledki preskušanja AVF2107g.

  Podatki o učinkovitosti iz preskušanj AVF0780g in AVF2192g, ki sta proučevala bevacizumab v

  kombinaciji s kemoterapevtsko shemo 5-FU/FA, so povzeti v preglednici 5.

  Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti iz preskušanj AVF0780g in AVF2192g

  	AVF0780g			AVF2192g
  	5- FU/FA	5-FU/FA+ bevacizumaba	5-FU/FA+ bevacizumabb	5-FU/FA + placebo	5-FU/FA+ bevacizumab
  Število bolnikov	36	35	33	105	104
  Celokupno preživetje
  Medianačasa (meseci)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
  95-% IZ				10,35–16,95	13,63–19,32
  Razmerje ogroženostic	-	0,52	1,01		0,79
  p-vrednost		0,073	0,978		0,16
  Preživetje brez napredovanja bolezni
  Mediana časa(meseci)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
  Razmerje ogroženosti		0,44	0,69		0,5
  p-vrednost	-	0,0049	0,217		0,0002
  Celokupni odgovor
  delež (odstotki)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
  95-% IZ	7,0–33,5	24,4–57,8	11,7–42,6	9,2–23,9	18,1–35,6
  p-vrednost		0,029	0,43		0,055
  Trajanje odgovora
  Medianačasa (meseci)	NR	9,3	5,0	6,8	9,2
  25–75percentila(meseci)	5,5–NR	6,1–NR	3,8–7,8	5,59–9,17	5,88–13,01

  a 5 mg/kg vsaka 2 tedna

  b 10 mg/kg vsaka 2 tedna

  c glede na kontrolno skupino NR = ni bilo doseženo

  NO16966

  To je bilo randomizirano, dvojno slepo (za bevacizumab), klinično preskušanje faze III, v katerem so proučevali bevacizumab v odmerku 7,5 mg/kg v kombinaciji s kapecitabinom peroralno in oksaliplatinom intravensko (shema XELOX), kar so bolniki prejemali na 3 tedne; ali bevacizumab v odmerku 5 mg/kg v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, čemur je sledila infuzija 5-fluorouracila z oksaliplatinom intravensko (shema FOLFOX-4). Slednje so bolniki prejemali na

  2 tedna. Preskušanje je bilo sestavljeno iz dveh delov. V začetnem odprtem delu, ki sta ga sestavljali

  2 skupini (del I), so bili bolniki randomizirani v dve različni skupini zdravljenja, po shemi XELOX ali po shemi FOLFOX-4. V poznejšem delu, ki so ga sestavljale 4 skupine (del II) s faktorskim načrtom 2 x 2, so bolnike randomizirali v štiri skupine zdravljenja (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab ter FOLFOX-4 + bevacizumab). V II. delu je bila določitev zdravljenja glede uporabe bevacizumaba dvojno slepa.

  V vsako od štirih skupin preskušanja v delu II preskušanja je bilo randomiziranih približno 350 bolnikov.

  Preglednica 6: Sheme zdravljenja v preskušanju NO16966 (metastatski rak debelega črevesa ali danke)

  	Zdravljenje	Začetni odmerek	Shema
  FOLFOX-4 ali FOLFOX-4 + bevacizumab	oksaliplatin	85 mg/m2 intravensko2 h	oksaliplatin 1. dan
  	levkovorin	200 mg/m2intravensko 2 h	levkovorin 1. in 2. dan
  	5-fluorouracil	400 mg/m2 intravenski bolus, 600 mg/m2intravensko 22 h	5-fluorouracil i.v. bolus/infuzija, vsak 1. in 2. dan
  	placebo alibevacizumab	5 mg/kg i.v. 30–90 min	1. dan, pred FOLFOX-4, vsaka2 tedna
  XELOX aliXELOX + bevacizumab	oksaliplatin	130 mg/m2intravensko 2 h	oksaliplatin 1. dan
  	kapecitabin	1.000 mg/m2peroralno dvakrat na dan	kapecitabin peroralno dvakrat nadan 2 tedna (sledi 1-tedenski odmor)
  	placebo alibevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30–90 min	1. dan, pred XELOX, vsake 3 tedne
  5-fluorouracil: i.v. injekcija v bolusu neposredno po levkovorinu

  Primarni parameter učinkovitosti preskušanja je bilo trajanje preživetja brez napredovanja bolezni. V tem preskušanju sta bila primarna cilja dva: pokazati, da je shema XELOX neinferiorna shemi FOLFOX-4, in da je bevacizumab v kombinaciji s kemoterapevtskima shemama FOLFOX-4 ali XELOX superiorno samostojni kemoterapiji. Oba primarna cilja sta bila dokazana:

• V populaciji, ki je bila primerna glede na protokol raziskave, je bila v celokupni primerjavi glede na preživetje brez napredovanja bolezni in celokupno preživetje dokazana neinferiornost skupin, ki so se zdravile po shemi XELOX, v primerjavi s skupinami, ki so se zdravile po shemi FOLFOX-4.

• V populaciji bolnikov, ki so jo nameravali zdraviti (ITT – intent to treat population), je bilo v celokupni primerjavi glede na preživetje brez napredovanja bolezni dokazano, da so skupine, ki so prejemale bevacizumab, superiorne skupinam, ki so prejemale samo kemoterapijo (preglednica 7).

  Sekundarne analize preživetja brez napredovanja bolezni, ki so temeljile na ocenah odgovora ob zdravljenju (on-treatment), so potrdile signifikantno superiorno klinično korist za bolnike, ki so jih zdravili z bevacizumabom (analiza prikazana v preglednici 7), kar je v skladu s statistično signifikantno koristjo, ki so jo opazili v združenih analizah podatkov.

  Preglednica 7: Ključni rezultati učinkovitosti za analizo superiornosti (populacija ITT, preskušanje NO16966)

  Opazovani dogodek (meseci)	FOLFOX-4 aliXELOX + placebo (n = 701)	FOLFOX-4 ali XELOX+ bevacizumab (n = 699)	p-vrednost
  Primarni opazovani dogodek
  mediana preživetja brez napredovanja bolezni**	8,0	9,4	0,0023
  razmerje ogroženosti (97,5-% IZ)a	0,83 (0,72–0,95)
  Sekundarni opazovani dogodki
  mediana preživetja breznapredovanja bolezni (ob zdravljenju)**	7,9	10,4	< 0,0001
  razmerje ogroženosti (97,5-% IZ)	0,63 (0,52–0,75)
  skupni delež odziva (ocena raziskovalca)**	49,2 %	46,5 %
  mediana celokupnega preživetja*	19,9	21,2	0,0769
  razmerje ogroženosti (97,5-% IZ)	0,89 (0,76–1,03)

  * Analiza celokupnega preživetja podatkov zbranih do 31. januarja 2007.

  ** Primarna analiza kliničnih podatkov zbranih do 31. januarja 2006.

  a glede na kontrolno skupino

  V podskupini, ki je prejemala zdravljenje po shemi FOLFOX, je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 8,6 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo, ter 9,4 meseca pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom; razmerje ogroženosti = 0,89, 97,5-% IZ = [0,73; 1,08]; p-

  vrednost = 0,1871. V podskupini, ki je prejemala zdravljenje po shemi XELOX, je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 7,4 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo, ter 9,3 meseca pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom; razmerje ogroženosti = 0,77; 97,5-% IZ = [0,63; 0,94]; p-vrednost = 0,0026.

  Mediana celokupnega preživetja je pri bolnikih v podskupini, ki se je zdravila po shemi FOLFOX, znašala 20,3 meseca, če so prejemali placebo, in 21,2 meseca, če so se zdravili z bevacizumabom: razmerje ogroženosti = 0,94; 97,5-% IZ = [0,75; 1,16]; p-vrednost = 0,4937. Pri podskupini bolnikov, ki so prejemali zdravljenje po shemi XELOX, je mediana celokupnega preživetja znašala 19,2 meseca, če so prejemali placebo, in 21,4 meseca, če so se zdravili z bevacizumabom; razmerje

  ogroženosti = 0,84; 97,5-% IZ = [0,68; 1,04];p-vrednost = 0,0698.

  ECOG E3200

  To je bilo randomizirano, aktivno kontrolirano, odprto preskušanje faze III, ki je proučevalo bevacizumab v odmerku 10 mg/kg v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, sledila je infuzija 5-fluorouracila z oksaliplatinom intravensko (shema FOLFOX-4) pri bolnikih z napredovalim rakom debelega črevesa in danke, ki so bili predhodno zdravljeni (druga linija). Ta zdravila so prejemali v dvotedenski shemi zdravljenja. V skupini, ki je prejemala kemoterapijo, so pri zdravljenju po shemi FOLFOX-4 uporabljali enake odmerke in sheme, kot je prikazano v

  preglednici 6 za preskušanje NO16966.

  Primarni parameter učinkovitosti kliničnega preskušanja je bilo celokupno preživetje, opredeljeno kot čas od randomizacije do smrti zaradi katerega koli vzroka. Randomizirali so 829 bolnikov (zdravljenje po shemi FOLFOX-4 je prejemalo 292 bolnikov, bevacizumab in zdravljenje po shemi FOLFOX-4 293 bolnikov ter bevacizumab kot samostojno zdravljenje 244 bolnikov). Dodatek bevacizumaba k zdravljenju po shemi FOLFOX-4 je statistično značilno podaljšal preživetje. Opazili so tudi statistično

  značilna izboljšanja v preživetju brez napredovanja bolezni in objektivnem odgovoru na zdravljenje (glejte preglednico 8).

  Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti za preskušanje E3200

  	E3200
  	FOLFOX-4	FOLFOX-4 + bevacizumaba
  Število bolnikov	292	293
  Celokupno preživetje
  mediana (meseci)	10,8	13,0
  95-% IZ	10,12–11,86	12,09–14,03
  razmerje ogroženostib	0,751(p-vrednost = 0,0012)
  Preživetje brez napredovanja bolezni
  mediana (meseci)	4,5	7,5
  razmerje ogroženosti	0,518(p-vrednost < 0,0001)
  Delež objektivnih odgovorov
  delež	8,6 %	22,2 %
  	(p-vrednost < 0,0001)

  a 10 mg/kg vsaka 2 tedna

  b glede na kontrolno skupino

  Med bolniki, ki so prejemali bevacizumab kot samostojno zdravljenje, in bolniki, ki so jih zdravili po shemi FOLFOX-4, niso opazili pomembne razlike v trajanju celokupnega preživetja. Preživetje brez napredovanja bolezni in objektivni odgovor na zdravljenje sta bila v skupini, ki se je zdravila samo z bevacizumabom, inferiorna v primerjavi s skupino, ki se je zdravila po shemi FOLFOX-4.

  ML18147

  To je bilo randomizirano, kontrolirano, odprto preskušanje faze III, s katerim so pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, pri katerih je po prvi liniji zdravljenja z bevacizumabom prišlo do napredovanja bolezni, proučevali bevacizumab v odmerku 5,0 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna ali v odmerku 7,5 mg/kg telesne mase vsake 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo, osnovano na fluoropirimidinu, v primerjavi s samostojno kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina.

  Bolnike s histološko potrjenim metastatskim rakom debelega črevesa in napredovanjem bolezni so randomizirali, v razmerju 1 : 1 v 3 mesecih po zaključku zdravljenja z bevacizumabom v prvi liniji, v skupino, ki je prejemala kemoterapijo s fluropiridinom/oksaliplatinom, ali v skupino, ki je prejemala kemoterapijo s fluoropirimidinom/irinotekanom z ali brez bevacizumaba (kemoterapijo so zamenjali glede na prvo linijo zdravljenja). Bolnike so zdravili do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti. Primarni cilj preskušanja je bilo celokupno preživetje, definirano kot čas od randomizacije do smrti iz kateregakoli vzroka.

  Skupno so randomizirali 820 bolnikov. Dodatek bevacizumaba kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina je statistično značilno podaljšal preživetje pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, pri katerih je po prvi liniji zdravljenja, ki je vključevalo bevacizumab, bolezen napredovala (ITT = 819) (glejte preglednico 9).

  Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti za študijo ML18147 (populacija bolnikov, ki so jo nameravali zdraviti)

  	ML18147
  	Kemoterapija na osnovi fluoropirimidina/ irinotekana ali fluoropirimidina/oksaliplatina	Kemoterapija na osnovi fluoropirimidina/ irinotekana ali fluoropirimidina/oksaliplatina + bevacizumaba
  Število bolnikov	410	409
  Celokupno preživetje
  mediana (meseci)	9,8	11,2
  razmerjeogroženosti (95-% intervalzaupanja)	0,81 (0,69, 0,94)(p-vrednost = 0,0062)
  Preživetje breznapredovanja bolezni
  mediana (meseci)	4,1	5,7
  razmerjeogroženosti (95-% intervalzaupanja)	0,68 (0,59, 0,78)(p-vrednost < 0,0001)
  Objektivni odgovor nazdravljenje
  Število bolnikov,vključenih vanalizo	406	404
  delež	3,9 %	5,4 %
  	(p-vrednost = 0,3113)

  a 5,0 mg/kg vsaka 2 tedna ali 7,5 mg/kg vsake 3 tedne

  Statistično značilno izboljšanje so opazili tudi pri preživetju brez napredovanja bolezni. Objektivni odgovor na zdravljenje je bil nizek pri obeh zdravljenih skupinah in razlika ni bila signifikantna.

  V študiji E3200 so uporabljali bevacizumab pri bolnikih, ki ga še niso prejemali, v odmerku, ekvivalentnem 5 mg/kg/teden, medtem, ko so v študiji ML18147 uporabili bevacizumab pri bolnikih, ki so se z njim že zdravili, v odmerku, ekvivalentnem 2,5 mg/kg/teden. Primerjava podatkov o učinkovitosti in varnosti med študijama je omejena zaradi razlik med njima, še posebej v

  populaciji bolnikov, predhodni izpostavljenosti bevacizumabu in uporabljeni kemoterapiji. Oba odmerka bevacizumaba, ekvivalentna 5 mg/kg/teden in 2,5 mg/kg/teden, sta zagotovila statistično značilno korist v smislu celokupnega preživetja (razmerje ogroženosti 0,751 v študiji E3200; razmerje ogroženosti 0,81 v študiji ML18147) in preživetja brez napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti 0,518 v študiji E3200; razmerje ogroženosti 0,68 v študiji ML18147). Kar se tiče varnosti, je bila v študiji E3200 celokupno večja incidenca neželenih dogodkov stopnje 3–5 glede na študijo ML18147.

  Metastatski rak dojk

  Za preučevanje učinka zdravljenja z bevacizumabom v kombinaciji z dvema posameznima kemoterapevtskima zdraviloma sta bili zasnovani dve veliki preskušanji faze III, v katerih je bil primarni opazovani dogodek preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression free survival). V obeh preskušanjih je bilo ugotovljeno klinično pomembno in statistično signifikantno podaljšanje PFS.

  Spodaj so povzeti rezultati PFS za posamezno kemoterapevtsko zdravilo, ki je del indikacije:

• Študija E2100 (paklitaksel)

  • Mediana podaljšanja PFS 5,6 meseca, razmerje ogroženosti 0,421 (p < 0,0001, 95-% IZ 0,343; 0,516)

• Študija AVF3694g (kapecitabin)

  • Mediana podaljšanja PFS 2,9 meseca, razmerje ogroženosti 0,69 (p = 0,0002, 95-% IZ 0,56; 0,84)

Dodatne podrobnosti o vsakem preskušanju in rezultati so navedeni spodaj.

ECOG E2100

Preskušanje E2100 je bilo odprto, randomizirano, aktivno kontrolirano multicentrično klinično preskušanje, ki je proučevalo bevacizumab v kombinaciji s paklitakselom pri bolnikih z lokalno ponovitvijo ali razsojem raka dojk, ki predhodno niso prejeli kemoterapije za lokalno recidivno ali metastatsko bolezen. Bolniki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala le paklitaksel (90 mg/m² i.v. v 1 uri enkrat tedensko tri od štirih tednov), ali v skupino, ki je prejemala kombinacijo paklitaksela in bevacizumaba (10 mg/kg z intravensko infuzijo vsaka dva tedna). Za zdravljenje metastatske bolezni je bilo dovoljeno predhodno hormonsko zdravljenje. Adjuvantno zdravljenje s taksani je bilo dovoljeno le, če je bilo zaključeno najmanj 12 mesecev pred vstopom v preskušanje. Od 722 bolnikov v preskušanju je večina bolnikov imela HER-2 negativno bolezen (90 %), manjše število bolnikov pa je imelo neznan (8 %) ali potrjen HER-2 pozitivni status (2%). Slednji so bili predhodno zdravljeni s transtuzumabom ali pa so bili neprimerni za zdravljenje s transtuzumabom. Adjuvantno kemoterapijo je prejelo 65 % bolnikov, od tega 19 % taksane in 49 % antracikline. Bolniki z metastazami v osrednjem živčevju, vključno s predhodno zdravljenimi ali odstranjenimi lezijami v možganih, niso bili vključeni.

V preskušanju E2100 so bolnike zdravili do napredovanja bolezni. V primerih, kjer je bila potrebna zgodnja ukinitev kemoterapije, so do napredovanja bolezni zdravljenje nadaljevali le z bevacizumabom. V vseh preiskovanih skupinah so bile karakteristike bolnikov podobne. Primarni opazovani dogodek tega preskušanja je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), osnovano na oceni napredovanja bolezni s strani raziskovalcev. Dodatno je bil izveden neodvisni pregled primarnega opazovanega dogodka. Rezultati tega preskušanja so predstavljeni v preglednici 10.

Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti preskušanja E2100

* Primarna analiza

Klinična korist bevacizumaba, merjena kot preživetje brez napredovanja bolezni, je bila opažena v vseh preiskovanih, vnaprej določenih podskupinah (vključno z intervalom brez bolezni, številom metastatskih mest, predhodnim prejetjem adjuvantne kemoterapije in statusom estrogenskih receptorjev).

AVF3694g

AVF3694g je bilo multicentrično, randomizirano, s placebom primerjano preskušanje faze III, ki je proučevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo in placebom, v prvi liniji zdravljenja bolnikov s HER2 negativnim metastatskim ali lokalno recidivnim rakom dojk.

Kemoterapijo je po lastni presoji izbral raziskovalec pred randomizacijo, ki je potekala v razmerju 2 : 1 v skupino, ki je prejemala kemoterapijo in bevacizumab, ali skupino, ki je prejemala kemoterapijo in placebo. Med kemoterapevtiki, ki so bili na izbiro, so bili kapecitabin, taksan (na beljakovine vezan paklitaksel, docetaksel), zdravila na osnovi antraciklinov

(doksorubicin/ciklofosfamid, epirubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid,5- fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid); dajali so jih vsake 3 tedne. Bevacizumab ali placebo so dajali v odmerku 15 mg/kg vsake 3 tedne.

To preskušanje je vključevalo fazo s slepim zdravljenjem, opcijsko odprto fazo po napredovanju bolezni in nadaljevalno fazo, v kateri so spremljali preživetje. Med fazo slepega zdravljenja so bolniki prejemali kemoterapijo in zdravilo (bevacizumab ali placebo) vsake 3 tedne do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali smrti. Pri dokumentiranem napredovanju bolezni so lahko bolniki, ki so vstopili v opcijsko odprto fazo, odprto prejemali bevacizumab skupaj z različnimi vrstami zdravljenj v drugi liniji.

Statistične analize so neodvisno izvedli za 1) bolnike, ki so prejemali kapecitabin v kombinaciji z bevacizumabom ali placebom; 2) bolnike, ki so prejemali kemoterapijo na osnovi taksanov ali antraciklinov v kombinaciji z bevacizumabom ali placebom. Primarni opazovani dogodek preskušanja je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ocenjeno s strani raziskovalca. Dodatno je primarni opazovani dogodek ocenil tudi odbor za neodvisni pregled (IRC, independent review committee).

V študiji AVF3694g je bila za kohorto s kapecitabinom neodvisno določena statistična moč raziskave in rezultati te študije iz analize, opredeljene v končnem protokolu za preživetje brez napredovanja bolezni in deleže odgovorov so predstavljeni v preglednici 11. Prav tako so predstavljeni rezultati eksplorativne analize celokupnega preživetja, ki upoštevajo dodatnih 7 mesecev spremljanja (približno 46 % bolnikov je umrlo). Odstotek bolnikov, ki so odprto prejemali bevacizumab, je bil v skupini, ki je prejemala kapecitabin in placebo, 62,1 %, v skupini, ki je prejemala kapecitabin in bevacizumab, pa 49,9 %.

Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti preskušanja AVF3694g: kapecitabin^a in

bevacizumab/placebo (kap + bevacizumab/pl)

a 1.000 mg/m2 peroralno dvakrat na dan 14 dni, dano vsake 3 tedne

b Stratificirana analiza je vključevala vse dogodke napredovanja bolezni in smrti, razen tistih, kjer so pred dokumentiranim napredovanjem bolezni začeli z zdravljenjem, ki ni bilo v skladu s protokolom.

Podatke teh bolnikov so krnili ob času zadnje ocene tumorja pred začetkom zdravljenja, ki ni bilo v skladu s protokolom.

Izvedli so nestratificirano analizo preživetja brez napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca), v kateri niso krnili zdravljenja pred napredovanjem bolezni, ki ni bilo v skladu s protokolom. Rezultati te analize so bili zelo podobni osnovnim rezultatom za preživetje brez napredovanja bolezni.

Nedrobnocelični rak pljuč

Prva linija zdravljenja neskvamoznega nedrobnoceličnega raka pljuč v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine

Varnost in učinkovitost bevacizumaba v prvi liniji zdravljenja bolnikov z neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč so v preskušanjih E4599 in BO17704 proučevali skupaj z dodano kemoterapijo na osnovi platine. Korist v celokupnem preživetju so dokazali v preskušanju E4599 z odmerkom bevacizumaba 15 mg/kg telesne mase, danim enkrat na tri tedne. Preskušanje BO17704 pa je pokazalo, da oba odmerka bevacizumaba, 7,5 mg/kg telesne mase in 15 mg/kg telesne mase, dana enkrat na tri tedne, podaljšata preživetje brez napredovanja bolezni in povečata delež odgovora na zdravljenje.

E4599

E4599 je bilo odprto, randomizirano, aktivno kontrolirano, multicentrično klinično preskušanje, v katerem so proučevali bevacizumab v prvi liniji zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim (stadij IIIB z malignim plevralnim izlivom), metastatskim ali ponavljajočim se neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč.

Randomizirani bolniki so na dan 1 vsakega tritedenskega cikla do skupno 6 ciklov prejeli kemoterapijo na osnovi platine (paklitaksel 200 mg/m²) in karboplatin AUC = 6,0, oboje z i.v. infuzijo, ali kemoterapijo na osnovi platine v kombinaciji z bevacizumabom v odmerku 15 mg/kg v obliki intravenske infuzije na dan 1 vsakega tritedenskega cikla. Po zaključku 6 ciklov kemoterapije s karboplatinom in paklitakselom ali po predčasnem zaključku kemoterapije so bolniki v skupini, ki je prejemala bevacizumab s karboplatinom in paklitakselom, do napredovanja bolezni prejemali samo bevacizumab vsake 3 tedne. 878 bolnikov je bilo randomiziranih v dve skupini.

Med preskušanjem je od bolnikov, ki so prejemali zdravilo v preskušanju, 32,2 % bolnikov (136/422) prejelo 7 do 12 odmerkov bevacizumaba, 21,1 % (89/422) bolnikov pa je prejelo 13 ali več odmerkov bevacizumaba.

Primarni opazovani dogodek je bilo trajanje preživetja. Rezultati so predstavljeni v preglednici 12.

Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti za preskušanje E4599

V eksplorativni analizi so ugotovili, da je bila korist bevacizumaba glede celokupnega preživetja manj izražena v podskupini bolnikov, ki ni imela adenokarcinoma.

BO17704

Preskušanje BO17704 je bilo randomizirano, dvojno slepo preskušanje faze III, v katerem so primerjali bevacizumab v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom s placebom, cisplatinom in gemcitabinom pri bolnikih z lokalno napredovalim (stadij IIIB z zasevki v supraklavikularnih bezgavkah ali maligno plevralnim ali perikardialnim izlivom), metastatskim ali ponavljajočem se neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč. Bolniki predhodno niso prejeli kemoterapije. Primarni končni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, sekundarni opazovani dogodki preskušanja so vključevali trajanje celokupnega preživetja.

Randomizirani bolniki so prejeli kemoterapijo na osnovi platine, cisplatin 80 mg/m² v obliki intravenske infuzije na dan 1 in gemcitabin 1250 mg/m² v obliki intravenske infuzije na dneva 1 in 8 vsakega tritedenskega cikla do skupno 6 ciklov ali cisplatin in gemcitabin v kombinaciji z bevacizumabom v odmerku 7,5 ali 15 mg/kg v obliki intravenske infuzije na dan 1 vsakega tritedenskega cikla. V skupinah, ki sta prejemali bevacizumab, so bolniki lahko prejemali bevacizumab samostojno vsake 3 tedne do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti.

Rezultati preskušanja kažejo, da je 94 % (277/296) primernih bolnikov s 7. ciklom nadaljevalo s samostojnim zdravljenjem z bevacizumabom. Velik del bolnikov (približno 62 %) je prejemal različna zdravila za zdravljenje novotvorb, ki niso bila določena v protokolu študije, kar je lahko vplivalo na analizo celokupnega preživetja.

Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 13.

Preglednica 13: Rezultati učinkovitosti za preskušanje BO17704

a bolniki z merljivo boleznijo pred začetkom zdravljenja

Prva linija zdravljenja neskvamoznega nedrobnoceličnega raka pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami v kombinaciji z erlotinibom

JO25567

Študija JO25567 je bila randomizirana, odprta, multicentrična študija faze II, izvedena na Japonskem, v kateri so ocenjevali učinkovitost in varnost bevacizumaba, uporabljenega kot dodatek erlotinibu

pri bolnikih z neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami (delecijo eksona 19 ali mutacijo L858R eksona 21), ki niso prejeli predhodnega sistemskega zdravljenja za stadij IIIB/IV ali pri katerih se je bolezen ponovila.

Primarni opazovani dogodek je bil preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ki je temeljilo na oceni neodvisnega pregleda. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali celokupno preživetje, odgovor na zdravljenje, stopnjo nadzora bolezni, trajanje odgovora in varnost.

Pred presejanjem bolnikov je bil za vsakega bolnika določen status mutacij EGFR. 154 bolnikov je bilo randomiziranih v skupino, ki je prejemala erlotinib in bevacizumab (erlotinib 150 mg peroralno na dan + bevacizumab [15 mg/kg intravensko vsake 3 tedne]), ali v skupino, ki je prejemala samostojno zdravljenje z erlotinibom (150 mg peroralno na dan), do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. V skupini, zdravljeni z erlotinibom in bevacizumabom, v odsotnosti napredovanja bolezni ukinitev enega od zdravil, uporabljenega v študiji, ni vodila do ukinitve drugega zdravila, kar je bilo v skladu s protokolom študije.

Rezultati učinkovitosti študije so predstavljeni v preglednici 14.

Preglednica 14: Rezultati učinkovitosti študije JO25567

# Skupno je bilo randomiziranih 154 bolnikov (s stanjem zmogljivosti po ECOG 0 ali 1). Dva izmed randomiziranih bolnikov sta bila iz študije izključena, preden sta prejela katero koli zdravljenje, uporabljeno v študiji.

^ Slepi neodvisni pregled (primarna analiza, določena s protokolom)

* Eksplorativna analiza; končna analiza celokupnega preživetja s kliničnimi podatki, zajetimi do

31. oktobra 2017; približno 59 % bolnikov je umrlo.

Razmerje ogroženosti je iz nestratificirane Coxove regresijske analize.

Napredovali in/ali metastatski rak ledvičnih celic

Bevacizumab v kombinaciji z interferonom alfa-2-a v prvi liniji zdravljenja napredovalega in/ali metastatskega raka ledvičnih celic (BO17705)

Učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji z interferonom alfa-2a v primerjavi s samim interferonom alfa-2a v prvi liniji zdravljenja metastatskega raka ledvičnih celic sta bili ovrednoteni v randomiziranem, dvojno slepem kliničnem preskušanju faze III. V klinično preskušanje je bilo randomiziranih 649 bolnikov (641 pa zdravljenih), njihovo stanje zmogljivosti po Karnofskem je bilo

≥ 70 %, bili so brez zasevkov v osrednjem živčevju, imeli so ustrezno organsko funkcijo. Bolnikom so zaradi primarnega raka ledvičnih celic napravili nefrektomijo. Bevacizumab so prejemali v odmerku 10 mg/kg vsaka dva tedna do napredovanja bolezni. Interferon alfa-2a so prejemali do 52 tednov ali do napredovanja bolezni, priporočeni začetni odmerek je bil 9 mio i.e. trikrat na teden, dovoljeno pa ga je bilo zmanjšati v dveh korakih na 3 mio i.e. trikrat na teden. Bolnike so stratificirali po državah in glede na oceno napovednih dejavnikov po Motzerju; glede slednjih sta bili obe skupini dobro uravnoteženi.

Primarni opazovani dogodek je bilo celokupno preživetje, sekundarni opazovani dogodki preskušanja pa so vključevali tudi preživetje brez napredovanja bolezni. Dodatek bevacizumaba k interferonu alfa- 2a je pomembno podaljšal preživetje brez napredovanja bolezni in pomembno povečal objektivni odgovor na zdravljenje. Te rezultate je potrdil neodvisen radiološki pregled. Vendar pa povečanje primarnega opazovanega dogodka – celokupnega preživetja – za 2 meseca ni bilo signifikantno (razmerje ogroženosti = 0,91). Visok delež bolnikov (približno 63 % interferon/placebo;

55 % bevacizumab/interferon) je po zaključku študije prejemal različna nespecificirana zdravljenja novotvorb, vključno z antineoplastičnimi zdravili, kar je lahko imelo vpliv na analizo celokupnega preživetja.

Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 15.

Preglednica 15: Rezultati učinkovitosti preskušanja BO17705

a interferon alfa-2a 9 mio 3x/teden

b bevacizumab 10 mg/kg vsake 2 tedna

S pomočjo eksplorativnega multivariantnega Coxovega regresijskega modela s selekcijo nazaj so ugotovili, da so naslednji izhodiščni napovedni dejavniki močno povezani s preživetjem, neodvisno od zdravljenja: spol, število belih krvnih celic, trombocitov, izguba telesne mase 6 mesecev pred vstopom v preskušanje, število metastatskih mest, vsota najdaljših premerov tarčnih lezij, rezultat po Motzerju. Po prilagoditvi glede na izhodiščne dejavnike je bilo razmerje ogroženosti 0,78 (95-% IZ [0,63; 0,96], p = 0,0219), kar je pomenilo 22 % zmanjšanje tveganja za smrt za bolnike, ki so prejemali bevacizumab in interferon alfa-2a, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali interferon alfa- 2a.

Sedemindevetdesetim (97) bolnikom iz skupine, ki je prejemala interferon alfa-2a, in 131 bolnikom iz skupine, ki je prejemala bevacizumab, so v skladu s protokolom zmanjšali odmerek interferona alfa-2a z 9 mio i.e. na 6 ali 3 mio i.e. trikrat na teden. Zmanjšanje odmerka interferona alfa-2a ni vplivalo na učinkovitost kombinacije bevacizumaba in interferona alfa-2a, kar je z deležem preživetja brez napredovanja bolezni v tem času potrdila analiza podskupine. Pri 131 bolnikih iz skupine, ki je prejemala bevacizumab in interferon alfa-2a, pri katerih so zmanjšali in vzdrževali odmerek interferona alfa-2a med preskušanjem na 6 ali 3 mio i.e., so deleži preživetja brez napredovanja bolezni znašali: po 6 mesecih 73 %, po 12 mesecih 52 % in po 18 mesecih 21 %. V celokupni populaciji bolnikov, ki je prejemala bevacizumab in interferon alfa-2a, so ti odstotki znašali 61, 43 in 17 %.

AVF2938

To je bilo randomizirano, dvojno slepo klinično preskušanje faze II, ki je pri bolnikih z metastatskim svetloceličnim karcinomom ledvičnih celic proučevalo bevacizumab, dan v odmerku 10 mg/kg v dvotedenski shemi, in enak odmerek bevacizumab v kombinaciji s 150 mg erlotiniba na dan. Skupno so v zdravljenje v tem preskušanju randomizirali 104 bolnike; 53 v skupino, ki je prejemala bevacizumab 10 mg/kg vsake 2 tedna in placebo, ter 51 v skupino, ki je prejemala bevacizumab

10 mg/kg vsake 2 tedna in 150 mg erlotiniba na dan. Analiza primarnega opazovanega dogodka ni

pokazala razlik med skupino z bevacizumabom + placebom in skupino z

bevacizumabom + erlotinibom (mediana preživetja brez napredovanja bolezni 8,5 v primerjavi z 9,9 meseca). Sedem bolnikov iz vsake skupine je imelo objektivni odgovor na zdravljenje. Dodatek

erlotiniba bevacizumabu ni prispeval k izboljšanju celokupnega preživetja (HR = 1,764; p = 0,1789), trajanja objektivnega odgovora na zdravljenje (6,7 v primerjavi z 9,1 meseca) ali časa do napredovanja simptomov (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

To je bilo randomizirano preskušanje faze II, v katerem so primerjali učinkovitost in varnost bevacizumaba in placeba. Skupno so 116 bolnikov randomizirali v skupino, ki je prejemala 3 mg/kg bevacizumaba na 2 tedna (n = 39), v skupino, ki je prejemala 10 mg/kg bevacizumaba na

2 tedna(n = 37), in v skupino, ki je prejemala placebo (n = 40). Vmesna analiza je pokazala, da je čas do napredovanja bolezni pomembno podaljšan v skupini, ki je prejemala 10 mg/kg, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (razmerje ogroženosti 2,55; p < 0,001). Med skupino, ki je prejemala 3 mg/kg bevacizumaba, in skupino, ki je prejemala placebo, je obstajala majhna, mejna statistično značilna razlika v času do napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti 1,26; p = 0,053). Štirje bolniki so imeli objektivni (delni) odgovor, vsi so prejeli bevacizumab v odmerku 10 mg/kg. Celokupen odgovor za odmerek 10 mg/kg je znašal 10 %.

Epitelijski rak jajčnikov, karcinom jajcevodov in primarni peritonealni karcinom

Prvo zdravljenje raka jajčnikov

Varnost in učinkovitost bevacizumaba v prvem zdravljenju bolnic z epitelijskim rakom jajčnikov, karcinomom jajcevodov ali primarnim peritonealnim karcinomom so proučevali v dveh preskušanjih faze III (GOG-0218 in BO17707), kjer so ocenjevali vpliv dodajanja bevacizumaba karboplatinu in paklitakselu v primerjavi s kemoterapijo samo.

GOG-0218

Študija GOG-0218 je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom primerjana študija faze III, ki je vključevala tri skupine, kjer so ocenjevali vpliv dodajanja bevacizumaba k odobrenemu režimu kemoterapije (karboplatin in paklitaksel) pri bolnicah z napredovalim (stadiji II B, III C in IV po klasifikaciji FIGO, verzija iz leta 1988) epitelijskim rakom jajčnikov, karcinomom jajcevodov in primarnim peritonealnim karcinomom.

Bolnice, ki so predhodno prejemale zdravljenje z bevacizumabom ali predhodno sistemsko zdravljenje za rak jajčnikov (npr. kemoterapijo, zdravljenje z monoklonskimi protitelesi, zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze ali hormonsko zdravljenje) ali predhodno radioterapijo trebuha ali medenice niso bile vključene v študijo.

Skupno je bilo randomiziranih 1873 bolnic v enakem razmerju v naslednje tri skupine:

• Skupina CPP: pet ciklov placeba (z začetkom v ciklu 2) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in 6 cikli paklitaksela (175 mg/m²), katerim je sledil samo placebo do skupno 15 mesecev zdravljenja

• Skupina CPB15: pet ciklov bevacizumaba (15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne, z začetkom v ciklu 2) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in 6 cikli paklitaksela (175 mg/m²), katerim je sledil samo placebo do skupno 15 mesecev zdravljenja.

• Skupina CPB15+: pet ciklov bevacizumaba (15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne, z začetkom v ciklu 2) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in 6 cikli paklitaksela (175 mg/m²), katerim je sledilo zdravljenje samo z bevacizumabom (15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne) do skupno 15 mesecev zdravljenja.

  Večina bolnic, vključenih v študijo, je bila belk (87 % v vseh treh skupinah); mediana starosti je bila 60 let v CPP in CPB15 skupini ter 59 let v CPB15+ skupini. 29 % bolnic v CPP ali CPB15 skupini ter 26 % v CPB15+ skupini je bilo starih več kot 65 let. Pred začetkom zdravljenja so skupno približno 50 % bolnic, status zmogljivosti (PS, performance status) po GOG (Gynecologic Oncology Group)

  ocenili z0; 43 % so ga ocenili z 1, 7 % bolnicam pa z 2. Večina bolnic je imela epitelijski rak jajčnikov (82 % v CPP in CPB15, 85 % v CPB15+ skupini), sledil je primarni peritonealni karcinom (16 % v CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+ skupini) nato pa karcinom jajcevodov (1 % v CPP, 3 % v CPB15 in 2 % v CPB15+ skupini). Večina bolnic je imela serozni histološki tip adenokarcinoma

  (85 % v CPP in CPB15, 86 % v CPB15+ skupini). Celokupno je približno 34 % bolnic imelo po FIGO klasifikaciji bolezen stadija III, z opravljeno optimalno citoredukcijo, s preostankom bolezni; 40 % jih je imelo bolezen stadija III, z opravljeno suboptimalno citoredukcijo in 26 % je imelo bolezen stadija IV.

  Primarni opazovani dogodek je bil preživetje brez napredovanja bolezni, ki temelji na oceni raziskovalca o napredovanju bolezni glede na radiološki posnetek ali določitvi vrednosti CA 125 oziroma na simptomatsko poslabšanje glede na protokol. Poleg tega je bila opravljena vnaprej določena analiza v kateri niso uporabili podatkov za dogodke napredovanja bolezni glede na CA 125. Opravljen je bil tudi neodvisni pregled preživetja brez napredovanja bolezni, ki je bilo določeno z radiološkimi posnetki.

  Preskušanje je doseglo primarni opazovani dogodek: podaljšanje preživetja brez napredovanja bolezni. V primerjavi z bolnicami, ki so bile zdravljene samo s kemoterapijo (karboplatin in paklitaksel) v prvem zdravljenju, so imele bolnice, ko so prejele bevacizumab v odmerku 15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo in so nadaljevale samo z bevacizumabom (CPB15+), klinično pomembno in statistično signifikantno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni.

  Pri bolnicah, ki so prejele bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo in niso nadaljevale s prejemanjem samega bevacizumaba (CPB15), niso opazili klinično pomembne koristi v preživetju brez napredovanja bolezni.

  Rezultati te študije so povzeti v preglednici 16.

  Preglednica 16: Rezultati učinkovitosti iz študije GOG-0218

  Preživetje brez napredovanja bolezni1
  	CPP(n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
  mediana preživetja breznapredovanja bolezni(meseci)	10,6	11,6	14,7
  razmerje ogroženosti [95-% IZ]2		0,89(0,78; 1,02)	0,70(0,61; 0,81)
  p-vrednost3,4		0,0437	< 0,0001
  Objektivni odgovor5
  	CPP(n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
  % bolnic z objektivnim odgovoromdelež odgovorov	63,4	66,2	66,0
  p-vrednost		0,2341	0,2041
  Celokupno preživetje6
  	CPP(n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
  mediana celokupnega preživetja (meseci)	40,6	38,8	43,8
  razmerje ogroženosti [95-% IZ]2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
  p-vrednost3		0,2197	0,0641

  1 Analiza podatkov preživetja brez napredovanja bolezni, ocenjenih s strani raziskovalca, v skladu s protokolom GOG (brez krnitve podatkov za napredovanje bolezni glede na CA 125 in zdravljenja pred napredovanjem bolezni, ki ni bilo v skladu s protokolom) zbranih do 25. februarja 2010.

  2 Glede na kontrolno skupino; stratificirano razmerje ogroženosti.

  3 p-vrednost za enostranski log rank test.

  4 Odvisna od meje p-vrednosti, ki je 0,0116.

  5 Bolnice z merljivo boleznijo na začetku zdravljenja.

  6 Končna analiza celokupnega preživetja je bila narejena, ko je približno 46,9 % bolnic umrlo.

  Narejene so bile vnaprej določene analize preživetja brez napredovanja bolezni, vse s podatki zbranimi do 29. septembra 2009. Rezultati teh vnaprej določenih analiz so naslednji:

• S protokolom opredeljena analiza preživetja brez napredovanja bolezni, ocenjena s strani raziskovalca (brez krnjenih podatkov za napredovanje bolezni glede na CA 125 ali zdravljenja, ki ni bilo v skladu s protokolom) kaže stratificirano razmerje ogroženosti 0,71 (95-% IZ: 0,61– 0,83; p-vrednost za enostranski log rank test < 0,0001) ko primerjamo CPB15+ s CPP, z mediano preživetja brez napredovanja bolezni 10,4 meseca v CPP skupini in 14,1 meseca v CPB15+ skupini.

• Primarna analiza preživetja brez napredovanja bolezni, ocenjena s strani raziskovalca (s krnjenimi podatki za napredovanje bolezni glede na CA 125 in zdravljenja, ki ni bilo v skladu s protokolom) kaže stratificirano razmerje ogroženosti 0,62 (95-% IZ: 0,52–0,75; p-vrednost za enostranski log rank test < 0,0001) ko primerjamo CPB15+ s CPP, z mediano preživetja brez napredovanja bolezni 12,0 mesecev v CPP skupini in 18,2 meseca v CPB15+ skupini.

• Analiza preživetja brez napredovanja bolezni, kot jo je določil odbor za neodvisni pregled (s krnjenimi podatki za zdravljenje, ki ni bilo v skladu s protokolom) kaže stratificirano razmerje ogroženosti 0,62 (95-% IZ: 0,50–0,77; p-vrednost za enostranski log rank test < 0,0001) ko primerjamo CPB15+ s CPP, z mediano preživetja brez napredovanja bolezni 13,1 v CPP skupini in 19,1 meseca v CPB15+ skupini.

  Analize podskupin preživetja brez napredovanja bolezni, glede na stadij bolezni in stopnjo kirurškega zmanjšanja bolezni, so povzete v preglednici 17. Ti rezultati prikazujejo robustnost analize preživetja brez napredovanja bolezni, ki je prikazana v preglednici 16.

  Preglednica 17: Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni¹, glede na stadij bolezni in stopnjo citoredukcije iz študije GOG-0218

  Randomizirane bolnice z optimalno citoredukcijo, stadija III2,3
  	CPP(n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
  mediana preživetja breznapredovanja bolezni(meseci)	12,4	14,3	17,5
  razmerje ogroženosti (95-% IZ)4		0,81(0,62; 1,05)	0,66(0,50; 0,86)
  Randomizirane bolnice s suboptimalno citoredukcijo, stadija III3
  	CPP(n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
  mediana preživetja breznapredovanja bolezni(meseci)	10,1	10,9	13,9
  razmerje ogroženosti (95-% IZ)4		0,93(0,77; 1,14)	0,78(0,63; 0,96)
  Randomizirane bolnice z boleznijo stadija IV
  	CPP(n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
  mediana preživetja breznapredovanja bolezni(meseci)	9,5	10,4	12,8
  razmerje ogroženosti (95-% IZ)4		0,90(0,70; 1,16)	0,64(0,49; 0,82)

  1 Analiza podatkov preživetja brez napredovanja bolezni, ocenjenih s strani raziskovalca, v skladu s protokolom GOG (brez krnitve podatkov za napredovanje bolezni glede na CA 125 in zdravljenja pred napredovanjem bolezni, ki ni bilo v skladu s protokolom) zbranih do 25. februarja 2010.

  2 S preostankom bolezni.

  3 3,7 % celotne populacije randomiziranih bolnic je imelo bolezen stadija IIIB.

  4 Glede na kontrolno skupino.

  BO17707 (ICON7)

  BO17707 je bila multicentrična, randomizirana, kontrolirana, odprta študija faze III, ki je vključevala dve skupini, kjer so primerjali učinek dodajanja bevacizumaba h karboplatinu in paklitakselu po operaciji, pri bolnicah z epitelijskim rakom jajčnikov, primarnim peritonealnim karcinomom ali karcinomom jajcevodov stadija I ali IIA po klasifikaciji FIGO (stopnje 3 ali s samo čisto celično histologijo; n = 142) ali stadija IIB – IV po klasifikaciji FIGO (vse stopnje in vsi histološki tipi,

  n = 1386) (NCI-CTCAE v.3). V tem preskušanju so uporabili klasifikacijo FIGO, verzija iz leta 1988.

  Bolnice, ki so predhodno prejemale zdravljenje z bevacizumabom ali predhodno sistemsko zdravljenje za rak jajčnikov (npr. kemoterapijo, zdravljenje z monoklonskimi protitelesi, zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze ali hormonsko zdravljenje) ali predhodno radioterapijo trebuha ali medenice niso bile vključene v študijo.

  Skupno je bilo randomiziranih 1528 bolnic v enakih razmerjih v naslednji dve skupini:

• Skupina CP: 6 tritedenskih ciklov karboplatina (AUC 6) in paklitaksela (175 mg/m²)

• Skupina CPB7.5+: 6 tritedenskih ciklov karboplatina (AUC 6) in paklitaksela (175 mg/m²) ter bevacizumaba (7,5 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne) do 12 mesecev (zdravljenje z bevacizumabom se je začelo pri drugem ciklu kemoterapije, če se je s terapijo začelo v prvih

  4 tednih po operaciji, ali pri prvem ciklu, če se je s terapijo začelo več kot 4 tedne po operaciji).

  Večina bolnic, vključenih v študijo, je bila belk (96 %), mediana starosti je v obeh skupinah bila

  57 let. 25 % bolnic v vsaki skupini je bilo starih 65 let ali več in približno 50 % bolnic je imelo oceno

  stanja zmogljivosti (PS, performance status) po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 1;

  7 % bolnic v vsaki skupini pa 2. Večina bolnic je imela epitelijski rak jajčnikov (87,7 %), sledil je primarni peritonealni karcinom (6,9 %), nato karcinom jajcevodov (3,7 %) ali kombinacijo vseh treh (1,7 %). Večina bolnic je imela po FIGO klasifikaciji bolezen stadija III (v obeh skupinah 68 %), sledile so bolnice s stadijem IV po FIGO klasifikaciji (13 % in 14 %), stadijem II po FIGO klasifikaciji (10 % in 11 %) in stadijem I po FIGO klasifikaciji (9 % in 7 %). Večina bolnic v vsaki skupini (74 % in 71 %) je imela pred začetkom zdravljenja slabo diferenciran (stopnje 3) primarni tumor. Incidenca vseh histoloških podtipov epitelijskega raka jajčnikov je bila podobna v obeh skupinah; 69 % bolnic v vsaki skupini je imelo serozni histološki tip adenokarcinoma.

  Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, ocenjeno s strani raziskovalca z uporabo kriterija RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

  Preskušanje je doseglo primarni opazovani dogodek: podaljšanje preživetja brez napredovanja bolezni. V primerjavi z bolnicami, ki so kot prvo zdravljenje prejele samo kemoterapijo (karboplatin in paklitaksel), so bolnice, ki so prejele bevacizumab v odmerku 7,5 mg/kg telesne mase enkrat na

  3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo in nadaljevale z do 18 cikli bevacizumaba, imele statistično signifikantno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni.

  Rezultati te študije so povzeti v preglednici 18.

  Preglednica 18: Rezultati učinkovitosti iz študije BO17707 (ICON7)

  Preživetje brez napredovanja bolezni
  	karboplatin + paklitaksel(n = 764)	CPB7,5+(n = 764)
  mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci)2	16,9	19,3
  razmerje ogroženosti [95-% IZ]2	0,86 [0,75; 0,98](p-vrednost = 0,0185)
  Objektivni odgovor1
  	karboplatin + paklitaksel(n = 277)	CPB7,5+(n = 272)
  delež odgovorov	54,9 %	64,7 %
  	(p-vrednost = 0,0188)
  Celokupno preživetje3
  	karboplatin + paklitaksel(n = 764)	CPB7,5+(n = 764)
  mediana (meseci)	58,0	57,4
  razmerje ogroženosti [95-% IZ]	0,99 [0,85; 1,15](p-vrednost = 0,8910)

  1 Pri bolnicah z merljivo boleznijo pred začetkom zdravljenja.

  2 Analiza podatkov preživetja brez napredovanja bolezni, ocenjenih s strani raziskovalca, zbranih do

  30. novembra 2010.

  3 Končno celokupno analizo so opravili, ko je 46,7 % bolnic umrlo (s podatki zbranimi do 31. marca 2013).

  Primarna analiza podatkov preživetja brez napredovanja bolezni, ocenjenih s strani raziskovalca, zbranih do 28. februarja 2010 je pokazala nestratificirano razmerje ogroženosti 0,79 (95-% IZ: 0,68– 0,91; p-vrednost za dvostranski log rank test = 0,0010) z mediano preživetja brez napredovanja bolezni 16 mesecev v CP skupini in 18,3 meseca v CPB7,5+ skupini.

  Analize podskupin preživetja brez napredovanja bolezni, glede na stadij bolezni in stopnjo kirurškega zmanjšanja bolezni so povzete v preglednici 19. Ti rezultati prikazujejo robustnost analize preživetja brez napredovanja bolezni, ki je prikazana v preglednici 18.

  Preglednica 19: Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni¹, glede na stadij bolezni in stopnjo citoredukcije iz študije BO17707 (ICON7)

  Randomizirane bolnice z optimalno citoredukcijo, stadija III2, 3
  	karboplatin + paklitakseln = 368	CPB7,5+(n = 383)
  mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci)	17,7	19,3
  razmerje ogroženosti (95-% IZ)4		0,89(0,74; 1,07)
  Randomizirane bolnice s suboptimalno citoredukcijo, stadija III3
  	karboplatin + paklitaksel(n = 154)	CPB7,5+(n = 140)
  mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci)	10,1	16,9
  razmerje ogroženosti (95-% IZ)4		0,67(0,52; 0,87)
  Randomizirane bolnice z boleznijo stadija IV
  	karboplatin + paklitaksel(n = 97)	CPB7,5+(n = 104)

  mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci)	10,1	13,5
  razmerje ogroženosti (95-% IZ)4		0,74(0,55; 1,01)

  1 Analiza podatkov preživetja brez napredovanja bolezni, ocenjenih s strani raziskovalca, zbranih do

  30. novembra 2010.

  2 Z ali brez preostanka bolezni.

  3 5,8 % celotne populacije randomiziranih bolnic je imelo bolezen stadija III B.

  4 Glede na kontrolno skupino.

  Ponovitev raka jajčnikov

  Varnost in učinkovitost bevacizumaba pri zdravljenju ponovitve epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma so proučevali v treh preskušanjih faze III (AVF4095g, MO22224 in GOG-0213) pri različni populaciji bolnic in shemah kemoterapije.

• Preskušanje AVF4095g je ocenjevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s karboplatinom in gemcitabinom, ki jim je sledil bevacizumab samostojno, pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino.

• Preskušanje GOG-0213 je ocenjevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom, ki jim je sledil bevacizumab samostojno, pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino.

• Preskušanje MO22224 je ocenjevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ali pegiliranim liposomalnim doksorubicinom pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, rezistentnega na platino.

  AVF4095g

  V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju faze III (AVF4095g) so proučevali varnost in učinkovitost bevacizumaba pri zdravljenju bolnic s ponovitvijo raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivih na platino, ki pri ponovnem pojavu bolezni še niso prejele kemoterapije in se še niso zdravile z bevacizumabom.

  Študija je primerjala učinek dodajanja bevacizumaba h kemoterapiji, ki je vsebovala karboplatin in gemcitabin, ter se je nadaljevala s samim bevacizumabom do napredovanja bolezni, z dajanjem samo karboplatina in gemcitabina.

  V študijo so bile vključene le bolnice s histološko potrjenim karcinomom jajčnikov, primarnim peritonealnim karcinomom ali karcinomom jajcevodov, ki se je pojavil > 6 mesecev po kemoterapiji na osnovi platine, in bolnice, ki niso prejele kemoterapije pri ponovnem zdravljenju ter niso prejele predhodne terapije z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF ali zdravili, usmerjenimi proti VEGF receptorju.

  V dve skupini v razmerju 1 : 1 so randomizirali skupno 484 bolnic z merljivo boleznijo:

• karboplatin (AUC 4, dan 1) in gemcitabin (1.000 mg/m² na dan 1 in 8) ter sočasno placebo vsake 3 tedne, od 6 do največ 10 ciklov, nato je sledil samo placebo vsake tri tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti;

• karboplatin (AUC 4, dan 1) in gemcitabin (1.000 mg/m² na dan 1 in 8) ter sočasni bevacizumab (15 mg/kg, dan 1) vsake 3 tedne, od 6 do največ 10 ciklov, nato je sledil samo bevacizumab

  (15 mg/kg vsake 3 tedne) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

  Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, glede na oceno raziskovalca, z uporabo kriterija RECIST 1.0. Ostali opazovani dogodki so vključevali objektiven odgovor, trajanje odgovora, celokupno preživetje in varnost. Opravljen je bil tudi neodvisen pregled primarnega opazovanega dogodka.

  Rezultati te študije so povzeti v preglednici 20.

  Preglednica 20: Rezultati učinkovitosti iz študije AVF4095g

  Preživetje brez napredovanja bolezni
  	Ocena raziskovalca		Ocena odbora za neodvisni pregled
  	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab + C/G (n = 242)	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab + C/G (n = 242)
  Brez krnitve podatkov glede zdravljenja, ki ni bilo opredeljeno vprotokolu
  mediana preživetja brez napredovanjabolezni (meseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
  razmerjeogroženosti (95-% IZ)	0,524 [0,425; 0,645]		0,480 [0,377; 0,613]
  p-vrednost	< 0,0001		< 0,0001
  S krnitvijo podatkov glede zdravljenja , ki nibilo opredeljeno v protokolu
  mediana preživetja brez napredovanjabolezni (meseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
  razmerjeogroženosti (95-% IZ)	0,484 [0,388; 0,605]		0,451 [0,351; 0,580]
  p-vrednost	< 0,0001		< 0,0001
  Delež objektivnih odgovorov
  	Ocena raziskovalca		Ocena odbora za neodvisni pregled
  	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab + C/G (n = 242)	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab + C/G (n = 242)
  % bolnikov z objektivnimodgovorom	57,4 %	78,5 %	53,7 %	74,8 %
  p-vrednost	< 0,0001		< 0,0001
  Celokupno preživetje
  	placebo + C/G (n = 242)		bevacizumab + C/G (n = 242)
  mediana celokupnega preživetja(meseci)	32,9		33,6
  razmerjeogroženosti (95-% IZ)	0,952 [0,771; 1,176]
  p-vrednost	0,6479

  Analize preživetja brez napredovanja bolezni v podskupinah, glede na ponovitev bolezni od zadnjega

  zdravljenja, ki je vsebovalo platino, so povzete v preglednici 21.

  Preglednica 21: Preživetje brez napredovanja bolezni prikazano glede na čas od zadnjega zdravljenja, ki je vsebovalo platino, do ponovitve bolezni

  	Ocena raziskovalca
  Čas od zadnjega zdravljenja, ki je vsebovalo platino, do ponovitve bolezni	placebo + C/G(n = 242)	bevacizumab + C/G(n = 242)
  6–12 mesecev (n = 202)
  mediana	8,0	11,9
  razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,41 (0,29–0,58)
  > 12 mesecev (n = 282)
  mediana	9,7	12,4
  razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,55 (0,41–0,73)

  GOG-0213

  Randomizirano, kontrolirano, odprto preskušanje faze III GOG-0213 je proučevalo varnost in učinkovitost bevacizumaba pri zdravljenju bolnic s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino, ki pri ponovnem pojavu bolezni še niso prejele kemoterapije. Predhodna antiangiogena terapija ni bila izključitveni kriterij. Študija je ocenjevala učinek dodajanja bevacizumaba h kombinaciji karboplatina in paklitaksela ter nadaljevanja zdravljenja s samim bevacizumabom do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti v primerjavi z dajanjem samo karboplatina in paklitaksela.

  Skupaj so randomizirali 673 bolnic v enakih deležih v naslednji dve skupini:

• skupina CP: karboplatin (AUC 5) in paklitaksel (175 mg/m² intravensko) vsake 3 tedne, od 6 do

  največ 8 ciklov.

• skupina CPB: karboplatin (AUC 5) in paklitaksel (175 mg/m² intravensko) ter sočasni bevacizumab (15 mg/kg) vsake 3 tedne, od 6 do največ 8 ciklov, ki jim je sledil sam bevacizumab (15 mg/kg vsake 3 tedne) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

  Večina bolnic tako v skupini CP (80,4 %) kot v skupini CPB (78,9 %) je bila belk. Mediana starost je bila 60,0 let v skupini CP in 59,0 let v skupini CPB. Večina bolnic (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) je bila iz starostne skupine < 65 let. Izhodiščno je imela večina bolnic v obeh zdravljenih skupinah stanje zmogljivosti po GOG (Gynecologic Oncology Group) 0 (CP: 82,4 %: CPB: 80,7 %) ali 1 (CP: 16,7 %, CPB; 18,1 %). O izhodiščnem stanju zmogljivosti po GOG 2 so poročali pri 0,9 % bolnic v skupini CP in pri 1,2 % bolnic v skupini CPB.

  Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil celokupno preživetje (OS, overall survival). Glavni sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil preživetje brez napredovanja bolezni (PFS).

  Rezultati so prikazani v preglednici 22.

  Preglednica 22: Rezultati učinkovitosti^1,2 iz študije GOG-0213

  Primarni opazovani dogodek
  Celokupno preživetje (OS)	karboplatin + paklitaksel (n = 336)	karboplatin + paklitaksel + bevacizumab(n = 337)
  mediana celokupnega preživetja (meseci)	37,3	42,6
  razmerje ogroženosti (95-% IZ) (eCRF)a	0,823 [IZ: 0,680; 0,996]
  p-vrednost	0,0447
  razmerje ogroženosti (95-% IZ) (registracijski obrazec)b	0,838 [IZ: 0,693; 1,014]
  p-vrednost	0,0683
  Sekundarni opazovani dogodek
  Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)	karboplatin + paklitaksel (n = 336)	karboplatin + paklitaksel + bevacizumab(n = 337)
  mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci)	10,2	13,8
  razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,613 [IZ: 0,521; 0,721]
  p-vrednost	< 0,0001

  1 Končna analiza

  2 Ocene tumorjev in vrednotenje odzivov so določili raziskovalci z uporabo kriterijev GOG RECIST (revidiranih smernic RECIST (verzija 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

  a Razmerje ogroženosti so ocenili iz Coxovih modelov sorazmernih ogroženosti, stratificiranih s trajanjem intervala brez platine pred vključitvijo v to študijo glede na elektronski obrazec za poročanje o primerih (eCRF, electronic case report form) in sekundarno s statusom kirurške odstranitve Da/Ne

  (Da = randomizirane, da bodo imele citoredukcijo ali randomizirane, da citoredukcije ne bodo imele;

  Ne = ni bila kandidatka za citoredukcijo ali z njo ni soglašala).

  b stratificirane s trajanjem intervala brez zdravljenja pred vključitvijo v to študijo glede na registracijski obrazec in sekundarno s statusom kirurške odstranitve Da/Ne.

  Preskušanje je doseglo primarni opazovani dogodek: podaljšanje celokupnega preživetja. Izsledki (po zbranih podatkih iz eCRF) so pokazali klinično pomembno in statistično značilno podaljšanje celokupnega preživetja pri skupini, ki je prejemala bevacizumab v odmerku 15 mg/kg vsake 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo (karboplatinom in paklitakselom) od 6 do največ 8 ciklov, ki mu je sledilo zdravljenje z bevacizumabom do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, v primerjavi z dajanjem samo karboplatina in paklitaksela.

  MO22224

  Študija MO22224 je ocenjevala učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, rezistentnega na platino. Študija je bila zasnovana kot odprto, randomizirano preskušanje faze III z dvema skupinama, v katerem so ocenjevali zdravljenje z bevacizumabom in kemoterapijo (CT + BV) v primerjavi s samo kemoterapijo (CT).

  Vanjo so skupaj vključili 361 bolnic, ki so prejele samo kemoterapijo (paklitaksel, topotekan ali pegilirani liposomalni doksorubicin (PLD)) ali kemoterapijo v kombinaciji z bevacizumabom:

  skupina s samo kemoterapijo:

• paklitaksel 80 mg/m² z 1-urno intravensko infuzijo 1., 8., 15. in 22. dan vsake 4 tedne;

• topotekan 4 mg/m² s 30-minutno intravensko infuzijo 1., 8. in 15. dan vsake 4 tedne; lahko se daje tudi v odmerku 1,25 mg/m² v 30 minutah od 1. do 5. dne vsake 3 tedne;

• PLD 40 mg/m² kot intravenska infuzija s hitrostjo 1 mg/min samo 1. dan vsake 4 tedne. Po

  prvem ciklusu se lahko zdravilo daje kot 1-urna infuzija.

  skupina s kemoterapijo in bevacizumabom:

• izbrano kemoterapijo so kombinirali z bevacizumabom, danim intravensko, v odmerku

  10 mg/kg vsake 2 tedna (ali bevacizumabom v odmerku 15 mg/kg vsake 3 tedne, če so ga uporabljali skupaj s topotekanom v odmerku 1,25 mg/m² od 1. do 5. dne vsake 3 tedne).

  Za vključitev v študijo so bile primerne bolnice, ki so imele epitelijski rak jajčnikov, karcinom jajcevodov ali primarni peritonealni karcinom, ki je napredoval v manj kot 6 mesecih od prejšnjega zdravljenja s platino, ki je vključevalo najmanj 4 cikluse zdravljenja z njo. Bolnice so morale imeti pričakovano preživetje ≥ 12 tednov in v preteklosti niso smele prejeti radioterapije medenice ali trebuha. Večina bolnic je imela stadij IIIC ali IV po klasifikaciji FIGO. Večina bolnic v obeh skupinah je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0 (kemoterapija: 56,4 %v primerjavi s kemoterapijo in bevacizumabom: 61,2 %). V skupini s kemoterapijo je imelo 38,7 % bolnic stanje zmogljivosti po ECOG 1, 5,0 % bolnic pa stanje zmogljivosti po ECOG ≥ 2. V skupini s kemoterapijo in bevacizumabom je imelo 29,8 % bolnic stanje zmogljivosti po ECOG 1, 9,0 % bolnic pa stanje zmogljivosti po ECOG ≥ 2. Podatek o rasi obstaja za 29,3 % bolnic in skoraj vse bolnice so bile belke. Mediana starosti bolnic je bila 61,0 let (razpon: 25 do 84 let). Skupaj je bilo 16 bolnic (4,4 %) starejših od 75 let. Skupni delež prekinitev zaradi neželenih učinkov je bil 8,8 % v skupini s kemoterapijo in 43,6 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom (večinoma zaradi neželenih učinkov stopnje 2 do 3), mediani čas do prekinitve je bil v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom 5,2 meseca v primerjavi z 2,4 meseca v skupini s kemoterapijo. Delež prekinitev zaradi neželenih učinkov je bil v podskupini bolnic, starejših od 65 let, pri tistih, ki so prejemale samo kemoterapijo, 8,8 %, in tistih, ki so prejemale kemoterapijo in bevacizumab, 50,0 %. Razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni je bilo 0,47 (95-% IZ: 0,35; 0,62) za mlajše od 65 let in 0,45 (95-% IZ: 0,31; 0,67) za bolnice, stare 65 let ali več.

  Primarni opazovani dogodek je bil preživetje brez napredovanja bolezni, sekundarni opazovani dogodki pa so vključevali objektivni odgovor in celokupno preživetje. Rezultati so prikazani v preglednici 23.

  Preglednica 23: Rezultati učinkovitosti iz študije MO22224

  Primarni opazovani dogodek
  Preživetje brez napredovanja bolezni*
  	kemoterapija(n = 182)	kemoterapija + bevacizumab (n = 179)
  mediana (meseci)	3,4	6,7
  Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,379 [0,296; 0,485]
  p-vrednost	< 0,0001
  Sekundarni opazovani dogodki
  Objektivni odgovor**
  	kemoterapija(n = 144)	kemoterapija + bevacizumab (n = 142)
  % bolnic z objektivnim odgovorom	18 (12,5 %)	40 (28,2 %)
  p-vrednost	0,0007
  Celokupno preživetje (končna analiza)***
  	kemoterapija(n = 182)	kemoterapija + bevacizumab (n = 179)
  Mediana celokupnega preživetja (meseci)	13,3	16,6
  Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,870 [0,678; 1,116]
  p-vrednost	0,2711

  Vse analize v tej preglednici so stratificirane.

  * Primarna analiza je bila pripravljena s podatki, zajetimi do 14. novembra 2011.

  ** Randomizirane bolnice, ki so izhodiščno imele merljivo bolezen.

  *** Končna analiza celokupnega preživetja je bila opravljena, ko je nastopilo 266 smrti, kar je predstavljalo 73,7 % vključenih bolnic.

  Preskušanje je doseglo primarni opazovani dogodek: podaljšanje preživetja brez napredovanja bolezni. V primerjavi z bolnicami, zdravljenimi samo s kemoterapijo (paklitakselom, topotekanom ali PLD), pri ponovitvi bolezni, rezistentni na platino, so imele bolnice, ki so prejemale bevacizumab v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna (ali 15 mg/kg vsake 3 tedne, če so ga uporabljali v kombinaciji z 1,25 mg/m² topotekana od 1. do 5. dne vsake 3 tedne) v kombinaciji s kemoterapijo in nadaljevale z njegovim jemanjem do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni. Eksplorativne analize preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja glede na uporabljeno kemoterapijo (paklitaksel, topotekan ali PLD) so povzete v preglednici 24.

  Preglednica 24: Eksplorativne analize preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja glede na uporabljeno kemoterapijo

  	kemoterapija	kemoterapija + bevacizumab
  paklitaksel	n = 115
  mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci)	3,9	9,2
  Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,47 [0,31; 0,72]
  Mediana celokupnega preživetja (meseci)	13,2	22,4
  Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,64 [0,41; 0,99]
  topotekan	n = 120
  mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci)	2,1	6,2
  Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,28 [0,18; 0,44]
  Mediana celokupnega preživetja (meseci)	13,3	13,8
  Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	1,07 [0,70; 1,63]
  PLD	n = 126
  mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci)	3,5	5,1
  Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,53 [0,36; 0,77]
  Mediana celokupnega preživetja (meseci)	14,1	13,7
  Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,91 [0,61; 1,35]

  Rak materničnega vratu

  GOG-0240

  Učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapijo (paklitaksel in cisplatin ali paklitaksel in topotekan) za zdravljenje bolnic z rakom materničnega vratu, pri katerih je bila bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je bila metastatska, so ugotavljali v študiji GOG-0240, randomiziranem, odprtem, multicentričnem preskušanju faze III s štirimi skupinami bolnic.

  Skupno 452 bolnic so randomizirali na prejemanje ene od naslednjih shem:

• paklitaksel 135 mg/m² intravensko v 24-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko

  2. dan na 3 tedne, ali

  paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko

  2. dan (na 3 tedne), ali

  paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko

  1. dan (na 3 tedne);

• paklitaksel 135 mg/m² intravensko v 24-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko

  1. dan ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko 2. dan (na 3 tedne), ali

     paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko

  2. dan ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko 2. dan (na 3 tedne), ali

     paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m² intravensko

     1. dan ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko 1. dan (na 3 tedne);

• paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in topotekan 0,75 mg/m² intravensko

  v 30 minutah od 1. do 3. dne (na 3 tedne);

• paklitaksel 175 mg/m² intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in topotekan 0,75 mg/m² intravensko

  v 30 minutah od 1. do 3. dne (na 3 tedne) ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko 1. dan (na

  3 tedne).

  Primerne bolnice so imele histološko skvamozni karcinom, adenoskvamozni karcinom ali adenokarcinom materničnega vratu, pri katerem ni bila možna ozdravitev z operacijo in/ali obsevanjem, ponovitev bolezni ali metastatsko bolezen ter predhodno še niso bile zdravljene z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF ali tarčnimi učinkovinami za receptor VEGF.

  Mediana starost bolnic je bila v skupini s samo kemoterapijo 46,0 let (razpon: od 20 do 83), v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom pa 48,0 let (razpon: od 22 do 85); v skupini s samo kemoterapijo je bilo starejših od 65 let 9,3 % bolnic, v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom pa 7,5 % bolnic.

  Od 452 izhodiščno randomiziranih bolnic je bila večina belk (80,0 % v skupini s samo kemoterapijo in 75,3 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom), večina je imela skvamozni karcinom (67,1 % v skupini s samo kemoterapijo in 69,6 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom), večina je imela prisotno bolezen tudi po zaključenem primarnem zdravljenju/ponovitev bolezni (83,6 % v skupini s samo kemoterapijo in 82,8 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom), večina je imela metastaze na 1 do 2 mestih (72,0 % v skupini s samo kemoterapijo in 76,2 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom), večina je imela prizadete bezgavke (50,2 % v skupini s samo kemoterapijo in

  56,4 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom) in večina je imela ≥ 6-mesečni interval brez platine (72,5 % v skupini s samo kemoterapijo in 64,4 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom).

  Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil celokupno preživetje. Med sekundarnimi opazovanimi dogodki sta bila preživetje brez napredovanja bolezni in objektivni delež odgovora. Rezultati primarne analize in analize po spremljanju so predstavljeni glede na zdravljenje z bevacizumabom (preglednica 25) in glede na preizkušano zdravljenje (preglednica 26).

  Preglednica 25: Rezultati učinkovitosti v študiji GOG-0240 glede na zdravljenje z bevacizumabom

  	kemoterapija (n = 225)	kemoterapija + bevacizumab (n = 227)
  Primarni opazovani dogodek
  Celokupno preživetje – primarna analiza6
  mediana (meseci)1	12,9	16,8
  Razmerje ogroženosti [95-% IZ]	0,74 [0,58; 0,94](p-vrednost5 = 0,0132)
  Celokupno preživetje – analiza po spremljanju7
  mediana (meseci)1	13,3	16,8
  Razmerje ogroženosti [95-% IZ]	0,76 [0,62; 0,94](p-vrednost5,8 = 0,0126)
  Sekundarni opazovani dogodki
  Preživetje brez napredovanja bolezni – primarna analiza6
  mediana preživetja brez napredovanja (meseci)1	6,0	8,3
  Razmerje ogroženosti [95-% IZ]	0,66 [0,54; 0,81](p-vrednost5 < 0,0001)
  Najboljši celokupni odgovor na zdravljenje – primarna analiza6
  Bolnice z odgovorom na zdravljenje(delež)2	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
  95-% IZ za odgovor na zdravljenje3	[27,6 %, 40,4 %]	[38,8 %, 52,1 %]
  Razlika v deležih odgovora nazdravljenje	11,60 %
  95-% IZ za razliko v deležih odgovorana zdravljenje4	[2,4 %, 20,8 %]
  Vrednost p (test hi-kvadrat)	0,0117

  1 Ocena po metodi Kaplan-Meier

  2 Bolnice in odstotek bolnic z najboljšim celokupnim odgovorom, ocenjenim kot popolni odgovor ali delni odgovor, odstotek izračunan pri bolnicah z merljivo boleznijo ob izhodišču.

  3 95-% IZ za binomski test enega vzorca z uporabo Pearson-Clopperjeve metode.

  4 Približni 95-% IZ za razliko dveh deležev z uporabo Hauck-Andersonove metode.

  5 Test log-rang (stratificirani)

  6 Primarno analizo so opravili s podatki, zajetimi do 12. decembra 2012. Smatramo jo za končno analizo.

  7 Analizo po spremljanju so opravili s podatki, zajetimi do 7. marca 2014.

  8 Vrednost p je napisana samo za deskriptivne namene.

  Preglednica 26: Rezultati celokupnega preživetja v študiji GOG-0240 glede na preizkušano zdravljenje

  Primerjava zdravljenj	Drugi faktor	Celokupno preživetje – primarna analiza1 Razmerje ogroženosti (95-% IZ)	Celokupno preživetje – analiza po spremljanju2 Razmerje ogroženosti (95-% IZ)
  bevacizumab v primerjavi z brez bevacizumaba	cisplatin + paklitaksel	0,72 (0,51; 1,02)(17,5 proti 14,3 meseca; p = 0,0609)	0,75 (0,55; 1,01)(17,5 proti 15,0 meseca; p = 0,0584)
  	topotekan + paklitaksel	0,76 (0,55; 1,06)(14,9 proti 11,9 meseca; p = 0,1061)	0,79 (0,59; 1,07)(16,2 proti 12,0 meseca; p = 0,1342)
  topotekan + paklitaksel v primerjavi scisplatin + paklitaksel	bevacizumab	1,15 (0,82; 1,61)(14,9 proti 17,5 meseca; p = 0,4146)	1,15 (0,85; 1,56)(16,2 proti 17,5 meseca; p = 0,3769)
  	brez bevacizumaba	1,13 (0,81; 1,57)(11,9 proti 14,3 meseca; p = 0,4825)	1,08 (0,80; 1,45)(12,0 proti 15,0 meseca; p = 0,6267)

  1 Primarno analizo so opravili s podatki, zajetimi do 12. decembra 2012. Smatramo jo za končno analizo.

  2 Analizo po spremljanju so opravili s podatki, zajetimi do 7. marca 2014; vse vrednosti p so napisane samo

  za deskriptivne namene.

  Pediatrična populacija

  Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij za vse skupine pediatrične populacije pri raku dojk, adenokarcinomu debelega črevesa in danke, raku pljuč (drobnoceličnem in nedrobnoceličnem), raku ledvic in ledvičnega meha (razen nefroblastoma, nefroblastomatoze, svetloceličnega sarkoma, mezoblastnega nefroma, raka ledvične sredice in rabdoidnega ledvičnega tumorja), raku jajčnikov (razen rabdomiosarkoma in germinalnih tumorjev), raku jajcevodov (razen rabdomiosarkoma in germinalnih tumorjev), primarnem peritonealnem karcinomu (razen blastoma in sarkoma) in raku materničnega vratu ter materničnega telesa.

  Gliom visoke stopnje

  V dveh predhodnih študijah pri skupno 30 otrocih, starejših od 3 let, s ponavljajočim se ali napredovalim gliomom visoke stopnje malignosti, ki so bili zdravljeni z bevacizumabom in irinotekanom (CPT-11), protitumorne aktivnosti niso opazili. Na voljo ni dovolj podatkov, da bi določili varnost in učinkovitost bevacizumaba pri otrocih z novo diagnosticiranim gliomom visoke stopnje malignosti.

• V študiji (PBTC-022), ki je vključevala eno skupino, je 18 otrok s ponavljajočim se ali napredovalim gliomom visoke stopnje malignosti, ki se ni nahajal v možganskem deblu, bilo zdravljenih z bevacizumabom (10 mg/kg) v razmiku dveh tednov in nato z bevacizumabom v kombinaciji s CPT-11 (125–350 mg/m²) enkrat na dva tedna do napredovanja bolezni (8 otrok je imelo glioblastom [stopnje IV po lestvici SZO], 9 anaplastični astrocitom [stopnje III po lestvici SZO] in 1 anaplastični oligodenrogliom [stopnje III po lestvici SZO]). Objektivnih (delnih ali popolnih) radioloških odgovorov (kriterij po Macdonaldu) ni bilo. Toksičnosti in neželeni učinki so vključevali arterijsko hipertenzijo in utrujenost ter ishemijo centralnega živčnega sistema z akutnim nevrološkim pomanjkanjem.

• V retrospektivnem pregledu primerov v eni ustanovi, so odkrili 12 zaporednih primerov otrok s ponavljajočim se ali napredovalim gliomom visoke stopnje malignosti (3 otroci s stopnjo IV po lestvici SZO, 9 otrok s stopnjo III po lestvici SZO), ki so bili med letom 2005 in 2008 zdravljeni z bevacizumabom (10 mg/kg) in irinotekanom (125 mg/m²) vsaka 2 tedna. Popolnih odgovorov

na zdravljenje ni bilo, bila pa sta 2 delna odgovora na zdravljenje (kriterij po MacDonaldu).

V randomizirani študiji faze II (BO25041) so s pooperativno radioterapijo in adjuvantnim temozolomidom v kombinaciji z intravenskim bevacizumabom (v intravenskem odmerku 10 mg/kg vsaka dva tedna) ali brez njega zdravili skupno 121 bolnikov, starih od ≥ 3 do < 18 let, z novo diagnosticiranim supratentorialnim ali infratentorialnim cerebralnim ali pedunkularnim gliomom visoke stopnje.

Primarni opazovani dogodek, to je dokazati značilno izboljšanje v preživetju brez dogodka (po oceni centralnega odbora za radiološki pregled (CRRS – Central Radiology Review Committee)) v skupini, zdravljeni z radioterapijo in temozolomidom z dodatkom bevacizumaba, v primerjavi s skupino, zdravljeno z radioterapijo in temozolomidom, ni bil dosežen (razmerje ogroženosti = 1,44; 95-% IZ: 0,90, 2,30). Ti rezultati so bili skladni z rezultati iz različnih občutljivostnih analiz in klinično ustreznih podskupin. Rezultati za vse sekundarne opazovane dogodke (preživetje brez dogodka po oceni raziskovalca, delež celokupnega odziva in celokupno preživetje) so bili skladni in niso pokazali izboljšanja, povezanega z dodatkom bevacizumaba v skupini, zdravljeni z radioterapijo in temozolomidom, v primerjavi s skupino, zdravljeno samo z radioterapijo in temozolomidom.

V študiji BO25041 dodatek bevacizumaba k radioterapiji in temozolomidu ni pokazal klinične koristi pri 60 ocenjenih otroških bolnikih z novo diagnosticiranim supratentorialnim, infratentorialnim cerebralnim ali pedunkularnim gliomom visoke stopnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Mehkotkivni sarkom

V randomizirani študiji faze II (BO20924) je skupno 154 bolnikov, starih ≥ 6 mesecev do < 18 let, z novo diagnosticiranim metastatskim rabdomiosarkomom in ostalimi mehkotkivnimi sarkomi prejemalo standardno zdravljenje (indukcijo IVADo/IVA z lokalnim zdravljenjem ali brez njega, ki ji je sledilo vzdrževalno zdravljenje z vinorelbinom in ciklofosfamidom) z bevacizumabom ali brez njega (2,5 mg/kg/teden) v približno 18-mesečnem obdobju celotnega zdravljenja. V času končne primarne analize neodvisni centralni pregled med obema zdravljenima skupinama ni pokazal statistično pomembne razlike v primarnem opazovanem dogodku, preživetju brez dogodka; razmerje ogroženosti je bilo 0,93 (95-% IZ: 0,61; 1,41; vrednost p = 0,72). Po neodvisnem centralnem pregledu je bila razlika v deležu celokupnega odziva med redkimi bolniki iz obeh zdravljenih skupin, ki so imeli ocenljiv tumor v izhodišču in potrjen odziv pred prejemom katerega koli lokalnega zdravljenja, 18 % (IZ: 0,6 %; 35,3 %): 27/75 bolnikov (36,0 %; 95-% IZ: 25,2 %; 47,9 %) iz skupine, ki je prejemala kemoterapijo, in 34/63 bolnikov (54,0 %; 95-% IZ: 40,9 %; 66,6 %) iz skupine, ki je prejemala kombinacijo bevacizumaba in kemoterapije. Končne analize celokupnega preživetja pri tej skupini bolnikov niso pokazale klinično pomembne koristi dodatka bevacizumaba h kemoterapiji.

V kliničnem preskušanju BO20924 dodatek bevacizumaba k standardnemu zdravljenju ni pokazal klinične koristi pri 71 ocenjenih otrocih, starih od 6 mesecev do 18 let, z metastatskim rabdomiosarkomom in ostalimi mehkotkivnimi sarkomi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Incidenca neželenih dogodkov, vključno z neželenimi dogodki stopnje ≥ 3 in resnimi neželenimi dogodki, je bila pri obeh zdravljenih skupinah podobna. V nobeni od zdravljenih skupin ni bilo neželenih dogodkov, ki bi bili smrtni; vsi smrtni primeri so bili zaradi napredovanja bolezni. Zdi se, da je bil pri tej pediatrični populaciji bevacizumab kot dodatek multimodalnemu standardnemu zdravljenju dobro prenosljiv.

Na voljo so farmakokinetični podatki o bevacizumabu iz desetih kliničnih preskušanj pri bolnikih s solidnimi tumorji. V vseh kliničnih preskušanjih so bevacizumab uporabljal v obliki intravenske infuzije, katere hitrost je bila odvisna od prenašanja, njeno prvo dajanje pa je trajalo 90 minut.

Farmakokinetika bevacizumaba je bila linearna pri odmerkih v intervalu od 1 do 10 mg/kg.

Porazdelitev

Tipična vrednost za volumen osrednjega prostora (Vc) je bila 2,73 l pri bolnicah in 3,28 l pri bolnikih, kar je v območju, ki so ga opisali za imunoglobuline G in druga monoklonska protitelesa. Tipična vrednost za periferni volumen (Vp), če so bevacizumab dajali sočasno z drugimi antineoplastičnimi zdravili, je pri bolnicah znašala 1,69 l, pri bolnikih pa 2,35 l. Po prilagoditvi glede na telesno maso so imeli bolniki večji volumen osrednjega prostora (Vc) (+20 %) kot bolnice.

Biotransformacija

Ocena presnove pri kuncih po enkratnem intravenskem odmerku 125I-bevacizumaba je pokazala, da ima bevacizumab podoben presnovni profil kot pričakovani za nativne molekule IgG, ki se ne vežejo na VEGF. Presnova in izločanje bevacizumaba sta podobna presnovi in izločanju endogenega IgG. To poteka v glavnem s proteolitično razgradnjo po celem telesu, tudi v endotelijskih celicah, ni pa predvsem odvisno od izločanja preko ledvic in jeter. Z vezavo na receptor FcRn se IgG zaščiti pred celično presnovo, zato se podaljša njegov končni razpolovni čas.

Izločanje

Povprečna vrednost za očistek je bila pri bolnicah 0,188 l/dan, pri bolnikih pa 0,220 l/dan. Po prilagoditvi glede na telesno maso so imeli bolniki višji očistek bevacizumaba (+17 %) kot bolnice. Glede na dvoprostorni model je razpolovni čas izločanja 18 dni za tipično bolnico in 20 dni za tipičnega bolnika.

Nizek albumin in visoko tumorsko breme sta splošna pokazatelja resnosti bolezni. Očistek bevacizumaba je bil približno 30 % hitrejši pri bolnikih z nizkimi vrednostmi serumskega albumina in 7 % hitrejši pri bolnikih z visokim tumorskim bremenom v primerjavi s tipičnim bolnikom s srednjimi vrednostmi albumina in tumorskega bremena.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih so z analizo populacijske farmakokinetike proučili vpliv demografskih značilnosti na farmakokinetiko. Rezultati so pokazali, da pri odraslih ni značilnih razlik v farmakokinetiki bevacizumaba glede na starost.

Ledvična okvara

Preskušanj za proučevanje farmakokinetike bevacizumaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso opravili,

ker ledvice niso glavni organ za presnovo ali izločanje bevacizumaba.

Jetrna okvara

Preskušanj za proučevanje farmakokinetike bevacizumaba pri bolnikih z okvaro jeter niso opravili, ker

jetra niso glavni organ za presnovo ali izločanje bevacizumaba.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko bevacizumaba so ocenili pri 152 otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih

(7 mesecev do 21 let; 5,9 do 125 kg) v 4 kliničnih študijah z uporabo populacijskega farmakokinetičnega modela. Farmakokinetični rezultati kažejo, da sta bila po normiranju glede na telesno maso očistek in volumen porazdelitve bevacizumaba med pediatričnimi in mlajšimi odraslimi bolniki primerljiva, z izpostavljenostjo, ki se je z manjšanjem telesne mase zmanjševala. Starost ob upoštevanju telesne mase na farmakokinetiko bevacizumaba ni imela vpliva.

Farmakokinetika bevacizumaba je bila dobro opredeljena z uporabo farmakokinetičnega modela pediatrične populacije za 70 bolnikov iz študije BO20924 (1,4 do 17,6 let; 11,6 do 77,5 kg) in za

59 bolnikov iz študije BO25041 (1 do 17 let; 11,2 do 82,3 kg). V študiji BO20924 je bila izpostavljenost bevacizumabu v splošnem manjša kot pri tipičnem odraslem bolniku, ki je prejemal enak odmerek. V študiji BO25041 je bila izpostavljenost bevacizumabu podobna kot pri tipičnem odraslem bolniku, ki je prejemal enak odmerek. V obeh študijah se je izpostavljenost bevacizumabu z manjšanjem telesne mase zmanjševala.