Rosuvastatin Mylan 10 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje hiperholesterolemije

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več, s primarno hiperholesterolemijo (tipa IIa, vključno s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo) ali mešano dislipidemijo (tipa IIb) dodatno ob dieti, kadar je odziv nanjo ali na druge nefarmakološke načine zdravljenja (npr. telesno vadbo, zmanjšanje telesne mase) neustrezen.

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, dodatno ob dieti in drugih ukrepih za znižanje ravni lipidov (npr. LDL-afereza) ali kadar ti načini zdravljenja niso primerni.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Preprečevanje večjih srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih z ocenjenim velikim tveganjem za pojav prvega

srčno-žilnega dogodka (glejte poglavje 5.1), kot dodatek pri odpravljanju drugih dejavnikov tveganja.

Pred začetkom zdravljenja je treba bolniku predpisati standardno dieto za zniževanje vrednosti holesterola, s katero mora nadaljevati tudi med zdravljenjem. Odmerjanje je individualno. Skladno z veljavnimi smernicami je treba odmerek prilagoditi cilju zdravljenja in bolnikovemu odzivu nanj.

Zdravilo Rosuvastatin Mylan lahko bolniki jemljejo ob kateri koli uri dneva, neodvisno od obroka.

Zdravljenje hiperholesterolemije

Priporočen začetni odmerek je 5 mg ali 10 mg peroralno enkrat dnevno in je enak za bolnike, ki prvič jemljejo statine, in bolnike, ki so prej jemali katerega od drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Pri izbiri začetnega odmerka je pri bolniku potrebno upoštevati vrednosti holesterola, stopnjo tveganja za razvoj srčno-žilnih bolezni v prihodnosti ter možne neželene učinke (glejte spodaj). Odmerek lahko po štirih tednih zdravljenja po potrebi povečamo na naslednjo stopnjo (glejte poglavje 5.1). Glede na povečano število poročil o pojavu neželenih učinkov pri uporabi 40 mg odmerkov v primerjavi z uporabo manjših odmerkov (glejte poglavje 4.8) se lahko o končni titraciji zdravila na največji odmerek 40 mg razmišlja le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in z velikim tveganjem za razvoj srčno-žilnih bolezni (še posebej pri tistih z družinsko hiperholesterolemijo) oziroma pri bolnikih, pri katerih z uporabo 20 mg odmerka cilja zdravljenja nismo dosegli. Te bolnike je potrebno redno spremljati (glejte poglavje 4.4). Ob uvedbi 40 mg odmerka je priporočljiv nadzor zdravnika specialista.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

V študiji zmanjševanja tveganja za pojav srčno-žilnih dogodkov so uporabili odmerek 20 mg dnevno (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Otroke lahko zdravi le zdravnik specialist.

Otroci in mladostniki, stari od 6 do 17 let (s stopnjo po Tannerju < II-V) Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen začetni odmerek

5 mg na dan.

• Za otroke, stare od 6 do 9 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen razpon odmerkov od 5 do 10 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov nad 10 mg v tej populaciji nista raziskani.

• Za otroke, stare od 10 do 17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen razpon odmerkov od 5 do 20 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov nad 20 mg v tej populaciji nista raziskani.

  Prilagajanje odmerkov pri pediatričnih bolnikih poteka skladno z odzivom in prenašanjem posameznika, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z

  rosuvastatinom je potrebno otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za zniževanje holesterola in z njo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Homozigotna družinska hiperholesterolemija

  Pri otrocih, starih od 6 do 17 let, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je priporočen največji odmerek 20 mg enkrat na dan.

  Priporočen začetni odmerek je 5 do 10 mg enkrat na dan in je odvisen od starosti, telesne mase in predhodnega jemanja statinov. Prilagajanje odmerka na največji odmerek 20 mg enkrat na dan mora biti izvedeno glede na individualni odziv in prenašanje zdravila pediatričnih bolnikov, z upoštevanjem priporočil za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je potrebno otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za zniževanje holesterola in z njo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Izkušnje s kakršnim koli drugačnim odmerkom od 20 mg so pri tej populaciji omejene.

  Zdravilo Rosuvastatin Mylan 40 mg filmsko obložene tablete ni primerno za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

  Otroci, mlajši od 6 let

  Varnosti in učinkovitosti uporabe rosuvastatina pri otrocih, mlajših od 6 let, niso preučevali, zato uporaba

  zdravila Rosuvastatin Mylan ni priporočljiva pri otrocih, mlajših od 6 let.

  Uporaba pri starejših bolnikih

  Pri bolnikih, starejših od 70 let, je priporočen začetni odmerek 5 mg (glejte poglavje 4.4). Drugo prilagajanje odmerka v zvezi s starostjo ni potrebno.

  Odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic

  Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min) je priporočen začetni odmerek 5 mg. Odmerek 40 mg je kontraindiciran pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic. Uporaba zdravila Rosuvastatin Mylan je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic kontraindicirana pri vseh odmerkih (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

  Odmerjanje pri bolnikih z jetrno okvaro

  Sistemska izpostavljenost rosuvastatinu se pri bolnikih, ocenjenih s 7 ali manj točkami po Child-Pughovi lestvici, ni povečala. Povečala se je pri bolnikih, ki so bili po Child-Pughovi lestvici ocenjeni z 8 in 9 točkami (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih je smiselno oceniti delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4). Glede uporabe zdravila pri bolnikih z vrednostjo 9 in več točkami po Child-Pughovi lestvici ni izkušenj. Uporaba zdravila Rosuvastatin Mylan je kontraindicirana pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo (glejte poglavje 4.3).

  Rasa

  Sistemska izpostavljenost je bila večja pri bolnikih azijskega rodu (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Priporočen začetni odmerek za bolnike azijskega rodu je 5 mg. Uporaba 40 mg odmerkov je pri bolnikih azijskega rodu kontraindicirana.

  Genetski polimorfizmi

  Znani so specifični genetski polimorfizmi, ki lahko vodijo do povečane izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavje 5.2). Za bolnike z znanimi specifičnimi tipi polimorfizmov je priporočljiv manjši dnevni odmerek rosuvastatina.

  Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za pojav miopatije

  Priporočen začetni odmerek za bolnike s predispozicijskimi dejavniki za pojav miopatije je 5 mg (glejte poglavje 4.4).

  Odmerek 40 mg je pri nekaterih od teh bolnikov kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

  Sočasno zdravljenje

  Rosuvastatin je substrat različnih transportnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za pojav miopatije (vključno z rabdomiolizo) je povečano, če se rosuvastatin jemlje sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo plazemsko koncentracijo rosuvastatina zaradi interakcij s temi transportnimi beljakovinami (npr. ciklosporin in nekateri zaviralci proteaz, vključno s kombinacijami ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem; glejte poglavji 4.4 in 4.5). Če je le mogoče, je potrebno razmišljati o alternativnih zdravilih in če je potrebno, razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z rosuvastatinom. V situacijah, kjer je sočasna uporaba teh zdravil neizogibna, je potrebno skrbno preučiti koristi in tveganje sočasnega zdravljenja in ustrezno prilagoditi odmerke rosuvastatina (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Rosuvastatin Mylan je kontraindicirano:

• pri bolnikih, ki so preobčutljivi na rosuvastatin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo, vključno z nepojasnjenim vztrajnim povečanjem vrednosti serumskih transaminaz in kakršnim koli povečanjem vrednosti serumskih transaminaz, ki presega trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti (‘Upper limit of normal’ – ULN),

• pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min),

• pri bolnikih z miopatijo,

• pri bolnikih, ki sočasno dobivajo ciklosporin,

• med nosečnostjo in obdobjem dojenja ter pri ženskah v rodnem obdobju, ki ne uporabljajo ustrezne

  kontracepcijske zaščite.

  Uporaba 40 mg odmerka je kontraindicirana pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo/rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min),

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih obolenj,

• predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA ali fibratov,

• prekomerno uživanje alkohola,

• stanja, kjer se plazemske vrednosti lahko povečajo,

• bolniki azijskega rodu,

• sočasna uporaba fibratov.

  (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2)

Vpliv na ledvice

Proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna, se je pojavila pri bolnikih, ki so dobivali velike odmerke rosuvastatina, zlasti 40 mg, kjer je bila proteinurija v večini primerov prehodna ali se je pojavljala s presledki. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče ledvične bolezni (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih neželenih učinkih na ledvice v obdobju trženja je večje pri uporabi 40 mg odmerkov. Med rednimi pregledi bolnikov, ki jemljejo 40 mg odmerek zdravila, je smiselno tudi ocenjevanje delovanja ledvic.

Vpliv na skeletno mišičje

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili učinke na skeletne mišice, npr. mialgijo, miopatijo in v redkih primerih tudi rabdomiolizo, pri vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih > 20 mg. Pri uporabi ezetimiba v kombinaciji z zaviralcem reduktaze HMG-CoA so poročali o zelo redkih primerih

rabdomiolize. Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost, saj farmakodinamičnih interakcij ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.5).

Kot tudi pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je število poročil o rabdomiolizi, povezanih z uporabo rosuvastatina v obdobju trženja, večje pri uporabi 40 mg odmerkov.

Merjenje kreatin-kinaze

Vrednosti kreatin-kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali v prisotnosti drugih vzrokov za njeno povečanje, ki bi lahko vplivalo na meritev. Če je izhodiščna vrednost kreatin-kinaze bistveno povečana (> 5x ULN), je treba v petih do sedmih dneh test za potrditev meritve ponoviti. Če ponovitveni test potrdi izhodiščno vrednost kreatin-kinaze > 5x ULN, začetek zdravljenja ni dovoljen.

Pred zdravljenjem

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi zdravilo Rosuvastatin Mylan zelo previdno predpisovati bolnikom s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo oziroma rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• okvara ledvic,

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih motenj,

• toksični učinki drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA ali fibrata na mišice v preteklosti,

• prekomerno uživanje alkohola,

• starost več kot 70 let,

• stanja, kjer se plazemske vrednosti lahko povečajo (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 5.2),

• sočasna uporaba fibratov.

Pri teh bolnikih je potrebno pretehtati korist zdravljenja glede na potencialno tveganje, bolnike pa je priporočljivo klinično nadzorovati. Če so izhodiščne vrednosti kreatin-kinaze bistveno povečane (> 5x ULN), se zdravljenja ne sme uvesti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je potrebno naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin v mišicah, oslabelosti ali krčev, še posebej, če je to povezano tudi s splošnim slabim počutjem ali zvišano telesno temperaturo, o tem nemudoma obvestijo svojega zdravnika. Pri teh bolnikih je potrebno izmeriti vrednost kreatin-kinaze.

Zdravljenje prekinemo, če je vrednost kreatin-kinaze bistveno povečana (> 5x ULN) oziroma so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave (četudi je vrednost kreatin-kinaze ≤ 5x ULN). Če simptomi izzvenijo in se vrednost kreatin-kinaze normalizira, je potrebno pretehtati, ali je za bolnika smiselna ponovna uvedba zdravila Rosuvastatin Mylan oziroma drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA v najmanjših odmerkih in ob skrbnem spremljanju zdravljenja. Rutinsko spremljanje vrednosti kreatin-kinaze pri asimptomatskih bolnikih ni smiselno.

Med zdravljenjem s statini, vključno z rosuvastatinom, so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Za IMNM sta klinično značilni proksimalna mišična oslabelost in zvišane vrednosti kreatin-kinaze v serumu, ki vztrajata kljub prenehanju zdravljenja s statini.

V kliničnih preskušanjih se pri manjšem številu bolnikov, ki so sočasno prejemali rosuvastatin in druga zdravila, učinki na skeletne mišice niso povečali. Povečala pa se je pojavnost miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA sočasno s fibrati, vključno z gemfibrozilom, ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaz in makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil poveča tveganje za miopatijo, če ga bolnik jemlje hkrati z nekaterimi zaviralci reduktaze HMG-CoA, zato kombinacija zdravila Rosuvastatin Mylan in gemfibrozila ni priporočljiva. Skrbno je potrebno pretehtati razmerje med koristjo kombinirane uporabe zdravila Rosuvastatin Mylan in fibratov ali niacina zaradi vpliva na nadaljnjo spremembo nivoja lipidov ter morebitnim tveganjem. Uporaba 40 mg odmerka je kontraindicirana pri sočasni uporabi fibratov (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Zdravila Rosuvastatin Mylan ne smete dajati sočasno s fusidno kislino v oblikah za sistemsko zdravljenje ali v času 7 dni od prenehanja zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem dajanju statina in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Zdravila Rosuvastatin Mylan ne smejo jemati bolniki s hudo akutno boleznijo, ki kaže na miopatijo ali pa bi lahko povzročila odpoved ledvic kot posledico rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, obsežen kirurški poseg, telesna poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje ali nenadzorovani krči).

Vpliv na jetra

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi zdravilo Rosuvastatin Mylan uporabljati zelo previdno pri bolnikih, ki prekomerno uživajo alkoholne pijače in/ali imajo v anamnezi bolezen jeter.

Priporočeno je, da se pred začetkom zdravljenja in tri mesece po njegovem začetku opravijo testi za ugotavljanje delovanja jeter. Zdravljenje z zdravilom Rosuvastatin Mylan je treba prekiniti oziroma odmerek zmanjšati, če vrednosti serumskih transaminaz presegajo trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti. Število poročil o resnih neželenih učinkih na jetra (ki se nanašajo predvsem na zvišane vrednosti jetrne transaminaze) v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega sindroma, je

treba pred začetkom uporabe zdravila Rosuvastatin Mylan najprej zdraviti osnovno bolezen.

Rasa

V farmakokinetičnih raziskavah so ugotovili, da je izpostavljenost bolnikov azijskega rodu večja od

izpostavljenosti belopoltih bolnikov (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Zaviralci proteaz

Opazili so povečano sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu pri osebah, ki so sočasno z rosuvastatinom prejemale različne zaviralce proteaz v kombinaciji z ritonavirjem. Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, je treba upoštevati tako koristi znižanja lipidov z uporabo rosuvastatina kot možnost povečanja koncentracije rosuvastatina v plazmi na začetku zdravljenja ter med povečevanjem njegovega odmerjanja.

Sočasno jemanje nekaterih zaviralcev proteaz ni priporočljivo, razen če je odmerek rosuvastatina prilagojen (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so izjemoma poročali o intersticijski bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Lahko se pojavijo dispnea, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, hujšanje in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statinom prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri primeri kažejo, da statini zvečujejo koncentracijo glukoze v krvi in lahko pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni povzročijo tako stopnjo hiperglikemije, da je pri njih potrebno enako formalno zdravljenje hiperglikemije kot pri sladkorni bolezni. Vendar to tveganje ni razlog za prenehanje zdravljenja s statini, saj ga odtehta zmanjšanje vaskularnega tveganja, doseženega z jemanjem statinov. Bolnike z dejavniki tveganja (koncentracija glukoze v krvi na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l,

ITM > 30 kg/m², zvišana raven trigliceridov, hipertenzija) je treba klinično in biokemično spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER, so poročali o 2,8 % pogostnosti sladkorne bolezni v skupini, ki je jemala rosuvastatin in 2,3 % v skupini, ki je jemala placebo, večinoma pri bolnikih, s koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 do

6,9 mmol/L,

Pediatrična populacija

Ocena linearne rasti (telesne višine), telesne mase, ITM (indeksa telesne mase) in sekundarnih značilnosti spolnega dozorevanja po Tannerjevi razvrstitvi pri pediatričnih bolnikih v starosti od 6 do 17 let, ki jemljejo rosuvastatin, je omejena na obdobje dveh let. Po dveh letih zdravljenja v študiji niso odkrili nobenih učinkov na rast, telesno maso, ITM ali spolno dozorevanje (glejte poglavje 5.1).

V kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih, ki so 52 tednov jemali rosuvastatin, so zvišanje vrednosti kreatin-kinaze > 10-kratno ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot v kliničnih preskušanjih pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Pomožne snovi

Rosuvastatin Mylan filmsko obložene tablete vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktazo, odsotnostjo encima laktaza ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo vsebuje še alurno rdeče AC in sončno rumeno FCF, ki lahko povzročita alergijske reakcije.

Učinek sočasno uporabljenih zdravil na rosuvastatin

Zaviralci transportnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat za določene prenašalne beljakovine, vključno s prenašalci jetrnega privzema OATP1B1 in prenašalci odpornostnega proteina raka dojke (BCRP – 'breast cancer resistance protein'). Sočasna uporaba rosuvastatina in zdravil, ki zavirajo katero od teh transportnih beljakovin, lahko privede do povečanja plazemskih koncentracij rosuvastatina in poveča tveganje za pojav miopatije (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5 Tabela 1).

Ciklosporin:

Med sočasnim zdravljenjem z rosuvastatinom in ciklosporinom je vrednost AUC rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte Tabelo 1). Zdravilo Rosuvastatin Mylan je kontraindicirano pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba ne vpliva na plazemske koncentracije ciklosporina.

Zaviralci proteaz:

Čeprav natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan, lahko pri sočasnem jemanju zaviralcev proteaz in rosuvastatina pride do velikega povečanja izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte Tabelo 1). Tako je bila npr. v farmakokinetični študiji sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in kombiniranega zdravila z dvema zaviralcema proteaz (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) pri zdravih prostovoljcih povezana s približno trikratnim povečanjem AUC(0-24) in približno sedemkratnim povečanjem Cmax rosuvastatina. Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz je potrebno premišljeno odmerjanje glede na pričakovano povečanje izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5 Tabela 1).

Gemfibrozil in druga zdravila, ki zmanjšujejo koncentracijo lipidov:

Med sočasno uporabo rosuvastatina in gemfibrozila sta Cmax in AUC rosuvastatina dvakrat večja (glejte

poglavje 4.4).

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja farmakokinetično pomembnih interakcij s fenofibratom ni pričakovati, vendar se kljub temu lahko pojavijo. Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA in gemfibrozila, fenofibrata, drugih fibratov in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki zmanjšujejo koncentracijo lipidov (odmerek ≥1 g/dan), se poveča tveganje za pojav miopatije najverjetneje zato, ker lahko tudi sami povzročajo miopatijo. Uporaba 40 mg odmerka je kontraindicirana pri sočasni uporabi fibratov (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Tudi ti bolniki morajo začeti zdravljenje s 5 mg odmerki.

Ezetimib:

Sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in 10 mg ezetimiba je povzročila 1,2-kratno povečanje AUC rosuvastatina pri bolnikih s hiperholesterolemijo (Tabela 1). Medsebojnih farmakodinamičnih interakcij v smislu neželenih učinkov ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.4).

Antacid:

Med sočasno uporabo rosuvastatina in antacidne suspenzije, ki vsebuje aluminijev in magnezijev hidroksid, se plazemska koncentracija rosuvastatina zmanjša za približno 50 %. Ta učinek je bil manj izrazit, kadar so bolniki antacid vzeli dve uri po zaužitju rosuvastatina. Klinični pomen omenjene interakcije ni bil raziskan.

Eritromicin:

Zaradi sočasne uporabe rosuvastatina in eritromicina se AUC rosuvastatina zmanjša za 20 %, C^max pa za 30 %. Interakcija je morda posledica povečanja črevesne motilitete, ki jo povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450:

V raziskavah in vitro in in vivo so ugotovili, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime. Interakcij, ki bi bile posledica presnove s citokromom P450, zato ni pričakovati. Klinično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) ni.

Medsebojno delovanje, ki zahteva prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte tudi Tabelo 1): Kadar je potrebno sočasno dajanje zdravila Rosuvastatin Mylan z ostalimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je potrebno prilagoditi odmerek zdravila Rosuvastatin Mylan. Če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno 2-kratno ali večje, je treba začeti z odmerkom

5 mg zdravila Rosuvastatin Mylan enkrat na dan. Največji dnevni odmerek zdravila Rosuvastatin Mylan je treba prilagoditi tako, da ni verjetno, da bi pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu presegla izpostavljenost pri odmerku 40 mg dnevnega odmerka zdravila Rosuvastatin Mylan, uporabljenega brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. 20 mg odmerek zdravila Rosuvastatin Mylan z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in 10 mg odmerek zdravila Rosuvastatin Mylan s kombinacijo ritonavirja/atazanavirja (3,1-kratno povečanje).

Tabela 1. Učinek sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost rosuvastatinu (AUC; v padajočem

zaporedju velikosti) iz objavljenih kliničnih preskušanj

ritonavir 100 mg BID,

* Podatki so podani kot x-kratna sprememba enostavnega razmerja med sočasno uporabo in uporabo rosuvastatina samega (tj. 1-krat = ni spremembe). Podatki podani v % spremembe predstavljajo % spremembe glede na uporabo samega rosuvastatina (tj. 0 % = ni spremembe). Povečanje je prikazano kot “↑”, brez spremembe kot “⭤” in zmanjšanje kot “↓”

** Izvedenih je bilo več študij medsebojnega delovanje z različnimi odmerki rosuvastatina, preglednica prikazuje samo najpomembnejše razmerje.

OD = enkrat dnevno; BID = dvakrat dnevno; TID = trikrat dnevno; QID = štirikrat dnevno

Učinek rosuvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Antagonisti vitamina K:

Pri bolnikih, ki dobivajo antagoniste vitamina K (npr. varfarin ali druge kumarinske antikoagulante), se lahko na začetku zdravljenja z rosuvastatinom ali pri postopnem povečevanju njegovega odmerka, enako kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, poveča INR (mednarodno umerjeno razmerje protrombinskega časa). Vrednost INR se lahko zmanjša, če prekinemo zdravljenje z rosuvastatinom ali če se zmanjša njegov odmerek. V takem primeru je zaželeno spremljanje vrednosti INR.

Peroralni kontraceptivi/nadomestno hormonsko zdravljenje:

Med sočasno uporabo rosuvastatina in peroralnih kontraceptivov se AUC etinilestradiola poveča za 26 %, norgestrela pa za 34 %. Povečanje plazemskih vrednosti je potrebno upoštevati pri določanju odmerkov peroralnih kontraceptivov. Farmakokinetičnih podatkov o ženskah, ki sočasno uporabljajo rosuvastatin in nadomestno hormonsko zdravljenje, ni na voljo, zato možnosti podobnega učinka ni mogoče izključiti.

Kljub temu je bila omenjena kombinacija v kliničnih preskušanjih zelo pogosta, preiskovanke pa so jo dobro prenašale.

Druga zdravila:

Digoksin: Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati klinično

pomembnih interakcij z digoksinom.

Fusidna kislina: Študij medsebojnega delovanja med rosuvastatinom in fusidno kislino niso izvedli. Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko, famakokinetiko ali oboje) še ni znan. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo.

Če je zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z rosuvastatinom v času zdravljenja s fusidno

kislino prekiniti (glejte tudi poglavje 4.4).

Pediatrična populacija: Študije medsebojnega delovanja zdravil so izvedli le na odraslih. Obseg interakcij

v pediatrični populaciji ni znan.

Uporaba zdravila Rosuvastatin Mylan je med nosečnostjo in dojenjem kontraindicirana. Ženske v rodnem obdobju morajo uporabljati primerno kontracepcijsko zaščito.

Ker so holesterol in druge snovi, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, nujno potrebne za razvoj ploda, je nevarnost morebitnih škodljivih posledic zaviranja reduktaze HMG-CoA večja od prednosti zdravljenja med nosečnostjo. Iz študij na živalih je na voljo malo podatkov o toksičnih učinkih na plodnost (glejte poglavje 5.3). Če bolnica med zdravljenjem z zdravilom Rosuvastatin Mylan zanosi, mora z jemanjem tega zdravila nemudoma prenehati.

Zdravilo Rosuvastatin Mylan se pri podganah izloča v mleko. Podatkov o njegovem izločanju v mleko pri

ženskah ni (glejte poglavje 4.3).

Študij o vplivu rosuvastatina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Na podlagi njegovih

farmakodinamičnih lastnosti je malo verjetno, da bi vplival na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med vožnjo motornih vozil ali delom s stroji se je treba zavedati, da se lahko med zdravljenjem pojavi vrtoglavica.

Neželeni učinki, ki se pojavijo med zdravljenjem z rosuvastatinom, so na splošno blagi in prehodni. V kontroliranih kliničnih preskušanjih je zaradi pojava neželenih učinkov prenehalo sodelovati manj kot 4 % bolnikov, ki so se zdravili z rosuvastatinom.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Naslednja tabela prikazuje profil neželenih učinkov rosuvastatina na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj v obdobju trženja. Neželeni učinki so v spodnji tabeli razvrščeni po pogostnosti in glede na organanske sisteme (SOC).

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena po naslednjem pravilu:: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Tabela 2. Neželeni učinki glede na podatke kliničnih študij in izkušenj v obdobju trženja zdravila

1 Pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (koncentracija glukoze na tešče ≥ 5.6 mmol/l, ITM > 30 kg/m2, povišane vrednosti trigliceridov, hipertenzija v preteklosti).

Tako kot velja za druge zaviralce reduktaze HMG-CoA, je pogostnost neželenih učnikov pri uporabi rosuvastatina povezana z velikostjo odmerka.

Vpliv na ledvice:

Pri bolnikih, ki so dobivali rosuvastatin, se je pojavila proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi

lističi in je bila v glavnem tubulna. Sprememba beljakovin v seču z 0 oziroma v sledeh na stopnjo ++ ali

več se je pojavila pri < 1 % bolnikov med zdravljenjem z odmerki 10 mg in 20 mg, ki je trajalo že nekaj časa, in pri približno 3 % bolnikov, ki so jemali 40 mg. Manjše povečanje z 0 ali v sledeh na stopnjo + se je pojavilo pri tistih, ki so jemali 20 mg odmerke. V večini primerov se je proteinurija zmanjšala ali je spontano izzvenela ob nadaljevanju zdravljenja. Pri pregledu podatkov kliničnih preskušanj in izkušenj v obdobju trženja do danes niso ugotovili vzročne povezave med proteinurijo in akutno oziroma napredujočo ledvično boleznijo.

Hematurija je bila opažena pri bolnikih, ki so se zdravili z rosuvastatinom, podatki iz kliničnih preskušanj pa kažejo na majhno pogostnost.

Vpliv na skeletno mišičje:

Pri jemanju rosuvastatina so pri bolnikih opazili učinke na skeletne mišice, npr. mialgijo, miopatijo (vključno z miozitisom) in v redkih primerih tudi rabdomiolizo z akutno ledvično odpovedjo in brez nje, pri vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih > 20 mg.

Vrednost kreatin-kinaze se je skladno z velikostjo odmerka povečala pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin. V večini primerov je bilo povečanje blago, asimptomatsko in prehodno. Če je vrednost kreatin-kinaze povečana (> 5x ULN), je treba z zdravljenjem prenehati (glejte poglavje 4.4).

Vpliv na jetra:

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, opazili od velikosti odmerka odvisno povečanje transaminaz. V večini primerov je bilo povečanje blago, asimptomatsko in prehodno.

Naslednji neželeni učinki so opisani pri nekaterih statinih: spolna disfunkcija.

Izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).

Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih neželenih učinkih na ledvice in resnih neželenih učinkih na jetra (ki se nanašajo predvsem na zvišane vrednosti jetrnih transaminaz) je večje pri odmerku 40 mg.

Pediatrična populacija:

V 52-tedenskem kliničnem preskušanju so > 10-kratno zvišanje vrednosti kreatin-kinaze ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti pri otrocih in mladostnikih opažali pogosteje kot pri odraslih (glejte poglavje 4.4). V drugih pogledih so bile varnostne značilnosti rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podobne kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja ni. Po zaužitju prevelikega odmerka je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti ustrezne podporne ukrepe. Spremljati je treba delovanje jeter in vrednost kreatin-kinaze. Hemodializa verjetno ne bo učinkovita.