MYLOTARG 5 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo MYLOTARG je indicirano za kombinirano zdravljenje z daunorubicinom in citarabinom za zdravljenje bolnikov, starih 15 let in več, s predhodno nezdravljeno, de novo CD33-pozitivno akutno mieloično levkemijo (AML), razen tistih z akutno promielocitno levkemijo (APL) (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Zdravilo MYLOTARG je treba uporabljati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih obolenj, in v okolju, kjer je takoj na voljo vsa oprema za reanimacijo.

Zdravilo MYLOTARG se sme uporabljati samo pri bolnikih, ki so primerni za intenzivno indukcijsko kemoterapijo.

Premedikacija s kortikosteroidi, antihistaminiki in paracetamolom (oziroma acetaminofenom) je priporočljiva 1 uro pred odmerjanjem kot pomoč pri lajšanju z infuzijo povezanih simptomov (glejte poglavje 4.4).

Uvesti je treba ustrezne ukrepe za preprečevanje razvoja s tumorsko lizo povezane hiperurikemije, kot sta hidracija in dajanje zdravil proti hiperurikemiji ali drugih zdravil za zdravljenje hiperurikemije (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Indukcija

Priporočeni odmerek zdravila MYLOTARG je 3 mg/m²/odmerek (do največ ene 5 mg viale) v obliki 2-urne infuzije na 1., 4. in 7. dan v kombinaciji s 60 mg/m²/dan daunorubicina v obliki 30-minutne infuzije od 1. do 3. dne in 200 mg/m²/dan citarabina v obliki kontinuirane infuzije od 1. do 7. dne.

Če je potrebna druga indukcija, zdravila MYLOTARG ne smete uporabljati med drugim indukcijskim zdravljenjem. Med drugim ciklom indukcijskega zdravljenja se lahko daje samo daunorubicin in citarabin z naslednjim priporočenim odmerjanjem: 35 mg/m²/dan daunorubicina na 1. in 2. dan ter
1 g/m2 citarabina vsakih 12 ur od 1. do 3. dne.

Konsolidacija

Pri bolnikih, pri katerih po indukciji pride do popolne remisije (CR – Complete Remission), ki je opredeljena kot manj kot 5 % blastov v normocelularnem kostnem mozgu in absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) več kot 1,0 × 109 celic/l, pri čemer je število trombocitov v periferni krvi 100 × 109/l ali več ob odsotnosti transfuzije, sta priporočljiva največ 2 konsolidacijska cikla intravenskega dajanja daunorubicina (60 mg/m² 1 dan [prvi cikel] ali 2 dneva [drugi cikel]) v kombinaciji z intravenskim citarabinom (1 g/m² na 12 ur v obliki 2-urne infuzije od 1. do 4. dneva) skupaj z intravenskim dajanjem zdravila MYLOTARG (3 mg/m²/odmerek v obliki 2-urne infuzije do največjega odmerka ene 5 mg viale na 1. dan).

Preglednica 1. Režimi odmerjanja za zdravilo MYLOTARG v kombinaciji s kemoterapijo

^a. Za informacije o prilagajanju odmerkov glejte preglednico 3 in preglednico 4.
^b. Pri bolnikih, pri katerih je po indukciji prišlo do popolne remisije (CR).

Prilagajanje odmerkov in sheme odmerjanja

Prilagajanje sheme odmerjanja pri hiperlevkocitozi

Pri bolnikih z AML s hiperlevkocitozo (število levkocitov ≥ 30.000/mm3) je 48 ur pred uporabo zdravila MYLOTARG priporočljiva citoredukcija z levkaferezo, peroralno hidroksisečnino ali citarabinom s hidroksisečnino ali brez nje, da zmanjšate število levkocitov v periferni krvi.

Če pri bolnikih s predhodno nezdravljeno, de novo AML s hiperlevkocitozo, ki prejemajo zdravilo MYLOTARG v kombiniranem zdravljenju, za levkoredukcijo uporabite citarabin s hidroksisečnino ali brez nje, upoštevajte naslednjo prilagojeno shemo (preglednica 2):

Preglednica 2. Prilagajanje sheme za zdravljenje hiperlevkocitoze s citarabinom

Za priporočila glede odmerjanja pri konsolidacijskem ciklu glejte preglednico 1.
^a. Za dodatne informacije o prilagajanju odmerkov glejte preglednico 3 in preglednico 4.

Prilagajanje odmerkov v primeru neželenih učinkov zdravila

Odmerek zdravila MYLOTARG je priporočljivo prilagoditi glede na posameznikovo varnost in prenašanje zdravila (glejte poglavje 4.4). Za obvladovanje nekaterih neželenih učinkov zdravila bo morda potrebna prekinitev odmerjanja ali trajna prekinitev zdravljenja z zdravilom MYLOTARG (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Preglednici 3 in 4 prikazujeta smernice za prilagajanje odmerkov za hematološko oziroma nehematološko toksičnost.

Preglednica 3. Prilagoditve odmerkov za hematološke toksičnosti

Preglednica 4. Prilagoditve odmerkov za nehematološke toksičnosti

Okrajšave: ALT = alanin-aminotransferaza; AST = aspartat-aminotransferaza; SOS = sindrom obstrukcije sinusoidov; ZMN = zgornja meja normale; VOD = venookluzivna bolezen.

Posebne populacije

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter, ki je opredeljena kot celokupni bilirubin ≤ 2 × zgornja meja normale (ZMN) in vrednost aspartat-aminotransferaze (AST)/alanin-aminotransferaze (ALT) ≤ 2,5 × ZMN, prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno. Odložite zdravljenje z zdravilom MYLOTARG, dokler se celokupni bilirubin pred vsakim odmerkom ne izboljša na ≤ 2 × ZMN, vrednosti AST in ALT pa na ≤ 2,5 × ZMN (glejte preglednico 4 ter poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Zdravila MYLOTARG pri bolnikih s hudo ledvično okvaro niso preučevali. Zdravilo MYLOTARG se ne izloča skozi ledvice, farmakokinetika pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni znana (glejte poglavje 5.2).

Starejši

Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih (≥ 65 let) ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila MYLOTARG pri bolnikih, mlajših od 15 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Zdravilo MYLOTARG je za intravensko uporabo in ga je treba pred uporabo rekonstituirati in razredčiti (glejte poglavje 6.6). Ko zdravilo skladno z navodili rekonstituirate do koncentracije 1 mg/ml, je ekstraktibilna vsebina viale 4,5 mg (4,5 ml). Rekonstituirano in razredčeno raztopino je treba dajati intravensko v obliki 2-urne infuzije ob skrbnem kliničnem spremljanju, vključno s spremljanjem srčnega utripa, krvnega tlaka in telesne temperature. Zdravila MYLOTARG ne smete dajati kot hitro intravensko infuzijo ali bolus (glejte poglavje 6.6).

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Hepatotoksičnost, vključno z venookluzivno boleznijo jeter/sindromom obstrukcije sinusoidov (VOD/SOS)

Pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom MYLOTARG, so poročali o hepatotoksičnosti, vključno z življenjsko ogrožajočo in včasih smrtno odpovedjo jeter in VOD/SOS (glejte poglavje 4.8).

Na podlagi analize potencialnih dejavnikov tveganja je tveganje za razvoj VOD večje pri odraslih bolnikih, ki zdravilo MYLOTARG prejemajo kot monoterapijo, bodisi pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic (PKMC) ali po njej, ter pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.8).

Zaradi tveganja za VOD/SOS je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov in simptomov VOD/SOS. Ti lahko vključujejo povečane vrednosti ALT, AST, celokupnega bilirubina in alkalne fosfataze, ki jih je treba spremljati pred vsakim odmerkom zdravila MYLOTARG, hepatomegalijo (ki je lahko boleča), hitro povečanje telesne mase in ascites. Če spremljate samo celokupni bilirubin, morda ne boste odkrili vseh bolnikov, pri katerih obstaja tveganje za VOD/SOS. Pri bolnikih, pri katerih pride do nenormalnih vrednosti jetrnih testov, je priporočljivo pogostejše spremljanje jetrnih testov in kliničnih znakov ter simptomov hepatotoksičnosti. Pri bolnikih, pri katerih bodo opravili PKMC, je v obdobju po PKMC priporočljivo, da po potrebi skrbno spremljate jetrne teste. Dokončne povezave med VOD in časom PKMC v povezavi z večjimi odmerki zdravila MYLOTARG v monoterapiji niso ugotovili, vendar pa so v študiji ALFA-0701 priporočali interval 2 mesecev med zadnjim odmerkom zdravila MYLOTARG in PKMC.

Za obvladovanje znakov in simptomov hepatotoksičnosti bo morda potrebna prekinitev odmerjanja ali ukinitev zdravljenja z zdravilom MYLOTARG (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, pri katerih pride do VOD/SOS, je treba zdravljenje z zdravilom MYLOTARG prekiniti in te bolnike zdraviti v skladu z običajno medicinsko prakso.

Reakcije, povezane z infuzijo (vključno z anafilaksijo)

V kliničnih študijah so poročali o reakcijah, povezanih z infuzijo, vključno z anafilaksijo (glejte poglavje 4.8). V obdobju trženja zdravila so poročali o reakcijah na infuzijo s smrtnim izidom. Znaki in simptomi z infuzijo povezanih reakcij lahko vključujejo vročino in mrzlico, manj pogosto pa hipotenzijo, tahikardijo in respiratorne simptome, ki se lahko pojavijo v prvih 24 urah po uporabi zdravila. Zdravilo MYLOTARG je treba infundirati ob skrbnem kliničnem spremljanju, vključno s spremljanjem srčnega utripa, krvnega tlaka in telesne temperature. Eno uro pred odmerjanjem zdravila MYLOTARG je priporočljiva premedikacija s kortikosteroidi, antihistaminiki in paracetamolom (oziroma acetaminofenom) (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo znaki hude reakcije, zlasti dispneja, bronhospazem ali klinično pomembna hipotenzija, je treba infundiranje takoj prekiniti. Bolnike je treba spremljati, dokler znaki in simptomi ne izzvenijo popolnoma. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo znaki ali simptomi anafilaksije, vključno s hudimi respiratornimi simptomi ali klinično pomembno hipotenzijo, je treba skrbno razmisliti o prekinitvi zdravljenja (glejte

poglavje 4.2).

Mielosupresija

V kliničnih študijah so poročali o nevtropeniji, trombocitopeniji, anemiji, levkopeniji, febrilni nevtropeniji, limfopeniji in pancitopeniji; nekateri od teh primerov so bili življenjsko ogrožajoči ali smrtni (glejte poglavje 4.8). Z nevtropenijo oziroma trombocitopenijo povezani zapleti lahko vključujejo okužbe oziroma krvavitve/hemoragične reakcije. Poročali so o okužbah in krvavitvah/hemoragičnih reakcijah; nekateri od teh primerov so bili življenjsko ogrožajoči ali smrtni.

Pred vsakim odmerkom zdravila MYLOTARG je treba spremljati celotno krvno sliko, med zdravljenjem pa je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov okužbe, krvavitve ter drugih učinkov mielosupresije. Med zdravljenjem in po njem so indicirane rutinske klinične in laboratorijske preiskave za spremljanje bolnikov.

Pri obravnavi bolnikov s hudo okužbo, krvavitvijo ali drugimi učinki mielosupresije, vključno s hudo nevtropenijo ali perzistentno trombocitopenijo, bo morda potrebna zakasnitev odmerjanja ali trajna prekinitev zdravljenja z zdravilom MYLOTARG (glejte poglavje 4.2).

Sindrom tumorske lize (TLS – Tumour Lysis Syndrome)

V kliničnih študijah so poročali o TLS (glejte poglavje 4.8). V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih TLS s smrtnim izidom, pri katerih je prišlo do zapleta zaradi akutne ledvične odpovedi. Za zmanjšanje tveganja za pojav TLS je treba pri bolnikih z AML s hiperlevkocitozo pred uporabo zdravila MYLOTARG razmisliti o levkoredukciji s hidroksisečnino ali levkaferezo za zmanjšanje števila belih krvnih celic v periferni krvi na manj kot 30.000/mm³ (glejte poglavje 4.2).

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov TLS in jih zdraviti v skladu z običajno medicinsko prakso. Uvesti je treba ustrezne ukrepe za preprečevanje razvoja s tumorsko lizo povezane hiperurikemije, kot sta hidracija in dajanje zdravil proti hiperurikemiji (npr. alopurinola) ali drugih zdravil za zdravljenje hiperurikemije (npr. razburikaze).

AML z neugodnim citogenetskim tveganjem

Učinkovitost zdravila MYLOTARG so dokazali pri bolnikih z AML s citogenetsko ugodnim in zmernim tveganjem, velikost učinka pri bolnikih z neugodnim citogenetskim tveganjem pa je bila negotova (glejte poglavje 5.1). Ko so na voljo izvidi citogenetske preiskave pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MYLOTARG v kombinaciji z daunorubicinom in citarabinom zaradi na novo diagnosticirane AML de novo, je treba razmisliti, ali morebitna korist nadaljevanja zdravljenja z zdravilom MYLOTARG odtehta tveganja za posameznega bolnika (glejte poglavje 5.1).

Kontracepcija

Ženskam v rodni dobi ali partnerjem žensk v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom MYLOTARG uporabljajo 2 metodi učinkovite kontracepcije še vsaj 7 mesecev (ženske) ali 4 mesece (moški) po zadnjem odmerku (glejte poglavje 4.6).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

To zdravilo lahko nadalje pripravimo za dajanje z raztopinami, ki vsebujejo natrij (glejte poglavji 4.2 in 6.6), kar je treba upoštevati pri celotni količini natrija iz vseh virov, ki jo bo prejel bolnik.

Kliničnih študij medsebojnega delovanja z zdravilom MYLOTARG niso izvedli. Za razpoložljive podatke iz študij in vitro glejte poglavje 5.2.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se med zdravljenjem z zdravilom MYLOTARG izogibajo zanositvi.

Ženskam v rodni dobi ali partnerjem žensk v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom MYLOTARG uporabljajo 2 metodi učinkovite kontracepcije še vsaj 7 mesecev (ženske) ali 4 mesece (moški) po zadnjem odmerku.

Nosečnost

Podatkov o uporabi gemtuzumab ozogamicina pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

Zdravila MYLOTARG se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če morebitna korist za mater odtehta morebitna tveganja za plod. Če gemtuzumab ozogamicin prejemajo nosečnice, če bolnica med prejemanjem gemtuzumab ozogamicina zanosi ali če se z gemtuzumab ozogamicinom zdravijo bolniki, ki so partnerji nosečnic, jih je treba seznaniti z morebitno nevarnostjo za plod.

Dojenje

Ni podatkov o prisotnosti gemtuzumab ozogamicina ali njegovih presnovkov v materinem mleku, učinkih na dojenega otroka ali učinkih na nastajanje mleka. Zaradi možnosti za neželene učinke zdravila pri dojenih otrocih ženske med zdravljenjem z zdravilom MYLOTARG in vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku ne smejo dojiti (glejte poglavje 5.3).

Plodnost

Podatkov o plodnosti pri bolnikih ni. Na podlagi nekliničnih ugotovitev lahko zdravljenje z gemtuzumab ozogamicinom ogrozi plodnost pri moških in ženskah (glejte poglavje 5.3). Moški in ženske se morajo pred zdravljenjem posvetovati glede ohranjanja plodnosti.

Zdravilo MYLOTARG ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, da se jim lahko med zdravljenjem z zdravilom MYLOTARG pojavijo utrujenost, omotica in glavobol (glejte poglavje 4.8). Zato je med vožnjo ali upravljanjem strojev potrebna previdnost.

Povzetek varnostnega profila

Celoten varnostni profil zdravila MYLOTARG temelji na podatkih bolnikov z akutno mieloično levkemijo iz študije kombiniranega zdravljenja ALFA-0701, študijah monoterapije in izkušnjah v obdobju trženja zdravila. V študiji kombiniranega zdravljenja so podatki o varnosti zdravila, ki obsegajo izbrane neželene učinke, ki so se pojavili med zdravljenjem in veljajo za najpomembnejše za razumevanje varnostnega profila zdravila MYLOTARG, obsegali krvavitve vseh stopenj, VOD vseh stopenj in hude okužbe. Vsi ti neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem, veljajo za neželene učinke zdravila. Zaradi te omejene zbirke podatkov so za popolno predstavitev neželenih učinkov zdravila laboratorijski podatki iz študije kombiniranega zdravljenja vključeni v preglednico 5, informacije o neželenih učinkih zdravila iz študij monoterapije z uporabo režima nefrakcioniranega odmerjanja (študije 201/202/203) in izkušenj v obdobju trženja zdravila so predstavljene v

preglednici 6, študija monoterapije B1761031 z uporabo režima frakcioniranega odmerjanja pa je predstavljena v spodnjem razdelku.

V študiji kombiniranega zdravljenja ALFA-0701 so bili klinično pomembni resni neželeni učinki zdravila hepatotoksičnost, vključno z VOD/SOS (3,8 %), krvavitvijo (9,9 %), hudo okužbo (41,2 %) in sindromom tumorske lize (1,5 %). V študijah monoterapije (študije 201/202/203) so klinično pomembni resni neželeni učinki zdravila vključevali tudi z infuzijo povezane reakcije (2,5 %), trombocitopenijo (21,7 %) in nevtropenijo (34,3 %). V študiji monoterapije B1761031 so klinično pomembni resni neželeni učinki zdravila vključevali okužbo (30,0 %), febrilno nevtropenijo (22,0 %), pireksijo (6,0 %), krvavitev (4,0 %), trombocitopenijo (4,0 %), anemijo (2,0 %) in tahikardijo (2,0 %).

Najpogostejša neželena učinka zdravila (> 30 %) v študiji kombiniranega zdravljenja sta bila krvavitev in okužba. V študijah monoterapije (študije 201/202/203) so najpogostejši neželeni učinki zdravila

(> 30 %) vključevali pireksijo, navzeo, okužbo, mrzlico, krvavitev, bruhanje, trombocitopenijo, utrujenost, glavobol, stomatitis, diarejo, bolečino v trebuhu in nevtropenijo. V študiji monoterapije B1761031 so najpogostejši neželeni učinki zdravila (> 30 %) vključevali okužbo (50,0 %), febrilno nevtropenijo (40,0 %) in krvavitev (32,0 %).

Najpogostejši (≥ 1 %) neželeni učinki zdravila, ki so privedli do trajne prekinitve zdravljenja v študijah kombiniranega zdravljenja, so bili trombocitopenija, VOD, krvavitev in okužba.

Najpogostejši (≥ 1 %) neželeni učinki zdravila, ki so privedli do trajne prekinitve zdravljenja v študijah monoterapije (študije 201/202/203), so bili okužba, krvavitev, odpoved več organov in VOD. Neželena učinka zdravila, ki sta privedla do trajne prekinitve zdravljenja v študiji monoterapije B1761031, sta bila okužba in pireksija.

Preglednica neželenih učinkov zdravila

Neželeni učinki zdravila so predstavljeni po organskih sistemih in pogostnosti pojavljanja skladno z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki zdravila predstavljeni po padajoči resnosti.

Preglednica 5. Izbrani^** neželeni učinki zdravila pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MYLOTARG v študiji kombiniranega zdravljenja (ALFA-0701)

Okrajšave: n = število bolnikov.

*Vključno s primeri s smrtnim izidom.

**V tej študiji na novo diagnosticirane AML so zbrali le izbrane podatke o varnosti.

***Pogostnost temelji na laboratorijskih vrednostih (stopnja po NCI CTCAE v4.03).

a. Okužbe vključujejo sepso in bakteriemijo (53,4 %), glivično okužbo (15,3 %), okužbo spodnjih dihal (5,3 %), bakterijsko okužbo (9,2 %), okužbo prebavil (8,4 %), okužbo kože (2,3 %) in druge okužbe (28,4 %).

b. Krvavitev vključuje krvavitev v centralnem živčnem sistemu (3,1 %), krvavitev v zgornjih prebavilih (33,6 %), krvavitev v spodnjih prebavilih (17,6 %), podkožno krvavitev (60,3 %), drugo krvavitev (64,9 %) in epistakso (62,6 %).

^c. Venookluzivna bolezen jeter vključuje naslednja priporočena izraza, o katerih so poročali: venookluzivna bolezen in venookluzivna bolezen jeter^*.

Preglednica 6. Neželeni učinki zdravila pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MYLOTARG v študijah monoterapije^*** in v obdobju trženja zdravila

*Vključno s primeri s smrtnim izidom.

**Vključno z neželenimi reakcijami zdravila s smrtnim izidom v obdobju trženja zdravila.

^***Zdravilo MYLOTARG za zdravljenje recidivne AML (9 mg/m²) (študije 201/202/203).

#Posamezni primeri.

Okrajšava: PT = priporočeni izraz (Preferred Term).

^a.Okužbe vključujejo sepso in bakteriemijo (25,6 %), glivično okužbo (10,5 %), okužbo spodnjih dihal (13,0 %), okužbo zgornjih dihal (4,3 %), bakterijsko okužbo (3,6 %), virusno okužbo (24,2 %), okužbo prebavil (3,3 %), okužbo kože (7,9 %) in druge okužbe (19,5 %). V obdobju trženja zdravila so poročali tudi o glivičnih okužbah pljuč (kategorija pogostnosti ni znana), vključno s pnevmomikozo in pljučnico, ki jo povzroča gliva Pneumocystis jiroveci^*, ter o bakterijskih okužbah, med drugim o okužbi z rodom Stenotrophomonas.

^b. Trombocitopenija vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: zmanjšanje števila trombocitov in trombocitopenija^*.

c. Nevtropenija vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: nevtropenija, granulocitopenija in zmanjšanje števila nevtrofilcev.

d. Anemija vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: anemija in zmanjšanje vrednosti hemoglobina.

e. Levkopenija vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: levkopenija in zmanjšanje števila levkocitov.

f.Pancitopenija vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: pancitopenija in odpoved kostnega mozga.

g. Limfopenija vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: limfopenija in zmanjšanje števila limfocitov.

^h. Z infuzijo povezana reakcija vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: z infuzijo povezana reakcija, urtikarija, preobčutljivost, bronhospazem, preobčutljivost na zdravilo in urtikarija na mestu injiciranja^#.

^i. Hiperglikemija vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: hiperglikemija in zvečanje koncentracije glukoze v krvi^#.

^j. Tahikardija vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: tahikardija, sinusna tahikardija, povišan srčni utrip^# in supraventrikularna tahikardija^#.

k. Krvavitve vključujejo krvavitev v centralnem živčnem sistemu (5,1 %), krvavitev v zgornjih prebavilih (21,3 %), krvavitev v spodnjih prebavilih (15,2 %), podkožno krvavitev (28,5 %), drugo krvavitev (32,9 %) in epistakso (28,5 %).

l. Hipotenzija vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: hipotenzija in zmanjšanje krvnega tlaka.

m. Hipertenzija vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: hipertenzija in zvišanje krvnega tlaka.

n. Dispneja vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: dispneja in dispneja med naporom.

o. Bolečina v trebuhu vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: bolečina v trebuhu, bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečina v zgornjem delu trebuha, nelagodje v trebuhu in občutljivost trebuha.

^n. Stomatitis vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: vnetje sluznice, bolečina v ustih in žrelu, stomatitis, razjede v ustih, bolečine v ustih, mehurji na ustni sluznici, aftozni stomatitis, razjede na jeziku, glosodinija, eritem ustne sluznice, glositis^# in orofaringealni mehurji^#.

q. Zvečanje vrednosti transaminaz vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: zvečanje vrednosti transaminaz, hepatocelularna poškodba, zvečanje vrednosti alanin-aminotransferaze, zvečanje vrednosti aspartat-aminotransferaze in zvečanje vrednosti jetrnih encimov.

r.Hiperbilirubinemija vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: zvečanje vrednosti bilirubina v krvi in hiperbilirubinemija.

^s. Venookluzivna bolezen jeter vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: venookluzivna bolezen in venookluzivna bolezen jeter^*#.

t. Nenormalno delovanje jeter vključuje naslednja PT, o katerih so poročali: nenormalni izvidi testov jetrne funkcije in nenormalno delovanje jeter.

^u. Izpuščaj vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: izpuščaj, dermatitis^#, alergijski dermatitis^#, bulozni dermatitis, kontaktni dermatitis, eksfoliativni dermatitis^#, erupcija zaradi zdravila, alergijski pruritus^# in eritematozni izpuščaj^#, makulozni izpuščaj^#, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, pruritični izpuščaj, vezikularni izpuščaj^#.

^v. Eritem vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: eritem na mestu vstopa katetra, eritem in eritem na mestu infundiranja^#.

w. Pireksija vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: pireksija, povišana telesna temperatura in hipertermija.

x. Edem vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: edem, obrazni edem, periferni edem, otekanje obraza, generalizirani edem in periorbitalni edem.

y. Utrujenost vključuje naslednje PT, o katerih so poročali: utrujenost, astenija, letargija in splošno slabo počutje.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hepatotoksičnost, vključno z VOD jeter/SOS

V študiji kombiniranega zdravljenja so zbrali primere VOD in nenormalnih laboratorijskih vrednosti delovanja jeter. Hepatotoksične neželene učinke so dodatno opredelili na podlagi študij monoterapije.

V študiji kombiniranega zdravljenja (n = 131) so pri 6 bolnikih (4,6 %) poročali o VOD med zdravljenjem ali po njem, od katerih sta imeli 2 reakciji (1,5 %) smrtni izid (glejte preglednico 5). Pet (3,8 %) od teh reakcij VOD se je pojavilo v 28 dneh po kateremkoli odmerku gemtuzumab ozogamicina. En primer VOD se je pojavil več kot 28 dni po zadnjem odmerku gemtuzumab ozogamicina; 1 od teh dogodkov se je pojavil nekaj dni po začetku pripravljalnega režima za PKMC. Mediani čas od zadnjega odmerka gemtuzumab ozogamicina do pojava VOD je bil 9 dni (razpon: 2– 298 dni). O VOD so poročali tudi pri 2 bolnikih, ki sta zdravilo MYLOTARG prejemala kot nadaljnje zdravljenje po ponovitvi AML po zdravljenju s kemoterapijo v kontrolni skupini študije kombiniranega zdravljenja. Pri obeh bolnikih se je VOD pojavila več kot 28 dni po zadnjem odmerku gemtuzumab ozogamicina. Pri enem od teh bolnikov se je VOD pojavila 25 dni po kasnejši PKMC.

V študiji monoterapije B1761031 pri nobenem bolniku niso poročali o primeru VOD. Vendar pa se je pri 1 bolniku (2,0 %) pojavil smrtni sindrom kapilarnega prepuščanja s simptomi, konsistentnimi z VOD (ascites in hiperbilirubinemija). Primeri hepatotoksičnosti stopnje 3 so vključevali zvečanje vrednosti gama-glutamiltransferaze (4,0 %), zvečanje vrednosti alanin-aminotransferaze (2,0 %), zvečanje vrednosti aspartat-aminotransferaze (2,0 %), hipoalbuminemijo (2,0 %) in zvečanje vrednosti transaminaz (2,0 %). Hepatotoksičnost stopnje 4 ali 5 se ni pojavila pri nobenem bolniku.

Na podlagi analize potencialnih dejavnikov tveganja pri odraslih bolnikih, ki so zdravilo MYLOTARG z nefrakcioniranim odmerjanjem prejemali kot monoterapijo, je bila verjetnost za razvoj VOD pri bolnikih, pri katerih so pred izpostavljenostjo gemtuzumab ozogamicinu opravili PKMC,

2,6-krat večja (95 % interval zaupanja [IZ]: 1,448; 4,769) v primerjavi z bolniki brez opravljene PKMC pred izpostavljenostjo gemtuzumab ozogamicinu; pri bolnikih, pri katerih so PKMC opravili po zdravljenju z gemtuzumab ozogamicinom, je bila verjetnost za razvoj VOD 2,9-krat večja (95 % IZ: 1,502; 5,636) v primerjavi z bolniki brez opravljene PKMC po zdravljenju z gemtuzumab ozogamicinom. Pri bolnikih, ki so v izhodišču imeli zmerno/hudo okvaro jeter, je bila verjetnost za razvoj VOD 8,7-krat večja (95 % IZ: 1,879; 39,862) v primerjavi z bolniki, ki v izhodišču niso imeli zmerne/hude okvare jeter.

Bolnike je treba spremljati glede hepatotoksičnosti, kot je priporočeno v poglavju 4.4. Za obvladovanje znakov in simptomov hepatotoksičnosti bo morda potrebna prekinitev odmerjanja ali prekinitev zdravljenja z zdravilom MYLOTARG (glejte poglavje 4.2).

Mielosupresija

V študiji kombiniranega zdravljenja pri bolnikih s predhodno nezdravljeno AML de novo, ki so jo zdravili s frakcioniranim odmerjanjem gemtuzumab ozogamicina v kombinaciji s kemoterapijo, so pri 131 bolnikih (100 %), 124 bolnikih (96,1 %) oziroma 131 bolnikih (100 %) opazili zmanjšanje števila levkocitov, nevtrofilcev oziroma trombocitov stopnje 3/4.

Med indukcijsko fazo se je pri 109 bolnikih (83,2 %) število trombocitov povečalo na 50.000/mm³, pri 99 bolnikih (75,6 %) pa na 100.000/mm³. Mediani čas do povečanja števila trombocitov na 50.000/mm³ oziroma 100.000/mm³ je bil 34 dni oziroma 35 dni. Med 1. konsolidacijsko fazo se je pri 92 bolnikih (94,8 %) število trombocitov povečalo na 50.000/mm³, pri 71 bolnikih (73,2 %) pa na 100.000/mm³. Mediani čas do povečanja števila trombocitov na 50.000/mm³ oziroma 100.000/mm³ je bil 32 dni oziroma 35 dni. Med 2. konsolidacijsko fazo se je pri 80 bolnikih (97,6 %) število

trombocitov povečalo na 50.000/mm³, pri 70 bolnikih (85,4 %) pa na 100.000/mm³. Mediani čas do povečanja števila trombocitov na 50.000/mm³ oziroma 100.000/mm³ je bil 36,5 dni oziroma 43 dni.

Pri 22 bolnikih (20,4 %) se je pojavila trombocitopenija s številom trombocitov < 50.000/mm³, ki je trajala 45 dni od začetka zdravljenja pri bolnikih, ki so se na zdravilo odzivali, (CR in delno povečanje števila trombocitov [CRp – Complete Remission and incomplete platelet recovery]). Tekom zdravljenja je število bolnikov s perzistentno trombocitopenijo ostalo podobno (8 bolnikov [7,4 %] v indukcijski fazi, 8 bolnikov [8,5 %] v 1. konsolidacijski fazi in 10 bolnikov [13,2 %] v

2. konsolidacijski fazi).

Med indukcijsko fazo so pri 121 bolnikih (92,4 %) oziroma 118 bolnikih (90,1 %) zabeležili povečanje ANC na 500/mm³ oziroma 1.000/mm³. Mediani čas do povečanja ANC na 500/mm³ oziroma 1.000/mm³ je bil 25 dni. V 1. konsolidacijski fazi zdravljenja se je pri 94 bolnikih (96,9 %) število nevtrofilcev povečalo na 500/mm³, pri 91 bolnikih (94 %) pa na 1.000/mm³. Mediani čas do povečanja ANC na 500/mm³ oziroma 1.000/mm³ je bil 21 dni oziroma 25 dni. V 2. konsolidacijski fazi zdravljenja se je pri 80 bolnikih (97,6 %) število nevtrofilcev povečalo na 500/mm³, pri

79 bolnikih (96,3 %) pa na 1.000/mm³. Mediani čas do povečanja ANC na 500/mm³ oziroma 1.000/mm³ je bil 22 dni oziroma 27 dni.

V študiji kombiniranega zdravljenja pri bolnikih z AML de novo, ki so jo zdravili s frakcioniranim odmerjanjem gemtuzumab ozogamicina v kombinaciji s kemoterapijo (n = 131), so se pri 102 bolnikih (77,9 %) pojavile hude okužbe (stopnje ≥ 3) iz vseh vzrokov. Pri 1 bolniku (0,8 %) so poročali o smrti, povezani z zdravljenjem, in sicer zaradi septičnega šoka. O hudi okužbi s smrtnim izidom so poročali pri 2 bolnikih (1,53 %) v skupini, ki je prejemala zdravilo MYLOTARG, in pri 4 bolnikih (2,92 %) v kontrolni skupini.

V študiji kombiniranega zdravljenja (n = 131) so pri 118 bolnikih (90,1 %) poročali o krvavitvah/hemoragičnih reakcijah vseh stopenj, pri 27 bolnikih (20,6 %) pa o krvavitvah/hemoragičnih reakcijah stopnje 3/4. Najpogostejše krvavitve/hemoragične reakcije stopnje 3 so bile hematemeza (3,1 %), hemoptiza (3,1 %) in hematurija (2,3 %). O krvavitvah/hemoragičnih reakcijah stopnje 4 so poročali pri 4 bolnikih (3,1 %) (krvavitev v prebavilih, hemoragija in pljučna alveolarna krvavitev [2 bolnika]). O krvavitvah/hemoragičnih reakcijah s smrtnim izidom so poročali pri 3 bolnikih (2,3 %) (možganski hematom, intrakranialni hematom in subduralni hematom).

V študiji monoterapije B1761031 (n = 50) so pri 10 bolnikih (20 %) poročali o okužbah stopnje 3/4. Okužbi stopnje 3/4, o katerih so poročali najpogosteje (≥ 5,0 %), sta bili sepsa in pljučnica, ki sta se vsaka pojavili pri 3 bolnikih (6,0 %). Pri 6 bolnikih (12,0 %) se je pojavila okužba stopnje 5 (sepsa pri 4 bolnikih [8,0 %] ter atipična pljučnica in pljučnica zaradi bolezni COVID-19, ki sta se vsaka pojavili pri 1 bolniku [2.0%]). O krvavitvah/hemoragičnih reakcijah vseh stopenj so poročali pri 16 bolnikih (32,0 %). Hemoragične reakcije stopnje 3/4 so se pojavile pri 2 bolnikih (4,0 %) (krvavitev v želodcu stopnje 3 in travmatska intrakranialna krvavitev stopnje 4, ki sta se vsaka pojavili pri 1 bolniku). O krvavitvah/hemoragičnih reakcijah s smrtnim izidom niso poročali.

Pri obravnavi bolnikov s hudo okužbo, krvavitvijo ali drugimi učinki mielosupresije, vključno s hudo nevtropenijo ali perzistentno trombocitopenijo, bo morda potrebna zakasnitev odmerjanja ali trajna prekinitev zdravljenja z zdravilom MYLOTARG (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Imunogenost

Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti.

Protitelesa proti zdravilu (ADA – Antidrug Antibody) proti zdravilu MYLOTARG so ocenjevali z elektrokemiluminiscenčno (ECL – Electrochemiluminiscence) metodo. Pri bolnikih s pozitivnim rezultatom testiranja vzorcev na ADA so razvili celični preskus za merjenje nevtralizirajočih protiteles (NAb – Neutralizing Antibody) proti zdravilu MYLOTARG.

V študiji monoterapije B1761031 pri 50 zdravljenih odraslih bolnikih z recidivno ali refraktarno AML, pozitivno za CD33, je bila pojavnost ADA in NAb 12,0 % (6/50) oziroma 2,0 % (1/50). Prisotnost ADA ni imela statistično ali klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko celokupnih protiteles hP67.6 ali konjugiranega kaliheamicina. Pri nobenem bolniku se niso pojavile anafilaksija, preobčutljivost ali druge klinične posledice, povezane z ADA. Ni bilo dokazov, da bi bila prisotnost ADA neposredno povezana s kakršnimikoli težavami z varnostjo.

V delu študije MyeChild 01 za določitev odmerka pri 54 zdravljenih pediatričnih bolnikih, starih

≥ 12 mesecev, z na novo diagnosticirano AML, je bila celokupna pojavnost ADA v vseh kohortah 2 % (1/49). Pri bolniku, pozitivnem za ADA, niso poročali o neželenih dogodkih posebnega pomena (AESI – Adverse Events of Special Interest) – reakcijah, povezanih z infuzijo.

Zaznavanje ADA je zelo odvisno od občutljivosti in specifičnosti preskusa. Na pozitivnost preskusa za ugotavljanje prisotnosti protiteles lahko vpliva več dejavnikov, med drugim metodologija preskusa, koncentracija gemtuzumab ozogamicina v obtoku, ravnanje z vzorcem, čas odvzema vzorca, sočasno zdravljenje in osnovna bolezen. Zato je primerjava pojavnosti protiteles proti gemtuzumab ozogamicinu s pojavnostjo protiteles proti drugim zdravilom lahko zavajajoča.

Pediatrična populacija

Predhodno nezdravljena AML

Varnost in učinkovitost zdravila MYLOTARG pri otrocih in mladostnikih s predhodno nezdravljeno AML, mlajših od 15 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 4.2).

V zaključeni randomizirani pediatrični študiji 3. faze AAML0531 (glejte poglavje 5.1), v kateri so preučevali gemtuzumab ozogamicin v kombinaciji z intenzivnim zdravljenjem v prvi liniji pri 1.063 na novo diagnosticiranih otrocih (93,7 % bolnikov < 18 let) in mladostnikih (6,3 % bolnikov) z AML de novo, starih od 0 do 29 let, je bil varnostni profil podoben varnostnemu profilu v drugih študijah gemtuzumab ozogamicina v kombinaciji z intenzivno kemoterapijo pri odraslih bolnikih z AML de novo. Kljub temu pri pediatričnih bolnikih še niso ugotovili optimalnega odmerka gemtuzumab ozogamicina, saj se je v študiji AAML0531 v drugem obdobju intenzifikacije po drugem odmerku gemtuzumab ozogamicina pri večjem deležu bolnikov v skupini, ki je prejemala gemtuzumab ozogamicin, čas do povečanja števila nevtrofilcev podaljšal (> 59 dni) v primerjavi s primerjalno skupino (21,0 % v primerjavi z 11,5 %), med remisijo pa je umrlo več bolnikov (5,5 % v primerjavi z 2,8 %).

V delu pediatrične študije MyeChild 01 za določitev odmerka (glejte poglavje 5.1), v kateri so preučevali gemtuzumab ozogamicin v kombinaciji z indukcijskim zdravljenjem (citarabin plus bodisi mitoksantron bodisi liposomalni daunorubicin) pri 54 otrocih, starih ≥ 12 mesecev, z na novo diagnosticirano AML, je bil varnostni profil podoben varnostnemu profilu v drugih študijah gemtuzumab ozogamicina v kombinaciji z intenzivno kemoterapijo pri odraslih in pediatričnih bolnikih z AML de novo. Stopnja okužbe vseh stopenj je bila 57,4 %. Neželeni učinki stopnje ≥ 3, o katerih so najpogosteje poročali v vseh kohortah, so bili febrilna nevtropenija (92,6 %), trombocitopenija (90,7 %), nevtropenija (87,0 %) in anemija (83,3 %). Resna neželena učinka, o katerih so najpogosteje poročali v vseh kohortah, sta bila febrilna nevtropenija (29,6 %) in okužba (14,8 %). Resna febrilna nevtropenija se je pojavila pri 13,3 % bolnikov v kohorti 1, pri 15,0 % bolnikov v kohorti 2 in pri 57,9 % bolnikov v kohorti 3. Do 45. dneva po 1. ali 2. ciklu se pri 27,8 % bolnikov število nevtrofilcev ni izboljšalo na vrednost 1.000/mm³, pri 11,1 % bolnikov pa se število trombocitov ni izboljšalo na vrednost, ki omogoča neodvisnost od transfuzije, tj. 80.000/mm³, zaradi dokumentirane aplazije/hipoplazije kostnega mozga. VOD se je pojavila v obdobju po presaditvi pri 13 % bolnikov. VOD s smrtnim izidom so opazili pri 1,9 % bolnikov.

Recidivna ali refraktarna AML

Varnost in učinkovitost zdravila MYLOTARG pri pediatričnih bolnikih z recidivno ali refraktarno AML nista bili dokazani (glejte poglavji 4.1 in 4.2).

Rezultati varnosti, ki so jih opazili pri sistematičnem pregledu literature o študijah, v katerih so ocenjevali zdravilo MYLOTARG pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 5.1), so predstavljeni v preglednici 7.

Preglednica 7. Rezultati varnosti iz sistematičnega pregleda literature pri pediatričnih bolnikih z recidivno ali refraktarno AML, ki so prejemali zdravilo MYLOTARG

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V kliničnih izkušnjah niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja zdravila MYLOTARG. Enkratnih odmerkov, večjih od 9 mg/m², pri odraslih niso preskušali. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila MYLOTARG mora obsegati splošne podporne ukrepe.