Zitraval 2 g zrnca s podaljšanim sproščanjem za peroralno suspenzijo

Zrnca azitromicina s podaljšanim sproščanjem za peroralno suspenzijo so indicirana za zdravljenje naslednjih obolenj odraslih, ki imajo blage do zmerno hude okužbe, povzročene z mikroorganizmi, občutljivimi za azitromicin:

• Akutna bakterijska poslabšanja kroničnega bronhitisa (ustrezno diagnosticirana v skladu z nacionalnimi in/ali lokalnimi smernicami za zdravljenje okužb dihal in kadar ni primerna uporaba

  običajnih protibakterijskih zdravil za začetno zdravljenje takšne okužbe, ali pa ta zdravila okužbe niso odpravila).

• Akutni bakterijski sinuzitis (ustrezno diagnosticiran v skladu z nacionalnimi in/ali lokalnimi

  smernicami za zdravljenje okužb dihal in kadar ni primerna uporaba običajnih protibakterijskih zdravil za začetno zdravljenje takšne okužbe, ali pa ta zdravila okužbe niso odpravila).

• Pljučnica, dobljena v domačem okolju (ustrezno diagnosticirana v skladu z nacionalnimi in/ali lokalnimi smernicami za zdravljenje okužb dihal in kadar ni primerna uporaba običajnih protibakterijskih zdravil za začetno zdravljenje takšne okužbe).

• Faringitis/tonzilitis, povzročen s Streptococcus pyogenes (ustrezno diagnosticiran v skladu z

  nacionalnimi in/ali lokalnimi smernicami za zdravljenje okužb dihal) pri osebah, ki ne prenesejo betalaktamskih antibiotikov.

  Azitromicin lahko ni primeren za izkustveno zdravljenje okužb v področjih, kjer je prevalenca izolatov, odpornih na makrolide, 10 % ali več.

  Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo protibakterijskih zdravil in lokalne podatke o občutljivosti določenih bakterij.

Bolniki naj azitromicin v zrncih s podaljšanim sproščanjem za peroralno suspenzijo vzamejo na prazen želodec (vsaj 1 uro pred obrokom ali 2 uri po njem) (glejte poglavje 5.2).

Priporočeni odmerek za odrasle je en 2,0 mg odmerek azitromicina v zrncih s podaljšanim sproščanjem za peroralno suspenzijo.

Če bolnik v 5 minutah po zaužitju zdravila bruha, mora vzeti dodatni odmerek ali prejeti drugo

antibiotično zdravljenje. O absorpciji azitromicina v primeru bruhanja od 5 do 60 minut po zaužitju zdravila ni dovolj podatkov, zato je treba razmisliti o drugem zdravljenju. Če bolnik, ki ima sicer normalno praznjenje želodca, bruha ≥ 60 minut po zaužitju zdravila, ni potreben dodatni odmerek zrnc azitromicina s podaljšanim sproščanjem za peroralno suspenzijo.

Pediatrična populacija

Uporaba zrnc azitromicina s podaljšanim sproščanjem za peroralno suspenzijo ni priporočljiva pri otrocih, mlajših od 18 let, ker ni na voljo dovolj podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravila.

Uporaba pri starejših

Izkušenj pri bolnikih, starejših od 75 let, je malo (glejte poglavje 5.2).

Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic

Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije od 10 do 80 ml/min) odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije

< 10 ml/min) je treba azitromicin v zrncih s podaljšanim sproščanjem za peroralno suspenzijo uporabljati previdno.

Uporaba pri bolnikih z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter farmakokinetike azitromicina v zrncih s podaljšanim sproščanjem za peroralno suspenzijo niso preučili. Glede na izsledke raziskav oblik s takojšnjim sproščanjem bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je treba azitromicin uporabljati previdno.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, eritromicin, katerikoli makrolidni ali ketolidni antibiotik ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Tako kot pri eritromicinu in drugih makrolidih so bile tudi pri azitromicinu opisane redke resne alergijske reakcije, vključno z angioedemom in anafilaksijo (redko s smrtnim izidom). Pri

azitromicinu so nekatere od teh reakcij povzročile ponovitev simptomov in so zahtevale dolgotrajnejše opazovanje in zdravljenje.

Jetra so glavna pot izločanja azitromicina, zato je treba to zdravilo uporabljati previdno pri bolnikih s hudo boleznijo jeter. Med uporabo azitromicina so bili opisani primeri fulminantnega hepatitisa, ki lahko povzroči smrtno nevarno odpoved jeter (glejte poglavje 4.8). Nekateri bolniki so že lahko imeli obstoječo bolezen jeter ali so že lahko jemali druga hepatotoksična zdravila. Če se pojavijo znaki in

simptomi motenega delovanja jeter, npr. hitro napredujoča astenija v povezavi z zlatenico, temnim urinom, nagnjenostjo h krvavitvam ali jetrno encefalopatijo, je treba takoj opraviti teste/preiskave delovanja jeter. Jemanje azitromicina je treba prekiniti, če pride do motenega delovanja jeter.

Pri bolnikih, ki so dobivali derivate rženih rožičkov (alkaloide ergot), je sočasna uporaba nekaterih makrolidnih antibiotikov izzvala ergotizem. Podatkov o možnosti medsebojnega delovanja med

derivati rženih rožičkov in azitromicinom ni. Vendar zaradi teoretične možnosti ergotizma azitromicina in derivatov rženih rožičkov ne smete uporabljati sočasno.

Tako kot velja za vse antibiotike, je treba biti tudi pri azitromicinu pozoren na znake superinfekcije z neobčutljivimi klicami, vključno z glivicami.

S Clostridium difficile povezana driska (CDAD - Clostridium difficile associated diarrhea) je bila opisana pri skoraj vseh protibakterijskih zdravilih, vključno z azitromicinom. Resnost obolenja lahko sega od blage driske do kolitisa s smrtnim izidom. Zdravljenje s protibakterijskimi zdravili spremeni normalno floro v debelem črevesu in povzroči prekomerno rast C. difficile.

C. difficile tvori toksina A in B, ki prispevata k nastanku CDAD. Sevi C. difficile, ki izločajo

hipertoksin, povzročajo večjo obolevnost in umrljivost, saj so okužbe z njimi lahko odporne na protimikrobno zdravljenje in lahko terjajo kolektomijo. Možnost CDAD je treba upoštevati pri vsakem bolniku, ki po jemanju antibiotika dobi drisko. Potrebna je natančna zdravstvena anamneza, kajti pojav CDAD je možen tudi po več kot dveh mesecih po uporabi protibakterjiskih zdravil.

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 10 ml/min) so opazili 33 % povečanje sistemske izpostavljenosti azitromicinu (glejte poglavje 5.2).

Med zdravljenjem z drugimi makrolidi so opažali podaljšanje repolarizacije srca in intervala QT, kar povzroča tveganje za pojav motenj srčnega ritma in torsades de pointes. Pri bolnikih z večjim tveganjem za podaljšanje repolarizacije srca (glejte poglavje 4.8) ni mogoče povsem izključiti podobnega učinka azitromicina, zato je potrebna previdnost pri zdravljenju bolnikov:

• s prirojenim ali dokumentiranim podaljšanjem intervala QT,

• ki trenutno dobivajo druge učinkovine, za katere je znano, da podaljšajo interval QT, npr. antiaritmike iz skupine IA ali III, cisaprid ali terfenadin,

• z elektrolitskimi motnjami, zlasti v primeru hipokaliemije ali hipomagneziemije,

• s klinično pomembno bradikardijo, motnjami srčnega ritma ali hudo insuficienco srca.

Pri bolnikih, zdravljenih z azitromicinom, so bili opisani simptomi poslabšanja miastenije gravis in pojava novega sindroma miastenije (glejte poglavje 4.8).

Azitromicin zrnca s podaljšanim sproščanjem za peroralno suspenzijo vsebujejo 19,36 g saharoze.

Bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za fruktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze ali pomanjkanje saharaze-izomaltaze, tega zdravila ne smejo jemati.

Azitromicin zrnca s podaljšanim sproščanjem za peroralno suspenzijo vsebujejo 6,4 mmol natrija na odmerek.

Pediatrična populacija Glejte poglavje 4.2.

Antacidi:

V farmakokinetični študiji učinkov sočasne uporabe antacida z azitromicinom niso opazili vpliva na celotno biološko uporabnost, toda največja koncentracija v serumu se je zmanjšala za približno 25 %. Bolniki, ki jemljejo azitromicin in antacide, teh zdravil ne smejo vzeti sočasno.

Cetirizin:

Pri zdravih prostovoljcih sočasna 5-dnevna uporaba azitromicina in 20 mg cetirizina v stanju dinamičnega ravnovesja ni povzročila farmakokinetičnih interakcij ali pomembnih sprememb intervala QT.

Didanozin:

Sočasna uporaba 1.200 mg azitromicina na dan in 400 mg didanozina na dan pri 6 HIV-pozitivnih preiskovancih v primerjavi s placebom ni vplivala na farmakokinetiko didanozina v stanju

dinamičnega ravnovesja.

Digoksin:

Ugotovili so, da nekateri makrolidni antibiotiki okvarijo mikrobno presnovo digoksina v črevesu nekaterih bolnikov. Pri bolnikih, ki dobivajo azitromicin (soroden azalidni antibiotik) sočasno z digoksinom, je treba upoštevati možnost povečane koncentracije digoksina.

Zidovudin:

Enkratni 1.000 mg odmerki in večkratni 1.200 mg ali 600 mg odmerki azitromicina so le malo vplivali na plazemsko farmakokinetiko ali izločanje zidovudina ali njegovega glukuronidnega presnovka z urinom. Je pa uporaba azitromicina povečala koncentracijo fosforiliranega zidovudina (ki je klinično aktiven presnovek) v mononuklearnih celicah periferne krvi. Klinični pomen tega zvečanja ni jasen, a bi bolnikom lahko koristilo.

Azitromicin nima pomembnega medsebojnega delovanja z jetrnim sistemom citokroma P450.

Domnevno nima farmakokinetičnega medsebojnega delovanja, opaženega pri eritromicinu in drugih makrolidnih antibiotikih. Med uporabo azitromicina ne pride do indukcije ali inaktivacije jetrnega citokroma P450 preko kompleksa citokrom-metabolit.

Alkaloidi ergot:

Zaradi teoretične možnosti ergotizma sočasna uporaba azitromicina in derivatov rženih rožičkov ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Izvedene so bile farmakokinetične raziskave med azitromicinom in naslednjimi zdravili, ki se v veliki meri presnavljajo preko citokroma P450.

Atorvastatin:

Sočasna uporaba atorvastatina (10 mg na dan) in azitromicina (500 mg na dan) ni spremenila koncentracije atorvastatina v plazmi (na podlagi preizkusa zavrtja reduktaze HMG CoA).

Karbamazepin:

Raziskava farmakokinetičnih interakcij pri zdravih prostovoljcih ni pokazala pomembnih sprememb koncentracije karbamazepina ali njegovega aktivnega presnovka v plazmi pri bolnikih, ki so sočasno dobivali azitromicin.

Cimetidin:

Farmakokinetična raziskava učinkov enkratnega odmerka cimetidina, ki so ga uporabili 2 uri pred azitromicinom, na farmakokinetiko azitromicina ni pokazala sprememb v njegovi farmakokinetiki.

Peroralni antikoagulanti kumarinskega tipa:

V raziskavi farmakokinetičnih interakcij azitromicin ni spremenil antikoagulantnega učinka enkratnega 15 mg odmerka varfarina, uporabljenega pri zdravih prostovoljcih. V obdobju trženja so zabeležili primere močnejšega antikoagulantnega učinka po sočasni uporabi azitromicina in peroralnih antikoagulantov kumarinskega tipa. Čeprav vzročna povezanost ni ugotovljena, je treba bolnikom, ki dobivajo azitromicin sočasno s peroralnimi antikoagulanti kumarinskega tipa, dovolj pogosto

kontrolirati protrombinski čas.

Ciklosporin:

V farmakokinetični raziskavi pri zdravih prostovoljcih, ki so 3 dni peroralno jemali 500 mg azitromicina na dan in so nato dobili enkratni peroralni odmerek ciklosporina 10 mg/kg, so ugotovili pomembno zvečanje C^max in AUC^0–5 ciklosporina. Zato se je treba za sočasno uporabo teh zdravil

odločiti previdno. Če je njuna sočasna uporaba potrebna, je treba nadzirati koncentracijo ciklosporina in odmerek ustrezno prilagoditi.

Efavirenz:

Sočasna uporaba enkratnega 600 mg odmerka azitromicina in 400 mg efavirenza na dan 7 dni ni povzročila klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Flukonazol:

Sočasna uporaba enkratnega odmerka 1.200 mg azitromicina ni spremenila farmakokinetike enkratnega odmerka 800 mg flukonazola. Med sočasno uporabo flukonazola se celotna izpostavljenost in razpolovni čas azitromicina nista spremenila, opazili pa so klinično nepomembno zmanjšanje C^max (18 %) azitromicina.

Indinavir:

Sočasna uporaba enkratnega 1.200 mg odmerka azitromicina ni statistično pomembno vplivala na farmakokinetiko indinavirja, uporabljenega v odmerku 800 mg trikrat na dan 5 dni.

Metilprednizolon:

V raziskavi farmakokinetičnih interakcij pri zdravih prostovoljcih azitromicin ni pomembno vplival na farmakokinetiko metilprednizolona.

Midazolam:

Pri zdravih prostovoljcih sočasna uporaba azitromicina 500 mg/dan 3 dni ni klinično pomembno spremenila farmakokinetike in farmakodinamike enkratnega odmerka 15 mg midazolama.

Nelfinavir:

Sočasna uporaba azitromicina (1.200 mg) in nelfinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja (750 mg trikrat na dan) je povečala koncentracijo azitromicina. Klinično pomembnih neželenih učinkov niso opazili in prilagajanje odmerka ni potrebno.

Rifabutin:

Sočasna uporaba azitromicina in rifabutina ni vplivala na koncentracijo enega ali drugega zdravila v serumu.

Pri preiskovancih, ki so sočasno dobivali azitromicin in rifabutin, so opazili nevtropenijo. Čeprav je bila nevtropenija povezana z uporabo rifabutina, vzročne povezanosti pri sočasnem jemanju azitromicina niso ugotovili (glejte poglavje 4.8).

Sildenafil:

Pri normalnih zdravih moških prostovoljcih niso ugotovili, da bi azitromicin (500 mg na dan 3 dni) vplival na AUC ali C^max sildenafila ali njegovega glavnega presnovka v obtoku.

Terfenadin:

V farmakokinetičnih raziskavah niso ugotovili medsebojnega delovanja med azitromicinom in terfenadinom. Opisani so redki primeri, pri katerih možnosti takšnega medsebojnega delovanja ni mogoče povsem izključiti, vendar pa ni specifičnih dokazov, da se je takšno medsebojno delovanje pojavilo.

Teofilin:

Med sočasno uporabo azitromicina in teofilina pri zdravih prostovoljcih ni bilo znakov klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Triazolam:

Pri 14 zdravih prostovoljcih sočasna uporaba 500 mg azitromicina 1. dan in 250 mg 2. dan skupaj z 0,125 mg triazolama 2. dan ni pomembno vplivala na katerokoli farmakokinetično spremenljivko triazolama v primerjavi s sočasno uporabo triazolama in placeba.

Trimetoprim/sulfametoksazol:

Sočasna uporaba trimetoprima/sulfametoksazola (160 mg/800 mg) 7 dni s 1.200 mg odmerkom azitromicina na 7. dan ni pomembno vplivala na največjo koncentracijo, celotno izpostavljenost ali

izločanje trimetoprima ali sulfametoksazola z urinom. Koncentracija azitromicina v serumu je bila podobna kot v drugih raziskavah.

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja so izvedli na živalih z odmerki, ki so segali do zmerno toksične koncentracije za mater. V teh raziskavah niso ugotovili škodljivih učinkov azitromicina na plod (glejte poglavje 5.3). Vendar pa pri nosečnicah ne obstajajo ustrezne in dobro nadzorovane raziskave. Ker študije vpliva na sposobnost razmnoževanja na živalih ne napovejo vedno tudi

človeškega odziva, se naj azitromicin med nosečnostjo uporabi le, če je to nujno potrebno.

Podatkov o izločanju v materino mleko ni. Ker se veliko zdravil izloča v človeško mleko, azitromicina ne smemo uporabiti za zdravljenje doječih mater, razen če zdravnik presodi, da morebitna korist za mater opravičuje morebitno tveganje za dojenčka.

Plodnost

V študijah plodnosti, ki so jih izvedli na podganah, so po dajanju azitromicina opazili zmanjšano stopnjo nosečnosti. Pomen te ugotovitve za človeka ni znan.

Ni dokazov, da bi azitromicin vplival na bolnikovo sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji.

Spodnja preglednica navaja neželene učinke, ugotovljene v kliničnih preskušanjih in med

spremljanjem v obdobju trženja, razvrščene po organskih sistemih in pogostnosti. Neželeni učinki, zabeleženi v obdobju trženja, so napisani s poševno pisavo. Razvrstitev pogostnosti je opredeljena po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in ni znano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, ki so morda ali verjetno povezani z azitromicinom, na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj in spremljanja v obdobju trženja:

*samo za prašek za raztopino za infundiranje

** v redkih primerih s smrtnim izidom

Neželeni učinki pri odmerkih, večjih od priporočenih, so podobni neželenim učinkom pri normalnih odmerkih. V primeru prevelikega odmerjanja so indicirani splošni simptomatski in podporni ukrepi, odvisno od potreb.