Holetar 20 mg tablete

Hiperlipidemija

Lovastatin zmanjšuje povečano koncentracijo skupnega holesterola, holesterola LDL in trigliceridov pri bolnikih s primarno hiperlipidemijo (tipov IIa in IIb) vključno s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, poligensko hiperholesterolemijo in kombinirano hiperlipidemijo.

Koronarna srčna bolezen

Pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo lovastatin zmanjšuje količino maščob v krvi in tako upočasni napredovanje ateroskleroze koronarnih žil.

Zdravljenje z lovastatinom mora spremljati ustrezna dieta.

Lovastatin je namenjen zdravljenju hiperlipidemije in koronarne srčne bolezni, kadar zgolj z dieto in drugimi nefarmakološkimi ukrepi ne dosežemo zadovoljivega učinka.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Holetar je treba bolniku predpisati standardno dieto za znižanje ravni holesterola, ki jo mora nadaljevati med zdravljenjem.

Odmerjanje

Hiperholesterolemija

Običajni začetni odmerek je 20 mg na dan, ki ga bolnik vzame kot enkratni odmerek ob večernem obroku. Pokazalo se je, da so enkratni dnevni odmerki, dani z večernim obrokom, učinkovitejši kot enaki odmerki, dani z jutranjim obrokom. Morda je razlog za to, da se holesterol sintetizira predvsem ponoči. Pri bolnikih z blago do zmerno hiperholesterolemijo je lahko začetni odmerek 10 mg zdravila Holetar. Po potrebi lahko odmerek povečamo, vendar ne prej kot po štirih tednih zdravljenja in do največ 80 mg na dan. Možno je jemanje enkratnih odmerkov ali jemanje razdeljenih odmerkov z jutranjim in večernim obrokom. Jemanje razdeljenih odmerkov (tj. dvakrat na dan) je običajno nekoliko učinkovitejše kot jemanje enkratnih dnevnih odmerkov.

Odmerek lovastatina je treba zmanjšati, če se vrednost holesterola LDL zmanjša na manj kot 1,94 mmol/l (75 mg/dl) ali če se vrednost skupnega holesterol v plazmi zmanjša na manj kot 3,6 mmol/l (140 mg/dl).

Posebne skupine bolnikov

Koronarna srčna bolezen

V študijah koronarne ateroskleroze, v katerih so bolnikom dajali lovastatin v kombinaciji z drugimi zdravili ali v monoterapiji, so odmerki znašali od 20 do 80 mg na dan, dajali pa so jih kot enkratne odmerke ali v razdeljenih odmerkih. V dveh študijah z lovastatinom v monoterapiji so odmerek zmanjšali, če se je vrednost skupnega holesterol v plazmi zmanjšala na manj kot 2,85 mmol/l

(110 mg/dl) ali če se je vrednost holesterola LDL zmanjšala na manj kot 2,1 mmol/l (80 mg/dl).

Sočasno zdravljenje

Zdravilo Holetar je učinkovito v monoterapiji ali v kombinaciji z adsorbenti žolčnih kislin.

Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom Holetar jemljejo ciklosporin, danazol, gemfibrozil, druge fibrate ali niacin v odmerkih, ki znižujejo lipide (≥ 1 g/dan), odmerek zdravila Holetar ne sme biti večji od 20 mg na dan. Pri bolnikih, ki zdravilo Holetar jemljejo skupaj z amiodaronom ali verapamilom, odmerek zdravila Holetar ne sme preseči 40 mg na dan. (Glejte poglavji 4.4 in 4.5.)

Odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim delovanjem

Ker se zdravilo Holetar ne izloča v veliki meri preko ledvic, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati.

Pri bolnikih z napredovalim oslabljenim ledvičnim delovanjem (kreatininskim očistkom manjšim od 30 ml/min) moramo pretehtati tveganje jemanja dnevnih odmerkov, večjih od 20 mg, ter pri povečanju odmerkov pazljivo spremljati njihovo stanje.

Pediatrična populacija (starost do 18 let)

Varnost in učinkovitost lovastatina pri otrocih še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Uporaba pri starejših

Prilagoditve odmerka zaradi bolnikove starosti niso potrebne.

Odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim jetrnim delovanjem

Pri bolnikih z zmanjšanim jetrnim delovanjem je med zdravljenjem z zdravilom Holetar potrebna previdnost.

Način uporabe

Zdravilo Holetar lahko vzamete kot enkratni dnevni odmerek ali v obliki razdeljenih odmerkov z jutranjim in večernim obrokom.

Zdravilo Holetar je kontraindicirano:

• pri preobčutljivosti na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• pri aktivnih jetrnih boleznih ali nepojasnjenih, stalno zvišanih vrednostih serumskih transaminaz,

• med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.6),

• pri sočasnem jemanju močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. itrakonazola, ketokonazola, zaviralcev proteaze HIV, eritromicina, klaritromicina, telitromicina in nefazodona) (glejte poglavje 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Podobno kot drugi zaviralci reduktaze HMG CoA tudi lovastatin občasno povzroča miopatijo, ki se kaže kot mišična bolečina, občutljivost ali šibkost mišic in povečana vrednost kreatin kinaze (CK) na več kot 10-kratno zgornjo normalno vrednost (ZNV). Miopatija se včasih izraža v obliki rabdomiolize z akutno ledvično odpovedjo zaradi mioglobinurije ali brez nje; v redkih primerih je nastopila smrt.

Tveganje za pojav miopatije je povečano pri visoki aktivnosti reduktaze HMG CoA v plazmi.

Tveganje za pojav miopatije/rabdomiolize se poveča, če bolnik sočasno jemlje lovastatin in naslednja zdravila:

• Močne zaviralce CYP3A4, npr. itrakonazol, ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralce proteaze HIV ali nefazodon, zlasti z večjimi odmerki lovastatina (glejte poglavja 4.3 in 4.5).

• Zdravila za zniževanje lipidov, ki lahko že v monoterapiji povzročijo miopatijo: gemfibrozil, drugi fibrati ali niacin v odmerkih, ki znižujejo lipide (≥ 1 g/dan), zlasti z večjimi odmerki lovastatina (glejte poglavje 4.5).

• Druga zdravila: ciklosporin ali danazol, zlasti z večjimi odmerki lovastatina.

• Amiodaron ali verapamil: sočasno jemanje amiodarona ali verapamila z večjimi odmerki zelo sorodnega zdravila iz skupine zaviralcev reduktaze HMG CoA poveča tveganje za pojav miopatije/rabdomiolize (glejte poglavje 4.5).

  Fusidno kislino: sočasno jemanje fusidne kisline z zelo sorodnim zdravilom iz skupine zaviralcev reduktaze HMG CoA lahko poveča tveganje za pojav miopatije (glejte poglavje 4.5).

  Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG CoA je tveganje za pojav miopatije/rabdomiolize odvisno od odmerka. V klinični študiji (EXCEL), v kateri so bolnike skrbno spremljali in v kateri so izključili nekatera zdravila, ki medsebojno delujejo z lovastatinom, se je miopatija pojavila pri enem bolniku od 4933 bolnikov, ki so 48 tednov prejemali lovastatin v odmerkih od 20 do 40 mg na dan, in pri štirih bolnikih od 1649 bolnikov, ki so prejemali 80 mg dnevno.

  Meritve kreatin kinaze

  Merjenje kreatin kinaze (CK) se ne sme opravljati po naporni telesni dejavnosti ali ob prisotnosti kateregakoli verjetnega drugega vzroka porasta CK, saj je v takih okoliščinah težko interpretirati izmerjeno vrednost. Če je izhodiščna vrednost CK pomembno zvišana (> 5 x ZNV (zgornja normalna vrednost)), je treba rezultat potrditi z meritvijo v 5 do 7 dneh po prvi meritvi.

  Zdravljenje z zdravilom Holetar lahko poveča vrednosti kreatin kinaze (CK) v serumu, kar moramo upoštevati pri diferencialni diagnozi bolečine za prsnico.

  Pred zdravljenjem

  Vsem bolnikom, ki se začenjajo zdraviti z lovastatinom ali pri katerih povečamo odmerek lovastatina, je treba svetovati v zvezi s tveganjem za miopatijo. Povedati jim je treba, naj takoj sporočijo kakršnekoli nepojasnjene bolečine v mišicah, občutljivost ali oslabelost mišic.

  Previdnost je potrebna pri bolnikih z dejavniki, zaradi katerih so nagnjeni k rabdomiolizi. Da bi določili referenčno izhodiščno vrednost, je treba izmeriti raven CK pred začetkom zdravljenja v naslednjih primerih:

• pri starejših (> 70 let),

• pri ledvični okvari,

• pri nenadzorovanem hipotiroidizmu,

• pri osebni ali družinski anamnezi prirojenih mišičnih motenj,

• pri bolnikih s toksičnimi učinki statinov ali fibratov na mišice v anamnezi,

• pri zlorabi alkohola.

V takih primerih je treba pretehtati tveganje zdravljenja glede na potencialno korist, pri čemer se priporoča klinični nadzor. Če je pri bolniku že prej prišlo do mišične okvare pri zdravljenju s fibratom ali statinom, je treba zdravljenje z drugim zdravilom istega razreda uvesti previdno. Če je izhodiščna vrednost CK pomembno zvišana (> 5 x ZNV), zdravljenja ne smemo začeti.

Med zdravljenjem

Če se med zdravljenjem s statinom pojavijo bolečine v mišicah, mišična oslabelost ali krči, je treba bolniku izmeriti vrednost CK. Če je ta vrednost pomembno zvišana (> 5 x ZNV), ne da bi bil bolnik prej izpostavljen velikemu telesnemu naporu, je treba zdravljenje prekiniti. Če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevno nelagodje, lahko razmislimo o prekinitvi zdravljenja, tudi če je vrednost CK < 5 x ZNV. Če iz kateregakoli drugega vzroka sumimo na miopatijo, je treba zdravljenje prekiniti. Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.

Če simptomi izginejo in se raven CK normalizira, lahko razmislimo o ponovni uvedbi statina ali o uvedbi drugega statina v najmanjšem odmerku ob skrbnem nadzoru.

Zdravljenje z lovastatinom je treba začasno prekiniti nekaj dni pred načrtovano večjo operacijo ter ob vsaki hujši akutni bolezni ali večji nujni operaciji.

Posledično:

1. Sočasni uporabi lovastatina in močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. itrakonazola, ketokonazola, eritromicina, klaritromicina, telitromicina, zaviralcev proteaze HIV ali nefazodona) se je treba izogibati. Če se jemanju itrakonazola, ketokonazola, eritromicina, klaritromicina ali telitromicina ni mogoče izogniti, je treba med zdravljenjem začasno prekiniti jemanje lovastatina. Izogibati se je treba tudi sočasni uporabi drugih zdravil, za katere velja, da imajo pri terapevtskih odmerkih močan zaviralen učinek na CYP3A4, razen če korist kombiniranega zdravljenja odtehta povečano tveganje.

2. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin, danazol, gemfibrozil, druge fibrate ali niacin v odmerkih, ki znižujejo lipide (≥ 1 g/dan), odmerek lovastatina ne sme preseči 20 mg na dan. Sočasni uporabi lovastatina z gemfibrozilom se je treba izogibati, razen če je verjetno, da bo korist dodatne spremembe koncentracije lipidov odtehtala povečano tveganje ob uporabi te kombinacije. Koristi uporabe lovastatina pri bolnikih, ki prejemajo druge fibrate, niacin, ciklosporin ali danazol, je treba previdno pretehtati glede na tveganja uporabe teh kombinacij. Ob dodatku fibratov ali niacina lovastatinu običajno pride le do majhnega dodatnega znižanja holesterola LDL, lahko pa pride do dodatnega znižanja trigliceridov in dodatnega zvišanja holesterola HDL. V majhnih, kratkoročnih kliničnih študijah, v katerih so bolnike skrbno spremljali, se pri uporabi kombinacij fibratov ali niacina z majhnimi odmerki lovastatina ni pojavila miopatija.

3. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo amiodaron ali verapamil, odmerek lovastatina ne sme preseči 40 mg na dan. Sočasnemu jemanju lovastatina v odmerkih, večjih od 40 mg na dan, z amiodaronom ali verapamilom se je treba izogibati, razen če je verjetno, da bo korist zdravljenja odtehtala povečano tveganje za pojav miopatije.

4. Bolnike, ki se zdravijo s fusidno kislino in lovastatinom, je treba skrbno spremljati. V poštev lahko pride začasna prekinitev zdravljenja z lovastatinom.

5. Vsem bolnikom, ki se začenjajo zdraviti z lovastatinom ali pri katerih povečamo odmerek lovastatina, je treba svetovati v zvezi s tveganjem za miopatijo. Povedati jim je treba, naj takoj sporočijo kakršnekoli nepojasnjene bolečine v mišicah, občutljivost ali oslabelost mišic. Pri diagnozi miopatije ali sumu nanjo je treba zdravljenje z lovastatinom takoj prekiniti. Prisotnost teh simptomov in/ali vrednost CK > 10 x ZNV kažeta na miopatijo. V večini primerov, ko so bolniki hitro prenehali z zdravljenjem, so mišični simptomi in zvišanje CK izginili. Pri bolnikih, ki se začenjajo zdraviti z lovastatinom ali pri katerih povečamo odmerek lovastatina, lahko razmislimo o rednih meritvah CK, vendar ni nobenega zagotovila, da bo to preprečilo pojav miopatije.

6. Veliko bolnikov, pri katerih se je med zdravljenjem z lovastatinom pojavila rabdomioliza, je imelo v anamnezi zdravstvene komplikacije, vključno z zmanjšanim ledvičnim delovanjem, običajno kot posledico dolgotrajne sladkorne bolezni. Takšne bolnike je treba skrbno spremljati. Zdravljenje z lovastatinom je treba začasno prekiniti nekaj dni pred načrtovano večjo operacijo ter ob vsaki hujši akutni bolezni ali večji nujni operaciji.

Učinki na jetra

V začetnih kliničnih študijah so se pri nekaj bolnikih pojavile znatno (> 3 x ZNV) povišane vrednosti transaminaz, običajno 3 do 12 mesecev po začetku zdravljenja z lovastatinom, toda brez pojava zlatenice ali drugih kliničnih znakov ali simptomov. Ni bilo dokazov o preobčutljivosti. Pri enem od teh bolnikov so opravili jetrno biopsijo, ki je pokazala blag žariščni hepatitis. Pri nekaterih od teh bolnikov so bile vrednosti jetrnih testov spremenjene že pred zdravljenjem z lovastatinom in/ali je šlo za zaužitje znatnih količin alkohola. Pri bolnikih, pri katerih so zdravljenje zaradi povišanih transaminaz začasno prekinili ali opustili, vključno z bolnikom, pri katerem so opravili jetrno biopsijo, se je raven tranaminaz počasi znižala na raven pred zdravljenjem.

V 48-tedenski študiji EXCEL pri 8.245 bolnikih je bila pogostnost znatno (> 3 x ZNV) povišanih vrednosti serumskih transaminaz 0,1 % pri placebu, 0,1 % pri 20 mg lovastatina na dan, 0,9 % pri 40 mg lovastatina na dan in 1,5 % pri 80 mg lovastatina na dan.

Teste jetrnega delovanja je priporočljivo opraviti pred začetkom uvedbe zdravljenja pri bolnikih, ki imajo v anamnezi jetrno bolezen, ali ob kakršnikoli drugi klinični indikaciji. Jetrni testi so priporočljivi pri vseh bolnikih pred uvedbo odmerka po 40 mg ali več na dan in nato vsakokrat, ko je to klinično indicirano.

Če se raven serumskih transaminaz poveča na več kot trikratno ZNV, je treba pretehtati morebitno tveganje nadaljevanja zdravljenja z zdravilom Holetar glede na pričakovane koristi. Meritev transaminaz je treba ponovno opraviti; če so povišanja stalna ali če se stopnjujejo, je treba zdravljenje prekiniti.

Kot pri drugih zdravilih za zniževanje lipidov so pri zdravljenju z lovastatinom poročali o zmernem (< 3 x ZNV) povišanju serumskih transaminaz (glejte poglavje 4.8). Te spremembe so se pojavile kmalu po uvedbi zdravljenja z lovastatinom, običajno so bile prehodne, brez spremljajočih simptomov in niso zahtevale prekinitve zdravljenja.

Zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki uživajo znatne količine alkohola in/ali imajo v anamnezi jetrno bolezen. Aktivna jetrna bolezen ali nepojasnjeno stalno povišanje serumskih transaminaz sta kontraindikaciji za uporabo zdravila Holetar (glejte poglavje 4.3).

Ocena vpliva na oči

Pogostnost motnosti očesne leče se s staranjem običajno povečuje, tudi če oseba ne jemlje nobenih zdravil. Podatki iz dolgoročnih kliničnih študij niso pokazali škodljivega učinka lovastatina na očesno lečo pri človeku.

Intersticijska pljučna bolezen

Pri uporabi nekaterih statinov so izjemoma poročali o intersticijski pljučni bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Lahko se pojavijo dispneja, neproduktivni kašelj in poslabšanje splošnega zdravja (utrujenost, izguba telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če sumimo, da se je pri bolniku razvila intersticijska pljučna bolezen, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Starejši

V nadzorovani študij pri bolnikih, starejših od 60 let, je bila učinkovitost podobna tisti pri celotni populaciji in ni bilo očitnega povečanja pogostnosti kliničnih ali laboratorijskih neželenih učinkov.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri bolnikih z redko homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je bil lovastatin manj učinkovit, kar je lahko posledica tega, da ti bolniki nimajo funkcionalnih receptorjev LDL. Zdi se, da je pri teh bolnikih verjetneje, da bo lovastatin povzročil povišanje serumskih transaminaz (glejte poglavje 4.8).

Hipertrigliceridemija

Zdravilo Holetar ima samo zmeren učinek zniževanja trigliceridov in ni indicirano, kadar največjo težavo predstavlja hipertrigliceridemija (tj. pri tipih hiperlipidemije I, IV in V).

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini povečajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih, pri katerih obstaja veliko tveganje za pojav sladkorne bolezni v prihodnosti, povzročijo tako stopnjo hiperglikemije, da je pri njih potrebna enaka formalna obravnava kot pri sladkorni bolezni.

Vendar to tveganje ni razlog za prenehanje zdravljenja s statini, saj ga odtehta zmanjšanje vaskularnega tveganja z jemanjem statinov. Pri bolnikih s tveganjem (vrednost glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija) je potrebno klinično in biokemično spremljanje v skladu z nacionalnimi smernicami.

Pri ženskah v rodni dobi, ki nimajo ustrezne kontracepcije, jemanje zdravila Holetar odsvetujemo. Pediatrična populacija

V omejenih nadzorovanih študijah (glejte poglavji 4.8 in 5.1) niso ugotovili zaznavnih učinkov na rast ali spolno dozorevanje pri mladostnikih ter na dolžino menstrualnega cikla pri mladostnicah.

Dekletom je treba svetovati glede izbire ustrezne kontracepcije med zdravljenjem z lovastatinom (glejte poglavji 4.3 in 4.6). Lovastatina niso zadostno preučili pri otrocih pred puberteto in dekletih pred menarho ter pri bolnikih, mlajših od 10 let.

Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila

Zdravilo Holetar vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Holetar 40 mg tablete vsebuje kinolinsko rumeno (E104). Lahko povzroči alergijske reakcije. Lahko ima neželen vpliv na aktivnost in pozornost pri otrocih.

Interakcije z zdravili, ki se presnavljajo s CYP3A4

Lovastatin se presnavlja s pomočjo CYP3A4, nima pa zaviralnega učinka na CYP3A4, zato ni pričakovati, da bo vplival na plazemsko koncentracijo drugih zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4. Močni zaviralci CYP3A4 (navedeni spodaj) zmanjšajo izločanje lovastatina in tako povečajo tveganje za nastanek miopatije.

Glejte poglavji 4.3 in 4.4. Itrakonazol

Ketokonazol Eritromicin Klaritromicin Telitromicin

Zaviralci proteaze HIV Nefazodon

Interakcije z zdravili za zniževanje lipidov, ki lahko že v monoterapiji povzročijo miopatijo Tveganje za pojav miopatije povečajo tudi naslednja zdravila za zniževanje lipidov, ki niso močni zaviralci CYP3A4, vendar lahko že v monoterapiji povzročijo miopatijo.

Glejte poglavje 4.4. Gemfibrozil

Drugi fibrati

Niacin (nikotinska kislina) (≥1 g/dan)

Interakcije z drugimi zdravili

Ciklosporin ali danazol: sočasno jemanje ciklosporina ali danazola, zlasti z večjimi odmerki lovastatina, poveča tveganje za pojav miopatije/rabdomiolize (glejte poglavje 4.4).

Amiodaron ali verapamil: sočasno jemanje amiodarona ali verapamila z večjimi odmerki sorodnega zdravila iz skupine zaviralcev reduktaze HMG CoA poveča tveganje za pojav miopatije/rabdomiolize (glejte poglavje 4.4).

Fusidna kislina: sočasno jemanje fusidne kisline s sorodnim zdravilom iz skupine zaviralcev reduktaze HMG CoA lahko poveča tveganje za pojav miopatije (glejte poglavje 4.4).

Druge interakcije

Grenivkin sok vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4, in lahko poveča plazemsko koncentracijo zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4. Učinek običajno zaužite količine (250 ml na dan) je minimalen (34-odstotno povečanje zaviralne aktivnosti na reduktazo HMG CoA v plazmi glede na meritev površine pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa) in ni klinično pomemben. Vendar pa zelo velike količine zaužitega grenivkinega soka (več kot 1 liter na dan) med zdravljenjem z lovastatinom znatno povečajo aktivnost zaviranja reduktaze HMG CoA v plazmi. Pitju velikih količin grenivkinega soka se je zato treba izogibati.

Kumarinski derivati

Pri nekaterih bolnikih lahko med sočasno uporabo lovastatina in kumarinskih antikoagulantov pride do podaljšanja protrombinskega časa. Pri bolnikih, ki jemljejo antikoagulante, je priporočljivo določiti protrombinski čas pred začetkom zdravljenja z lovastatinom in dovolj pogosto v zgodnji fazi zdravljenja, da bi se prepričali, da ni prišlo do pomembne spremembe protrombinskega časa. Potem ko je enkrat dokumentiran stabilen protrombinski čas, lahko protrombinski čas spremljamo v razmikih, ki so sicer priporočeni za bolnike, ki jemljejo kumarinske antikoagulante. Ob spremembi odmerka

lovastatina je treba ponoviti enak postopek. Pri bolnikih, ki ne jemljejo antikoagulantov, zdravljenje z lovastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali s spremembami protrombinskega časa.

Nosečnost

Holetar je med nosečnostjo kontraindiciran.

Varnost jemanja lovastatina med nosečnostjo ni bila ugotovljena, saj pri nosečnicah niso izvedli nobene nadzorovane klinične študije. Poročali so o redkih primerih kongenitalnih anomalij ploda po intrauterini izpostavljenosti ploda zaviralcem reduktaze HMG CoA. Analiza približno dvesto prospektivno spremljanih nosečnic, ki so v prvem trimesečju jemale lovastatin ali drug zelo soroden zaviralec reduktaze HMG CoA, je pokazala, da je bila pogostnost kongenitalnih anomalij v omenjeni skupini primerljiva s pogostnostjo v splošni populaciji. Število nosečnic, vključenih v analizo, statistično zadošča za izključitev najmanj 2,5-kratnega povečanja kongenitalnih anomalij glede na pogostnost v splošni populaciji.

Čeprav ni nobenega dokaza, da bi se pogostnost kongenitalnih anomalij pri otrocih bolnic, ki so jemale lovastatin ali drug zelo soroden zaviralec reduktaze HMG CoA, razlikovala od pogostnosti, ki velja za splošno populacijo, se lahko med zdravljenjem matere z lovastatinom pri plodu zmanjša koncentracija mevalonata, ki je prekurzor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces, zato prenehanje jemanja zdravil za zniževanje lipidov med nosečnostjo ne bi smelo bistveno vplivati na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo. Ženske, ki so noseče, ki skušajo zanositi ali domnevajo, da so noseče, lovastatina ne smejo jemati. Zdravljenje je treba prekiniti med nosečnostjo oziroma dokler možnost za nosečnost ni izključena (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se lovastatin izloča v materino mleko. Ker se veliko zdravil izloča v materino mleko in zaradi možnih resnih neželenih učinkov, naj ženske, ki jemljejo zdravilo Holetar, ne dojijo (glejte poglavje 4.3).

Zdravilo Holetar nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri vožnji ali upravljanju s stroji pa je treba upoštevati, da so v okviru izkušenj z zdravilom na trgu poročali o redkih primerih omotice.

Neželeni učinki lovastatina so večinoma blagi in prehodni.

Neželeni učinki, ki se lahko pojavljajo med zdravljenjem z lovastatinom, so po pogostnosti razvrščeni v naslednje skupine:

• zelo pogosti (≥ 1/10),

  - pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

  - občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

  - redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

  - zelo redki (< 1/10.000),

• neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

  Pogostnost neželenih učinkov po posameznih organskih sistemih:

  Psihiatrične motnje

• občasni: motnje spanja, nespečnost

  Bolezni živčevja

• pogosti: glavobol, omotica

• občasni: utrujenost

  Očesne bolezni

• pogosti: zamegljen vid

  Bolezni prebavil

• pogosti: zaprtost, driska, flatulenca, slabost, bolečina v trebuhu, dispepsija

• občasni: suha usta, disgevzija

  Bolezni kože in podkožja

• pogosti: izpuščaj

• občasni: pruritus

  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

• pogosti: bolečine v mišicah, mišični krči Redko so poročali o miopatiji in rabdomiolizi.

  V 48-tedenskem razširjenem kliničnem ocenjevanju lovastatina (študija EXCEL), v katerem so primerjali lovastatin s placebom, so bili neželeni učinki, o katerih so poročali, podobni tistim v začetnih študijah, in njihova pogostnost pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo, ni bila statistično značilno drugačna od pogostnosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

  Po prihodu zdravila na trg so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih: hepatitis, holestatska zlatenica, bruhanje, anoreksija, parestezija, periferna nevropatija, motnje spomina, psihične motnje, vključno s tesnobo, depresija, erektilna disfunkcija, alopecija, toksična epidermalna nekroliza in multiformni eritem, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom.

  Redko so poročali o sindromu preobčutljivosti, ki je vključeval enega ali več naslednjih neželenih učinkov: anafilaksa, angioedem, lupusu podoben sindrom, revmatična polimialgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, levkopenija, eozinofilija, hemolitična anemija, povečanje titra protijedrnih protiteles (ANA), pospešena sedimentacija eritrocitov, artritis, artralgija, urtikarija, astenija, fotosenzitivnost, vročina, naval vročine, mrzlica, dispneja in splošna oslabelost.

  Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• motnje spanja, vključno z nočnimi morami,

• izguba spomina,

• motnje v spolnosti,

• izjemoma so poročali o intersticijski pljučni bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4),

• sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti dejavnikov tveganja (vrednost glukoze na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija v anamnezi),

• bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

  neznana pogostnost: imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4.).

  Izvidi laboratorijskih testov

  Redko so poročali o znatnem in stalnem povišanju serumskih transaminaz (glejte poglavje 4.4). Poročali so tudi o drugih spremenjenih vrednostih jetrnih testov, vključno s povečano koncentracijo alkalne fosfataze in bilirubina. Poročali so tudi o povečani serumski koncentraciji CK (frakciji CK, ki ne izvira iz srčne mišice). Običajno je bilo povečanje blago in prehodno; o znatnem povečanju so poročali redko (glejte poglavje 4.4).

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost lovastatina (10, 20 in 40 mg dnevno) so ocenjevali pri 100 otrocih, starih od 10 do 17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, in sicer v 48-tedenski nadzorovani klinični študiji pri mladostnikih in 24-tedenski nadzorovani klinični študiji pri mladostnicah, ki so imele menarho najmanj pred enim letom. Odmerkov, večjih od 40 mg, pri tej populaciji niso preučevali.

  Varnostni profil lovastatina, razviden iz teh omejenih nadzorovanih študij, je bil na splošno podoben tistemu pri odraslih; izjema je bilo statistično značilno zmanjšanje koncentracije LH pri mladostnicah, ki so se zdravile z lovastatinom. V študijah niso ugotovili zaznavnih učinkov na rast ali spolno dozorevanje pri mladostnikih ter na dolžino menstrualnega cikla pri mladostnicah (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (8) 2000 500

  Faks: +386 (8) 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si www.jazmp.si

Dokler ne bodo pridobljene nove izkušnje, ni možno priporočiti specifičnega zdravljenja prevelikega odmerjanja z zdravilom Holetar. Potrebno je izvajanje splošnih ukrepov in spremljanje jetrnega delovanja.

Ni znano, ali lahko lovastatin in njegove presnovke odstranimo iz telesa z dializo.

Pri petih zdravih prostovoljcih, ki so prejeli do 200 mg lovastatina v enkratnem odmerku, ni prišlo do klinično pomembnih neželenih učinkov. Poročali so o nekaj primerih naključnega prevelikega odmerjanja; pri nobenem bolniku se niso pojavili specifični simptomi, vsi bolniki so okrevali brez posledic. Največji zaužiti odmerek je bil 5 do 6 g.