Hipertenzija

Zdravljenje esencialne hipertenzije.

Kronično srčno popuščanje (KSP)

Zdravljenje stabilnega blagega in zmernega kroničnega srčnega popuščanja, kot dodatek standardnim

zdravljenjem pri starejših bolnikih (≥ 70 let).

Odmerjanje

Hipertenzija

Odrasli

Odmerek je ena tableta (5 mg) na dan, po možnosti ob istem času dneva.

Učinek znižanja krvnega tlaka se običajno pokaže po 1–2 tednih zdravljenja. Občasno je optimalni učinek dosežen šele po 4 tednih.

Kombinacija z drugimi antihipertenzivnimi učinkovinami

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta se lahko uporabljajo samostojno ali skupaj z drugimi antihipertenzivnimi učinkovinami. Do zdaj so dodatni antihipertenzivni učinek opazili le pri kombinaciji zdravila Neldivex z 12,5–25 mg hidroklorotiazida.

Bolniki z ledvično insuficienco

Pri bolnikih z ledvično insuficienco je priporočeni začetni odmerek 2,5 mg na dan. Po potrebi se

dnevni odmerek lahko poveča na 5 mg na dan.

Bolniki z jetrno insuficienco

Podatki pri bolnikih z jetrno insuficienco ali okvarjenim delovanjem jeter so omejeni, zato je uporaba zdravila Neldivex pri teh bolnikih kontraindicirana.

Starejši

Pri bolnikih, starejših od 65 let, je priporočeni začetni odmerek 2,5 mg na dan. Dnevni odmerek se po potrebi lahko poveča na 5 mg, vendar je zaradi malo izkušenj pri bolnikih, starejših od 75 let, treba biti previden in bolnike skrbno spremljati.

Pediatrična populacija

Učinkovitost in varnost zdravila Neldivex pri otrocih ter mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili

dokazani. Podatki niso na voljo. Uporaba pri otrocih in mladostnikih zato ni priporočljiva.

Kronično srčno popuščanje (KSP)

Zdravljenje stabilnega kroničnega srčnega popuščanja je treba začeti s postopnim povečevanjem odmerka, dokler ni dosežen optimalen individualni vzdrževalni odmerek.

Bolniki morajo v zadnjih šestih tednih imeti stabilno kronično srčno popuščanje brez akutne odpovedi. Priporočljivo je, da ima lečeči zdravnik izkušnje z zdravljenjem kroničnega srčnega popuščanja.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za srce in ožilje, vključno z diuretiki in/ali digoksinom in/ali zaviralci ACE in/ali blokatorji receptorjev za angiotenzin II, je treba odmerjanje teh zdravil v zadnjih dveh tednih pred začetkom zdravljenja z zdravilom Neldivex stabilizirati.

Začetno povečevanje odmerka je treba opraviti v 1–2-tedenskih razmikih, glede na bolnikovo prenašanje, v naslednjih korakih: začetni odmerek 1,25 mg nebivolola, ki se ga poveča na 2,5 mg nebivolola enkrat na dan, nato na 5 mg enkrat na dan in končno na 10 mg enkrat na dan.

Največji priporočeni odmerek je 10 mg nebivolola enkrat na dan.

Začetek zdravljenja in vsako povečanje odmerka je treba opraviti ob najmanj dve uri trajajočem nadzoru izkušenega zdravnika, da se zagotovi, da klinično stanje (zlasti kar zadeva krvni tlak, srčno frekvenco, motnje prevajanja, znake poslabšanja srčnega popuščanja) ostane stabilno. Pojav neželenih dogodkov lahko prepreči zdravljenje vseh bolnikov z največjim priporočenim odmerkom. Po potrebi se lahko odmerek korak za korakom tudi zmanjšuje in ponovno uvaja, kot je primerno.

V fazi titriranja je ob slabšanju srčnega popuščanja ali neprenašanju priporočljivo odmerjanje nebivolola najprej zmanjšati, po potrebi pa popolnoma ustaviti (pri hudi hipotenziji, slabšanju srčnega popuščanja z akutnim pljučnim edemom, kardiogenem šoku, simptomatski bradikardiji ali AV-bloku). Zdravljenje stabilnega kroničnega srčnega popuščanja z nebivololom je običajno dolgotrajno. Nenadno prenehanje zdravljenja z nebivololom ni priporočljivo, saj bi to lahko povzročilo prehodno poslabšanje srčnega popuščanja. Če je potrebna prekinitev, je treba odmerek zmanjševati postopoma, s tedenskim razpolavljanjem.

Bolniki z ledvično insuficienco

Pri blagi ali zmerni ledvični insuficienci prilagajanje odmerka ni potrebno, saj je povečevanje odmerka na največji odmerek, ki ga bolnik še prenaša, individualno prilagojeno. Ni izkušenj z uporabo pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (serumski kreatinin ≥ 250 μmol/l). Uporaba nebivolola pri teh bolnikih zato ni priporočljiva.

Bolniki z jetrno insuficienco

Podatkov pri bolnikih z jetrno insuficienco je malo, zato je pri teh bolnikih uporaba zdravila Neldivex kontraindicirana.

Starejši

Prilagoditev odmerka ni potrebna, saj je povečevanje odmerka na največji odmerek, ki ga bolnik še prenaša, individualno prilagojeno.

Pediatrična populacija

Učinkovitost in varnost zdravila Neldivex pri otrocih ter mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili

dokazani. Podatki niso na voljo. Uporaba pri otrocih in mladostnikih zato ni priporočljiva.

Način uporabe

peroralna uporaba

Tablete se lahko jemljejo s hrano.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Insuficienca ali okvara delovanja jeter.

• Akutno srčno popuščanje, kardiogeni šok ali epizode dekompenzacije srčnega popuščanja, pri

  katerih je potrebna i.v. inotropna terapija.

  Poleg tega je zdravilo Neldivex, tako kot drugi antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, kontraindicirano pri:

• sindromu bolnega sinusnega vozla, vključno s sinuatrialnim blokom,

• srčnem bloku druge in tretje stopnje (brez srčnega spodbujevalnika),

• bronhospazmu ali bronhialni astmi v anamnezi,

• nezdravljenem feokromocitomu,

• presnovni acidozi,

• bradikardiji (srčna frekvenca < 60 utripov na minuto pred začetkom zdravljenja),

• hipotenziji (sistolični krvni tlak < 90 mmHg),

• izrazitih motnjah periferne prekrvavitve.

Glejte tudi poglavje 4.8 Neželeni učinki.

Za antagoniste adrenergičnih receptorjev beta na splošno veljajo naslednja opozorila in previdnostni

ukrepi.

Anestezija

Nadaljevanje zaviranja adrenergičnih receptorjev beta zmanjša tveganje za aritmije pri indukciji in intubaciji. Ob prekinitvi zaviranja adrenergičnih receptorjev beta pri pripravi na kirurški poseg je treba antagonista adrenergičnih receptorjev beta ukiniti najmanj 24 ur prej.

Previdnost je potrebna pri nekaterih anestetikih, ki povzročajo depresijo miokarda. Bolnika je pred vagalnimi reakcijami mogoče zaščititi z intravenskim dajanjem atropina.

Srce in ožilje

Na splošno se antagonisti adrenergičnih receptorjev beta ne smejo uporabljati pri bolnikih z nezdravljenim kongestivnim srčnim popuščanjem (KSP), razen če se je njihovo stanje stabiliziralo.

Pri bolnikih z ishemično boleznijo srca je treba zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta prekiniti postopoma, tj. v enem do dveh tednih. Če je potrebno, se dodatno lahko uvede sočasno nadomestno zdravljenje, da se prepreči poslabšanje angine pektoris.

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko povzročijo bradikardijo: če frekvenca srčnega utripa med mirovanjem pade pod 50–55 utripov na minuto in/ali ima bolnik simptome, ki kažejo na bradikardijo, je treba odmerek zmanjšati.

Antagoniste adrenergičnih receptorjev beta je treba uporabljati previdno:

• pri bolnikih z motnjami perifernega krvnega obtoka (Raynaudova bolezen ali sindrom,

  intermitentna klavdikacija) lahko pride do poslabšanja teh motenj,

• pri bolnikih s srčnim blokom prve stopnje zaradi negativnega učinka antagonistov

  adrenergičnih receptorjev beta na čas prevajanja,

• pri bolnikih s Prinzmetalovo angino pektoris zaradi neovirane vazokonstrikcije koronarnih arterij, posredovane prek receptorjev alfa, lahko antagonisti adrenergičnih receptorjev beta povečajo število in trajanje napadov angine pektoris.

Kombinacija nebivolola z zaviralci kalcijevih kanalčkov verapamilskega ali diltiazemskega tipa, z antiaritmiki skupine I in s centralno delujočimi antihipertenzivnimi zdravili na splošno ni priporočljiva; za dodatne informacije glejte poglavje 4.5.

Presnovne bolezni in bolezni endokrinega sistema

Zdravilo Neldivex ne vpliva na koncentracijo glukoze pri bolnikih s sladkorno boleznijo, vendar pa je pri bolnikih s sladkorno boleznijo potrebna posebna previdnost, saj lahko nebivolol prikrije nekatere simptome hipoglikemije (tahikardijo, palpitacije). Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko dodatno povečajo tveganje za hudo hipoglikemijo, če se uporabljajo sočasno s sulfonilsečninami. Bolnikom s sladkorno boleznijo je treba svetovati, naj skrbno spremljajo raven glukoze v krvi (glejte poglavje 4.5).

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo simptome tahikardije pri hipertiroidizmu.

Nenadna prekinitev lahko okrepi simptome.

Bolezni dihal

Pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo je treba antagoniste adrenergičnih receptorjev beta uporabljati previdno, saj lahko še dodatno zožijo dihalne poti.

Drugo

Bolniki z anamnezo psoriaze smejo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta jemati le po skrbnem razmisleku. Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko povečajo občutljivost na alergene in jakost anafilaktičnih reakcij.

Ob začetku zdravljenja kroničnega srčnega popuščanja z nebivololom je potrebno redno spremljanje. Za odmerjanje in način uporabe glejte poglavje 4.2.

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Farmakodinamične interakcije

Naslednje interakcije veljajo za antagoniste adrenergičnih receptorjev beta na splošno.

Odsvetovane kombinacije

Antiaritmiki skupine I (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): okrepi se lahko učinek na čas atrioventrikularnega prevajanja in poveča negativni inotropni učinek (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci kalcijevih kanalčkov verapamilskega/diltiazemskega tipa: negativen vpliv na kontraktilnost in atrioventrikularno prevajanje. Intravensko dajanje verapamila pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, lahko povzroči izrazito hipotenzijo in atrioventrikularni blok (glejte poglavje 4.4).

Centralno delujoča antihipertenzivna zdravila (klonidin, gvanfacin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): sočasna uporaba centralno delujočih antihipertenzivnih zdravil lahko zaradi zmanjšanja centralnega simpatičnega tonusa (zmanjšanje srčne frekvence in minutnega volumna srca,

vazodilatacija) poslabša srčno popuščanje (glejte poglavje 4.4). Nenadna odtegnitev, zlasti pred prekinitvijo jemanja antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, lahko poveča tveganje za »povratno hipertenzijo« (angl. rebound hypertension).

Kombinacije, ki jih je treba uporabljati previdno

Antiaritmiki skupine III (amjodaron): okrepi se lahko učinek na čas atrioventrikularnega prevajanja.

Anestetiki – hlapljivi halogenirani: sočasna uporaba antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in anestetikov lahko oslabi refleksno tahikardijo ter poveča tveganje za hipotenzijo (glejte poglavje 4.4). V splošnem se izogibajte nenadni prekinitvi zdravljenja z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta. Če bolnik prejema zdravilo Neldivex, je treba o tem obvestiti anesteziologa.

Insulin in peroralna antidiabetična zdravila: čeprav nebivolol ne vpliva na ravni glukoze, lahko pri sočasni uporabi prikrije nekatere simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardijo). Sočasna uporaba antagonistov adrenergičnih receptorjev beta s sulfonilsečninami lahko poveča tveganje za hudo hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).

Baklofen (spazmolitik), amifostin (učinkovina za dodatno zdravljenje s citostatiki): sočasna uporaba z antihipertenzivnimi zdravili verjetno poveča padec krvnega tlaka, zato je treba odmerjanje antihipertenzivnih zdravil ustrezno prilagoditi.

Kombinacije, ki jih je treba upoštevati

Digitalisovi glikozidi: sočasna uporaba lahko podaljša čas atrioventrikularnega prevajanja. Klinična preskušanja z nebivololom niso pokazala nobenih kliničnih dokazov medsebojnega delovanja. Nebivolol ne vpliva na kinetiko digoksina.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov dihidropiridinskega tipa (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): sočasna uporaba lahko poveča tveganje za hipotenzijo, pri bolnikih s srčnim popuščanjem pa ni mogoče izključiti povečanja tveganja za nadaljnje poslabšanje delovanja ventrikularne črpalke.

Antipsihotiki, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati in fenotiazini): sočasna uporaba lahko poveča hipotenzivni učinek antagonistov adrenergičnih receptorjev beta (aditivni učinek).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAR): ne vplivajo na učinek nebivolola na znižanje krvnega tlaka.

Simpatikomimetične učinkovine: sočasna uporaba lahko zmanjša učinek antagonistov adrenergičnih receptorjev beta. Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko povzročijo neovirano alfa-adrenergično učinkovanje simpatikomimetičnih učinkovin z alfa- in beta-adrenergičnimi učinki (tveganje za hipertenzijo, hudo bradikardijo in srčni blok).

Farmakokinetične interakcije

Presnova nebivolola vključuje izoencim CYP2D6, zato lahko sočasna uporaba s snovmi, ki zavirajo ta encim, zlasti s paroksetinom, fluoksetinom, tioridazinom in kinidinom, privede do povečanih plazemskih ravni nebivolola, povezanih s povečanim tveganjem za čezmerno bradikardijo in neželene dogodke.

Sočasna uporaba cimetidina je povečala plazemske ravni nebivolola, ne da bi vplivala na njegov klinični učinek. Sočasna uporaba ranitidina ni vplivala na farmakokinetiko nebivolola. Ob jemanju zdravila Neldivex z obrokom ter antacida med posameznimi obroki se lahko obe zdravili predpišeta sočasno.

Kombiniranje nebivolola z nikardipinom je rahlo povečalo koncentracijo obeh zdravil v plazmi, ne da

bi se spremenil klinični učinek. Sočasna uporaba alkohola, furosemida ali hidroklorotiazida ni vplivala

na farmakokinetiko nebivolola. Nebivolol ne vpliva na farmakokinetiko in farmakodinamiko varfarina.

Nosečnost

Nebivolol ima farmakološke učinke, ki lahko škodljivo vplivajo na nosečnost in/ali plod/novorojenčka. Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta na splošno zmanjšajo prekrvavljenost placente, kar povezujejo z zastojem rasti, intrauterino smrtjo, splavom in prezgodnjim porodom. Pri plodu in novorojenčku lahko pride do neželenih učinkov (npr. hipoglikemije in bradikardije). Če je potrebno zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, so priporočljivejši beta1-selektivni antagonisti adrenergičnih receptorjev beta.

Nebivolol se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno. Če je potrebno zdravljenje z nebivololom, je treba spremljati uteroplacentarni pretok krvi in rast ploda. V primeru škodljivih učinkov na nosečnost ali plod je treba razmisliti o alternativnem zdravljenju. Novorojenčka je treba natančno spremljati.

Simptome hipoglikemije in bradikardije na splošno pričakujemo v prvih treh dneh.

Dojenje

Študije na živalih so pokazale, da se nebivolol izloča v materino mleko. Ni znano, ali se to zdravilo izloča v materino mleko pri človeku. Večina antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, zlasti lipofilnih spojin, kot so nebivolol in njegovi aktivni presnovki, v različni meri prehajajo v materino mleko. Dojenje med jemanjem nebivolola zato ni priporočljivo.

Študije vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene.

Farmakodinamične študije so pokazale, da zdravilo Neldivex ne vpliva na psihomotorične funkcije. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko občasno pojavita omotica in utrujenost.

Zaradi razlik v osnovnih boleznih so neželeni dogodki za hipertenzijo in KSP navedeni posebej.

Hipertenzija

Neželeni učinki, o katerih so poročali, večinoma blage do zmerne jakosti, so razvrščeni po organskih sistemih in urejeni po pogostnosti v spodnji preglednici:

Pri nekaterih antagonistih adrenergičnih receptorjev beta so poročali tudi o naslednjih neželenih učinkih: halucinacijah, psihozah, zmedenosti, hladnih/cianotičnih udih, Raynaudovem fenomenu, suhih očeh in okulo-mukokutani toksičnosti praktololskega tipa.

Kronično srčno popuščanje (KSP)

Podatki o neželenih učinkih pri bolnikih s KSP so na voljo iz enega, s placebom nadzorovanega kliničnega preskušanja, v katerega je bilo vključenih 1067 bolnikov, ki so jemali nebivolol, in 1061 bolnikov, ki so jemali placebo. V tej študiji je skupno 449 z nebivololom zdravljenih bolnikov (42,1 %) poročalo o vsaj mogoče vzročno povezanih neželenih učinkih, v primerjavi s 334 s placebom zdravljenimi bolniki (31,5 %). Najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z nebivololom, sta bila bradikardija in omotica. Oba sta se pojavila pri približno 11 % bolnikov. Pri bolnikih, zdravljenih s placebom, sta bili ustrezni pogostnosti približno 2 % in 7 %.

Poročali so o naslednjih pogostnostih neželenih učinkov (ki so bili vsaj mogoče vzročno povezani z zdravilom), ki so pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja posebej pomembne:

• Do poslabšanja srčnega popuščanja je prišlo pri 5,8 % bolnikov, zdravljenih z nebivololom, v primerjavi s 5,2 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

• O ortostatski hipotenziji so poročali pri 2,1 % bolnikov, zdravljenih z nebivololom, v

  primerjavi z 1,0 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

• Do neprenašanja zdravila je prišlo pri 1,6 % bolnikov, zdravljenih z nebivololom, v primerjavi

  z 0,8 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

• Atrioventrikularni blok prve stopnje se je pojavil pri 1,4 % bolnikov, zdravljenih z

  nebivololom, v primerjavi z 0,9 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

• O edemu spodnjih udov so poročali pri 1,0 % bolnikov, zdravljenih z nebivololom, v

primerjavi z 0,2 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

O prevelikem odmerjanju zdravila Neldivex ni na voljo nobenih podatkov.

Simptomi

Simptomi prevelikega odmerjanja antagonistov adrenergičnih receptorjev beta so: bradikardija, hipotenzija, bronhospazem in akutno srčno popuščanje.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja ali preobčutljivosti je treba bolnika natančno nadzorovati in zdraviti v enoti za intenzivno terapijo. Preverjati je treba raven glukoze v krvi. Absorpcijo katerih koli ostankov zdravila, ki so še vedno prisotni v prebavilih, je mogoče preprečiti z izpiranjem želodca ter dajanjem aktivnega oglja in odvajala.

Morda bo potrebno umetno dihanje. Bradikardijo ali čezmerne vagalne reakcije je treba zdraviti z dajanjem atropina ali metilatropina. Hipotenzijo in šok je treba zdraviti s plazmo/nadomestki plazme in po potrebi kateholamini. Učinke antagonistov adrenergičnih receptorjev beta je mogoče zmanjševati s počasnim intravenskim dajanjem izoprenalinijevega klorida, z začetnim odmerkom približno 5 μg/min, ali dobutamina, z začetnim odmerkom 2,5 μg/min, dokler ne dosežemo potrebnega učinka. Pri neodzivnosti lahko izoprenalin kombiniramo z dopaminom. Če ob tem ne pride do želenega učinka, se lahko razmisli o intravenski aplikaciji 50–100 μg/kg glukagona. Nova injekcija se po potrebi aplicira v eni uri, čemur po potrebi sledi i.v. infundiranje 70 μg/kg/h glukagona. V izjemnih primerih proti zdravljenju odporne bradikardije se lahko vstavi srčni spodbujevalnik.