Zdravljenje hiperholesterolemije

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več s primarno hiperholesterolemijo (tipa IIa vključno s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo) in mešano dislipidemijo (tipa IIb)-kot dodatek dieti, kadar odziv nanjo ali druge nefarmakološke ukrepe (npr. telesna vadba, hujšanje) ni bil zadovoljiv.

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo-kot dodatek dieti in drugim ukrepom za zmanjšanje vrednosti lipidov (npr. afereza LDL) ali kadar ti ukrepi niso primerni.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Preprečevanje večjih srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, za katere je ocenjeno, da imajo veliko tveganje prvega srčno-žilnega dogodka (glejte poglavje 5.1), kot dodatek odpravljanju drugih dejavnikov tveganja.

Pred začetkom zdravljenja je potrebno bolniku predpisati standardno dieto za zmanjševanje vrednosti holesterola, ki jo mora nadaljevati tudi med zdravljenjem. Odmerjanje je individualno, v skladu s ciljem zdravljenja in bolnikovim odzivom nanj ter veljavnimi smernicami.

Zdravilo Crestor je mogoče vzeti kadarkoli čez dan, s hrano ali brez nje.

Zdravljenje hiperholesterolemije

Priporočen začetni odmerek je 5 mg ali 10 mg peroralno enkrat na dan; tako pri bolnikih, ki se še niso zdravili s statini kot tudi pri tistih bolnikih, ki so se pred tem zdravili z drugim zaviralcem

HMG-CoA-reduktaze. Pri izbiri začetnega odmerka je potrebno upoštevati vrednosti holesterola posameznega bolnika in njihovo tveganje za razvoj srčno-žilnih bolezni kot tudi možno tveganje zaradi neželenih učinkov. Odmerek se lahko po potrebi zveča na naslednjo stopnjo po štirih tednih zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Glede na povečano število poročil o neželenih učinkih pri uporabi

40 mg odmerkov v primerjavi z nižjimi odmerki (glejte poglavje 4.8) je titracija odmerka do 40 mg po dodatnih 4 tednih potrebna le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo z velikim tveganjem za razvoj srčno-žilnih bolezni (še posebej pri tistih z družinsko hiperholesterolemijo) in pri katerih z uporabo

20 mg odmerka cilj zdravljenja ni bil dosežen. Te bolnike je potrebno rutinsko spremljati (glejte poglavje 4.4). Pri uvedbi 40 mg odmerka je priporočljiv nadzor zdravnika specialista.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

V študiji zmanjševanja tveganja srčno-žilnih dogodkov je bil uporabljen odmerek 20 mg na dan (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Otroke mora zdraviti specialist.

Otroci in mladostniki, stari od 6 do 17 let (s stopnjo po Tannerju < II-V) Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen začetni odmerek 5 mg na dan.

• Za otroke, stare od 6 do 9 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, je običajen razpon odmerkov od 5 do 10 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov nad 10 mg v tej skupini bolnikov nista raziskani.

• Za otroke, stare od 10 do 17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, je običajen razpon odmerkov od 5 do 20 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov nad 20 mg v tej skupini bolnikov nista raziskani.

  Prilagajanje je treba pri pediatričnih bolnikih narediti v skladu z odzivom in prenašanjem posameznika, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Homozigotna družinska hiperholesterolemija

  Pri otrocih, starih od 6 do 17 let, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je priporočeni največji odmerek 20 mg enkrat na dan.

  Priporočeni začetni odmerek je od 5 do 10 mg enkrat na dan, odvisno od starosti, telesne mase in predhodne uporabe statinov. Prilagajanje do največjega odmerka 20 mg enkrat na dan je treba pri pediatričnih bolnikih izvesti v skladu z odzivom in prenašanjem posameznika, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Izkušenj z drugimi odmerki razen z odmerkom 20 mg je v tej skupini bolnikov malo. 40 mg tablete niso primerne za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

  Otroci, mlajši od 6 let

  Varnost in učinkovitost uporabe pri otrocih, mlajših od 6 let, nista raziskani. Zato zdravila Crestor ni priporočljivo uporabljati za otroke, mlajše od 6 let.

  Uporaba pri starejših

  Začetni odmerek 5 mg je priporočen pri bolnikih > 70 let (glejte poglavje 4.4). Drugo prilagajanje odmerka v zvezi s starostjo ni potrebno.

  Odmerjanje pri bolnikih z odpovedjo ledvic

  Bolnikom z blagim do zmerno hudim poslabšanjem delovanja ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min) je priporočen začetni odmerek 5 mg. Odmerek 40 mg je kontraindiciran pri bolnikih z zmerno odpovedjo ledvic. Uporaba zdravila

  Crestor pri bolnikih s hudo odpovedjo ledvic je kontraindicirana pri vseh odmerkih (glejte poglavji 5.2).

  Odmerjanje pri bolnikih z odpovedjo jeter

  Sistemska izpostavljenost rosuvastatinu se pri bolnikih, ocenjenih s 7 ali manj točkami po

  Child-Pughovi lestvici, ni zvečala. Zvečala se je pri bolnikih, ki so bili po Child-Pughovi lestvici ocenjeni z 8 in 9 točkami (glejte poglavje 4.3).

  Rasa

  Sistemska izpostavljenost je bila večja pri Azijcih (glejte poglavja 5.2). Priporočen začetni odmerek za bolnike azijskega rodu je 5 mg. Uporaba 40 mg odmerkov je kontraindicirana pri bolnikih azijskega rodu.

  Genetski polimorfizmi

  Genotipa SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC in ABCG2 (BCRP) c.421AA sta bila povezana s povečano izpostavljenostjo rosuvastatinu. Pri bolnikih, za katere je znano, da imajo genotip c.521CC ali c.421AA, se priporoča polovica običajno priporočenega odmerka in največji enkratni dnevni odmerek 20 mg zdravila Crestor (glejte poglavja 5.2).

  Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

  Priporočen začetni odmerek za bolnike s predizpozicijskimi dejavniki za miopatijo je 5 mg (glejte poglavje 4.3).

  Sočasno zdravljenje

  Rosuvastatin je substrat različnih transportnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za miopatijo (vključno z rabdomiolizo) se poveča, če je zdravilo Crestor uporabljeno sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo rosuvastatina v plazmi zaradi medsebojnih delovanj s temi transportnimi beljakovinami (npr. ciklosporin, ticagrelor in določeni zaviralci proteaz, to vključuje kombinacije ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem, glejte

  poglavji 4.4 in 4.5). Priporočljivo je, da zdravnik, ki predpisuje zdravilo Crestor, prebere ustrezne informacije o zdravilu/zdravilih, ki ga/jih namerava uporabiti skupaj z zdravilom Crestor. Kadar je le mogoče, je treba razmisliti o drugih zdravilih; če je treba, pride v poštev začasna prekinitev

  zdravljenja z zdravilom Crestor. V okoliščinah, ko se sočasni uporabi teh zdravil z zdravilom Crestor ni mogoče izogniti, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in prilagoditev odmerka zdravila Crestor (glejte poglavje 4.5).

• Pri bolnikih, ki so preobčutljivi za rosuvastatin ali katero koli pomožno snov zdravila,

• pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter, tudi nepojasnjenim trajnejšim zvečanjem serumske vrednosti transaminaz in kakršnim koli zvečanjem serumske vrednosti transaminaz, ki presega trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti (Upper limit of normal-ULN),

• pri bolnikih s hudo odpovedjo ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min (0,5 ml/s)),

• pri bolnikih z miopatijo,

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo kombinacijo sofosbuvirja/velpatasvirja/voksilaprevirja (glejte poglavje 4.5),

• pri bolnikih, ki sočasno dobivajo ciklosporin,

• med nosečnostjo in obdobjem dojenja ter pri ženskah v rodnem obdobju, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.6).

  Uporaba 40 mg odmerkov je kontraindicirana pri bolnikih, pri katerih je prisoten kateri od predispozicijskih dejavnikov za miopatijo/rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min (1 ml/s)),

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih obolenj,

• predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih zaviralcev HMG-CoA reduktaze ali fibratov,

• zloraba alkohola,

• stanja, ko se lahko pojavijo povečane plazemske koncentracije zdravila,

• bolniki azijskega rodu,

• sočasna uporaba fibratov. (Glejte poglavja 5.2.)

Vpliv na ledvice

Proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna, se je pojavila pri bolnikih, ki so dobivali velike odmerke zdravila Crestor, zlasti 40 mg, kjer je bila v večini primerov proteinurija prehodna ali intermitentna. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče bolezni ledvic (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih okvarah, pri uporabi v obdobju trženja, je večje pri odmerku 40 mg. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo 40 mg odmerek zdravila, je smiselno tudi ocenjevanje delovanja ledvic.

Vpliv na skeletno mišičje

Pri jemanju zdravila Crestor so pri bolnikih opazili učinke na skeletne mišice, npr. mialgijo, miopatijo in v redkih primerih tudi rabdomiolizo, pri vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih > 20 mg. Pri uporabi ezetimiba v kombinaciji z zaviralcem HMG-CoA reduktaze so zelo redko poročali o primerih rabdomiolize. Pri kombinirani uporabi je potrebna previdnost, saj farmakodinamična medsebojna delovanja ne morejo biti izključena (glejte poglavje 4.5). Kot tudi pri drugih zaviralcih HMG-CoA reduktaze je število poročil o rabdomiolizi, povezani z uporabo zdravila Crestor v obdobju trženja, večje pri odmerku 40 mg.

Merjenje kreatin-kinaze

Kreatin-kinaze se ne sme meriti po napornem razgibavanju ali če obstaja drug verjeten vzrok zvečanja vrednosti kreatin-kinaze, ki lahko vpliva na izvid. Če je izhodiščna vrednost kreatin-kinaze bistveno zvečana (> 5x ULN), je treba v pet do sedmih dneh izvesti test za potrditev izvida. Če ponovitveni test potrdi izhodiščno vrednost kreatin-kinaze > 5x ULN, se ne sme začeti z zdravljenjem.

Pred zdravljenjem

Tako kot druge zaviralce HMG-CoA reduktaze je treba tudi zdravilo Crestor predpisati zelo previdno bolnikom, pri katerih obstajajo dejavniki, ki lahko vplivajo na pojav miopatije/rabdomiolize. Taki dejavniki so:

• okvara ledvic,

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih motenj,

• predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih zaviralcev HMG-CoA reduktaze ali fibratov,

• zloraba alkohola,

• starost več kot 70 let,

• stanja, ko se plazemske vrednosti lahko zvečajo (glejte poglavja 5.2),

• sočasna uporaba fibratov.

Pri teh bolnikih je treba pretehtati, kako nevarno bi bilo zdravljenje in kolikšna njegova koristnost, bolnika pa je priporočeno spremljati. Če so izhodiščne vrednosti kreatin-kinaze bistveno zvečane (> 5x ULN) se ne sme začeti z zdravljenjem.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin v mišicah, oslabelosti ali krčev, še posebej če je to povezano tudi z občutkom slabosti ali zvišano telesno temperaturo, nemudoma obvestijo zdravnika. Pri takih bolnikih je treba meriti vrednost kreatin-kinaze. Zdravljenje je treba ustaviti, če je njena vrednost bistveno zvečana (> 5x ULN) ali če so mišični simptomi hudi in motijo dnevne dejavnosti (četudi je vrednost kreatin-kinaze ≤ 5x ULN). Če simptomi izginejo in se vrednost kreatin-kinaze normalizira, je treba pretehtati, ali bolnik spet lahko začne dobivati najmanjši odmerek zdravila Crestor ali drugega zaviralca HMG-CoA reduktaze; v tem primeru ga je treba skrbno spremljati. Rutinsko spremljanje vrednosti kreatin-kinaze pri asimptomatskih bolnikih ni smiselno.

Opisani so bili zelo redki primeri imunsko posredovane nekrotizirajoče miopatije (IMNM) med zdravljenjem ali po zdravljenju s statini, vključno z rosuvastatinom. Klinični značilnosti IMNM sta šibkost proksimalnih mišic in zvišanje kreatin-kinaze, ki trajata kljub prenehanju zdravljenja s statinom.

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Crestor prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

V kliničnih preskušanjih, v katerih je majhno število bolnikov sočasno z zdravilom Crestor prejemalo še druga zdravila, niso dokazali zvečanja vpliva zdravila Crestor na skeletne mišice. Zvečala pa se je pojavnost miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce HMG-CoA reduktaze hkrati s fibrati vključno z gemfibrozilom, ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, proteaznimi zaviralci in makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil zveča nevarnost pojava miopatije ob sočasni uporabi nekaterih zaviralcev HMG-CoA reduktaze. Zaradi tega kombinirano zdravljenje z zdravilom Crestor in gemfibrozilom ni priporočeno. Skrbno je treba pretehtati, kolikšna je koristnost kombinirane uporabe zdravila Crestor in fibratov ali niacina zaradi vpliva na nadaljnjo spremembo nivoja lipidov in kolikšna morebitna nevarnost. Uporaba 40 mg odmerka je kontraindicirana pri sočasni uporabi s fibrati (glejte poglavji 4.8).

Zdravila Crestor se ne sme uporabljati sočasno s sistemskimi oblikami fusidne kisline ali v obdobju 7 dni po prenehanju njihove uporabe. Pri bolnikih, ki nujno potrebujejo sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, je treba uporabo statina prekiniti med celotnim obdobjem zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki so prejemali fusidno kislino v kombinaciji s statini, so bili opisani primeri

rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo šibkost mišic, bolečine v mišicah ali občutljivost mišic. Zdravljenje s statinom se lahko ponovno začne sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline. V izjemnih okoliščinah, ko je potrebno dolgotrajnejše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino (npr. za zdravljenje hudih okužb) je treba potrebo po sočasni uporabi zdravila Crestor in

fusidne kisline pretehtati od bolnika do bolnika in kombinacijo uporabljati pod skrbnim zdravniškim nadzorom.

Zdravila Crestor ne smejo jemati bolniki s hudo akutno boleznijo, ki bi utegnila biti miopatija ali bi lahko povzročila razvoj odpovedi ledvic zaradi rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, obsežen kirurški poseg, telesna poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje; nenadzorovani krči).

Hudi kožni neželeni učinki

Med uporabo rosuvastatina so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens- Johnsonovim sindromom (SJS) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni (glejte poglavje 4.8). Ob času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij in bolnike skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšno reakcijo, je treba zdravilo Crestor nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Če se bolniku med uporabo zdravila Crestor pojavi resna kožna reakcija, na primer SJS ali DRESS, takšen bolnik nikoli več ne sme dobiti zdravila Crestor.

Vpliv na jetra

Tako kot druge zaviralce HMG-CoA reduktaze je treba tudi zdravilo Crestor uporabljati zelo previdno pri bolnikih, ki prekomerno uživajo alkoholne pijače in/ali imajo bolezen jeter v anamnezi.

Priporočeno je, naj se testi za ugotavljanje delovanja jeter opravljajo pred začetkom zdravljenja in tri mesece po njegovem začetku. Zdravljenje z zdravilom Crestor je treba ustaviti ali pa njegov odmerek zmanjšati, če serumske vrednosti transaminaz presegajo trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti. Število poročil o resnih jetrnih dogodkih (predvsem o zvišanih vrednostih jetrne trasaminaze) v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega sindroma, je treba pred začetkom uporabe zdravila Crestor najprej zdraviti osnovno bolezen.

Rasa

V farmakokinetičnih študijah so ugotovili, da je izpostavljenost Azijcev večja od izpostavljenosti belcev (glejte poglavja 5.2).

Proteazni zaviralci

Pri preiskovancih, ki so rosuvastatin prejemali sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opažali večjo sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, je treba upoštevati tako koristi znižanja lipidov z zdravilom Crestor kot možnost za povečanje koncentracije rosuvastatina v plazmi na začetku zdravljenja z zdravilom Crestor in med povečevanjem njegovega odmerjanja pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Brez prilagoditve odmerka zdravila Crestor sočasna uporaba z določenimi zaviralci proteaz ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5).

Laktozna intoleranca

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so bili opisani izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med pojavnimi značilnostmi so lahko dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba bolniku ukiniti zdravljenje s statinom.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo, da statini kot skupina zvišajo glukozo v krvi. Pri nekaterih bolnikih, ki imajo visoko tveganje za nastanek sladkorne bolezni, lahko povzročijo takšno stopnjo hiperglikemije, da je potrebna ustrezna obravnava sladkorne bolezni. Vendar pa znižanje ogroženosti za bolezni žilja, ki ga dosežemo s statini, odtehta takšno tveganje, zato to ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statinom. Bolnike s tveganjem za hiperglikemijo (glukoza na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l,

ITM > 30 kg/m², zvišani trigliceridi, hipertenzija) je treba klinično in biokemično spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER je bila opisana skupna pogostnost sladkorne bolezni 2,8 % med uporabo rosuvastatina in 2,3 % med uporabo placeba, večinoma pri bolnikih, ki so imeli koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pediatrična populacija

Ocena linearne rasti (telesne višine), telesne mase, ITM (indeksa telesne mase) in sekundarnih značilnosti spolnega dozorevanja po Tannerjevi razvrstitvi pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let, ki jemljejo rosuvastatin, je omejena na dvoletno obdobje. Po dveh letih zdravljenja v študiji niso odkrili nobenih učinkov na rast, telesno maso, ITM ali spolno dozorevanje (glejte poglavje 5.1).

V kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali rosuvastatin 52 tednov, so zvišanje kreatin-kinaze > 10-kratno ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot v kliničnih preskušanjih pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na rosuvastatin

Zaviralci transportnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat določenih transportnih beljakovin, med drugim jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1 in iztočnega prenašalca BCRP. Sočasna uporaba zdravila Crestor z zdravili, ki zavirajo katero od teh transportnih beljakovin, lahko poveča koncentracijo rosuvastatina v plazmi in poveča tveganje za miopatijo (glejte poglavja 4.5 in preglednico 1).

Ciklosporin: Med sočasnim zdravljenjem z zdravilom Crestor in ciklosporinom je vrednost AUC rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte preglednico 1). Zdravilo Crestor je kontraindicirano pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba ne vpliva na plazemske koncentracije ciklosporina.

Zaviralci proteaz: Pri sočasnem jemanju proteaznih zaviralcev in rosuvastatina lahko pride do velikega povečanja izpostavljenosti rosuvastatina (glejte preglednico 1), čeprav natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan. Tako je bila npr. v farmakokinetični študiji sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in kombiniranega zdravila z dvema proteaznima zaviralcema (300 mg

atazanavirja/100 mg ritonavirja) pri zdravih prostovoljcih povezana s približno trikratnim povečanjem vrednosti AUC in približno sedemkratnim povečanjem Cmax rosuvastatina. Sočasna uporaba zdravila Crestor in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz pride v poštev po skrbnem pretehtanju odmerka zdravila Crestor, prilagoditve pa morajo temeljiti na pričakovanem povečanju izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 1).

Ticagrelor: Ticagrelor zavira transportno beljakovino BCRP, kar povzroči 2,6-kratno povečanje AUC rosuvastatina, kar lahko privede do povečanega tveganja za miopatijo. Upoštevati je treba koristi preprečevanja večjih neželenih kardiovaskularnih dogodkov z uporabo rosuvastatina in tveganja, povezana z zvišanimi koncentracijami rosuvastatina v plazmi.

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Med sočasno uporabo zdravila Crestor in gemfibrozila sta Cmax in vrednost AUC rosuvastatina dvakrat večja (glejte poglavje 4.4).

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati farmakokinetično pomembnih medsebojnih delovanj s fenofibratom, medtem ko se farmakodinamična medsebojna delovanja lahko pojavijo. Pri sočasni uporabi zaviralcev HMG-CoA reduktaze in gemfibrozila, fenofibrata, drugih fibratov in niacina (nikotinske kisline) v odmerku, ki znižuje koncentracijo lipidov (> ali enaka 1 g/dan), se poveča tveganje za pojav miopatije najverjetneje zato, ker lahko tudi sami povzročajo miopatijo. Uporaba 40 mg odmerka je kontraindicirana pri sočasni uporabi fibratov (glejte poglavji 4.4). Tudi ti bolniki morajo začeti zdravljenje s 5 mg odmerki.

Ezetimib: Sočasna uporaba 10 mg zdravila Crestor in 10 mg ezetimiba je pri bolnikih s hiperholesterolemijo povzročila 1,2-kraten porast vrednosti AUC rosuvastatina (preglednica 1). Vendar farmakodinamična medsebojna delovanja v smislu neželenih učinkov med zdravilom Crestor in ezetimibom ne morejo biti izključena (glejte poglavje 4.4).

Antacid: Med sočasno uporabo zdravila Crestor in antacidne suspenzije, ki vsebuje aluminijev in magnezijev hidroksid, se plazemska koncentracija rosuvastatina zmanjša za približno 50 %. Učinek je bil blažji, kadar so bolniki antacid vzeli dve uri po zaužitju zdravila Crestor. Kliničen pomen tega medsebojnega delovanja ni bil raziskan.

Eritromicin: Zaradi sočasne uporabe zdravila Crestor in eritromicina se vrednost AUC rosuvastatina zmanjša za 20 %, Cmax pa za 30 %. Medsebojno delovanje je morda posledica zvečanja črevesne motilitete, ki jo povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450: V študijah in vitro in in vivo so ugotovili, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime. Zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z zdravili, katerih presnova poteka preko citokroma P450. Klinično pomembnih medsebojnih delovanj med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) ni.

Medsebojno delovanje, ki zahteva prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte tudi preglednico 1): Če je treba zdravilo Crestor uporabiti z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerek zdravila Crestor prilagoditi. Če je

pričakovano povečanje izpostavljenosti (vrednost AUC) približno 2-kratno ali večje, je treba začeti z odmerkom 5 mg zdravila Crestor enkrat na dan. Največji dnevni odmerek zdravila Crestor je treba prilagoditi tako, da ni verjetno, da bi pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu presegla izpostavljenost pri odmerku 40 mg zdravila Crestor, uporabljenega brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. 20-mg odmerek zdravila Crestor z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in 10-mg odmerek zdravila Crestor s kombinacijo atazanavir/ritonavir (3,1-kratno povečanje).

Če se izkaže, da zdravilo poveča vrednost AUC rosuvastatina za manj kot 2-krat, začetnega odmerka ni treba zmanjšati, toda v primeru povečanja odmerka zdravila Crestor na več kot 20 mg je potrebna previdnost.

Preglednica 1. Učinek sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost rosuvastatinu (vrednost AUC; v padajočem zaporedju velikosti) iz objavljenih kliničnih preskušanj                    

Naslednja zdravila/kombinacije zdravil v primeru sočasne uporabe niso klinično pomembno vplivala/vplivale na razmerje vrednosti AUC rosuvastatina:

aleglitazar 0,3 mg, odmerjanje 7 dni; fenofibrat 67 mg, odmerjanje 7 dni 3x/dan; flukonazol 200 mg,

odmerjanje 11 dni 1x/dan; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, odmerjanje 8 dni 2x/dan; ketokonazol, odmerjanje 200 mg 7 dni 2x/dan; rifampin, odmerjanje 450 mg 7 dni 1x/dan; silimarin, odmerjanje 140 mg 5 dni 3x/dan.

Vpliv rosuvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Antagonisti vitamina K: Pri bolnikih, ki dobivajo antagoniste vitamina K (npr. varfarin ali druge kumarinske antikoagulante), se lahko na začetku zdravljenja z zdravilom Crestor ali pri postopnem zvečevanju njegovega odmerka, enako kot pri uporabi drugih zaviralcev HMG-CoA reduktaze, zveča INR (mednarodno umerjeno razmerje protrombinskega časa). Vrednost INR se lahko zmanjša, če prekinemo zdravljenje z zdravilom Crestor ali če se zmanjša njegov odmerek. V takem primeru je zaželeno spremljanje INR.

Peroralni kontraceptivi/nadomestno hormonsko zdravljenje: Med sočasno uporabo zdravila Crestor in peroralnih kontraceptivov se vrednost AUC etinilestradiola zveča za 26 %, norgestrela pa za 34 %. Zvečanje teh plazemskih vrednosti je treba upoštevati pri določanju odmerkov peroralnih kontraceptivov. Farmakokinetičnih podatkov o ženskah, ki sočasno uporabljajo zdravilo Crestor in nadomestno hormonsko zdravljenje, ni, vendar možnost podobnega učinka ne sme biti izključena.

Kljub temu pa je bila kombinacija v kliničnih preskušanjih zelo pogosta; preiskovanke pa so jo dobro prenašale.

Druga zdravila:

Digoksin: Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati klinično pomembnih medsebojnih delovanj z digoksinom.

Fusidna kislina: Študij medsebojnega delovanja z rosuvastatinom in fusidno kislino niso izvedli. Med sočasno uporabo sistemske fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali je farmakodinamično ali farmakokinetično ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so dobivali to kombinacijo, so bili opisani primeri rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri).

Če je potrebno sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, je treba uporabo zdravila Crestor prekiniti med celotnim obdobjem zdravljenja s fusidno kislino. Glejte tudi poglavje 4.4.

Pediatrična populacija:

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan.

Uporaba zdravila Crestor med nosečnostjo in dojenjem je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ženske v rodnem obdobju morajo uporabljati primerno kontracepcijsko zaščito.

Nosečnost:

Ker so holesterol in drugi produkti, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, nujno potrebni za plodov razvoj, morebitna nevarnost zaviranja HMG-CoA reduktaze pretehta prednosti zdravljenja med nosečnostjo. V študijah na živalih so ugotovili, da so podatki o vplivu na sposobnost razmnoževanja omejeni (glejte poglavje 5.3). Če bolnica med zdravljenjem s tem zdravilom zanosi, ga mora takoj prenehati uporabljati.

Dojenje:

Omejeni podatki iz objavljenih poročil kažejo, da je rosuvastatin prisoten v materinem mleku. Rosuvastatin se pri podganah izloča v mleko. Zaradi mehanizma delovanja zdravila Crestor, obstaja potencialno tveganje za neželene učinke pri dojenčku. Zdravilo Crestor je med dojenjem kontraindicirano.

Plodnost:

Pri uporabi rosuvastatina ni znanih učinkov na plodnost.

Študij o vplivu zdravila Crestor na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Na podlagi njegovih farmakodinamičnih lastnosti pa je malo verjetno, da bi vplival na to sposobnost. Med vožnjo motornih vozil ali delom s stroji se je treba zavedati, da se lahko med zdravljenjem pojavi vrtoglavica.

Neželeni učinki med uporabo zdravila Crestor so na splošno blagi in prehodni. Zaradi neželenih učinkov so iz kontroliranih kliničnih preskušanj umaknili manj kot 4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Crestor.

Seznam neželenih učinkov v preglednici 2

Naslednja preglednica prikazuje profil neželenih učinkov rosuvastatina na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj iz obdobja trženja. Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in po organskih sistemih (SOC).

Pogostnosti neželenih učinkov so razvrščene po naslednjem dogovoru: pogoste (≥ 1/100 do < 1/10), občasne (≥ 1/1.000 do < 1/100), redke (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redke (< 1/10.000) in neznane pogostnosti (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preglednica 2. Neželeni učinki na podlagi podatkov iz kliničnih študij in izkušenj iz obdobja trženja

1 Pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m2, zvišani trigliceridi, anamneza hipertenzije).

Tako kot velja za druge zaviralce HMG-CoA reduktaze, so tudi pri uporabi zdravila Crestor neželeni učinki povezani z velikostjo odmerka.

Vpliv na ledvice:

Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Crestor, se je pojavila proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna. Sprememba beljakovin v seču z 0 ali v sledeh na stopnjo

++ ali več se je pojavila pri < 1 % bolnikov med zdravljenjem z 10 mg in 20 mg odmerki, ki je trajalo že nekaj časa, in pri približno 3 % bolnikov, ki so jemali 40 mg. Manjše zvečanje z 0 ali v sledeh na stopnjo + se je pojavilo pri tistih, ki so jemali 20 mg odmerke. V večini primerov se je proteinurija zmanjšala ali je spontano izginila ob nadaljevanju zdravljenja. Pri pregledu podatkov kliničnih preskušanj in izkušenj v obdobju trženja do danes niso ugotovili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo boleznijo ledvic.

Hematurija je bila opažena pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Crestor, medtem ko podatki iz kliničnih preskušanj kažejo na majhno pogostnost.

Vpliv na skeletno mišičje:

Pri jemanju zdravila Crestor so pri bolnikih opazili učinke na skeletne mišice, npr. mialgijo, miopatijo (vključno z miozitisom) in v redkih primerih tudi rabdomiolizo z in brez akutne odpovedi ledvic, pri vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih > 20 mg.

Vrednost kreatin-kinaze se je v skladu z velikostjo odmerka zvečala pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin. V večini primerov je bilo zvečanje blago, asimptomatsko in prehodno. Če je vrednost kreatin-kinaze zvečana (> 5x ULN), je treba zdravljenje ustaviti (glejte poglavje 4.4).

Vpliv na jetra:

Serumska vrednost transaminaz se je pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin – tako kot pri uporabi drugih zaviralcev HMG-CoA reduktaze – v skladu z velikostjo odmerka zvečala. V večini primerov je bilo zvečanje blago, asimptomatsko in prehodno.

Naslednji neželeni učinki so opisani pri nekaterih statinih:

spolna disfunkcija,

izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).

Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih ledvičnih dogodkov in resnih jetrnih dogodkov (predvsem o zvišanju vrednosti jetrnih transaminaz) je večje pri odmerku 40 mg.

Pediatrična populacija:

V 52-tedenskem kliničnem preskušanju so zvišanje kreatin-kinaze > 10-kratno ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti pri otrocih in mladostnikih opažali pogosteje kot pri odraslih (glejte poglavje 4.4). V drugih pogledih so bile varnostne značilnosti rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podobne kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja ni. Zdravljenje je simptomatsko. Zagotoviti je treba delovanje vitalnih organov. Spremljati je treba delovanje jeter in vrednost kreatin-kinaze. Hemodializa verjetno ne bo učinkovita.