• Preprečevanje trombemboličnih zapletov pri bolnikih z velikim tveganjem za trombembolične zaplete (prehodni ishemični možganski napadi, prebolela možganska kap, ishemična bolezen srca, periferna žilna bolezen).

• Preprečevanje trombemboličnih zapletov pri rekanalizacijskih in premostitvenih posegih na arterijah (žilni obvod, žilna opornica).

Odmerjanje

Običajni odmerek zdravila Tagren za vse indikacije je 1 tableta (250 mg) dvakrat na dan med jedjo ali po njej.

Za bolnike na hemodializi priporočamo 1 tableto (250 mg) zdravila Tagren na dan. Odmerek praviloma določi zdravnik glede na bolnikovo stanje in odmerek heparina.

Pediatrična populacija

Izkušenj z zdravljenjem otrok ni (glejte poglavji 5.2).

• preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• hemoragična diateza,

• bolezenska stanja, pri katerih so pogoste krvavitve (akutna peptična razjeda, epistaksa, metroragija, akutna faza hemoragične možganske kapi),

• bolezni krvi, pri katerih je podaljšan čas krvavitve (hemofilija, trombocitopenija, von Willebrandova bolezen),

• hematopoetične motnje v anamnezi (levkopenija, huda anemija, agranulocitoza, trombocitopenija),

• trombotično trombocitopenična purpura ali aplastična anemija,

• hudo jetrno obolenje.

Hematološki nadzor

Zaradi pravočasnega odkrivanja hematoloških neželenih učinkov (nevtropenije, agranulocitoze, trombocitopenije, trombotične trombocitopenične purpure ali aplastične anemije) priporočamo spremljanje krvne slike z diferencialno krvno sliko in trombociti pred začetkom zdravljenja in vsakih 14 dni v prvih treh mesecih zdravljenja.

Pogostejše spremljanje krvne slike v prvih treh mesecih zdravljenja in spremljanje krvne slike po poteku treh mesecev zdravljenja priporočamo le, če se pojavijo klinični znaki okužbe, vročina, šibkost, bledica, petehije, purpura, temen seč, zlatenica, nevrološke spremembe ali laboratorijski znaki začetnih hematoloških neželenih učinkov (npr. levkopenija, zmanjšana vrednost hematokrita, trombocitopenija).

Če se število nevtrofilcev zmanjša pod 1500/mm³, je treba te vrednosti potrditi. Če gre za nevtropenijo (< 1500/mm³ nevtrofilcev) ali trombocitopenijo (< 100.000/mm³ trombocitov), je treba zdravljenje prekiniti.

Zaradi dolgega plazemskega razpolovnega časa tiklopidinijevega klorida je treba pri bolnikih, ki iz kakršnegakoli razloga prekinejo zdravljenje s tiklopidinom v prvih 90 dneh, dva tedna po končanem zdravljenju ponovno pregledati celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko. Parametre krvne slike, vključno z diferencialno belo krvno sliko in številom trombocitov, je treba spremljati, dokler se ne vrnejo na normalno raven.

Klinično spremljanje

Bolnik mora biti seznanjen z znaki in simptomi, ki so lahko povezani z nevtropenijo (vročina, vneto grlo, razjede v ustni votlini), trombocitopenijo in/ali s težavami s hemostazo (podaljšana ali nepričakovana krvavitev, ekhimoze, purpura, temno blato) ali trombotično trombocitopenično purpuro (glejte zgoraj).

Bolniku je treba naročiti, da v primeru pojava katerega od navedenih znakov ali simptomov preneha jemati zdravilo in se takoj posvetuje s svojim zdravnikom. Odločitev o ponovnem začetku zdravljenja lahko sprejmemo le ob upoštevanju kliničnih in laboratorijskih izvidov.

Bolnik mora biti seznanjen tudi s simptomi hepatitisa (npr. zlatenica, svetlo blato, temen seč) in vedeti, da mora o njih poročati zdravniku.

Klinično diagnozo redke in potencialno smrtno nevarne trombotične trombocitopenične purpure (TTP) se postavi na osnovi trombocitopenije, hemolitične anemije, nevroloških simptomov, podobnih simptomom tranzitorne ishemične atake (TIA) ali možganske kapi, ali ledvične okvare in vročine.

Bolezen se lahko pojavi nenadno. O večini primerov so poročali v prvih osmih tednih zdravljenja.

Ker se TTP lahko konča s smrtnim izidom, se je treba ob sumu, da gre za TTP, posvetovati s skupino specialistov.

Poročali so, da zdravljenje s plazmaferezo izboljša prognozo bolezni. Če je možno, se je treba izogniti transfuziji trombocitov, saj lahko pospeši trombozo.

- Hemostaza

Bolnikom s povečanim tveganjem za krvavitve zaradi poškodb dajemo Tagren previdno in jih vedno opozorimo na možnost notranjih krvavitev. Pri manjših vrezninah ali poškodbah (npr. med britjem) ukrepanje običajno ni potrebno. Če so vreznine ali poškodbe večje, naj se bolnik takoj posvetuje z zdravnikom.

Zdravila ne smemo dajati skupaj s heparini, peroralnimi antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov (glejte poglavji 4.5).

Tudi pri manjših kirurških posegih (npr. izdrtje zoba) je treba pričakovati podaljšan čas krvavitve. Ker zaradi jemanja zdravila obstaja tveganje za krvavitve, je treba zdravljenje (kadarkoli je to možno) prekiniti najmanj 10 dni pred načrtovano operacijo (razen v primerih, ko je trombolitično delovanje eksplicitno zahtevano).

Če je operacija nujna, lahko tveganje za krvavitve in podaljšanje časa krvavitve zmanjšamo na tri načine: z intravensko aplikacijo 0,5 do 1 mg/kg metilprednizolona (odmerek se lahko ponovi), z dezmopresinom v odmerku 0,2 do 0,4 µg/kg, s transfuzijo trombocitov. Lahko uporabimo enega od teh načinov ali pa jih med seboj kombiniramo.

- Bolnikom z jetrno okvaro dajemo Tagren previdno, ker se tiklopidin obsežno presnavlja v jetrih

Vedno, ko posumimo, da gre za motnje delovanja jeter, zlasti pa v prvih mesecih zdravljenja, zaradi možnega povečanja aktivnosti jetrnih transaminaz in koncentracij bilirubina opravimo teste delovanja jeter (tudi ALT, AST in GGT). Če se pojavi zlatenica ali hepatitis, zdravljenje takoj prekinemo in opravimo teste delovanja jeter.

V kontroliranih kliničnih preizkušanjih pri bolnikih z blago okvaro ledvic ni prišlo do nepričakovanih težav. Prav tako ni izkušenj s prilagajanjem odmerkov pri bolnikih s hujšimi okvarami ledvic. Kljub temu je lahko pri bolnikih z okvaro ledvic potrebno zmanjšanje odmerka tiklopidina ali celo prekinitev zdravljenja, če se pojavijo hemoragične ali hematopoetske motnje. Bolnikom z okvarjenim ledvičnim delovanjem dajemo Tagren previdno.

Zlasti prve tri mesece zdravljenja je treba vse bolnike skrbno spremljati zaradi možnosti pojava kliničnih znakov in simptomov neželenih učinkov.

Čeprav je farmakokinetika tiklopidina pri starejših bolnikih spremenjena, sta farmakodinamični in terapevtski učinek priporočenega odmerka nespremenjena. Odmerkov običajno ni treba prilagajati. Zaradi pomanjkanja izkušenj v kliničnih preizkušanjih uporaba zdravila pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva.

Kombinacije, pri katerih je povečano tveganje za krvavitve

• Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI)

  Ker SSRI vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo nevarnost krvavitve, je ob sočasnem jemanju SSRI in tiklopidina potrebna previdnost.

• Nesteroidna protivnetna zdravila

  Ob sočasnem jemanju tiklopidina in nesteroidnih protivnetnih zdravil se poveča tveganje za krvavitve (povečanje antiagregacijskega delovanja in učinka nesteroidnih protivnetnih zdravil na sluznico želodca in dvanajstnika). Če je uporaba teh zdravil nujna, je potrebno skrbno klinično spremljanje.

• Zaviralci agregacije trombocitov

  Sočasna uporaba tiklopidina in zaviralcev agregacije trombocitov poveča tveganje za krvavitve (povečanje antiagregacijskega delovanja). Če je uporaba teh zdravil nujna, je potrebno skrbno klinično spremljanje.

• Derivati salicilne kisline (ekstrapolacija iz acetilsalicilne kisline)

  Povečanje tveganja za krvavitve (povečanje antiagregacijskega delovanja in učinka derivatov salicilne kisline na sluznico želodca in dvanajstnika). Če je uporaba teh zdravil nujna, je potrebno skrbno klinično spremljanje. V primeru vsaditve stenta (stentov) glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi.

• Peroralni antikoagulanti

  Sočasno jemanje peroralnih antikoagulantov in tiklopidina poveča tveganje za krvavitve (kombinacija antikoagulantne aktivnosti in povečanje antiagregacijskega delovanja). Če je sočasno zdravljenje nujno, svetujemo skrbno nadzorovanje zdravljenja in spremljanje protrombinskega časa, ki ga izražamo z umerjenim mednarodnim razmerjem (international normalised ratio, INR).

• Heparini

  Sočasno zdravljenje s heparinom in tiklopidinom poveča nevarnost za krvavitve (antikoagulacijska aktivnost in povečanje antiagregacijskega delovanja). Če je sočasno zdravljenje nujno, svetujemo skrbno nadzorovanje zdravljenja in spremljanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (APTČ).

• Pentoksifilin

  Zaradi povečanega tveganja za krvavitve je ob sočasnem jemanju pentoksifilina in tiklopidina potrebna previdnost.

  Kombinacije, pri katerih je potrebna posebna previdnost

• Teofilin

  Tiklopidin podaljša razpolovno dobo izločanja, zmanjša serumski očistek teofilina in poveča toksičnost teofilina. Plazemske koncentracije teofilina se povečajo, zato obstaja tveganje za preveliko odmerjanje. Potrebno je klinično spremljanje in po potrebi merjenje plazemske koncentracije teofilina. Odmerek teofilina je treba prilagajati med zdravljenjem s tiklopidinom in po njem.

• Digoksin

  Pri sočasnem jemanju tiklopidina in digoksina pride do rahlega (pribl. 15-odstotnega) zmanjšanja plazemske koncentracije digoksina. To naj ne bi vplivalo na terapevtsko učinkovitost digoksina.

• Fenitoin

  Raziskave in vitro so pokazale, da tiklopidin ne vpliva na vezavo fenitoina na plazemske beljakovine, vpliva tiklopidina in njegovih presnovkov na vezavo fenitoina na plazemske beljakovine pa niso raziskovali in vivo. Pri sočasni uporabi tiklopidina so redko poročali o povečani koncentraciji fenitoina in njegovih toksičnih učinkih (zaspanost, letargija).

  Pri sočasnem dajanju tega zdravila s tiklopidinom je potrebna previdnost; koristno je lahko ponavljanje meritev koncentracije fenitoina v krvi in prilagajanje odmerka.

  Druga sočasna zdravljenja

  V kliničnih raziskavah niso ugotovili interakcij med tiklopidinom in blokatorji receptorjev beta, antagonisti kalcijevih kanalčkov, diuretiki ter pentoksifilinom.

  Raziskave in vitro kažejo, da tiklopidin ne vpliva na vezavo propanolola na plazemske beljakovine.

  Med sočasnim dajanjem tiklopidina se biološka razpolovna doba antipirina (fenazona), ki se presnavlja s pomočjo citokromskega sistema P⁴⁵⁰, podaljša za 25 %. Enak učinek lahko pričakujemo pri učinkovinah, ki se v jetrih presnavljajo na podoben način. Zlasti pri učinkovinah z ozkim terapevtskim indeksom je na začetku sočasnega zdravljenja in po njem nujna prilagoditev odmerka.

  Pri sočasnem jemanju tiklopidina in antacidov se plazemska koncentracija tiklopidina zmanjša za 20 do 30 %.

  Kronično zdravljenje s cimetidinom poveča plazemsko koncentracijo tiklopidina (cimetidin pa zmanjša serumski očistek tiklopidina za pribl. 50 %). Klinični učinek teh interakcij ni dokončno raziskan.

  Zelo redko so poročali o zmanjšanju koncentracije ciklosporina v krvi, zato je treba pri sočasnem zdravljenju spremljati koncentracijo ciklosporina v krvi in po potrebi prilagoditi odmerek.

  Kortikosteroidi skrajšujejo čas krvavitve, ne zavirajo pa antiagregacijskega učinka tiklopidina (glejte poglavje 4.9).

Nosečnost

Raziskave na živalih niso dokazale teratogenih učinkov tiklopidina. Ustrezne raziskave pri ljudeh niso bile opravljene. Nosečnice lahko zdravimo z zdravilom Tagren le, če je to nujno potrebno.

Dojenje

Raziskave na podganah so pokazale, da tiklopidin prehaja v mleko. Ali prehaja tudi v mleko pri ženskah, ni znano. Varnost uporabe tiklopidina pri doječih materah ni bila potrjena. Doječe matere ne smejo jemati zdravila Tagren razen, če je to nujno potrebno.

Neželeni učinki tiklopidina, kot je omotica, lahko neugodno vplivajo na sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev. Omejiti je treba pitje alkoholnih pijač.

Neželeni učinki tiklopidina se običajno pojavijo na začetku zdravljenja, zato je treba bolnika v prvih tednih zdravljenja nadzorovati.

Najpogostejši neželeni učinek je driska, ki se pojavi pri 20 % bolnikov, huda pa je pri 2 % bolnikov. Pojavi se običajno v prvih treh mesecih zdravljenja in po enem do dveh tednih spontano preneha.

Kožni izpuščaj (pogosto srbeč) je manj pogost neželeni učinek tiklopidina. Pojavi se običajno v prvih treh mesecih (povprečno po 11 dneh) zdravljenja. Po prekinitvi zdravljenja izgine po nekaj dneh.

Neželeni učinki, ki se lahko pojavljajo med zdravljenjem s tiklopidinom, so po pogostnosti razvrščeni v naslednje skupine:

- zelo pogosti (≥ 1/10),

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

- občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- zelo redki (< 1/10.000),

- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah po pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

1 Krvno sliko so skrbno spremljali v dveh obsežnih kliničnih raziskavah (multicentrična kontrolirana klinična preizkušanja CATS in TASS) na 2048 bolnikih s TIA/možgansko kapjo, ki so jih zdravili s tiklopidinom (glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi).

2 Aplastična anemija je še redkejši, zelo resen neželeni učinek tiklopidina. Pojavlja se v glavnem v prvih 3 mesecih zdravljenja, najpogosteje po 4 do 8 tednih zdravljenja. Klinično se kaže z vročino, bledico kože in sluznic, petehijami, včasih tudi s krvavitvijo iz dlesni ter vnetjem in razjedami sluznic. V krvni sliki ugotovimo pancitopenijo, s citološkim in histološkim pregledom kostnega mozga pa zmanjšano število mieloičnih in limfatičnih matičnih celic. Zdravljenje s tiklopidinom je treba takoj prekiniti. Pravočasno ustrezno zdravljenje (transfuzije koncentriranih eritrocitov in trombocitov, zdravljenje z antibiotiki, imunosupresijskimi zdravili, presaditvijo kostnega mozga in zdravil, ki spodbujajo kostni mozeg) lahko zmanjša smrtnost bolnikov.

3 Najresnejši neželeni učinek tiklopidina (včasih s smrtnim izidom) je trombotična trombocitopenična purpura. Pojavlja se večinoma v prvih 3 mesecih zdravljenja, najpogosteje po 3 do 4 tednih zdravljenja. Klinično se kaže z vročino, bledico, petehijami, purpuro, temnim sečem, zlatenico in nevrološkimi motnjami (afazija, krči, pareze, motnje zavesti, celo koma). Klinični znaki se običajno pojavijo pred laboratorijskimi (trombocitopenija, anemija in pojav shistocitov v periferni krvi). Zdravljenje s tiklopidinom je treba takoj prekiniti in bolnika zdraviti z infuzijami plazme in po potrebi s transfuzijami trombocitov ali zamenjavo plazme (plazmaferezo). Transfuzije trombocitov odsvetujemo, ker lahko poslabšajo in pospešijo trombozo. Če je zdravljenje pravočasno, večina bolnikov ozdravi brez posledic.

4 Najpogostejši neželeni učinek je driska, ki se pojavi pri 20 % bolnikov, huda pa pri 2 % bolnikov. Običajno se pojavi v prvih 3 mesecih zdravljenja in spontano preneha po 1 ali 2 tednih. Če je driska huda ali traja dalj časa, je treba zdravljenje prekiniti.

5 Kožni izpuščaj se običajno pojavi v prvih 3 mesecih zdravljenja (povprečno po 11 dneh). Po prenehanju zdravljenja izgine po nekaj dneh, po ponovnem uvajanju zdravljenja se največkrat ne ponovi.

6 Koncentracija holesterola in trigliceridov v serumu se lahko poveča za 10 %. Razmerje med holesterolom HDL in LDL je navadno nespremenjeno. Trenutno ni dokazov, da bi te spremembe pomenile dodatno srčno-žilno tveganje. Povečanje koncentracije bilirubina so redko opazili.

Če se pojavijo hudi neželeni učinki, je treba zdravljenje prekiniti. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

Center za zastrupitve Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Pri prevelikem odmerjanju lahko pričakujemo akutne prebavne težave (bolečine v trebuhu, bruhanje, drisko) in krvavitve (epistaksa, metroragija, podkožne krvavitve), v hujših primerih tudi zlatenico.

Pri začetnih znakih prevelikega odmerjanja običajno zadošča prenehanje zdravljenja, pri zastrupitvi pa čimprejšnja odstranitev tablet iz prebavil (z bruhanjem ali izpiranjem želodca in adsorpcijo na aktivno oglje), nadzor bolnika in po potrebi simptomatsko zdravljenje.

Če je potrebno takojšnje normaliziranje podaljšanega časa krvavitve, lahko učinke tiklopidina izničimo s transfuzijo trombocitov (glejte poglavje 4.4).

Tiklopidina ni mogoče odstraniti z dializo.