SEBIVO 600 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - SEBIVO 600 mg
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Zdravilo Sebivo je indicirano za zdravljenje kroničnega hepatitisa B pri odraslih bolnikih s kompenzirano jetrno boleznijo in znaki virusne replikacije, stalno zvišanimi koncentracijami alanin- aminotransferaze (ALT) in histološko dokazanim aktivnim vnetjem in/ali fibrozo.
O začetku zdravljenja z zdravilom Sebivo velja razmisliti samo v primeru, da drugo protivirusno zdravilo z višjim genetskim pragom za rezistenco za posameznega bolnika ni na voljo ali ni primerno.
Glede podrobnosti študije in posebnih značilnosti bolnikov, na katerih temelji ta indikacija, glejte poglavje 5.1.
Zdravljenje sme uvesti samo zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem kronične okužbe z virusom hepatitisa B.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek zdravila Sebivo je 600 mg (ena tableta) enkrat na dan.
Pri bolnikih, ki težko zaužijejo tablete, velja razmisliti o uporabi peroralne raztopine Sebivo.
Spremljanje odziva med zdravljenjem
Pokazalo se je, da odziv po 24 tednih zdravljenja lahko napove dolgoročen odziv (glejte preglednico 7 v poglavju 5.1). Za zagotavljanje popolne virusne supresije (vrednost HBV DNA manj kot
300 kopij/ml) je treba vrednosti HBV DNA izmeriti po 24 tednih zdravljenja. Pri bolnikih, ki imajo po 24 tednih zdravljenja merljive vrednosti HBV DNA, je treba razmisliti o spremembi zdravljenja.
Za zagotavljanje nadaljnjega odziva je treba meriti vrednosti HBV DNA vsakih 6 mesecev. Če pri bolniku kadarkoli po začetnem odzivu pride do pozitivnega izida testa HBV DNA, je treba razmisliti o spremembi zdravljenja. Izbira optimalnega zdravljenja naj temelji na testiranju rezistence.
Trajanje zdravljenja
Optimalno trajanje zdravljenja ni znano. Pri odločanju o prenehanju zdravljenja je treba upoštevati naslednje:
-
Pri HBeAg-pozitivnih bolnikih brez ciroze je treba zdravljenje izvajati vsaj 6-12 mesecev po potrditvi serokonverzije HBeAg (izguba HBeAg in HBV DNA s pojavom anti-HBe) ali do serokonverzije HBsAg ali do dokazanega prenehanja učinka zdravljenja. Vrednosti ALT in HBV DNA v serumu je treba po prekinitvi zdravljenja redno spremljati, da bi zaznali morebiten pozen virološki relaps.
-
Pri HBeAg-negativnih bolnikih brez ciroze je treba zdravljenje izvajati vsaj do serokonverzije HBsAg ali do dokazanega prenehanja učinka zdravljenja. Pri dolgotrajnem zdravljenju, ki traja več kot 2 leti, je priporočeno, da zdravnik redno ponovno presoja, ali je nadaljevanje izbranega zdravljenja še vedno primerno za bolnika.
Izpuščeni odmerki
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, lahko pozabljeni odmerek vzame le v primeru, da je do naslednjega predvidenega odmerka več kot 4 ure. Naslednji odmerek mora vzeti ob običajnem času.
Starostniki (starost nad 65 let)
Ni razpoložljivih podatkov, na katerih bi temeljila posebna priporočila za odmerjanje pri ljudeh, starih več kot 65 let (glejte poglavje 4.4).
Ledvična okvara
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Pri bolnikih z očistkom kreatinina ≥50 ml/min ni potrebno prilagajati priporočenega odmerka telbivudina. Pri bolnikih z očistkom kreatinina <50 ml/min, vključno s tistimi s končno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo s hemodializo, je treba prilagoditi odmerjanje. Priporočeno je znižanje dnevnega odmerka z uporabo peroralne raztopine Sebivo, kot je prikazno spodaj v preglednici 1. Če bolnik ne more uporabljati peroralne raztopine, lahko kot drugo možnost uporablja filmsko obložene tablete Sebivo, odmerjanje pa je treba prilagoditi s podaljšanjem intervala med odmerki, kot je prikazano v preglednici 1.
Preglednica 1 Prilagajanje sheme odmerjanja zdravila Sebivo pri bolnikih z okvaro ledvic
| očistek kreatinina (ml/min) | telbivudin 20 mg/ml peroralna raztopinaprilagajanje dnevnega odmerka | telbivudine 600 mg filmsko obložene tabletedruga možnost** prilagajanja odmerka s podaljševanjem intervala med odmerki |
| ≥50 | 600 mg (30 ml) enkrat dnevno | 600 mg enkrat dnevno |
| 30-49 | 400 mg (20 ml) enkrat dnevno | 600 mg enkrat na 48 ur |
| <30 (dializa ni potrebna) | 200 mg (10 ml) enkrat dnevno | 600 mg enkrat na 72 ur |
| KLO* | 120 mg (6 ml) enkrat dnevno | 600 mg enkrat na 96 ur |
* končna ledvična odpoved
** če bolnik ne more uporabljati peroralne raztopine
Predlagane spremembe odmerjanja temeljijo na ekstrapolaciji in niso nujno optimalne. Varnost in učinkovitost navedenega prilagajanja odmerjanja nista klinično ocenjeni. Zato je pri teh bolnikih priporočeno skrbno klinično spremljanje.
Bolniki s končno ledvično odpovedjo
Bolnikom s končno ledvično odpovedjo je treba zdravilo Sebivo aplicirati po končanem postopku hemodialize (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter ni potrebno prilagajati priporočenega odmerka zdravila Sebivo (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Sebivo pri pediatrični populaciji še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Sebivo je treba jemati peroralno, s hrano ali brez nje. Tablet se ne sme žvečiti, lomiti ali drobiti.
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Huda akutna poslabšanja kroničnega hepatitisa B, za katera je značilno prehodno zvišanje koncentracije ALT v serumu, so razmeroma pogosta. Po začetku protivirusnega zdravljenja se lahko pri nekaterih bolnikih ALT v serumu zviša, vrednosti HBV DNA v serumu pa znižajo (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, zdravljenih s telbivudinom, je prišlo do poslabšanja v povprečju po 4 do 5 tednih. Do poslabšanja z zvišanjem ALT je prišlo pogosteje pri HBeAg-pozitivnih bolnikih kot pri HBeAg- negativnih. Pri bolnikih s kompenzirano jetrno boleznijo ob zvišanju ALT v serumu večinoma ne pride do zvišanih vrednosti bilirubina v serumu ali do drugih znakov odpovedi jeter. Tveganje za odpoved jeter – in poslabšanje hepatitisa kot posledico odpovedi jeter – je lahko pri bolnikih s cirozo večje. Zato je treba take bolnike skrbno spremljati.
O poslabšanjih hepatitisa so poročali tudi pri bolnikih, ki so zaključili zdravljenje hepatitisa B. Poslabšanja z zvišanjem ALT po zaključku zdravljenja so običajno povezana s porastom vrednosti HBV DNA v serumu in so v večini primerov spontano izzvenela. Vendar pa so poročali tudi o hudih poslabšanjih po zaključku zdravljenja, v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Zato je treba delovanje jeter nadzorovati tako klinično kot z laboratorijskimi testi na rednih kontrolnih pregledih vsaj
6 mesecev po prekinitvi zdravljenja hepatitisa B. Laktacidoza
V času trženja zdravila so poročali o redkih primerih laktacidoze pri uporabi telbivudina. Ti primeri so se pogosto pojavljali sekundarno pri drugih resnih stanjih (npr. pri rabdomiolizi) in/ali v povezavi z dogodki, ki so bili povezani z mišicami (npr. z miopatijo ali miozitisom). Kadar je bila laktacidoza sekundarni pojav, je bila v nekaj primerih povezana tudi s pankreatitisom, odpovedjo/steatozo jeter ali ledvično odpovedjo. V nekaj primerih laktacidoze, ki je bila posledica rabdomiolize, so poročali o smrtnem izidu. Bolnike je treba skrbno spremljati.
Zdravljenje s telbivudinom je treba prekiniti, če pride do metabolične acidoze/laktacidoze iz neznanega vzroka. Razvoj laktacidoze lahko nakazujejo običajno nenevarni prebavni simptomi, kot so navzea, bruhanje in bolečine v trebuhu.
Vpliv na mišice
Poročali so o primerih miopatije in bolečin v mišicah ob uporabi telbivudina, do katerih je prišlo več tednov do več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). V obdobju trženja telbivudina so poročali o primerih rabdomiolize (glejte poglavje 4.8).
Pri vsakem bolniku z difuznimi nepojasnjenimi bolečinami v mišicah, povečano občutljivostjo mišic, njihovo šibkostjo ali miozitisom (ki je opredeljen kot miopatija s histološko potrjeno poškodbo mišic) je treba pomisliti na miopatijo, opredeljeno kot perzistentne nepojasnjene bolečine v mišicah in/ali šibkost mišic ne glede na stopnjo zvišanja vrednosti kreatin kinaze (CK). Bolnike je treba opozoriti, da nemudoma sporočijo, če pride do kakršnihkoli trdovratnih nepojasnjenih bolečin v mišicah, povečane občutljivosti mišic ali njihove šibkosti. Če bolnik opisuje katerega od navedenih simptomov, je treba mišice natančno pregledati in oceniti njihovo delovanje. Če je diagnoza miopatije potrjena, je treba zdravljenje s telbivudinom prekiniti.
Ni znano, ali je tveganje za miopatijo med zdravljenjem s telbivudinom povečano ob sočasni uporabi drugih zdravil, ki so povezana z miopatijo (npr. statinov, fibratov ali ciklosporina). Pri odločanju za sočasno uporabo drugih zdravil, ki so povezana z miopatijo, morajo zdravniki skrbno pretehtati možne koristi in tveganja ter spremljati bolnike glede kakršnihkoli znakov ali simptomov, ki bi kazali na možnost miopatije.
Periferna nevropatija
O periferni nevropatiji so občasno poročali pri bolnikih, ki so prejemali telbivudin. V primeru suma na periferno nevropatijo je treba ponovno pretehtati zdravljenje s telbivudinom (glejte poglavje 4.8).
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Pri sočasni uporabi telbivudina in pegiliranega interferona alfa-2a so v eni študiji opažali povečano tveganje za razvoj periferne nevropatije (glejte poglavje 4.5). Tudi pri drugih interferonih alfa (pegiliranih ali standardnih) takega povečanega tveganja ni mogoče izključiti. Razen tega tudi koristi zdravljenja s kombinacijo telbivudina in interferona alfa (pegiliranega ali standardnega) zaenkrat niso dokazane. Iz navedenih razlogov je uporaba kombinacije telbivudina s pegiliranim ali standardnim interferonom alfa kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Delovanje ledvic
Telbivudin se večinoma izloča preko ledvic, zato je pri bolnikih z očistkom kreatinina <50 ml/min, vključno s tistimi na hemodializi, priporočljivo prilagoditi intervale med odmerki. Učinkovitosti prilagajanja intervalov med odmerki niso klinično ocenili. Zato je treba pri bolnikih s podaljšanimi intervali med odmerki pazljivo spremljati virološki odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Bolniki s cirozo brez dekompenzacije
Zaradi majhnega števila razpoložljivih podatkov (približno 3% vključenih bolnikov je imelo cirozo) je pri uporabi telbivudina pri bolnikih s cirozo potrebna posebna previdnost. Pri teh bolnikih je treba med zdravljenjem in po prekinitvi zdravljenja skrbno spremljati klinične, biokemične in virološke parametre, ki so povezani s hepatitisom B.
Bolniki s cirozo z dekompenzacijo
O varnosti in učinkovitosti pri bolnikih z dekompenzirano cirozo ni ustreznih podatkov. Bolniki, ki so bili že prej izpostavljeni zdravljenju z analogi nukleozidov/nukleotidov
In vitro telbivudin ni bil učinkovit proti sevu HBV z mutacijama rtM204V/rtL180M ali rtM204I (glejte poglavje 5.1). Zdravljenje s telbivudinom v monoterapiji ni ustrezno pri bolnikih z okužbo z virusom hepatitisa B z ugotovljeno rezistenco na lamivudin. Ni veliko možnosti, da bi zdravljenje s
telbivudinom v monoterapiji koristilo bolnikom, pri katerih več kot 24-tedensko zdravljenje z lamivudinom ni bilo virološko učinkovito. Zaenkrat ni kliničnih podatkov, na podlagi katerih bi lahko pri bolnikih, ki z lamivudinom dosegajo popolno virusno supresijo, ustrezno ocenili koristi in tveganja prehoda na zdravljenje s telbivudinom.
O zdravljenju s telbivudinom pri bolnikih z virusom hepatitisa B z enojno mutacijo rtN236T ali A181V, ki je rezistenten na adefovir ni podatkov. Rezultati preskusov na celični osnovi so pokazali, da je substitucija A181V, povezana z rezistenco na adefovir, 1,5- do približno 4-krat zmanjšala občutljivost za telbivudin.
Bolniki s presajenimi jetri
Varnost in učinkovitost telbivudina pri bolnikih s presajenimi jetri nista znani. Starostniki
V klinične študije telbivudina ni bilo vključeno dovolj veliko število bolnikov, starih 65 let ali več, da bi lahko ugotovili, če se odzivajo drugače kot mlajše osebe. Na splošno je pri predpisovanju zdravila Sebivo starejšim ljudem potrebna previdnost, predvsem zaradi večje pogostnosti zmanjšanega delovanja ledvic zaradi spremljajočih bolezni ali sočasne uporabe drugih zdravil.
Druge posebne skupine
Zdravila Sebivo niso raziskovali pri bolnikih, ki so poleg okužbe z virusom hepatitisa B sočasno okuženi še z drugim virusom (npr. pri bolnikih, ki so sočasno okuženi še s humanim virusom imunske pomanjkljivosti [HIV], z virusom hepatitisa C [HCV] ali z virusom hepatitisa D [HDV]).
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Splošno
Bolnike je treba opozoriti, da zdravljenje z zdravilom Sebivo ni pokazalo učinkov na zmanjševanje tveganja za prenos virusa hepatitisa B s spolnimi stiki ali z okuženo krvjo ali krvnimi pripravki.
Uporaba telbivudina skupaj z lamivudinom ni priporočljiva, saj so v študiji faze II opažali slabši odziv na zdravljenje s kombinacijo telbivudina in lamivudina v primerjavi z zdravljenjem samo s telbivudinom.
O učinkovitosti in varnosti drugih kombinacij protivirusnih zdravil s telbivudinom zaenkrat ni podatkov.
Ker se telbivudin izloča večinoma preko ledvic, lahko sočasna uporaba zdravila Sebivo s snovmi, ki vplivajo na delovanje ledvic (kot so aminoglikozidi, diuretiki Henlejeve zanke, pripravki s platino, vankomicin in amfotericin B), vpliva na plazemske koncentracije telbivudina in/ali sočasno uporabljanih zdravil. Pri uporabi kombinacij telbivudina s temi zdravili je potrebna previdnost. V stanju dinamičnega ravnovesja se farmakokinetične lastnosti telbivudina niso spremenile po večkratnem odmerjanju v kombinaciji z lamivudinom, adefovir, dipivoksilom, tenofovirdizoproksil fumaratom, ciklosporinom ali pegiliranim interferonom alfa-2a. Tudi telbivudin ni vplival na farmakokinetične lastnosti lamivudina, adefovira, dipivoksila, tenofovirdizoproksil fumarata ali ciklosporina. O vplivu telbivudina na farmakokinetične lastnosti pegiliranega interferona ni mogoče podati dokončnih zaključkov zaradi velike interindividualne variabilnosti koncentracij pegiliranega interferona alfa-2a. V kliničnem preskušanju s kombinacijo telbivudina 600 mg dnevno in subkutano aplikacijo pegiliranega interferona alfa-2a 180 mikrogramov enkrat na teden se je pokazalo, da je ta kombinacija povezana s povečanim tveganjem za razvoj periferne nevropatije. Mehanizem teh pojavov ni znan (glejte poglavje 4.4). Uporaba kombinacije telbivudina s katerimkoli zdravilom, ki vsebuje interferon alfa, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Telbivudin ni niti substrat niti zaviralec ali induktor encimskega sistema citokroma P450 (CYP450) (glejte poglavje 5.2). Zato je možnost medsebojnih interakcij z zdravili preko CYP450 majhna.
Nosečnost
Študije na živalih ne kažejo na neposredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). V študijah na brejih podganah in kuncih se je pokazalo, da telbivudin prehaja skozi placento. V študiji na brejih kuncih je prišlo do prezgodnje skotitve in/ali splava sekundarno zaradi toksičnosti pri materi.
Omejeno število kliničnih podatkov (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti) o izpostavljenosti telbivudinu v prvem trimesečju ne kaže na toksičnost telbivudina v smislu povzročanja malformacij, večje število podatkov (več kot 1.000 izpostavljenih nosečnosti) o izpostavljenosti v drugem in tretjem trimesečju pa ne kaže, da bi bil telbivudin lahko toksičen za plod/novorojenca.
Sebivo se sme uporabljati v nosečnosti samo, če koristi za mater presegajo potencialno tveganje za plod.
Iz literature je razvidno, da izpostavljenost telbivudinu v drugem in/ali tretjem trimesečju nosečnosti zmanjšuje tveganje za prenos virusa hepatitisa B z matere na plod, če mati prejema telbivudin poleg imunoglobulina proti hepatitisu B in cepiva proti hepatitisu B.
Dojenje
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Telbivudin se pri podganah izloča v mleko. Ni znano, ali se telbivudin izloča v materino mleko pri človeku. Ženske, ki jemljejo Sebivo, ne smejo dojiti.
Plodnost
O vplivu telbivudina na moško ali žensko plodnost ni podatkov. V študijah o vplivu na sposobnost razmnoževanja odraslih podgan se je plodnost nekoliko zmanjšala, če so telbivudin dajali samcem in samicam.V ločeni študiji na mladih živalih, v katerih so telbivudin prav tako prejemale živali obeh spolov, so bili neželeni učinki na plodnost večji (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnih lastnosti
Ocena neželenih učinkov temelji večinoma na dveh študijah: NV-02B-007 (GLOBE) in NV-02B-015, v katerih je 1.699 bolnikov s kroničnim hepatitisom B prejemalo dvojno slepo zdravljenje s telbivudinom v odmerku 600 mg/dan (n = 847) ali z lamivudinom (n = 852) 104 tedne.
V 104-tedenskih kliničnih študijah so neželene učinke, o katerih so poročali, po jakosti običajno opredelili kot blage ali zmerne. Najbolj pogosti neželeni učinki so bili zvišanje koncentracije kreatin kinaze v krvi stopnje 3 ali 4 (6,8%), utrujenost (4,4%), glavobol (3,0%) in navzea (2,6%).
Tabelarični pregled neželenih učinkov
V preglednici 2 so po organskih sistemih klasifikacije MedDRA in pogostnosti našteti neželeni učinki, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2 Neželeni učinki
| Presnovne in prehranske motnje | |
| redki* | laktacidoza |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti | omotičnost, glavobol |
| občasni | periferna nevropatija, motnje okušanja, hipestezija, parestezija, išias |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| pogosti | kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| pogosti | diareja, zvišana lipaza v krvi, navzea, bolečine v trebuhu |
| Bolezni kože in podkožja | |
| pogosti | izpuščaj |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| občasni | miopatija/miozitis, artralgija, mialgija, bolečine v okončinah, bolečine v hrbtu, mišični krči, bolečine v vratu, ledvene bolečine |
| redki* | rabdomioliza |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | utrujenost |
| občasni | splošno slabo počutje |
| Preiskave | |
| pogosti | zvišana vrednost kreatin-kinaze v krvi, zvišana vrednost alanin-aminotransferaze v krvi, zvišana vrednost amilaze v krvi |
| občasni | zvišana vrednost aspartat-aminotransferaze |
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
* Navedene neželene učinke so odkrili s pomočjo spremljanja zdravila po njegovem prihodu na trg, niso pa jih opažali v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Kategorijo pogostnosti so določili na podlagi statističnega izračuna glede na skupno število bolnikov, ki so prejemali telbivudin v kliničnih preskušanjih (n = 8.914).
Opis izbranih neželenih učinkov
Zvišanje kreatin kinaze
V združeni analizi podatkov iz študij NV-02B-007 (GLOBE) in NV-02B-015 je v 104 tednih zdravljenja prišlo do zvišanja CK stopnje 3 ali 4 (>7x ULN (upper limit of normal) – zgornje meje normalnih vrednosti) pri 12,6% bolnikov, zdravljenih s telbivudinom, (n = 847) in pri 4,0% bolnikov, zdravljenih z lamivudinom (n = 846). Zvišanje CK je potekalo večinoma brez simptomov, vrednosti CK pa so se ob nadaljevanju zdravljenja praviloma znižale do naslednjega kontrolnega obiska.
Poslabšanja z zvišanjem ALT
Incidence poslabšanj z zvišanjem alanin aminotransferaze (ALT) med zdravljenjem v obeh skupinah bolnikov glede na opredelitev Ameriškega združenja za proučevanje bolezni jeter AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) (zvišanje ALT >2x izhodiščna vrednost in >10x ULN) so podrobneje navedene v spodnji preglednici 3.
Preglednica 3 Povzetek poslabšanj z zvišanjem ALT med zdravljenjem – združeni rezultati študij NV-02B-007 (GLOBE) in NV-02B-015
| poslabšanje z zvišanjem ALT:zvišanje ALT >2 x izhodiščna vrednost in >10x ULN | lamivudin n/N (%) | telbivudin n/N (%) |
| skupaj | 67/852 (7,9) | 41/847 (4,8) |
| od izhodišča do 24. tedna | 25/852 (2,9) | 25/847 (3,0) |
| od 24. tedna do konca študije | 44/837 (5,3) | 17/834 (2,0) |
V času zdravljenja je priporočljivo redno spremljanje delovanja jeter (glejte poglavje 4.4).
Poslabšanja hepatitisa B po zaključku zdravljenja
Poročali so o hudih akutnih poslabšanjih hepatitisa B pri bolnikih, ki so prekinili zdravljenje hepatitisa B (vključno z zdravljenjem s telbivudinom) (glejte poglavje 4.4).
Incidence poslabšanj z zvišanjem alanin aminotransferaze (ALT) po zdravljenju v obeh skupinah bolnikov so podrobneje navedene v spodnji preglednici 4.
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Preglednica 4 Povzetek poslabšanj z zvišanjem ALT po zdravljenju – združeni rezultati študij NV-02B-007 (GLOBE) in NV-02B-015
| lamivudin | telbivudin | |
| poslabšanje z zvišanjem ALT | n/N (%) | n/N (%) |
| zvišanje ALT >2 x izhodiščna vrednost in >10 x ULN | 10/180 (5,6) | 9/154 (5,8) |
Rezultati po 208 tednih
Po 104 tednih zdravljenja s telbivudinom se je 78% (530/680) bolnikov iz študije NV-02B-007 (GLOBE) in 82% (137/167) bolnikov iz študije NV-02B-015 vključilo v podaljšanje študije z oznako CLDT600A2303 (glejte poglavje 5.1), v katerem so nadaljevali z zdravljenjem do največ 208 tednov. Populacijo za oceno varnosti dolgotrajnega zdravljenja je sestavljalo 655 bolnikov, med katerimi je bilo 518 bolnikov iz študije NV-02B-007 (GLOBE) in 137 bolnikov iz študije NV-02B-015. V celoti so bile varnostne lastnosti zdravila po rezultatih združene analize podobne pri trajanju zdravljenja do 104 tedne in pri trajanju zdravljenja do 208 tednov. Pri 15,9% bolnikov, ki so jih zdravili s telbivudinom do 208 tednov, so na novo opažali zvišanje CK stopnje 3 ali 4. Zvišanja CK stopnje 3 ali 4 so bila večinoma brez simptomov in prehodna.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
O namernem prevelikem odmerjanju telbivudina ni podatkov. Vendar pa je ena oseba pomotoma prejela prevelik odmerek in ni imela nobenih simptomov. Poskusne odmerke do 1.800 mg/dan, ki so trikrat večji od priporočenega dnevnega odmerka, so preiskovanci dobro prenašali. Največji še prenosljiv odmerek telbivudina ni ugotovljen. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje z zdravilom Sebivo prekiniti in po potrebi poskrbeti za ustrezne splošne ukrepe podpornega zdravljenja.
Farmakološke lastnosti - SEBIVO 600 mg
Farmakoterapevtska skupina: protivirusna zdravila za sistemsko zdravljenje, zaviralci nukleozidne in nukleotidne reverzne transkriptaze, oznaka ATC: J05AF11
Mehanizem delovanja
Telbivudin je sintetični timidinski nukleozidni analog, ki deluje na DNA polimerazo virusa hepatitisa
B. Celične kinaze ga v veliki meri fosforilirajo v aktivno trifosfatno obliko, ki ima znotrajcelični razpolovni čas 14 ur. Telbivudin-5'-trifosfat zavira DNA polimerazo virusa hepatitisa B (reverzno transkriptazo), tako da tekmuje z naravnim substratom timidin-5'-trifosfatom. Zaradi vgraditve telbivudin-5'-trifosfata v virusno DNA, se zaključi sinteza DNA verige, kar zavre replikacijo virusa hepatitisa B.
Farmakodinamični učinki
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Telbivudin zavira sintezo tako prve verige virusa hepatitisa B (EC50 = 0,4-1,3 µmol/l) kot tudi druge verige (EC50 = 0,12-0,24 µmol/l) in kaže večjo nagnjenost k zaviranju sinteze druge verige. Nasprotno pa telbivudin-5'-trifosfat v koncentracijah do 100 µmol/l ni zaviral celičnih DNA polimeraz α, β ali γ. Pri poskusih, povezanih s strukturo in delovanjem mitohondrijev ter vsebnostjo DNA v njih, telbivudin ni pokazal znatnega toksičnega učinka v koncentracijah do 10 µmol/l in ni povečal tvorbe mlečne kisline in vitro.
Protivirusno delovanje telbivudina so in vitro preskušali na celični liniji humanega hepatoma 2.2.15, ki je izražala viruse hepatitisa B. Koncentracija telbivudina, ki je učinkovito zavrla 50% virusne sinteze (EC50), je bila približno 0,2 µmol/l. Protivirusno delovanje telbivudina je specifično za virus hepatitisa B in sorodne hepadnaviruse. Telbivudin ni deloval proti humanemu virusu imunske pomanjkljivosti (HIV) in vitro. Odsotnosti delovanja telbivudina proti HIV v kliničnih preskušanjih niso ocenjevali. Pri manjšem številu bolnikov so po odmerjanju telbivudina brez zdravljenja s protiretrovirusnimi zdravili poročali o prehodnem znižanju koncentracije RNA virusa HIV-1. Ni še ugotovljeno, kakšen je klinični pomen navedenega znižanja.
Klinične izkušnje
Varnost in učinkovitost dolgotrajnega zdravljenja (104 tedne) z zdravilom Sebivo so ocenjevali v dveh kontroliranih kliničnih študijah, v katere so vključili 1.699 bolnikov s kroničnim hepatitisom B (v študijah NV-02B-007 (GLOBE) in NV-02B-015).
Študija NV-02B-007 (GLOBE)
Študija NV-02B-007 (GLOBE) je randomizirana, dvojno slepa mednarodna študija faze III, v kateri so primerjali telbivudin z lamivudinom v obdobju 104 tednov pri 1.367 bolnikih s kroničnim hepatitisom B, ki še niso bili zdravljeni z nukleozidnimi analogi, in sicer pri HBeAg-pozitivnih in HBeAg-negativnih bolnikih. Večina vključene populacije je bila azijske rase. Najbolj pogosta genotipa virusa hepatitisa B sta bila B (26%) in C (51%). S telbivudinom je bilo zdravljeno majhno število (skupno 98) bolnikov bele rase. Primarno analizo podatkov so opravili po tem, ko so bili vsi bolniki zdravljeni vsaj 52 tednov.
HBeAg-pozitivni bolniki: Povprečna starost bolnikov je bila 32 let, 74% je bilo moških, 82% je bilo Azijcev, 12% belcev, 6% jih je že prej prejemalo interferon alfa.
HBeAg-negativni bolniki: Povprečna starost bolnikov je bila 43 let, 79% je bilo moških, 65% je bilo Azijcev, 23% belcev, 11% jih je že prej prejemalo interferon alfa.
Klinični rezultati po 52 tednih
Klinične cilje opazovanja in tiste glede virološke učinkovitosti so ocenjevali ločeno po skupinah HBeAg-pozitivnih in HBeAg-negativnih bolnikov. Primarni cilj opazovanja za ocenjevanje odziva na zdravljenje je bil sestavljen serološki izvid, ki je vključeval supresijo HBV DNA na <5 log10 kopij/ml skupaj z bodisi izgubo HBeAg v serumu ali normalizacijo ALT. Sekundarni cilji opazovanja so obsegali histološki odziv, normalizacijo ALT in različna merila protivirusne učinkovitosti.
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Pri večini bolnikov, ki so jemali Sebivo, je ne glede na izhodiščne značilnosti prišlo do histološkega, virološkega, biokemičnega in serološkega odziva na zdravljenje. Izhodiščne koncentracije ALT nad 2-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN – Upper Limit of Normal) in izhodiščne koncentracije HBV DNA <9 log10 kopij/ml so bile povezane z večjo stopnjo serokonverzije HBeAg pri HBeAg-pozitivnih bolnikih. Pri bolnikih, ki so imeli do 24. tedna količino HBV DNA
<3 log10 kopij/ml, je bil odziv na zdravljenje najugodnejši. V nasprotju z njimi so bili pri bolnikih, ki so imeli po 24. tednu količino HBV DNA >4 log10 kopij/ml, rezultati po 52. tednu manj ugodni.
Pri HBeAg-pozitivnih bolnikih se je telbivudin glede odzivov na zdravljenje izkazal bolje kot lamivudin (75,3% bolnikov z odzivom v primerjavi s 67,0% ob lamivudinu; p = 0,0047). Pri HBeAg- negativnih bolnikih telbivudin ni bil slabši kot lamivudin (75,2% bolnikov z odzivom v primerjavi s 77,2% ob lamivudinu; p = 0,6187). Pripadnost beli rasi je bila povezana s slabšim odzivom na zdravljenje pri obeh protivirusnih zdravilih, uporabljenih v študiji NV-02B-007 (GLOBE); vendar pa je bila skupina bolnikov bele rase v tej študiji majhna (n = 98).
Po 24. tednu je pri 203 HBeAg-pozitivnih in 177 HBeAg-negativnih bolnikih postala koncentracija HBV DNA nemerljiva. Izmed teh HBeAg-pozitivnih bolnikov jih je do konca 52. tedna 95% ohranilo HBV DNA pod mejo merljivosti, 39% jih je doseglo HBeAg serokonverzijo, 90% normalizacijo ALT, po koncu 48. tedna pa se je pri 0,5% teh bolnikov pokazala rezistenca. Podobno je do konca
52. tedna 96% izmed teh HBeAg-negativnih bolnikov ohranilo HBV DNA pod mejo merljivosti, 79% jih je doseglo normalizacijo ALT, po koncu 48. tedna pa se je rezistenca pokazala pri 0% teh bolnikov.
V preglednici 5 so prikazana izbrana virološka, biokemična in serološka merila izida, v preglednici 6 pa so prikazani histološki odzivi.
Preglednica 5 Virološki, biokemični in serološki cilji opazovanja po 52. tednu v študiji NV- 02B-007 (GLOBE)
| parameter odziva | HBeAg-pozitivni (n = 921) | HBeAg-negativni (n = 446) | ||
| telbivudin 600 mg(n = 458) | lamivudin 100 mg(n = 463) | telbivudin 600 mg(n = 222) | lamivudin 100 mg(n = 224) | |
| povprečno zmanjšanje koncentracije HBV DNA od izhodišča(log10 kopij/ml) ± SE M1,2,3 | -6,45 (0,11) * | -5,54 (0,11) | -5,23 (0,13)* | -4,40 (0,13) |
| % bolnikov, ki so imeli pri testu PCR nemerljivo vrednost HBV DNA | 60%* | 40% | 88%* | 71% |
| normalizacija ALT4 | 77% | 75% | 74% | 79% |
| HBeAg serokonverzija4 | 23% | 22% | - | - |
| izguba HBeAg5 | 26% | 23% | - | - |
1 SEM: standardna napaka ocene srednje vrednosti
2 Roche COBAS Amplicor® PCR test (spodnja meja določanja ≤300 kopij/ml)
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
3 HBeAg-pozitivni n = 443 za telbivudin in n = 444 za lamivudin, HBeAg-negativni n = 219 za telbivudin in n = 219 za lamivudin. Velikost skupin se razlikuje zaradi prekinitve sodelovanja nekaterih bolnikov v študiji in manjkajočih izvidov HBV DNA po 52. tednu.
4 HBeAg-pozitivni n = 440 za telbivudin in n = 446 za lamivudin, HBeAg-negativni n = 203 za telbivudin in n = 207 za lamivudin. Normalizacijo ALT so ocenjevali samo pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno vrednost ALT nad zgornjo mejo normalnih vrednosti.
5 n = 432 za telbivudin in n = 442 za lamivudin. HBeAg serokonverzijo in izgubo so ocenjevali samo pri bolnikih, ki so imeli merljive izhodiščne vrednosti HBeAg.
*p <0,0001
Preglednica 6 Izboljšanje histološke slike in sprememba stopnje fibroze po Ishaku (Ishak Fibrosis Score) po 52. tednu v študiji NV-02B-007 (GLOBE)
| HBeAg-pozitivni (n = 921) | HBeAg-negativni (n = 446) | |||
| telbivudin 600 mg(n = 384)1 | lamivudin 100 mg(n = 386)1 | telbivudin 600 mg(n = 199)1 | lamivudin 100 mg(n = 207)1 | |
| histološki odziv2 | ||||
| izboljšanje | 71%* | 61% | 71% | 70% |
| brez izboljšanja | 17% | 24% | 21% | 24% |
| stopnja fibroze po Ishaku3 | ||||
| izboljšanje | 42% | 47% | 49% | 45% |
| brez spremembe | 39% | 32% | 34% | 43% |
| poslabšanje | 8% | 7% | 9% | 5% |
| brez biopsije po 52. tednu | 12% | 15% | 9% | 7% |
| 1 bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek študijskega zdravila, z izhodiščno biopsijo jeter, ki je bilaprimerna za ocenjevanje, in z izhodiščnim indeksom histološke aktivnosti po Knodellu >3 (Knodell Histological Activity Index - HAI)2 histološki odziv opredeljen kot znižanje od izhodišča za ≥2 točki na Knodellovinekroinflamatorni lestvici (Knodell Necroinflammatory Score) brez sočasnega poslabšanja na Knodellovi fibrozni lestvici (Knodell Fibrosis Score)3 stopnje fibroze po Ishakovi fibrozni lestvici (Ishak Fibrosis Score); izboljšanje izmerjeno kotznižanje za ≥1 točko na Ishakovi fibrozni lestvici po 52. tednu glede na izhodiščno vrednost*p = 0,0024 | ||||
Klinični rezultati po 104 tednih
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Skupno so se klinični rezultati po 104 tednih pri bolnikih, ki so prejemali telbivudin, ujemali z rezultati po 52 tednih, kar kaže na trajnost odziva glede učinkovitosti pri bolnikih, ki so neprekinjeno prejemali telbivudin.
Pri HBeAg-pozitivnih bolnikih se je razlika med zdravljenjem z lamivudinom oziroma s telbivudinom po 104 tednih še povečala glede terapevtskega odziva (63% oziroma 48%; p <0,0001) in glede glavnih sekundarnih ciljev študije (povprečno zmanjšanje log10 HBV DNA: -5,74 oziroma -4,42;
p <0,0001, nemerljivost HBV DNA pri testu PCR: 56% oziroma 39%; p <0,0001 in normalizacija ALT pri 70% oziroma pri 62%). Pri telbivudinu so opazili tudi trend večanja deležev izgube HBeAg (35% v primerjavi z 29%) in serokonverzije (30% v primerjavi s 25%). Razen tega je v podskupini bolnikov, ki so imeli ob vključitvi ALT ≥2x ULN (n = 320), dosegel HBeAg serokonverzijo po
104 tednih bistveno večji delež bolnikov s telbivudinom (36%) v primerjavi z bolniki z lamivudinom (28%).
Pri HBeAg-negativnih bolnikih so bile razlike v terapevtskem odzivu (78% v primerjavi s 66%) in v glavnih sekundarnih ciljih študije (povprečno zmanjšanje log10 HBV DNA: -5,00 v primerjavi z -4,17 in nemerljivost HBV DNA pri testu PCR: 82% v primerjavi s 57%; p <0,0001) večje pri telbivudinu do konca 104. tedna. Delež bolnikov z normalizacijo ALT (78% v primerjavi s 70%) je bil tudi po koncu 104. tedna višji.
Možnosti napovedovanja po 24 tednih
Po 24 tednih so 203 HBeAg-pozitivni bolniki (44%) in 177 HBeAg-negativnih (80%) bolnikov, zdravljenih s telbivudinom, doseglo nemerljivo koncentracijo HBV DNA.
Tako za HBeAg-pozitivne kot za HBeAg-negativne bolnike so rezultati HBV DNA po 24 tednih napovedovali dolgoročno ugoden izid. Bolniki, ki so prejemali telbivudin in so po 24 tednih dosegli nemerljive vrednosti HBV DNA pri testu PCR, so po 104 tednih dosegli najvišja deleža nemerljivosti HBV DNA in HBeAg serokonverzije (pri HBeAg-pozitivnih bolnikih) ter najnižji skupni delež virološkega preboja.
Rezultati izidov po 104 tednih glede na koncentracijo HBV DNA po 24 tednih tako za HBeAg- pozitivne kot za HBeAg-negativne bolnike so prikazani v preglednici 7.
Preglednica 7 Glavni cilji opazovanja glede učinkovitosti po 104 tednih glede na koncentracijo HBV DNA v serumu po 24 tednih pri bolnikih, ki so prejemali telbivudin v študiji NV-02B-007 (GLOBE)
| HBV DNA po24 tednih | Izid glavnih ciljev opazovanja glede učinkovitosti po 104 tednih glede na rezultate po 24. tednu | |||||
| terapevtski odzivn/N (%) | nemerljivost HBV DNAn/N (%) | HBeAg serokonverzija n/N (%) | normalizacija ALTn/N (%) | virološki preboj* n/N (%) | ||
| HBeAg-pozitivni | ||||||
| <300 kopij/ml | 172/203 (85) | 166/203 (82) | 84/183 (46) | 160/194 (82) | 22/203 (11) | |
| 300 kopij/ml do<3 log10 kopij/ml | 36/57 (63) | 35/57 (61) | 21/54 (39) | 40/54 (74) | 18/57 (32) | |
| ≥3 log10 kopij/ml | 82/190 (43) | 54/190 (28) | 23/188 (12) | 106/184 (58) | 90/190 (47) | |
| HBeAg-negativni | ||||||
| <300 kopij/ml | 146/177 (82) | 156/177 (88) | NP | 131/159 (82) | 11/177 (6) | |
| 300 kopij/ml do<3 log10 kopij/ml | 13/18 (72) | 14/18 (78) | NP | 13/17 (76) | 4/18 (22) | |
| ≥3 log10 kopij/ml | 13/26 (50) | 12/26 (46) | NP | 14/26 (54) | 12/26 (46) | |
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
NP = podatek smiselno ni potreben
* virološki preboj: opredeljen kot “1 log nad najnižjo vrednostjo”, ocenjen po 104 tednih
Študija NV-02B-015
Rezultate glede učinkovitosti in varnosti v študiji NV-02B-007 (GLOBE) so potrdili rezultati študije NV-02B-015. Gre za randomizirano, dvojno slepo študijo faze III, v kateri so primerjali telbivudin 600 mg enkrat na dan z lamivudinom 100 mg enkrat na dan v 104-tedenskem obdobju zdravljenja pri 332 HBeAg-pozitivnih in HBeAg-negativnih kitajskih bolnikih s kroničnim hepatitisom B, ki še niso prejemali nukleozidnega zdravljenja.
Študija CLDT600A2303 - klinični rezul tati v 208 tednih zdravljenja
Študija CLDT600A2303 je bila odprta, 104-tedenska podaljšana študija in je vključevala bolnike s kompenziranim kroničnim hepatitisom B, ki so se predhodno 2 leti zdravili s telbivudinom, vključno z bolniki iz študij NV-02B-007 (GLOBE) in NV-02B-015. S študijo CLDT600A2303 so pridobili podatke glede varnosti in učinkovitosti zdravila po 156 oziroma po 208 tednih neprekinjenega zdravljenja s telbivudinom. Bolniki, pri katerih je bila po 24 tednih zdravljenja koncentracija HBV DNA nemerljiva, so po 156 oziroma 208 tednih zdravljenja izkazovali boljše izide (preglednica 8).
Preglednica 8 Analiza učinkovitosti na podlagi podatkov, združenih iz študij NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 in CLDT600A2303
| po52 tednih | po 104 tednih | po 156 tednih | po 208 tednih | |
| HBeAg-pozitivni bolniki (n = 293*) | ||||
| ohranjena nemerljiva koncentracija HBV DNA (<300 kopij/ml) | 70,3% (206/293) | 77,3% (218/282) | 75,0% (198/264) | 76,2% (163/214) |
| ohranjena nemerljiva koncentracija HBV DNA (<300 kopij/ml) ob nemerljivi koncentraciji HBV DNA po 24 tednih zdravljenja | 99,4% (161/162) | 94,9% (150/158) | 86,7% (130/150) | 87,9% (109/124) |
| kumulativna stopnja HBeAg serokonverzije (%) | 27,6% (81/293) | 41,6% (122/293) | 48,5% (142/293) | 53,2% (156/293) |
| kumulativna stopnja HBeAg serokonverzije pri bolnikih z nemerljivo koncentracijo HBV po 24 tednih zdravljenja (%) | 40,1% (65/162) | 52,5% (85/162) | 59,3% (96/162) | 65,4% (106/162) |
| ohranjena normalna vrednost ALT | 81,4% (228/280) | 87,5% (237/271) | 82,9% (209/252) | 86,4% (178/106) |
| HBeAg-negativni bolniki (n = 209*) | ||||
| ohranjena nemerljiva koncentracija HBV DNA (<300 kopij/ml) | 95,2% (199/209) | 96,5% (195/202) | 84,7% (160/189) | 86,0% (141/164) |
| ohranjena nemerljiva koncentracija HBV DNA (<300 kopij/ml) ob nemerljivi koncentraciji HBV DNA po 24 tednih zdravljenja | 97,8% (175/179) | 96,5% (166/172) | 86,7% (143/165) | 87,5% (126/144) |
| ohranjena normalna vrednost ALT | 80,3% (151/188) | 89,0% (161/181) | 83,5% (142/170) | 89,6% (129/144) |
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
* Populacija bolnikov, pri katerih ob vstopu v študijo CLDT600A2303 niso zaznali virusne rezistence, je štela 502 bolnika (293 HBeAg-pozitivnih in 209 HBeAg-negativnih bolnikov).
Študija CLDT600ACN04E1 - vpliv zdravljenja na hist ološko zgradbo jeter
V študiji CLDT600ACN04E1 so pri 57 bolnikih vrednotili razpoložljivo biopsijo jeter ob izhodišču in po povprečno 260,8 tednih zdravljenja glede sprememb v histološki zgradbi jeter (38 bolnikov je bilo HBeAg-pozitivnih in 19 HBeAg-negativnih).
-
Povprečna ocena na Knodellovi nekroinflamatorni lestvici se je od izhodiščne vrednosti 7,6 (s standardno deviacijo (SD) 2,9) izboljšala na 1,4 (SD 0,9) (p <0,0001), kar pomeni povprečno spremembo ocene za -6,3 (SD 2,8). Oceno ≤3 na Knodellovi nekroinflamatorni lestvici (kar pomeni brez nekroinflamatornih lezij oziroma z minimalnimi nekroinflamatornimi lezijami) so opažali pri 98,2% (56/57) bolnikov.
-
Povprečna izhodiščna ocena 2,2 (SD 1,1) na Ishakovi lestvici se je izboljšala na 0,9 (SD 1,0) (p <0,0001), kar pomeni povprečno spremembo ocene za -1,3 (SD 1,3). Oceno ≤1 na Ishakovi lestvici fibroze (kar pomeni brez fibroze ali z minimalno stopnjo fibroze) so opažali pri 84,2% (48/57) bolnikov.
Spremembe ocen na Knodellovi nekroinflamatorni lestvici in na Ishakovi lestvici so bile podobne pri HBeAg-pozitivnih in HBeAg-negativnih bolnikih.
Študija CLDT600A2303 - trajanje HBeAg odzi va po zaključku zdravljenja
V študijo CLDT600A2303 so vključili HBeAg-pozitivne bolnike iz študij NV-02B-007 (GLOBE) ali NV-02B-015 in spremljali njihovo stanje po zaključku zdravljenja. Omenjeni bolniki so zaključili
≥52-tedensko zdravljenje s telbivudinom. Pri njih je za ≥24 tednov prišlo do izgube HBeAg, na zadnjem obisku v času zdravljenja pa so imeli koncentracijo HBV DNA <5 log10 kopij/ml. Mediana vrednost trajanja zdravljenja je znašala 104 tedne. Po mediano 120 tednih brez zdravljenja sta se pri večini HBeAg-pozitivnih bolnikov, ki so prejemali telbivudin, ohranili tako izguba HBeAg (pri 83,3%;25/30) kot HBeAg serokonverzija (pri 79,2%;19/24). Bolniki z ohranjeno HBeAg serokonverzijo so imeli povprečno koncentracijo HBV DNA 3,3 log10 kopij/ml; in 73,7% jih je imelo koncentracijo HBV DNA <4 log10 kopij/ml.
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Klinična rezistenca
V študiji NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) so pri bolnikih z virološkim povratnim odzivom (z dokazanim povečanjem ≥1 log10 kopij/ml HBV DNA od najnižje vrednosti) izvedli test genotipske rezistence.
Po 48 tednih je pri 5% (23/458) HBeAg-pozitivnih bolnikov in pri 2% (5/222) HBeAg-negativnih bolnikov prišlo do virološkega povratnega odziva z merljivo vrednostjo mutacij za rezistenco HBV.
Študiji NV-02B-007 (GLOBE) in CLDT600A2303 - kumulativni deleži genotipske rezist ence
Prvotna analiza kumulativnih deležev genotipske rezistence po 104 oziroma 208 tednih je temeljila na podatkih populacije ITT (populacije z namenom zdravljenja) in je vključevala podatke vseh bolnikov, ki so nadaljevali zdravljenje skupno 4 leta, ne glede na koncentracijo HBV DNA. Izmed
680 bolnikov, ki so prejemali telbivudin in so bili najprej vključeni v ključno študijo NV-02B-007 (GLOBE), so jih 517 (76%) vključili v študijo CLDT600A2303, da bi nadaljevali zdravljenje s telbivudinom v trajanju do 208 tednov. Izmed omenjenih 517 bolnikov je imelo 159 bolnikov (135 HBeAg-pozitivnih in 24 HBeAg-negativnih) merljivo koncentracijo HBV DNA.
Kumulativni deleži genotipske rezistence so bili po 104 tednih 25,1% (115/458) pri HBeAg- pozitivnih bolnikih in 10,8% (24/222) pri HBeAg-negativnih bolnikih.
V celotni populaciji ITT sta bila kumulativna deleža rezistence po 4 letih pri HBeAg-pozitivnih bolnikih 40,8% (131/321), pri HBeAg-negativnih pa 18,9% (37/196).
Kumulativne deleže genotipske rezistence so ocenili tudi s pomočjo matematičnega modela, v katerega so vključili samo podatke bolnikov z nemerljivo vrednostjo HBV DNA na začetku posameznega leta. Pri tej analizi so bili kumulativni deleži rezistence v 4. letu 22,3% pri HBeAg- pozitivnih bolnikih in 16,0% pri HBeAg-negativnih bolnikih.
V okviru bolnikov z virusnim prebojem do konca 104. tedna v študiji NV-02B-007 (GLOBE) je bila rezistenca manj pogosta pri bolnikih, ki so imeli po 24 tednih HBV DNA <300 kopij/ml, kot pri bolnikih, ki so imeli po 24 tednih HBV DNA ≥300 kopij/ml. Med HBeAg-pozitivnimi bolniki, ki so imeli po 24 tednih HBV DNA <300 kopij/ml, je v 48 tednih prišlo do rezistence pri 1% bolnikov (3/203), v 104 tednih pa pri 9% (18/203), medtem ko je pri bolnikih, ki so imeli po 24 tednih HBV DNA ≥300 kopij/ml, v 48 tednih prišlo do rezistence pri 8% bolnikov (20/247), v 104 tednih pa pri 39% (97/247). Med HBeAg-negativnimi bolniki, ki so imeli po 24 tednih HBV DNA <300 kopij/ml, je v 48 tednih prišlo do rezistence pri 0% bolnikov (0/177), v 104 tednih pa pri 5% (9/177), medtem ko je pri bolnikih, ki so imeli po 24 tednih HBV DNA ≥300 kopij/ml, v 48 tednih prišlo do rezistence pri 11% bolnikov (5/44), v 104 tednih pa pri 34% (15/44).
Vzorec genotipskih mutacij in navzkrižna rezistenca
Genotipska analiza za analizo primernih 203 vzorčnih parov s koncentracijo HBV DNA
≥1.000 kopij/ml po 104 tednih v študiji (NV-02B-007 (GLOBE)) je pokazala, da je prvenstvena mutacija, povezana z rezistenco na telbivudin, rtM204I pogosto povezana z mutacijama rtL180M in rtL80I/V in manj pogosto z rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I in rtA200V. Izhodiščni dejavniki, ki so bili povezani z razvojem genotipske rezistence na zdravilo, so vključevali: zdravljenje z lamivudinom, višjo izhodiščno koncentracijo HBV DNA, nižjo izhodiščno koncentracijo ALT v serumu in povečano telesno maso/ITM. Parametri odzivnosti v času zdravljenja, ki so jih ocenjevali po 24 tednih in so napovedovali pojavljanje virusov z rezistenco na zdravilo po 104 tednih, so bili: HBV DNA >300 kopij/ml in zvišanje koncentracije ALT v serumu.
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Genotipska analiza 50 izolatov HBV, ki so jih v študiji CLDT600A2303 po 208 tednih odvzeli bolnikom, zdravljenim s telbivudinom, je pokazala podoben vzorec rezistence kot po 104 tednih. Konverzije na mestih 80, 180 in polimorfnih mestih 91, 229 so vedno odkrivali v zaporedjih, ki so nosila mutacijo M204I, ta pa prinaša genotipsko rezistenco. Po vsej verjetnosti so navedene mutacije kompenzacijske. Pri bolnikih, ki so prejemali telbivudin in pri katerih je do konca 208. tedna prišlo do virusnega preboja, so opazili eno samo mutacijo rtM204V in dve mutaciji rtM204I/V/M. O kakršnikoli novi mutaciji niso poročali.
Opazili so, da med nukleozidnimi analogi HBV obstaja navzkrižna rezistenca (glejte poglavje 4.4). Pri testiranju na celični ravni so bili sevi virusa hepatitisa B z rezistenco na lamivudin, ki so vsebovali mutacijo rtM204I ali dvojno mutacijo rtL180M/rtM204V, ≥1.000-krat manj občutljivi za telbivudin. Pri virusu hepatitisa B z zapisom za substitucijo rtN236T ali rtA181V, povezano z rezistenco na adefovir, je prišlo do približno 0,3- oziroma 4-kratne spremembe občutljivost za telbivudin v celični kulturi (glejte poglavje 4.4).
Farmakokinetične lastnosti telbivudina po enkratnem odmerku in po večkratnem odmerjanju so ocenjevali pri zdravih osebah in pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B. Farmakokinetičnih lastnosti telbivudina v priporočenem odmerku 600 mg pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B niso ocenjevali. Ne glede na to so farmakokinetične lastnosti telbivudina pri obeh skupinah podobne.
Absorpcija
Po peroralni aplikaciji 600 mg telbivudina v enkratnem odmerku zdravim osebam (n = 42), je bila najvišja koncentracija telbivudina v plazmi (Cmax) 3,2 ± 1,1 µg/ml (povprečje ± SD), ki se je pojavila 3,0 ure (mediana) po zaužitju odmerka. Površina pod krivuljo časovne razporeditve koncentracije telbivudina v plazmi (AUC0-∞) je bila 28,0 ± 8,5 µg·h/ml (povprečje ± SD). Variabilnost med posamezniki (interindividualna variabilnost - CV%) za parametre sistemske izpostavljenosti (Cmax, AUC) je bila karakteristično približno 30%.
Vpliv hrane na absorpcijo peroralnega odmerka
Pri zaužitju enkratnega 600-miligramskega odmerka telbivudina skupaj s hrano se njegovo absorpcija in izpostavljenost zdravilu ne spremenita.
Porazdelitev
In vitro se telbivudin le malo veže na humane proteine v plazmi (3,3%). Biotransformacija
Pri ljudeh niso odkrili presnovkov telbivudina po aplikaciji 14C-telbivudina.
Telbivudin ni niti substrat niti zaviralec ali induktor encimskega sistema citokroma P450 (CYP450). Izločanje
Po doseženi najvišji koncentraciji je upadala razpoložljivost telbivudina v plazmi bieksponentno s končnim razpolovnim časom izločanja (t1/2) 41,8 ± 11,8 ur. Telbivudin se izloča predvsem z urinom kot nespremenjena učinkovina. Ledvični očistek telbivudina je skoraj enak normalni hitrosti glomerulne filtracije, kar kaže na to, da je filtracija glavni način izločanja. Po enkratnem peroralnem odmerku 600 mg so prestregli v 7 dneh v urinu približno 42% odmerka telbivudina. Ker je poglavitna pot izločanja preko ledvic, je treba bolnikom z zmerno do hudo okvaro delovanja ledvic in tistim, ki so na hemodializi, prilagoditi intervale med odmerki (glejte poglavje 4.2).
Linearnost/nelinearnost
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Farmakokinetične lastnosti telbivudina so sorazmerne odmerku v razponu od 25 do 1.800 mg. Do stanja dinamičnega ravnovesja pride po 5 do 7 dneh, pri odmerjanju enkrat dnevno s približno
1,5-kratnim kopičenjem sistemske izpostavljenosti, kar kaže na učinkovit razpolovni čas kopičenja približno 15 ur. Pri odmerjanju telbivudina 600 mg enkrat dnevno so bile najnižje koncentracije v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja približno 0,2-0,3 µg/ml.
Posebne skupine
Spol
Farmakokinetične lastnosti telbivudina se glede na spol bistveno ne razlikujejo.
Rasa
Farmakokinetične lastnosti telbivudina se glede na raso bistveno ne razlikujejo.
Otroci in starostniki (stari 65 let ali več)
Farmakokinetičnih študij pri otrocih in starostnikih niso opravili.
Okvara ledvic
Farmakokinetične lastnosti telbivudina po enkratnem odmerku (200, 400 in 600 mg) so ocenjevali pri bolnikih (brez kroničnega hepatitisa B) z različnimi stopnjami okvare ledvic (glede na očistek kreatinina). Na podlagi rezultatov, ki so prikazani v preglednici 9, je bolnikom z očistkom kreatitnina
< 50 ml/min priporočljivo prilagajati intervale med odmerki telbivudina (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Preglednica 9 Farmakokinetični parametri telbivudina (povprečje ± SD) pri osebah z različnimi stopnjami delovanja ledvic
| delovanje ledvic (očistek kreatinina v ml/min) | |||||
| normalno | blaga okvara | zmerna okvara | huda okvara | končna | |
| (>80) | (50-80) | (30-49) | (<30) | ledvična | |
| (n = 8) | (n = 8) | (n = 8) | (n = 6) | odpoved / | |
| 600 mg | 600 mg | 400 mg | 200 mg | hemodializa | |
| (n = 6) | |||||
| 200 mg | |||||
| Cmax (µg/ml) | 3,4 ± 0,9 | 3,2 ± 0,9 | 2,8 ± 1,3 | 1,6 ± 0,8 | 2,1 ± 0,9 |
| AUC0-∞(µg•h/ml) | 28,5 ± 9,6 | 32,5 ± 10,1 | 36,0 ± 13,2 | 32,5 ± 13,2 | 67,4 ± 36,9 |
| CLLEDVIC(ml/min) | 126,7 ± 48,3 | 83,3 ± 20,0 | 43,3 ± 20,0 | 11,7 ± 6,7 | - |
Bolniki z okvaro ledvic na hemodializi
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Hemodializa (v trajanju do 4 ure) zmanjša sistemsko izpostavljenost telbivudina za približno 23%. Ob upoštevanju priporočil za prilagajanje intervalov med odmerki glede na očistek kreatinina dodatno spreminjanje odmerkov v času redne hemodialize ni potrebno (glejte poglavje 4.2). Telbivudin je treba aplicirati po končanem postopku hemodialize.
Okvara jeter
Farmakokinetične lastnosti telbivudina so ocenjevali pri bolnikih (brez kroničnega hepatitisa B) z različnimi stopnjami okvare jeter in pri nekaterih bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter.
Farmakokinetične lastnosti telbivudina se pri osebah z okvaro jeter in tistimi brez nje niso bistveno razlikovale. Na podlagi rezultatov teh študij pri bolnikih z okvaro jeter ni treba prilagajati odmerjanja (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - SEBIVO 600 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza povidon
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
natrijev karboksimetilškrob brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Filmska obloga tablete
titanov dioksid (E171) makrogol
smukec hipromeloza
PVC/aluminijevi pretisni omoti
velikosti pakiranj: 28 ali 98 filmsko obloženih tablet Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.