Portrazza 800 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Portrazza 800 mg
Zdravilo Portrazza je v kombinaciji s kemoterapijo z gemcitabinom in cisplatinom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim skvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč z ekspresijo receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR-epidermal growth factor receptor), ki za to bolezen še niso prejeli predhodne kemoterapije.
Zdravljenje z necitumumabom je treba dajati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo kemoterapije za zdravljenje raka.
Med infuzijami necitumumaba morajo biti na voljo ustrezna medicinska oprema in osebje za zdravljenje hudih alergičnih reakcij na infuzijo. Zagotoviti je treba razpoložljivost opreme za oživljanje.
Odmerjanje
Zdravilo Portrazza se daje kot dodatek gemcitabinu in cisplatinu največ 6 ciklov zdravljenja, ki jim sledi dajanje zdravila Portrazza v obliki monoterapije, do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti pri bolnikih, pri katerih bolezen ni napredovala.
Priporočeni odmerek zdravila Portrazza je 800 mg (fiksen odmerek), ki se daje v obliki intravenske infuzije v 60 minutah 1. in 8. dan vsakega 3-tedenskega cikla. Če je indicirana zmanjšana hitrost infundiranja, trajanje infuzije ne sme preseči 2 ur.
Bolnike je med infuzijo treba spremljati glede pojava znakov reakcij, povezanih z infuzijo (glejte poglavje 4.4).
Premedikacija
Pri bolnikih, pri katerih je v preteklosti že nastopila preobčutljivostna reakcija stopnje 1-2 ali z infuzijo povezana reakcija na zdravilo Portrazza, je priporočena premedikacija s kortikosteroidom in antipiretikom kot dodatkom antihistaminiku.
Pred vsako infuzijo necitumumaba je treba razmisliti o premedikaciji za morebitne kožne reakcije (glejte poglavje 4.4).
Prilagajanje odmerjanja
Priporočila za obravnavanje reakcij, povezanih z infuzijo, in kožnih reakcij so navedena v preglednicah 1 in 2.
Preobčutljivostne reakcije/reakcije, povezane z infuzijo
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preglednica 1 – Priporočila za obravnavanje preobčutljivostnih reakcij/reakcij, povezanih z infuzijo
| Stopnja toksičnostia | Priporočila za obravnavanje (kateri koli pojav) |
| Stopnja 1 | |
| Stopnja 2 | |
| Stopnja 3-4 |
-
Zmanjšajte hitrost infuzije za 50 % v celotnem času infundiranja.b
-
Bolnika spremljajte glede poslabšanja stanja.
-
Za nadaljnje infuzije glejte poglavje o premedikaciji.
-
Ustavite infuzijo; ko se reakcija izboljša do stopnje ≤ 1, nadaljujte z infuzijo s hitrostjo infundiranja, zmanjšano za 50 %.b
-
Bolnika spremljajte glede poslabšanja stanja.
-
Za nadaljnje infuzije glejte poglavje o premedikaciji.
-
Takoj in trajno prekinite zdravljenje z necitumumabom.
a Stopnja po NCI-CTCAE (Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja), različica 3.0.
b Če hitrost infundiranja zmanjšate zaradi preobčutljivostne reakcije/reakcije, povezane z infuzijo stopnje 1 ali 2, je priporočljivo, da zmanjšano hitrost infundiranja uporabljate pri vseh nadaljnjih infuzijah. Trajanje infundiranja ne sme preseči 2 ur.
Kožne reakcije
Preglednica 2 – Priporočila za obravnavanje kožnih reakcij
| Stopnja toksičnostia | Priporočila za obravnavanje (kateri koli pojav) |
| Stopnji 1 in 2 | |
| Stopnja 3 | ≤ 2 nadaljujte z zmanjšanim odmerkom 400 mg. |
| Stopnja 4 |
-
Prilagajanje odmerka ni potrebno.
-
Začasno prekinite za največ 6 tednov po 1. dnevu zadnjega cikla zdravljenja, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤ 2. Trajno prekinite zdravljenje, če se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤ 2 po prekinitvi, ki je trajala 2 zaporedna cikla (6 tednov).
-
Po izboljšanju do stopnje ≤ 2 nadaljujte z zmanjšanim odmerkom 400 mg. Če se simptomi pri odmerku 400 mg poslabšajo, trajno prekinite zdravljenje.
-
Če se simptomi pri odmerku 400 mg ne poslabšajo vsaj 1 cikel zdravljenja, lahko odmerek povečate na 600 mg. Če se simptomi pri odmerku 600 mg poslabšajo, začasno prekinite zdravljenje za največ 6 tednov po 1. dnevu zadnjega cikla zdravljenja, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤ 2. Po izboljšanju do stopnje
-
Če se simptomi pri odmerku 600 mg še en cikel ne poslabšajo, lahko odmerek povečate na 800 mg.
-
Trajno prekinite zdravljenje, če se pri bolnikih pojavijo kožne zatrdline/fibroza stopnje 3.
-
Takoj in trajno prekinite zdravljenje z necitumumabom.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
a Stopnja po NCI-CTCAE (Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja), različica 3.0.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Smotrne uporabe necitumumaba v pediatrični populaciji za indikacijo nedrobnocelični pljučni rak ni.
Starejši
Zmanjšanja odmerkov z izjemo zmanjšanj, priporočenih za vse bolnike, niso potrebna (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro levic prilagajanja odmerkov niso potrebna (glejte poglavje 5.2). Ni podatkov o dajanju necitumumaba bolnikom s hudo okvaro ledvic. Zmanjšanja odmerkov niso priporočljiva.
Okvara jeter
Ni podatkov o dajanju necitumumaba bolnikom z zmerno ali hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2). Zmanjšanja odmerkov niso priporočljiva.
Način uporabe
Zdravilo Portrazza je namenjeno le za intravensko uporabo. Zdravilo se daje kot intravenska infuzija v približno 60 minutah prek infuzijske črpalke. Zdravila Portrazza ne smete dajati v obliki intravenskega bolusa ali hitre intravenske injekcije. V primeru preobčutljivostne reakcije ali reakcije, povezane z infuzijo, je treba upoštevati priporočila za obravnavo preobčutljivostne reakcije/reakcije, povezane z infuzijo, kot je navedeno v Preglednici 1.
Kot redčilo uporabljajte le natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje. Infuzij zdravila Portrazza ne smete dajati z raztopinami glukoze ali jih mešati z njimi.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Bolniki s preteklo hudo ali življenjsko nevarno preobčutljivostjo na zdravilno učinkovino ali na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. (glejte poglavje 4.4).
Trombembolični dogodki
Venske trombembolične dogodke in arterijske trombembolične dogodke, vključno s smrtnimi primeri, so opazili pri zdravljenju z necitumumabom v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom (glejte tudi poglavje 4.8).
O dajanju necitumumaba je treba natančno razmisliti pri bolnikih s trombemboličnimi dogodki v anamnezi (npr. pljučna embolija, globoka venska tromboza, miokardni infarkt, kap) ali obstoječimi faktorji tveganja za trombembolične dogodke (npr. višja starost, bolniki z daljšimi obdobji imobilizacije, bolniki s hudo hipovolemijo, bolniki s pridobljenimi ali podedovanimi trombofilnimi stanji). Relativno tveganje venskih trombemboličnih dogodkov ali arterijskih trombemboličnih dogodkov je bilo približno trikrat višje pri bolnikih, ki so poročali o anamnezi venskih trombemboličnih dogodkov ali arterijskih trombemboličnih dogodkov.
Necitumumaba se ne sme dati bolnikom z več dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, razen če koristi odtehtajo tveganja za bolnika.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Po natančni oceni bolnikovih dejavnikov tveganja (vključno s povečanim tveganjem za resno krvavitev pri bolnikih s kavitacijo tumorja ali prepletenostjo tumorja z velikimi osrednjimi krvnimi žilami) je treba razmisliti o tromboprofilaksi.
Bolniki in zdravniki morajo biti pozorni na znake in simptome trombembolije. Bolnikom je treba dati navodila, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pri njih razvijejo simptomi, kot so kratka sapa, bolečine v prsih, otekanje rok ali nog.
Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo venski trombembolični dogodki in arterijski trombembolični dogodki, je treba po natančni oceni koristi in tveganj za posameznega bolnika razmisliti o prekinitvi zdravljenja z necitumumabom.
V kliničnem preskušanju z napredovalim neskvamoznim NSCLC so pri bolnikih zabeležili povečano stopnjo resnih trombemboličnih dogodkov (vključno s smrtnimi primeri) v skupini zdravljenja z necitumumabom in pemetreksedom ter cisplatinom v primerjavi s skupino s pemetreksedom in cisplatinom (glejte tudi poglavje 4.8). Dodajanje necitumumaba ni izboljšalo izida učinkovitosti pri napredovalem neskvamoznem NSCLC v primerjavi s pemetreksedom in cisplatinom v monoterapiji.
Kardiorespiratorna obolenja
Pri uporabi necitumumaba so opazili povečano pogostnost kardiorespiratornega zastoja ali nenadne smrti. O kardiorespiratornem zastoju ali nenadni smrti so poročali pri 2,8 % (15/538) bolnikov, zdravljenih z necitumumabom v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom v primerjavi z 0,6 % (3/541) bolnikov, ki so bili zdravljeni le s kemoterapijo. Dvanajst od petnajstih bolnikov je umrlo v 30 dneh po zadnjem odmerku necitumumaba in je imelo sočasna obolenja, vključno s koronarno
arterijsko boleznijo (n = 3), hipomagneziemijo (n = 4), kronično obstruktivno pljučno boleznijo (n = 7) in hipertenzijo (n = 5) v anamnezi. Pri enajstih od 12 bolnikov je prišlo do smrti brez prič. Bolniki s pomembno boleznijo koronarnih arterij, miokardnim infarktom v zadnjih 6 mesecih, nenadzorovano hipertenzijo in nenadzorovanim kongestivnim srčnim popuščanjem niso bili vključeni v ključno študijo. Prirastno tveganje za kardiopulmonarni zastoj ali nenadno smrt pri bolnikih z boleznijo koronarnih arterij, kongestivnim srčnim popuščanjem ali aritmijami v anamnezi v primerjavi z bolniki, ki teh sočasnih stanj nimajo, ni znano.
Preobčutljivostne reakcije/reakcije, povezane z infuzijo
Pri uporabi necitumumaba so poročali o preobčutljivostnih reakcijah/reakcijah, povezanih z infuzijo. Ti dogodki so običajno nastopili po prvem ali drugem infundiranju necitumumaba. Med infundiranjem in po njem morate bolnike spremljati in biti pozorni na znake preobčutljivostnih reakcij in reakcij, povezanih z infuzijo, zagotoviti pa je treba tudi razpoložljivost ustrezne opreme in prisotnost zdravstvenega osebja za oživljanje. Pri bolnikih, pri katerih je v preteklosti že nastopila preobčutljivostna reakcija stopnje 1 ali 2 ali z infuzijo povezana reakcija na zdravilo Portrazza, je priporočena premedikacija s kortikosteroidom in antipiretikom kot dodatkom antihistaminiku.
Za spremljanje in prilagajanje odmerka glejte poglavje 4.2.
Kožne reakcije
Pri uporabi necitumumaba so poročali o kožnih reakcijah (glejte poglavje 4.8). Ti dogodki so se pojavili v glavnem v času prvega cikla zdravljenja. Za obravnavo in prilagajanje odmerka glejte poglavje 4.2.
Profilaktično zdravljenje kože, vključno s sredstvom za vlaženje kože, sredstvom za zaščito kože pred soncem, topikalno steroidno kremo (1 % hidrokortizon) in peroralnim antibiotikom (npr. doksiciklinom) je lahko v pomoč pri obravnavi dermatoloških reakcij, če je to klinično ustrezno.
Bolnikom lahko svetujete, naj nanesejo sredstvo za vlaženje kože, sredstvo za zaščito kože pred soncem ali topikalno steroidno kremo na obraz, dlani, stopala, vrat, hrbet in prsi.
Elektrolitske motnje
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pogosto se pojavi progresivno zniževanje ravni magnezija v serumu (81,3 %), ki lahko povzroči hudo hipomagneziemijo (18,7 %) (glejte tudi poglavje 4.8). Hipomagneziemija se lahko po zakasnitvi odmerka pojavi ponovno v enaki ali višji stopnji. Bolnike je treba pred vsakim dajanjem necitumumaba in po zaključku zdravljenja z necitumumabom natančno spremljati glede serumskih elektrolitov, vključno z magnezijem, kalijem in kalcijem v serumu, dokler se ne vrnejo na normalne vrednosti. Po potrebi se priporoča takojšnje nadomeščanje elektrolitov.
Okužbe
V kliničnem preskušanju 2. faze, v katerem so preučevali necitumumab v kombinaciji s paklitakselom in karboplatinom v primerjavi s paklitakselom in karboplatinom samima kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z metastatskim skvamoznim nedrobnoceličnim pljučnim rakom v IV. stadiju, so kmalu po začetku zdravljenja opazili povečano stopnjo okužb, ki so povzročile posledične zaplete, kot so pljučnica in/ali sepsa. Do podobnih ugotovitev so prišli v kliničnem preskušanju, v katerem so preučevali necitumumab v kombinaciji s pemetreksedom in cisplatinom v primerjavi s pemetreksedom in cisplatinom samima kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z napredovalim neskvamoznim nedrobnoceličnim pljučnim rakom.
Posebno pozornost je treba nameniti bolnikom s klinično dokazanimi sočasnimi infekcijskimi stanji, ki vključujejo zgodnje znake aktivnih okužb. Z zdravljenjem morebitne okužbe je treba začeti v skladu z lokalnimi standardi.
Starejši
Med skupinama zdravljenja niso opazili razlik v učinkovitosti pri bolnikih, starejših od 70 let. Zato je treba pred začetkom zdravljenja pri bolnikih, starejših od 70 let, natančno oceniti sočasna srčno-žilna obolenja, stanja zmogljivosti in verjetnost prenašanja kemoterapije z dodatkom necitumumaba.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Na podlagi mehanizma delovanja necitumumaba in živalskih modelov z moteno izraženostjo EGFR lahko necitumumab povzroča poškodbe ploda ali razvojne nepravilnosti. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se izogibajo zanositvi med zdravljenjem z necitumumabom. Med zdravljenjem z
necitumumabom in še do 3 mesece po zadnjem odmerku necitumumaba je treba uporabljati učinkovito kontracepcijo. Priporočamo kontracepcijske ukrepe ali abstinenco (glejte poglavje 4.6).
Dieta z omejenim vnosom natrija
To zdravilo vsebuje 76 mg natrija na odmerek. To morajo upoštevati bolniki na dieti z malo natrija.
Med zdravilom Portrazza in gemcitabinom/cisplatinom niso opazili medsebojnega delovanja. Na farmakokinetiko gemcitabina/cisplatina sočasno dajanje necitumumaba ni vplivalo. Na farmakokinetiko necitumumaba sočasno dajanje gemcitabina/cisplatina ni vplivalo.
Drugih formalnih študij medsebojnega delovanja z necitumumabom pri ljudeh niso opravili.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se izognejo zanositvi med zdravljenjem z necitumumabom in jih je treba seznaniti z možnim tveganjem za nosečnost in plod. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z necitumumabom in še do 3 mesece po zadnjem odmerku necitumumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo. Priporočamo kontracepcijske ukrepe ali abstinenco.
Nosečnost
V zvezi z uporabo necitumumaba pri nosečnicah ni podatkov. Študije razmnoževanja pri živalih z necitumumabom niso bile opravljene. Na podlagi živalskih modelov je receptor epidermalnega rastnega dejavnika (EGFR) vključen v prenatalni razvoj in je lahko ključnega pomena za normalno organogenezo, proliferacijo in diferenciacijo pri razvijajočem se zarodku. Zdravila Portrazza se ne sme uporabljati med nosečnostjo ter pri ženskah, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen če možne koristi za mater upravičujejo možna tveganja za plod.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Dojenje
Ni znano, ali se necitumumab izloča v materino mleko. Pričakovati je, da sta izločanje v mleko in peroralna absorpcija majhna. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Ženske morajo med zdravljenjem z zdravilom Portrazza prekiniti dojenje in ne smejo dojiti še vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu necitumumaba na plodnost pri človeku. Študij pri živalih za neposredno oceno plodnosti niso bile opravljene (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Portrazza nima znanega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Če se pri bolnikih pojavijo z zdravljenjem povezani simptomi, ki vplivajo na njihovo sposobnost koncentracije in reagiranja, je priporočljivo, da z vozili in stroji ne upravljajo, dokler ti učinki ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši resni neželeni učinki (stopnja ≥3), ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih z necitumumabom, so bili kožne reakcije (6,3 %) in venski trombembolični dogodki (4,3 %).
Najpogostejši neželeni učinki so bili kožne reakcije, venski trombembolični dogodki in nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav (hipomagneziemija in za albumin korigirana hipokalciemija).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri bolnikih s skvamoznim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, so navedeni spodaj po organskih sistemih, pogostnosti in resnosti glede na podatkovno bazo MedDRA. Pogostnost je navedena v skladu z naslednjim dogovorom:
Zelo pogosti (≥ 1/10)
Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) Redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) Zelo redki (< 1/10.000)
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
V naslednji preglednici pogostnost in resnost neželenih učinkov zdravila temeljita na izidih študije SQUIRE, globalne, multicentrične, randomizirane študije 3. faze z dvema skupinama zdravljenja pri odraslih bolnikih s skvamoznim NSCLC, ki so bili randomizirani v skupino za zdravljenje z necitumumabom v kombinaciji z gemcitabinom/cisplatinom ali pa v skupino za zdravljenje z gemcitabinom/cisplatinom.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preglednica 3. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 1 % bolnikov, zdravljenih z necitumumabom v študiji SQUIRE
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinkia | Portrazza + GCb (N = 538) | GC (N = 541) | ||
| Vseh stopenj (%) | Stopnja ≥ 3(%) | Vseh stopenj (%) | Stopnja≥ 3(%) | |||
| Infekcijske in parazitske bolezni | Pogosti | okužba sečil | 4,1 | 0,2 | 1,7 | 0,2 |
| Bolezni živčevja | Pogosti | glavobol | 8,6 | 0 | 5,7 | 0,4 |
| Pogosti | disgevzija | 5,9 | 0,2 | 3,3 | 0 | |
| Očesne bolezni | Pogosti | konjunktivitis | 5,6 | 0 | 2,2 | 0 |
| Žilne bolezni | Pogosti | venski trombembolični dogodki | 8,2 | 4,3 | 5,4 | 2,6 |
| Pogosti | arterijski trombembolični dogodki | 4,3 | 3,0 | 3,9 | 2,0 | |
| Pogosti | flebitis | 1,7 | 0 | 0,4 | 0 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Pogosti | hemoptiza | 8,2 | 0,9 | 5,0 | 0,9 |
| Pogosti | epistaksa | 7,1 | 0 | 3,1 | 0,2 | |
| Pogosti | orofaringealna bolečina | 1,1 | 0 | 0,7 | 0 | |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti | bruhanje | 28,8 | 2,8 | 25,0 | 0,9 |
| Zelo pogosti | stomatitis | 10,4 | 1,1 | 6,3 | 0,6 | |
| Pogosti | disfagija | 2,2 | 0,6 | 2,2 | 0,2 | |
| Pogosti | razjede v ustih | 1,5 | 0 | 0,4 | 0 | |
| Bolezni kože in podkožja | Zelo pogosti | kožne reakcije | 77,9 | 6,3 | 11,8 | 0,6 |
| Pogosti | preobčutljivostne reakcije/reakcije, povezane z infuzijo | 1,5 | 0,4 | 2,0 | 0 | |
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Pogosti | mišični krči | 1,7 | 0 | 0,6 | 0 |
| Bolezni sečil | Pogosti | disurija | 2,4 | 0 | 0,9 | 0 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogosti | pireksija | 12,3 | 1,1 | 11,1 | 0,4 |
| Preiskave | Zelo pogosti | hipomagneziemijac | 81,3 | 18,7 | 70,2 | 7,2 |
| Zelo pogosti | za albumin korigirana hiperkalciemijac | 33,0 | 4,2 | 22,9 | 2,3 | |
| Zelo pogosti | hipofosfatemijac | 28,9 | 6,3 | 22,7 | 5,7 | |
| Zelo pogosti | hipokaliemijac | 23,6 | 4,4 | 17,6 | 3,2 | |
| Zelo pogosti | zmanjšana telesna masa | 12,1 | 0,6 | 6,3 | 0,6 |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Okrajšave: GC = samo gemcitabin in cisplatin; Portrazza+GC = necitumumab in gemcitabin ter cisplatin; MedDRA = podatkovna baza Medical Dictionary for Regulatory Activities (medicinski slovar za regulatorne aktivnosti).
-
Priporočeni izraz po MedDRA (različica 16).
-
Tabela odraža pogostnost neželenih učinkov med fazo kemoterapije študijskega zdravljenja, v katerem so uporabo zdravila Portrazza+GC neposredno primerjali z uporabo GC.
-
Na podlagi laboratorijskih ocen. Vključeni so le bolniki z rezultatom v izhodišču in najmanj enim rezultatom po izhodišču.
Opis izbranih neželenih učinkov
Trombembolični dogodki
O venskih trombemboličnih dogodkih so poročali pri približno 8 % bolnikov in so večinoma predstavljali pljučno embolijo in globoko vensko trombozo. O hudih venskih trombemboličnih dogodkih so poročali pri približno 4 % bolnikov. Incidenca smrtnih venskih trombemboličnih dogodkov je bila med obema skupinama zdravljenja podobna (0,2 %).
O arterijskih trombemboličnih dogodkih so poročali pri približno 4 % bolnikov in so večinoma predstavljali kap in miokardni infarkt. O hudih arterijskih trombemboličnih dogodkih so poročali pri približno 3 % bolnikov. Incidenca smrtnih arterijskih trombemboličnih dogodkov je bila 0,6 % v skupini eksperimentalnega zdravljenja v primerjavi z 0,2 % v kontrolni skupini (glejte tudi poglavje 4.4).
V kliničnih preskušanjih z napredovalim neskvamoznim NSCLC so o venskih trombemboličnih dogodkih poročali pri približno 11 % bolnikov, zdravljenih z necitumumabom v kombinaciji s
pemetreksedom in cisplatinom (v primerjavi z 8 % v skupini s pemetreksedom in cisplatinom) in so večinoma predstavljali pljučno embolijo in globoko vensko trombozo. O hudih venskih trombemboličnih dogodkih so poročali pri približno 6 % bolnikov, zdravljenih z necitumumabom v kombinaciji s pemetreksedom in cisplatinom (v primerjavi s 4 % v skupini s pemetreksedom in cisplatinom).
O arterijskih trombemboličnih dogodkih so poročali pri približno 4 % bolnikov, zdravljenih z necitumumabom v kombinaciji s pemetreksedom in cisplatinom (v primerjavi s 6 % v skupini s pemetreksedom in cisplatinom) in so večinoma predstavljali kap in miokardni infarkt. O hudih arterijskih trombemboličnih dogodkih so poročali pri približno 3 % bolnikov, zdravljenih z necitumumabom v kombinaciji s pemetreksedom in cisplatinom (v primerjavi s 4 % v skupini s pemetreksedom in cisplatinom).
Kožne reakcije
O kožnih reakcijah so poročali pri približno 78 % bolnikov in so večinoma predstavljale aknam podoben izpuščaj, akneiformni dermatitis, suho kožo, pruritus, fisure na koži, paronihijo in sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. O hudih kožnih reakcijah so poročali pri približno 6 % bolnikov, medtem ko je 1,7 % bolnikov zaradi kožnih reakcij prekinilo zdravljenje. Večina kožnih reakcij se je razvila v prvem ciklu zdravljenja in je izzvenela v 17 tednih po nastopu (glejte tudi poglavje 4.4).
Reakcije, povezane z infuzijo
O reakcijah, povezanih z infuzijo so poročali pri 1,5 % bolnikov in so večinoma predstavljale mrzlico, vročino ali dispnejo. O hudih reakcijah, povezanih z infuzijo, so poročali pri 0,4 % bolnikov. Večina reakcij, povezanih z infuzijo, se je razvila po prvem ali drugem dajanju necitumumaba.
Toksičnost pri starejših ali pri bolnikih z oceno stanja zmogljivosti 2 po ECOG
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Klinično pomembne toksičnosti pri starejših in bolnikih z oceno stanja zmogljivosti 2 po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG PS2) so bile podobne kot v celokupni populaciji bolnikov, ki so prejemali necitumumab in kemoterapijo, sestavljeno iz gemcitabina in cisplatina.
Trihomegalija trepalnic
Pri bolnikih, zdravljenih z necitumumabom, so poročali o osamljenih primerih trihomegalije stopnje 1.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušnje s prevelikim odmerjanjem necitumumaba v kliničnih preskušanjih pri ljudeh so omejene. Najvišji odmerek necitumumaba, ki so ga klinično preučevali pri ljudeh v študiji faze I. stopnjevanja odmerka, je bil 1000 mg enkrat na teden ali enkrat vsak drugi teden. Neželeni učinki, ki so jih opazili, so vključevali glavobol, bruhanje in navzeo in so bili skladni z varnostnim profilom za priporočeni odmerek. Antidot za preveliko odmerjanje necitumumaba ni znan.
Farmakološke lastnosti - Portrazza 800 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC22
Mehanizem delovanja
Necitumumab je rekombinantno humano monoklonsko protitelo IgG1, ki se z visoko afiniteto in specifičnostjo veže na humani receptor 1 za epidermalni rastni dejavnik (EGFR) in zavira mesto vezave liganda, pri tem pa zavira z znanimi ligandi stimulirano aktivacijo receptorja in zavira pomembne biološke posledice in vitro. Aktivacija EGFR je bila povezana z napredovanjem malignosti, indukcijo angiogeneze in zaviranjem apoptoze ali celične smrti. Poleg tega necitumumab inducira internalizacijo EGFR in njegovo degradacijo in vitro. Študije in vivo s ksenografskimi modeli, pridobljenimi iz celic raka pri ljudeh, vključno z nedrobnoceličnim rakom pljuč, so pokazale, da ima necitumumab protitumorsko delovanje tako v monoterapiji kot v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom.
Imunogenost
Kot pri vseh beljakovinskih zdravilih, obstaja možnost nastanka imunogenosti.
Skupno je bila med bolniki, zdravljenimi z necitumumabom, incidenca protiteles na zdravilo zaradi zdravljenja in nevtralizirajočih protiteles nizka, korelacije z varnostnimi izidi pri teh bolniki ni bilo. Povezanosti med imunogenostjo in preobčutljivostnimi reakcijami/reakcijami, povezanimi z infuzijo ali neželenimi učinki zaradi zdravljenja ni bilo.
Klinična učinkovitost
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Študija SQUIRE, globalna, multicentrična, randomizirana študija z dvema skupinama zdravljenja z zdravilom Portrazza je bila opravljena s 1093 bolnikov s skvamoznim NSCLC stopnje IV (po sistemu klasifikacije odbora American Joint Committee on Cancer, različica 7), vključno z bolniki z oceno stanja zmogljivosti 2 po ECOG, ki za metastatsko bolezen niso prejeli nobenega predhodnega zdravljenja proti raku. Bolniki so bili randomizirani v skupino zdravljenja prve izbire z zdravilom Portrazza v odmerku 800 mg in kemoterapijo, sestavljeno iz gemcitabina v odmerku 1250 mg/m2 in cisplatina v odmerku 75 mg/m2 (skupina Portrazza+GC), ali kemoterapijo s gemcitabinom in cisplatinom (skupina GC). Bolniki so prejeli zdravilo Portrazza in gemcitabin 1. in 8. dan vsakega 3- tedenskega cikla zdravljenja, cisplatin pa 1. dan vsakega 3-tedenskega cikla zdravljenja. Študija ni predvidevala obvezne premedikacije za uporabo zdravila Portrazza. Profilaktično zdravljenje kožnih reakcij pred začetkom drugega cikla zdravljenja ni bilo dovoljeno. Bolniki so v vsaki od skupin prejeli največ šest ciklov kemoterapije; bolniki v skupini Portrazza+GC, pri katerih bolezen ni napredovala, so še naprej prejemali zdravilo Portrazza v monoterapiji do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali umika soglasja. Glavno merilo učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS-overall survival), podporno merilo učinkovitosti pa preživetje brez poslabšanja bolezni (PFS-progression-free survival). Bolnikom so vsakih šest tednov ocenili bolezen s pomočjo radiografije do radiografske dokumentacije o napredovanju bolezni.
Demografski podatki in izhodiščne lastnosti bolezni so bili uravnoteženi med skupinama. Mediana starosti je bila 62 let (32-86), 83 % bolnikov je bilo moškega spola; 83,5 % bolnikov je bilo belcev in 91 % bolnikov je bilo kadilcev. Ocena stanja zmogljivosti po ECOG je bila 0 pri 31,5 %, 1 pri 59,7 % in 2 pri 9 % bolnikov; več kot 50 % bolnikov je imelo metastatsko bolezen na več kot 2 mestih. V skupini Portrazza+GC je 51 % bolnikov nadaljevalo zdravljenje z zdravilom Portrazza v monoterapiji po zaključeni kemoterapiji. Uporaba sistemskega zdravljenja po zaključku študije je bila v obeh skupinah podobna (47,3 % v skupini Portrazza+GC in 44,7 % v skupini GC).
Rezultati učinkovitosti so prikazani v Preglednici 4.
Preglednica 4. Povzetek podatkov o učinkovitosti (ITT populacija)
| Skupina z zdravilom Portrazza+GCN = 545 | Skupina z GC N = 548 | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število dogodkov (n) | 418 | 442 |
| Mediana – meseci (95-% IZa) | 11,5 (10,4; 12,6) | 9,9 (8,9; 11,1) |
| Razmerje tveganja (95-%IZ)b, c | 0,84 (0,74; 0,96) | |
| Dvostranska p vrednost testa log-rankc | 0,012 | |
| 1-letna celokupna stopnja preživetja (%) | 47,7 | 42,8 |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| Število dogodkov (n) | 431 | 417 |
| Mediana – meseci (95-% IZ) | 5,7 (5,6; 6,0) | 5,5 (4,8; 5,6) |
| Razmerje tveganja (95-%IZ)b, c | 0,85 (0,74; 0,98) | |
| Dvostranska p vrednost testa log-rankc | 0,020 |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
-
Okrajšave: IZ = interval zaupanja
-
Razmerje tveganja je izraženo kot zdravljenje/kontrola in ocenjeno s pomočjo Coxovega modela.
-
Stratificirano z randomizacijskimi stratumi (ocena stanja zmogljivosti po ECOG [0–1 v primerjavi z 2] in geografsko regijo [Severna Amerika, Evropa in Avstralija v primerjavi z Južno Ameriko, Južno Afriko in Indijo v primerjavi z Vzhodno Azijo])
Celokupno preživetje (%)
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (ITT populacija)
Okrajšave: C = cisplatin; G = gemcitabin.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Izboljšanje so opazili v podskupinah za celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni, vključno z vnaprej določenimi faktorji stratifikacije (ocena stanja zmogljivosti po ECOG [0–1 v primerjavi z 2] in geografsko regijo [Severna Amerika, Evropa in Avstralija v primerjavi z Južno Ameriko, Južno Afriko in Indijo v primerjavi z Vzhodno Azijo]); pri bolnikih, starih 70 let in več, je bilo razmerje tveganja za celokupno preživetje 1,03 (0,75; 1,42) (glejte Sliko 2).
Slika 2: Forestova krivulja analize podskupin celokupnega preživetja (ITT populacija)
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Okrajšave: C = cisplatin; G = gemcitabin; ITT = intent-to-treat (skupina z namenom zdravljenja).
Vnaprej načrtovana poskusna analiza, ki so jo opravili po primarni analizi, je pokazala na klinično učinkovitost, skladno z ravnjo izraženosti beljakovine EGFR v tumorju.
V ITT populaciji je bilo 982 bolnikov (89,8 %) mogoče oceniti z analizo izraženosti beljakovine EGFR s pomočjo imunohistokemijske preiskave (IHC-immunohistochemistry), ki uporablja komplet Dako PharmDx. Upoštevali so, da tumor izraža EGFR, če je bilo mogoče določiti najmanj eno obarvano celico. Velika večina bolnikov (95,2 % bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti; n = 935) je imela vzorce tumorja, ki je izražal beljakovino EGFR; pri 4,8 % bolnikov (n = 47) ni bilo mogoče določiti izraženosti beljakovine EGFR. V distribuciji demografskih podatkov, lastnosti bolezni in uporabe sistemskega zdravljenja po zaključku študije ni bilo pomembnih razlik med podskupino bolnikov z vzorci, ki so izražali beljakovino EGFR in ITT populacijo.
Pri bolnikih z izraženostjo beljakovine EGFR (zadevna populacija bolnikov) se je celokupno preživetje statistično pomembno izboljšalo v skupini Portrazza+GC v primerjavi s skupino GC z ocenjenim zmanjšanjem tveganja smrti za 21 % (razmerje tveganja [HR] = 0,79 [0,69; 0,92];
p = 0,002) in mediano celokupnega preživetja 11,7 mesecev v skupini Portrazza+GC in 10,0 mesecev v skupini GC.
Opazili so tudi statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (HR = 0,84 [0,72; 0,97]; p = 0,018), z mediano preživetja brez napredovanja bolezni 5,7 mesecev v skupini Portrazza+GC in 5,5 mesecev v skupini GC.
Pri bolnikih z zaznano izraženostjo beljakovine EGFR ni bilo opaziti trenda k povečani učinkovitosti s povečanimi ravnmi izraženosti EGFR.
Pri bolnikih brez izražene beljakovine EGFR ni bilo opaziti izboljšanja celokupnega preživetja (razmerje tveganja [HR] = 1,52 [0,74; 3,12]) ali preživetja brez napredovanja bolezni (razmerje tveganja [HR] = 1,33 [0,65, 2,70]).
V kliničnem preskušanju 2. faze, v katerem so preučevali necitumumab v kombinaciji s paklitakselom in karboplatinom v primerjavi s paklitakselom in karboplatinom samima (106 bolnikov v primerjavi s
55 bolniki, randomizacija v razmerju 2 : 1) kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z metastatskim skvamoznim nedrobnoceličnim pljučnim rakom v IV. stadiju, so opazili povečano stopnjo smrti, vključno s smrtjo zaradi okužb v skupini z necitumumabom v kombinaciji s paklitakselom in karboplatinom v prvih štirih mesecih (glejte tudi poglavje 4.4), s kasnejšim trendom v smeri izboljšanja preživetja po štirih mesecih. Razmerje tveganja [HR] je pri celokupnem preživetju znašalo 0,83 [0,55, 1,52].
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Portrazza za vse podskupine pediatrične populacije za nedrobnocelični rak pljuč (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Ob upoštevanju režima odmerjanja 800 mg necitumumaba 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla so bile dosežene geometrične srednje vrednosti necitumumaba Cmin 98,5 μg/ml (koeficient variacije 80 %) v serumu bolnikov s skvamoznim NSCLC po petih ciklih zdravljenja v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom.
Absorpcija
Zdravilo Portrazza se daje v obliki intravenske infuzije. Študij uporabe zdravila z drugimi potmi uporabe niso opravili.
Porazdelitev
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Porazdelitev zdravila Portrazza kaže dvofazni upad. Po načelih populacijske farmakokinetike (PopPK) je povprečni porazdelitveni volumen za necitumumab v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) znašal 6,97 l (CV 31 %).
Izločanje
Očistek necitumumaba je odvisen od koncentracije zdravila. Povprečen skupni sistemski očistek (CLtot) v stanju dinamičnega ravnovesja je po odmerku 800 mg na 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla znašal 0,014 l/uro (CV 39 %). To ustreza razpolovnemu času, ki znaša približno 14 dni. Predvideni čas za doseganje stanja dinamičnega ravnovesja je bil približno 70 dni.
Posebne skupine bolnikov
Analiza populacijske farmakokinetike je nakazala, da starost, spol in rasa niso vplivali na farmakokinetiko necitumumaba, očistek (CL) in porazdelitveni volumen pa sta imela manj kot sorazmerno pozitivno korelacijo s telesno maso. Čeprav so modelirani rezultati nakazali, da bi bilo odstranjevanje necitumumaba lahko statistično odvisno od telesne mase, pa je simulacija pokazala, da odmerjanje na podlagi telesne mase ne bi pomembno zmanjšalo farmakokinetično variabilnost. Pri teh populacijah prilagajanje odmerka ni potrebno.
Starejši
Na podlagi rezultatov analize populacijske farmakokinetike ni bilo vpliva starosti na izpostavljenost necitumumabu.
Okvara ledvic
Formalne študije, ki bi ocenjevale učinek ledvične okvare na farmakokinetiko necitumumaba, niso bile opravljene. Na podlagi rezultatov analize populacijske farmakokinetike ni bilo vpliva delovanja ledvic, ocenjenega s pomočjo očistka kreatinina [CrCl], na farmakokinetiko necitumumaba.
Okvara jeter
Formalne študije, ki bi ocenjevale učinek okvare jeter na farmakokinetiko necitumumaba, niso bile opravljene. Na podlagi rezultatov analize populacijske farmakokinetike stanje jeter (ocenjeno na podlagi vrednosti alanin aminotransferaze, aspartat transaminaze in celokupnega bilirubina) ni imelo pomembnega učinka na farmakokinetiko necitumumaba.
Farmacevtski podatki - Portrazza 800 mg
natrijev citrat dihidrat (E331) brezvodna citronska kislina (E330) natrijev klorid
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
glicin (E640) manitol (E421) polisorbat 80 (E433) voda za injekcije
Infuzij zdravila Portrazza ne smete dajati z raztopinami glukoze ali jih mešati z njimi. Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprte viale 2 leti
Po redčenju
Raztopine za infundiranje Portrazza, ki so pripravljene po navodilih, ne vsebujejo antimikrobnih konzervansov.
Priporočljivo je, da pripravljeno raztopino za odmerjanje uporabite takoj, da zmanjšate tveganje za kontaminacijo z mikrobi. Če pripravljene raztopine necitumumaba za odmerjanje ne uporabimo takoj, jo je treba shraniti pri 2 ºC ̶ 8 ºC za največ 24 ur, ali pa jo hraniti pri temperaturi od 9°C do 25°C največ 4 ure. Shranjujte zaščiteno pred svetlobo. Kratka izpostavljenost svetlobi okolice med pripravo in dajanjem zdravila je sprejemljiva.
Shranjujte v hladilniku (2 ºC ̶ 8 ºC). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini, da zagotovite zaščito pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
50 ml raztopine v viali (iz stekla tipa I) z zamaškom iz klorobutilnega elastomera, aluminijasto zaporko in polipropilenskim pokrovčkom.
Pakiranje z 1 vialo.
Pripravite raztopino za infundiranje z uporabo aseptične tehnike, da boste zagotovili sterilnost pripravljene raztopine.
Ena viala je namenjena samo za enkratno uporabo. Preglejte vsebino vial in bodite pozorni na trdne delce in obarvanost. Koncentrat za raztopino za infundiranje mora biti pred redčenjem bister do rahlo opalescenten in brezbarven do nekoliko rumenkast. V kolikor opazite trdne delce in obarvanost, zavrzite vialo.
Viale vsebujejo 800 mg v obliki raztopine necitumumaba 16 mg/ml; ena 50-mililitrska viala vsebuje celoten odmerek. Kot redčilo uporabljajte le natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje.
Če uporabljate napolnjene vsebnike za intravensko infuzijo
Aseptično odvzemite 50 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za injiciranje iz napolnjenega 250-mililitrskega vsebnika in prenesite 50 ml necitumumaba v vsebnik, tako da bo za skupna končna prostornina v vsebniku znova znašala 250 ml. Vsebnik nežno obrnite, da zagotovite zadostno mešanje. NE ZAMRZUJTE IN NE PRETRESAJTE raztopine za infundiranje. NE redčite z drugimi raztopinami in ne infundirajte sočasno z drugimi elektroliti ali zdravili.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Če uporabljate prazne vsebnike za intravensko infuzijo
Aseptično prenesite 50 ml necitumumaba v prazen vsebnik za intravensko infuzijo in dodajte v vsebnik 200 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za injiciranje, tako da bo za skupna končna prostornina v vsebniku znašala 250 ml. Vsebnik nežno obrnite, da zagotovite zadostno mešanje. NE ZAMRZUJTE IN NE PRETRESAJTE raztopine za infundiranje. NE redčite z drugimi raztopinami in ne infundirajte sočasno z drugimi elektroliti ali zdravili.
Dajajte prek infuzijske črpalke. Za infuzijo morate uporabiti ločeno infuzijsko linijo, ki jo morate ob koncu infundiranja sprati z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje.
Parenteralna zdravila je treba pred uporabo vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih delcev. Če opazite trdne delce, zavrzite raztopino za infundiranje.
Morebitno neuporabljeno učinkovino necitumumab, ki ostane v viali, zavrzite, saj izdelek ne vsebuje antimikrobnih konzervansov.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.