Rivaroksaban Teva 20 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Rivaroksaban 20 mg
Odrasli
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in enim ali več dejavniki tveganja, kot so kongestivno srčno popuščanje, hipertenzija, starost ≥ 75 let, sladkorna bolezen, predhodna možganska kap ali prehodni ishemični napad.
Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 4.4 glede podatkov o uporabi zdravila pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih s PE).
Pediatrična populacija
Zdravljenje venske trombembolije (VTE) in preprečevanje ponovne VTE pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, in s telesno maso več kot 50 kg, po vsaj 5-dnevnem začetnem parenteralnem antitrombotičnem zdravljenju.
Odmerjanje
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih
Priporočeni odmerek je 20 mg enkrat na dan, kar je tudi priporočeni največji odmerek.
Zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Teva je dolgotrajno, če koristi preprečevanja možganske kapi in sistemske embolije pretehtajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).
Izpuščeni odmerek zdravila Rivaroksaban Teva naj bolnik vzame, takoj ko se spomni in naslednji dan nadaljuje z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.
Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih
Priporočeni odmerek za začetno zdravljenje akutne GVT ali PE je prve tri tedne 15 mg dvakrat na dan, nato pa 20 mg enkrat na dan kot nadaljevanje zdravljenja in preprečevanje ponovne GVT in PE.
Pri bolnikih z GVT ali PE, izzvano s pomembnimi prehodnimi dejavniki tveganja (tj. nedavni večji kirurški poseg ali poškodba) je treba razmisliti o kratkotrajnem zdravljenju (vsaj 3-mesečnem). Pri bolnikih z izzvano GVT ali PE, ki ni povezana s pomembnimi prehodnimi dejavniki tveganja, neizzvano GVT ali PE ali s ponavljajočo GVT ali PE v anamnezi, je treba razmisliti o dolgotrajnem zdravljenju.
Če je indicirano podaljšano preprečevanje ponovne GVT in PE (po zaključenem vsaj 6-mesečnem zdravljenju GVT ali PE), je priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, pri katerih je tveganje za ponovno GVT ali PE veliko, na primer pri tistih z zapletenimi sočasnimi boleznimi, ali pri tistih, ki so imeli ponovno GVT ali PE pri podaljšanem preventivnem zdravljenju z zdravilom Rivaroksaban Teva 10 mg enkrat na dan, je treba razmisliti o uporabi zdravila Rivaroksaban Teva
20 mg enkrat na dan.
Trajanje zdravljenja in izbiro odmerka je treba po skrbni oceni koristi zdravljenja in tveganja za krvavitve individualno prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
| Časovno obdobje | Režim odmerjanja | Skupni dnevni odmerek | |
| Zdravljenje in preprečevanje ponovneGVT in PE | 1.–21. dan | 15 mg dvakrat na dan | 30 mg |
| od 22. dne naprej | 20 mg enkrat na dan | 20 mg | |
| Preprečevanje ponovne GVT in PE | po zaključku vsaj6-mesečnega zdravljenja GVT ali PE | 10 mg enkrat na dan ali20 mg enkrat na dan | 10 mg ali20 mg |
Za lažji prehod z odmerjanja po 15 mg na 20 mg po 21. dnevu, je za prve 4 tedne na voljo začetno pakiranje zdravila Rivaroksaban Teva za zdravljenje GVT/PE.
Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Rivaroksaban Teva v času zdravljenja, ko jemlje tablete v odmerku po 15 mg dvakrat na dan (1. do 21. dan), ga mora vzeti takoj ko se spomni, da je zagotovljen odmerek
30 mg zdravila Rivaroksaban Teva na dan. V tem primeru lahko vzame dve tableti hkrati v odmerku po 15 mg. Bolnik mora naslednji dan nadaljevati z rednimi odmerki po 15 mg dvakrat na dan, kot je priporočeno.
Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Rivaroksaban Teva v času zdravljenja z enkratnim odmerkom na dan, ga mora vzeti takoj ko se spomni in nadaljevati naslednji dan z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri otrocih in mladostnikih
Zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Teva pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, je treba uvesti po vsaj 5-dnevnem začetnem zdravljenju z antitrombotikom za parenteralno uporabo (glejte poglavje 5.1).
Odmerek za otroke in mladostnike se izračuna glede na telesno maso.
-
Telesna masa 50 kg ali več:
Priporoča se enkratni odmerek 20 mg rivaroksabana na dan. To je največji dnevni odmerek.
-
Telesna masa od 30 kg do 50 kg:
Priporoča se enkratni odmerek 15 mg rivaroksabana na dan. To je največji dnevni odmerek.
-
Za bolnike s telesno maso, manjšo od 30 kg, so na voljo druge farmacevtske oblike.
Telesno maso otroka je treba spremljati in redno preverjati ustreznost odmerka. Zagotoviti je treba vzdrževanje ustreznega terapevtskega odmerka. Odmerek se sme prilagajati samo glede na spremembo telesne mase.
Zdravljenje mora pri otrocih in mladostnikih trajati vsaj 3 mesece. Zdravljenje se lahko podaljša do 12 mesecev, če je to klinično potrebno. Podatkov, na podlagi katerih bi lahko pri otrocih po šestmesečnem zdravljenju zmanjšali odmerek, ni na voljo. Po 3 mesecih je treba pri vsakem posamezniku oceniti razmerje med koristmi in tveganjem nadaljevanja zdravljenja; upoštevati je treba tveganje za ponovno trombozo v primerjavi z možnim tveganjem za krvavitve.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, mora izpuščeni odmerek vzeti takoj, ko to opazi, vendar še isti dan. Če to ni mogoče, naj bolnik odmerek izpusti in nadaljuje z naslednjim odmerkom, kot je predpisano. Bolnik naj ne vzame dvojnega odmerka, da nadomesti izpuščeni odmerek.
Zamenjava antagonistov vitamina K (AVK) z zdravilom Rivaroksaban Teva
-
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije: Zdravljenje z antagonisti vitamina K je treba prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Teva, ko je mednarodno umerjeno razmerje (INR, International Normalized Ratio) ≤ 3,0.
-
Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih ter zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih: Zdravljenje z antagonisti vitamina K je treba prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Teva, ko je INR ≤ 2,5.
Vrednosti INR so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z antagonisti vitamina K na zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Teva, lažno povišane po jemanju zdravila Rivaroksaban Teva. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antitrombotičnega učinka zdravila Rivaroksaban Teva, zato se ga ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.5).
Zamenjava zdravila Rivaroksaban Teva z antagonisti vitamina K (AVK)
Obstaja možnost za neustrezno antitrombotično zaščito pri zamenjavi zdravila Rivaroksaban Teva z antagonisti vitamina K. Pri zamenjavi z drugim antitrombotikom je treba zagotoviti stalno ustrezno antitrombotično zaščito. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Rivaroksaban Teva vpliva na povišanje vrednosti INR.
Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Rivaroksaban Teva na antagoniste vitamina K, je treba zdravilo Rivaroksaban Teva in antagoniste vitamina K jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi antagonista vitamina K je treba uporabiti standardni začetni odmerek antagonista vitamina K, nato pa nadaljevati z odmerjanjem antagonista vitamina K glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati zdravilo Rivaroksaban Teva in antagonist vitamina K, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Rivaroksaban Teva, vendar pa se mora določiti pred naslednjim odmerkom zdravila Rivaroksaban Teva. Ko se zdravilo Rivaroksaban Teva preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Rivaroksaban Teva (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Pediatrična populacija
Otroci, pri katerih zdravilo Rivaroksaban Teva zamenjajo z antagonisti vitamina K, morajo nadaljevati z jemanjem zdravila Rivaroksaban Teva še 48 ur po prvem odmerku antagonista vitamina K. Po
2 dneh sočasne uporabe zdravil je treba pred naslednjim načrtovanim odmerkom zdravila Rivaroksaban Teva določiti vrednost INR. Dokler ni vrednost INR ≥ 2,0 se svetuje nadaljevanje sočasne uporabe zdravila Rivaroksaban Teva in antagonista vitamina K. Ko se zdravilo Rivaroksaban Teva preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Rivaroksaban Teva (glejte zgoraj in poglavje 4.5).
Zamenjava antitrombotika za parenteralno uporabo z zdravilom Rivaroksaban Teva
Za odrasle in pediatrične bolnike, ki prejemajo antitrombotik za parenteralno uporabo, se zdravljenje z zdravilom za parenteralno uporabno preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek zdravila za parenteralno uporabo (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi zdravila za parenteralno uporabo, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Rivaroksaban Teva.
Zamenjava zdravila Rivaroksaban Teva z antitrombotikom za parenteralno uporabo
Uporabo zdravila Rivaroksaban Teva je treba prekiniti in prvi odmerek antitrombotika za parenteralno uporabo dati takrat, ko je čas za naslednji odmerek zdravila Rivaroksaban Teva.
Posebne populacije
Okvara ledvic Odrasli:
Maloštevilčni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 ml/min – 29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Rivaroksaban Teva pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Za bolnike z zmerno (očistek kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) ali hudo (očistek kreatinina
15 ml/min –29 ml/min) okvaro ledvic veljajo naslednja priporočila za odmerjanje:
-
Za preprečevanje možganske kapi ali sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo je priporočeni odmerek 15 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
-
Za zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE: bolniki morajo prve 3 tedne prejemati odmerek 15 mg dvakrat na dan. Nato, ko je priporočeni odmerek 20 mg enkrat na dan, je smiselno razmisliti o zmanjšanju odmerka z 20 mg enkrat na dan na 15 mg enkrat na dan, če je pri bolniku ocenjeno tveganje za krvavitve večje od tveganja za ponovno GVT in PE. Uporaba priporočenega 15 mg odmerka temelji na farmakokinetičnem modeliranju in ga niso preučevali v tem kliničnem programu (glejte poglavja 4.4, 5.1 in 5.2).
Če je priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan, odmerka ni treba prilagajati.
Bolnikom z blago (očistek kreatinina 50 ml/min - 80 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
-
Otroci in mladostniki z blago okvaro ledvic (glomerulna filtracija 50 ml/min –
≤ 80 ml/min/1,73 m2): glede na podatke za odrasle in maloštevilčne podatke za pediatrične bolnike odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
-
Otroci in mladostniki z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glomerulna filtracija
< 50 ml/min/1,73 m2): uporabe zdravila Rivaroksaban Teva se ne priporoča, saj klinični podatki niso na voljo (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Uporaba zdravila Rivaroksaban Teva je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po Child-Pugh-u (glejte poglavji 4.3. in 5.2). Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih z okvaro jeter ni na voljo.
Starejši bolniki
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Telesna masa
Za odrasle odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Za pediatrično populacijo se odmerek določi glede na telesno maso.
Spol
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Bolniki z načrtovano kardioverzijo
Zdravilo Rivaroksaban Teva se lahko uvede ali z zdravljenjem nadaljuje pri bolnikih, pri katerih je potrebna kardioverzija. Pri bolnikih s kardioverzijo, vodeno s transezofagealnim ehokardiogramom
(TEE - transesophageal echocardiogram), ki predhodno niso bili zdravljeni z antitrombotiki, je treba zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Teva začeti najmanj 4 ure pred kardioverzijo za zagotovitev ustrezne antikoagulacije (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Pri vseh bolnikih je treba pred kardioverzijo pridobiti potrditev, da je bolnik jemal zdravilo Rivaroksaban Teva tako, kot je predpisano. Pri odločitvi glede uvedbe in trajanja zdravljenja pri bolnikih z načrtovano kardioverzijo je treba upoštevati uveljavljene smernice/priporočila za antitrombotično zdravljenje.
Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija (PCI, Percutaneous Coronary Intervention) z vstavitvijo žilne opornice
Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki potrebujejo peroralno antitrombotično zdravljenje, in pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice, so izkušnje o uporabi zmanjšanega odmerka zdravila Rivaroksaban Teva 15 mg enkrat na dan (ali zdravila Rivaroksaban Teva 10 mg enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic [očistek kreatinina
30 ml/min – 49 ml/min]) skupaj z zaviralcem P2Y12 do 12 mesecev, maloštevilčne (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani za indikacijo preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Podatki niso na voljo. Zato se uporaba pri otrocih, mlajših od 18 let, ne priporoča za druge indikacije, razen za zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE.
Način uporabe
Odrasli
Zdravilo Rivaroksaban Teva je namenjeno za peroralno uporabo. Tablete je treba jemati s hrano (glejte poglavje 5.2).
Zdrobljene tablete
Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti cele tablete, se lahko tableto zdravila Rivaroksaban Teva tik pred peroralno uporabo zdrobi in zmeša z vodo ali jabolčno čežano. Po zaužitju zdrobljene 15 mg ali 20 mg filmsko obložene tablete zdravila Rivaroksaban Teva mora odmerku nemudoma slediti obrok hrane.
Zdrobljeno tableto se lahko daje tudi po želodčni sondi (glejte poglavji 5.2 in 6.6).
Otroci in mladostniki s telesno maso več kot 50 kg
Zdravilo Rivaroksaban Teva je namenjeno za peroralno uporabo.
Bolnikom je treba svetovati, naj tableto zaužijejo s tekočino. Vzeti jo morajo tudi s hrano (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba vzeti približno na vsakih 24 ur.
Če bolnik odmerek takoj po prejemu izpljune ali ga v 30 minutah po prejemu izbruha, mu je treba dati nov odmerek. Če pa bolnik začne bruhati več kot 30 minut po prejemu odmerka, se odmerka ne sme ponovno dati, naslednji odmerek pa je treba vzeti tako kot je načrtovano.
Tablete se ne sme deliti, da bi pridobili manjši odmerek.
Zdrobljene tablete
Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti cele tablete, so na voljo druge farmacevtske oblike.
Če predpisanih odmerkov rivaroksabana po 15 mg ali 20 mg v drugi farmacevtski obliki ni na voljo, se odmerek lahko pripravi tako, da se tik pred peroralno uporabo 15-mg ali 20-mg tableto zdrobi in zmeša z vodo ali jabolčno čežano.
Zdrobljeno tableto se lahko daje tudi po nazogastrični ali želodčni sondi (glejte poglavji 5.2 in 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Aktivna klinično pomembna krvavitev.
Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.
Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antitrombotikom, npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), antitrombotiki za peroralno uporabo (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antitrombotičnega zdravljenja (glejte poglavje 4.2) ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5).
Bolezen jeter, povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda B in C po Child-Pugh-u (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antitrombotičnega zdravljenja.
Tveganje za krvavitve:
Kot pri uporabi drugih antitrombotikih, je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Rivaroksaban Teva, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje za krvavitve povečano. Zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Teva je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve (glejte poglavje 4.9).
V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.
Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Te bolnike je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8).
Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost krvavitve in iskati njen izvor.
Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje koncentracije rivaroksabana v krvi, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi (npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu), v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti antifaktorja-Xa (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Pediatrična populacija
Podatki o otrocih s trombozo možganskih ven in venskih sinusov, ki imajo okužbo osrednjega živčevja, so maloštevilčni (glejte poglavje 5.1). Pred in med zdravljenjem z rivaroksabanom je treba skrbno oceniti tveganje za krvavitve.
Okvara ledvic
Pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (1,6-kratna povprečna vrednost), kar lahko poveča tveganje za krvavitve.
Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15 ml/min – 29 ml/min je pri uporabi zdravila Rivaroksaban Teva potrebna previdnost. Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic, ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana (glejte poglavje 4.5).
Uporaba rivaroksabana se ne priporoča pri otrocih in mladostnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glomerulna filtracija < 50 ml/min/1,73 m2), saj kliničnih podatkov ni na voljo.
Interakcije z drugimi zdravili
Uporaba zdravila Rivaroksaban Teva se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (2,6-kratna povprečna vrednost) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5). Klinični podatki o uporabi zdravila pri otrocih, ki so sočasno prejemali sistemsko zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4 in P-gp, niso na voljo (glejte poglavje 4.5).
Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID - Non-steroidal anti-inflammatory medicinal products), acetilsalicilno kislino, zaviralce agregacije trombocitov ali selektivne zaviralce ponovnega privzema serotonina (SSRI – Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) in zaviralce ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI – Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors), je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5).
Drugi dejavniki tveganja za krvavitve
Tako kot pri drugih antitrombotikih se uporaba rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:
-
prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,
-
neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,
-
druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),
-
okvare žil na mrežnici,
-
bronhiektazije ali v anamnezi krvavitev v pljučih.
Bolniki z rakom
Pri bolnikih z maligno boleznijo lahko hkrati obstaja večje tveganje za krvavitve in trombozo. Za vsakega posameznika je treba pretehtati korist zdravljenja z antitrombotiki in tveganje za krvavitve pri bolnikih z aktivno rakavo boleznijo, odvisno od lokacije tumorja, antineoplastičnega zdravljenja in stadija bolezni. Pri bolnikih s tumorji v prebavilih in urogenitalnem traktu obstaja med zdravljenjem z rivaroksabanom povezava s povečanim tveganjem za krvavitve.
Pri bolnikih z malignimi novotvorbami z visokim tveganjem za krvavitve je uporaba rivaroksabana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Bolniki z umetnimi zaklopkami
Rivaroksaban se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR – transcatheter aortic valve replacement). Varnosti in učinkovitosti rivaroksabana niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, zato ni podatkov, ki bi potrdili da uporaba rivaroksabana zagotavlja ustrezno antikoagulacijo pri tej populaciji bolnikov. Zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Teva se pri teh bolnikih ne priporoča.
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba antitrombotikov za peroralno uporabo z neposrednim delovanjem, vključno z rivaroksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje z antitrombotiki za peroralno uporabo z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice
Na voljo so klinični podatki iz intervencijske študije s primarnim ciljem oceniti varnost pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice. Podatki o učinkovitosti pri tej populaciji so maloštevilčni (glejte poglavji 4.2 in 5.1). Podatki za te bolnike, ki imajo v anamnezi tudi možgansko kap/prehodni ishemični napad (TIA, Transient Ischaemic Attack), so maloštevilčni.
Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno embolektomijo
Zdravilo Rivaroksaban Teva se ne priporoča kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali bodo morda potrebovali trombolitično terapijo ali pljučno embolektomijo, ker varnost in učinkovitost rivaroksabana v teh kliničnih stanjih nista bili dokazani.
Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija
Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motnje delovanja črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevroaksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antitrombotike oz. naj bi prejemali antitrombotično zaščito. Kliničnih izkušenj z uporabo 20 mg rivaroksabana v teh stanjih ni.
Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitve povezanega z nevroaksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antitrombotični učinek rivaroksabana majhen.
Natančen čas, ko je dosežen zadosti majhen antitrombotični učinek pri posameznem bolniku, ni znan in ga je treba oceniti glede na nujnost diagnostičnega postopka.
Za odstranitev epiduralnega katetra in glede na splošne farmakokinetične lastnosti mora po zadnji uporabi rivaroksabana preteči vsaj 2-kratni razpolovni čas tj. najmanj 18 ur pri mlajših odraslih bolnikih in 26 ur pri starejših bolnikih (glejte poglavje 5.2). Po odstranitvi katetra mora preteči vsaj 6 ur do naslednjega odmerka rivaroksabana.
V primeru travmatske punkcije je treba uporabo rivaroksabana odložiti za 24 ur.
Podatkov o času vstavitve ali odstranitve nevroaksialnega katetra pri otrocih, ki prejemajo rivaroksaban, ni na voljo. V teh primerih je treba prekiniti dajanje rivaroksabana in razmisliti o kratkodelujočem antitrombotiku za parenteralno uporabo.
Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi in po njih
Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Teva 15 mg prenehati vsaj 24 ur pred posegom. Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega.
Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravilo Rivaroksaban Teva ponovno uvesti, takoj ko je mogoče glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavje 5.2).
Reakcije na koži
V obdobju trženja zdravila so poročali o resnih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu/toksični epidermalni nekrolizi in sindromu DRESS (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka preobčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.
Pomožne snovi
Zdravilo Rivaroksaban Teva vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Obseg interakcij pri pediatrični populaciji ni znan. Pri pediatrični populaciji je treba upoštevati spodaj navedene podatke o interakcijah, ki so bili pridobljeni pri odraslih, in opozorila v poglavju 4.4.
Zaviralci CYP3A4 in P-gp
Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (odmerek 400 mg enkrat na dan) oz. ritonavirja (odmerek 600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki, kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol, ali zaviralci proteaz HIV, se uporaba zdravila Rivaroksaban Teva ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).
Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (odmerek 500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. Medsebojno delovanje s klaritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (bolniki z okvaro ledvic, glejte poglavje 4.4).
Eritromicin (odmerek 500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje z eritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem. Eritromicin (odmerek 500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).
Flukonazol (odmerek 400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje s flukonazolom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko
potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic, glejte poglavje 4.4).
Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in
rivaroksabana.
Antitrombotiki
Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg enkratni odmerek) in rivaroksabana (10 mg enkratni odmerek) so opazili dodatno zaviranje faktorja Xa brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana. Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druge antitrombotike, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
NSAID/zaviralci agregacije trombocitov
Po sočasni uporabi rivaroksabana (v odmerku 15 mg) in naproksena (v odmerku 500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši. Med sočasno uporabo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (v odmerku 500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (v odmerku 15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in NSAID (tudi acetilsalicilne kisline) ali zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).
SSRI/SNRI
Tako kot pri drugih antitrombotikih se lahko zaradi učinka na trombocite, o katerem so poročali, pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo SSRI ali SNRI, poveča tveganje za krvavitve. Kadar so jih v kliničnem programu z rivaroksabanom uporabljali sočasno, so pri vseh skupinah bolnikov pogosteje opazili velike ali klinično pomembne majhne krvavitve.
Varfarin
Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (v odmerku 20 mg) ali z rivaroksabana (v odmerku 20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (reagent Neoplastin) izrazito večje (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina večji.
Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost antifaktorja-Xa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in HepTest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.
Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.
Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke.
Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.
Druga sočasno uporabljena zdravila
Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.
Laboratorijske vrednosti
Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ - protrombinski čas, aPTČ - aktivirani parcialni tromboplastinski čas, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).
Nosečnost
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba rivaroksabana med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z rivaroksabanom izogibajo zanositvi.
Dojenje
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba rivaroksabana je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. vzdržati se zdravljenja.
Plodnost
Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Rivaroksaban Teva ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati strojev.
Povzetek podatkov o varnosti zdravila
Varnost rivaroksabana so ocenili v trinajstih ključnih kliničnih študijah III. faze (glejte preglednico 1).
Skupno je bilo rivaroksabanu izpostavljenih 69 608 odraslih bolnikov v devetnajstih študijah III. faze
in 488 pediatričnih bolnikov v dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze.
Preglednica 1: Število bolnikov vključenih v študijo, skupni dnevni odmerek in najdaljši čas zdravljenja v kliničnih študijah III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Število bolnikov* | Skupni dnevni odmerek | Najdaljši čas zdravljenja |
| Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolkaali kolena | 6097 | 10 mg | 39 dni |
| Preprečevanje VTE pri internističnih bolnikih | 3997 | 10 mg | 39 dni |
| Zdravljenje globoke venske tromboze | 6790 | 1.–21. dan: 30 mg | 21 mesecev |
| (GVT), pljučne embolije (PE) in preprečevanje ponovne GVT in PE | 22. dan in naprej:20 mgpo vsaj6 mesecih: 10 mgali 20 mg | ||
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnega antitrombotičnega zdravljenja | 329 | na telesno maso prilagojeni odmerek za doseganje podobne izpostavljenosti, kot je bila opažena pri odraslih, zdravljenih zaradi GVT z 20 mg rivaroksabanaenkrat na dan | 12 mesecev |
| Preprečevanje možganske kapi insistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 7750 | 20 mg | 41 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) | 10 225 | 5 mg oz. 10 mg, sočasno z acetilsalicilno kislino ali kombinacijo acetilsalicilne kisline in klopidogrela alitiklopidina | 31 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih s KAB/PAB | 18 244 | 5 mg sočasno z acetilsalicilno kislino ali 10 mgkot monoterapija | 47 mesecev |
| 3256** | 5 mg sočasno z acetilsalicilnokislino | 42 mesecev |
* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana
** iz študije VOYAGER PAD
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile krvavitve (glejte poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj) (preglednica 2). Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali, so bile epistaksa (4,5 %) in krvavitve v prebavilih (3,8 %).
Preglednica 2: Pogostnost krvavitev* in anemij pri bolnikih, izpostavljenih rivaroksabanu v zaključenih študijah III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Katera koli krvavitev | Anemija |
| Preprečevanje VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena | 6,8 % bolnikov | 5,9 % bolnikov |
| Preprečevanje VTE pri internističnih bolnikih | 12,6 % bolnikov | 2,1 % bolnikov |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT inPE | 23 % bolnikov | 1,6 % bolnikov |
| Zdravljenje VTE in | 39,5 % bolnikov | 4,6 % bolnikov |
| preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnegaantitrombotičnega zdravljenja | ||
| Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijskofibrilacijo | 28 na 100 bolnikovih let | 2,5 na 100 bolnikovih let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po akutnemkoronarnem sindromu | 22 na 100 bolnikovih let | 1,4 na 100 bolnikovih let |
| Preprečevanjeaterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih s KAB/PAB | 6,7 na 100 bolnikovih let | 0,15 na 100 bolnikovih let** |
| 8,38 na 100 bolnikovih let # | 0,74 na 100 bolnikovih let *** # |
* Zbrali, poročali in presojali so o vseh krvavitvah iz vseh študij z rivaroksabanom.
** V študiji COMPASS je nizka incidenca anemije, ker je bil uporabljen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.
*** Uporabljen je bil selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.
# Iz študije VOYAGER PAD.
Seznam neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z rivaroksabanom pri odraslih in pediatričnih bolnikih, so povzete v preglednici 3 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.
Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot sledi:
zelo pogosti (≥ 1/10) pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)
občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) zelo redki (< 1/10 000)
neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Preglednica 3: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih v kliničnih študijah III. faze ali v obdobju trženja zdravila* ter dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze pri pediatričnih bolnikih
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||
| anemija (tudi ustrezni laboratorijski parametri) | trombocitoza (vključno s povečanim številom trombocitov)A, trombocitopenija | |||
| Bolezni imunskega sistema | ||||
| alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem inalergijski edem | anafilaktične reakcije vključno z anafilaktičnim šokom | |||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni živčevja | ||||
| omotica, glavobol | cerebralna in intrakranialna krvavitev,sinkopa | |||
| Očesne bolezni | ||||
| krvavitev v očesu (tudi krvavitve vočesno veznico) | ||||
| Srčne bolezni | ||||
| tahikardija | ||||
| Žilne bolezni | ||||
| hipotenzija, hematom | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||
| epistaksa, hemoptiza | eozinofilna pljučnica | |||
| Bolezni prebavil | ||||
| krvavitve iz dlesni, krvavitve iz prebavil (tudi rektalne krvavitve), bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija,navzea, zaprtjeA, driska, bruhanjeA | suha usta | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||
| povečane vrednosti transaminaz | okvara jeter, povečane vrednosti bilirubina, povečane vrednosti alkalne fosfataze v krviA, povečane vrednosti GGTA | zlatenica, povečane vrednosti konjugiranega bilirubina (z ali brez sočasnega povečanja vrednosti ALT), holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularnopoškodbo) | ||
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| pruritus (tudi občasni primeri generaliziranega pruritusa), osip, ekhimoza, krvavitve v kožiin podkožju | urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, sindrom DRESS | ||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||||
| bolečine v okončinahA | hemartroza | krvavitve v mišicah | utesnitveni sindrom, sekundarno pokrvavitvi | ||
| Bolezni sečil | |||||
| krvavitve v urogenitalnem traktu (tudi hematurija in menoragijaB), okvara ledvic (tudi povečane vrednosti kreatinina v krvi, povečane vrednosti sečninev krvi) | odpoved ledvic/ sekundarna akutna odpoved ledvic po krvavitvi, ki povzroči hipoperfuzijo, nefropatija, povezana z antikoagulanti | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||||
| zvišana telesna temperaturaA, periferni edem, splošna oslabelost in pomanjkanje energije (tudi utrujenost,astenija) | slabo počutje (tudi oslabelost) | lokalizirani edemA | |||
| Preiskave | |||||
| povečane vrednosti LDHA, povečane vrednosti lipazeA, povečane vrednostiamilazeA | |||||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |||||
| krvavitev po posegu (tudi pooperativna anemija in krvavitev iz rane), kontuzija,sekrecija iz raneA | vaskularna psevdoanevrizmaC | ||||
-
opaženi pri preprečevanju VTE po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih bolnikih
-
opaženi zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovne GVT ali PE
-
opaženi občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)
* Uporabljen je bil predhodno določen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov v izbranih študijah III. faze. Po analizi teh študij se pogostnost neželenih učinkov ni povečala in niso opazili nobenega novega neželenega učinka na zdravilo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo rivaroksabana spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki,
simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.9, »Ukrepi pri krvavitvah«). V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.
Tveganje za krvavitve je lahko večje v določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo in/ali sočasnim zdravljenjem, ki vpliva na hemostazo (glejte poglavje 4.4, Tveganje za krvavitve). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca, kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.
Pri uporabi rivaroksabana so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije, ali nefropatiji, povezani z antikoagulanti. Pri vsakem bolniku, ki prejema antitrombotike, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.
Pediatrična populacija
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE
Ocena varnosti pri otrocih in mladostnikih temelji na podatkih o varnosti iz odprtih, nadzorovanih študij, dveh II. faze in ene III. faze, pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18 leta starosti. Rezultati glede varnosti za rivaroksaban in primerjalno zdravilo v različnih pediatričnih starostnih skupinah so bili na splošno podobni. Na splošno je bil profil varnosti pri 412 otrocih in mladostnikih, zdravljenih z rivaroksabanom, podoben tistemu, ki so ga opazili pri odrasli populaciji, in dosleden pri vseh starostnih podskupinah, čeprav je ocena zajela majhno število bolnikov.
Pri pediatričnih bolnikih so v primerjavi z odraslimi pogosteje poročali o glavobolu (zelo pogosti, 16,7 %), zvišani telesni temperaturi (zelo pogosti, 11,7 %), epistaksi (zelo pogosti, 11,2 %), bruhanju (zelo pogosti, 10,7 %), tahikardiji (pogosti, 1,5 %), povečani vrednosti bilirubina (pogosti, 1,5 %) in povečani vrednosti konjugiranega bilirubina (občasni, 0,7 %). Kot pri odrasli populaciji so menoragijo opazili pri 6,6 % (pogosti) mladostnic po menarhi. Trombocitopenija, ki so jo opazili v obdobju trženja zdravila pri odrasli populaciji, je bila v pediatričnih kliničnih študijah pogosta (4,6 %). Pri pediatričnih bolnikih so bili neželeni učinki zdravila pretežno blagi do zmerni.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Pri odraslih, so poročali o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 1960 mg. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov s krvavitvijo ali drugih neželenih učinkov (glejte poglavje, »Ukrepi pri krvavitvah«). Podatki pri otrocih so maloštevilčni.
Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več pri odraslih, vendar podatkov o uporabi supraterapevtskih odmerkov pri otrocih ni.
Za odrasle je na voljo specifična protiučinkovina (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana, pri otrocih le ta ni preskušena (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa).
Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.
Ukrepi pri krvavitvah
Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana pri odraslih je približno 5 do 13 ur. Razpolovni čas pri otrocih, ocenjen s pristopi modeliranja populacijske farmakokinetike (popPK), je krajši (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.
Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi učinkovine andeksanet alfa, ki je specifično zdravilo za odpravo učinka zaviralcev faktorja Xa in izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana ali specifične prokoagulacijske učinkovine, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (rFVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri odraslih bolnikih in otrocih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na majhnem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa; odmerek je odvisen od izboljšanja kazalcev koagulacije. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru velikih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antitrombotičnim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).
Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antitrombotični učinek rivaroksabana. Pri odraslih, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksamično kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Izkušenj z uporabo teh učinkovin pri otrocih, ki prejemajo rivaroksaban, ni. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo.
Rivaroksaban se veže na beljakovine v plazmi, zato je malo verjetno, da bi se dializiral.
Farmakološke lastnosti - Rivaroksaban 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01 Mehanizem delovanja
Rivaroksaban je zelo selektiven direkten peroralno učinkovit zaviralec faktorja Xa. Zaviranje faktorja Xa poteka po intrinzični in ekstrinzični poti koagulacije krvi in zavira aktivacijo trombina in s tem nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.
Farmakodinamični učinki
Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z reagentom Neoplastin, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne rezultate.
Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antitrombotikov.
Pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban za zdravljenje GVT in PE in preprečevanje ponovne GVT in PE, je bil 5/95 percentil za PČ (reagent Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) za odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan od 17 do 32 sekund in za odmerek 20 mg rivaroksabana enkrat na dan od 15 do 30 sekund. Najnižja vrednost, 5/95 percentila za odmerek 15 mg
dvakrat na dan (8 do 16 ur po zaužitju tablete), je bil od 14 do 24 sekund in za odmerek 20 mg enkrat na dan (18 do 30 ur po zaužitju tablete) od 13 do 20 sekund.
Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so prejemali rivaroksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, je bil 5/95 percentil za PČ (reagent Neoplastin) 1 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan od 14 do 40 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom po 15 mg enkrat na dan od 10 do 50 sekund. Najnižja vrednost 5/95 percentila pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan (16 do 36 ur po zaužitju tablete), je bil od 12 do 26 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom 15 mg enkrat na dan, od 12 do 26 sekund.
V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 i.e./kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n = 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (reagent Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno 3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).
Podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) in HepTest sta prav tako odvisna od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim določanjem aktivnosti antifaktorja-Xa (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Testi PČ (reagent Neoplastin), aPTČ in antifaktorja-Xa (s kalibriranim kvantitativnim določanjem vrednosti) kažejo tesno povezanost s plazemskimi koncentracijami pri otrocih. Korelacija med antifaktorjem-Xa in koncentracijami v plazmi je linearna z naklonom blizu 1. Pojavijo se lahko posamezna odstopanja z večjimi ali manjšimi vrednostmi antifaktorja-Xa v primerjavi z ustreznimi koncentracijami v plazmi. Med kliničnim zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko koncentracije rivaroksabana izmeri s kalibriranim kvantitativnim določanjem vrednosti antifaktorja-Xa v mikrogramih/l (glejte preglednico 13 v poglavju 5.2 za razpone opaženih koncentracij rivaroksabana v plazmi pri otrocih). Kadar se test antifaktorja-Xa uporablja za določitev koncentracij rivaroksabana v plazmi pri otrocih, je treba upoštevati spodnjo mejo določljivosti. Prag za učinkovitost ali z varnostjo povezane dogodke ni bil določen.
Klinična učinkovitost in varnost
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. V ključni dvojno slepi klinični študiji ROCKET AF je bilo 14 264 bolnikov razvrščenih v skupino, ki je prejemala rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat na dan za bolnike z očistkom kreatinina 30 ml/min - 49 ml/min) ali v skupino, ki je prejemala varfarin, titriran na ciljni INR 2,5 (terapevtske meje od 2,0 do 3,0). Povprečni čas zdravljenja je bil 19 mesecev; celotno zdravljenje je trajalo do 41 mesecev.
34,9 % bolnikov je prejemalo acetilsalicilno kislino in 11,4 % je bilo zdravljenih z antiaritmiki III. razreda, vključno z amjodaronom.
Rivaroksaban je bil enakovreden varfarinu v primarnem končnem cilju, sestavljenem iz možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja. V opazovani populaciji, ki je bila zdravljena po protokolu, sta se možganska kap ali sistemska embolija pojavila pri 188 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (1,71 % na leto) in 241 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,16 % na leto) (razmerje ogroženosti (HR, Hazard Ratio) 0,79; 95 % IZ 0,66–0,96; p < 0,001 za neinferiornost). Glede na statistično analizo ITT (intention to treat) vseh randomiziranih bolnikov, se je primarni dogodek pojavil pri 269 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (2,12 % na leto) in 306 bolnikih, ki so prejemali
varfarin (2,42 % na leto) (razmerje ogroženosti 0,88; 95 % IZ 0,74 – 1,03; p < 0,001 za neinferiornost; p = 0,117 za superiornost). Sekundarni končni izidi, preskušani po hierarhičnem vrstnem redu v ITT analizi, so prikazani v preglednici 4. Med bolniki, ki so prejemali varfarin, je bil INR v terapevskih mejah (2,0 do 3,0) povprečno 55 % časa (srednja vrednost, 58 %; interkvartilni razmik, 43 do 71).
Učinek rivaroksabana se ni razlikoval od stopnje urejenosti TTR (Time in Target INR v mejah od
2,0 do 3,0) v enakomerno velikih kvartilih (p = 0,74 za interakcije). V najvišji kvartili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,74 (95 % IZ 0,49 do 1,12).
Pojavnost glavnega varnostnega izida (velike in klinično pomembne majhne krvavitve) je bila podobna v obeh skupinah bolnikov (glejte preglednico 5).
Preglednica 4: Rezultati glede učinkovitosti iz klinične študije III. faze ROCKET AF
| Preizkušana populacija | ITT analiza učinkovitosti pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | ||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat nadan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic)pogostnost dogodkov(100 bolnik let) | varfarin, titriran na ciljni INR 2,5 (terapevtskemeje od 2,0 do 3,0)pogostnost dogodkov(100 bolnik let) | razmerje ogroženosti(95-odstotni interval zaupanja) vrednost p, test superiornosti |
| Možganska kap in sistemska embolija izven osrednjega živčevja | 269(2,12) | 306(2,42) | 0,88(0,74–1,03)0,117 |
| Možganska kap in sistemska embolija izven osrednjega živčevja in vaskularna smrt | 572(4,51) | 609(4,81) | 0,94(0,84–1,05)0,265 |
| Možganska kap in sistemska embolija izven osrednjegaživčevja, vaskularna smrt in miokardni infarkt | 659(5,24) | 709(5,65) | 0,93(0,83–1,03)0,158 |
| Možganska kap | 253(1,99) | 281(2,22) | 0,90(0,76–1,07)0,221 |
| Sistemska embolija izven osrednjega živčevja | 20(0,16) | 27(0,21) | 0,74(0,42–1,32)0,308 |
| Miokardni infarkt | 130(1,02) | 142(1,11) | 0,91(0,72–1,16)0,464 |
Preglednica 5: Rezutati glede varnosti iz klinične študije III. faze ROCKET AF
| Preizkušana populacija | Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijoa) | ||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat nadan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic)pogostnost dogodkov(100 bolnik let) | varfarin, titriran na ciljni INR 2,5 (terapevtskemeje od 2,0 do 3,0)pogostnost dogodkov(100 bolnik let) | razmerje ogroženosti(95-odstotni interval zaupanja) vrednost p, test superiornosti |
| Velike in kliničnopomembne manjše krvavitve | 1475(14,91) | 1449(14,52) | 1,03 (0,96 – 1,11)0,442 |
| Velike krvavitve | 395(3,60) | 386(3,45) | 1,04 (0,90 – 1,20)0,576 |
| Smrt zaradi krvavitve* | 27(0,24) | 55(0,48) | 0,50 (0,31 – 0,79)0,003 |
| Krvavitve v kritičneorgane* | 91(0,82) | 133(1,18) | 0,69 (0,53 – 0,91)0,007 |
| Intrakranialna krvavitev* | 55(0,49) | 84(0,74) | 0,67 (0,47 – 0,93)0,019 |
| Zmanjšanje vrednosti hemoglobina* | 305(2,77) | 254(2,26) | 1,22 (1,03 – 1,44)0.019 |
| Transfuzija dveh ali več enot koncentriranih eritrocitov ali polnekrvi* | 183(1,65) | 149(1,32) | 1,25 (1,01 – 1,55)0,044 |
| Klinično pomembne manjše krvavitve | 1185(11,80) | 1151(11,37) | 1,04 (0,6 – 1,13)0,345 |
| Smrt zaradi vseh vzrokov | 208(1,87) | 250(2,21) | 0,85 (0,70 – 1,02)0,073 |
a) skupina preizkušancev za oceno varnosti zdravila, zdravljena
* nominalno značilno
Poleg klinične študije III. faze ROCKET AF je bila izvedena prospektivna enoskupinska (“single-arm”), postavtorizacijska, neintervencijska, odprta kohortna študija (XANTUS) z oceno rezultata varnosti in učinkovitosti zdravljenja, vključno s pojavom trombemboličnih dogodkov in velikih krvavitev. V študijo je bilo vključenih 6704 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so zdravilo prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja (CNS) v klinični praksi. V študiji XANTUS je bila povprečna vrednost ocene CHADS2 1,9 in HAS-BLED 2,0 v primerjavi s povprečno vrednostjo ocene CHADS2 in HAS-BLED v študiji ROCKET AF, ki sta bili 3,5 oz. 2,8. Pogostnost velikih krvavitev je bila 2,1 na 100 bolnik let. Pogostnost krvavitev s smrtnim izidom je bila 0,2 na 100 bolnik let, in intrakranialnih krvavitev 0,4 na 100 bolnik let. Pogostnost možganske kapi ali sistemske embolije izven osrednjega živčevja je bila 0,8 na 100 bolnik let.
Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.
V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet, v katero je bilo vključenih več kot 162
000 bolnikov iz štirih držav, je bil rivaroksaban predpisan za preprečevanje možganske kapi in
sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik-let za ishemično možgansko kap je bila 0,70 (95 % IZ 0,44–1,13). Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,43 (95 % IZ 0,31–0,59) za intrakranialne krvavitve, 1,04 (95 % IZ 0,65–1,66) za gastrointestinalne krvavitve, 0,41 (95 % IZ 0,31–0,53) za urogenitalne krvavitve in 0,40 (95 % IZ 0,25–0,65) za druge krvavitve.
Bolniki z načrtovano kardioverzijo
V prospektivno, randomizirano, odprto, multicentrično študijo z zaslepljeno oceno končnih izidov (X-VERT) je bilo vključenih 1504 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila načrtovana kardioverzija (bolniki, ki niso ali pa so bili predhodno zdravljeni z antitrombotiki).
Rivaroksaban so primerjali s prilagojenimi odmerki antagonista vitamina K (randomizirano 2:1), v preprečevanju kardiovaskularnih dogodkov. Uporabljali so s transezofagealnim ehokardiogramom vodeno (1–5 dni predhodnega zdravljenja) ali konvencionalno kardioverzijo (pri najmanj tri-tedenskem predhodnem zdravljenju). Primarni izid za oceno učinkovitosti (vse možganske kapi, prehodni ishemični napadi, sistemske embolije izven osrednjega živčevja, miokardni infarkt (MI) ali kardivaskularna smrt) se je zgodil pri 5 (0,5 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala rivaroksaban
( N = 978) in 5 (1.0 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala antagoniste vitamina K (N = 492; razmerje ogroženosti 0,50; 95 % interval zaupanja 0,15–1,73; modificirana ITT populacija). Primarni izid za oceno varnosti (velike krvavitve) se je pojavil pri 6 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (N = 988), in pri 4 bolnikih (0,8 %) v skupini, ki je prejemala antagoniste vitamina K
(N = 499) (razmerje ogroženosti 0,76; 95 % interval zaupanja 0,21–2,67; varnostna populacija). Ta raziskava je pokazala primerljivo učinkovitost in varnost rivaroksabana z antagonisti vitamina K pri bolnikih med postopkom kardioverzije.
Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice
V randomizirani, odprti, multicentrični študiji (PIONEER AF-PCI), izvedeni pri 2124 bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice zaradi primarne aterosklerotične bolezni, so primerjali varnost dveh režimov zdravljenja z rivaroksabanom in enim režimom zdravljenja z antagonistom vitamina K. Bolnike so naključno razdelili po shemi 1:1:1 za skupno 12 mesecev zdravljenja. Bolniki z anamnezo možganske kapi/TIA so bili izključeni.
Skupina 1 je prejemala rivaroksaban v odmerku 15 mg enkrat na dan (10 mg enkrat na dan bolniki z očistkom kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) in zaviralec P2Y12. Skupina 2 je prejemala rivaroksaban v odmerku 2,5 mg dvakrat na dan in DAPT (dvojno antiagregacijsko zdravljenje, tj. klopidogrel v odmerku 75 mg [ali kakšen drug zaviralec P2Y12] in nizek odmerek acetilsalicilne kisline) 1, 6 ali 12 mesecev, ki mu je sledilo zdravljenje z rivaroksabanom 15 mg (ali 10 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) enkrat na dan in nizek odmerek acetilsalicilne kisline. Skupina 3 je prejemala prilagojene odmerke antagonista vitamina K in DAPT 1, 6 ali 12 mesecev, ki so mu sledili prilagojeni odmerki antagonista vitamina K in nizek odmerek acetilsalicilne kisline.
Primarni varnostni izid, tj. klinično pomembne krvavitve, so se pojavile pri 109 (15,7 %),
117 (16,6 %) in 167 (24.0 %) bolnikih v skupini 1, skupini 2 oziroma skupini 3 (razmerje ogroženosti
0,59; 95 % IZ 0,47–0,76; p < 0,001, oziroma razmerje ogroženosti 0,63; 95 % IZ 0,50–0,80;
p < 0,001). Sekundarni končni izid, (ki ga sestavljajo kardiovaskularni dogodki: kardiovaskularna smrt, srčni infarkt ali možganska kap), se je pojavil pri 41 (5,9 %), 36 (5,1 %), in 36 (5,2 %) bolnikih v skupini 1, skupini 2 oziroma skupini 3. Vsak od režimov zdravljenja z rivaroksabanom je pokazal pomembno zmanjšanje klinično pomembnih krvavitev v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice.
Primarni cilj študije PIONEER AF-PCI je bila ocena varnosti. Podatki o učinkovitosti (vključno s pojavom trombemboličnih dogodkov) pri tej populaciji so maloštevilčni.
Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE
Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana v začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne GVT in PE ter pri preprečevanju ponovne GVT in PE. V štiri randomizirane nadzorovane klinične študije III. faze (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension in Einstein Choice) je bilo vključenih več kot 12 800 bolnikov. Dodatno je bila narejena vnaprej določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in Einstein PE. V vseh kliničnih študijah je skupno trajanje zdravljenja znašalo do 21 mesecev.
V klinični študiji Einstein DVT so preučevali 3449 bolnikov z akutno GVT pri zdravljenju GVT in preprečevanju ponovne GVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz te študije). Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.
Prve 3 tedne zdravljenja akutne GVT so bolniki prejemali odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.
V klinični študiji Einstein PE so preučevali 4832 bolnikov z akutno PE pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.
Prve 3 tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.
V obeh kliničnih študijah, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalni režim zdravljenja uporabili kombinacijo enoksaparina, vsaj 5 dni, in antagonista vitamina K, dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z antagonistom vitamina K v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.
V klinični študiji Einstein Extension so preučevali 1197 bolnikov z GVT ali PE pri preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev pri bolnikih, ki so predhodno zaključili 6 ali 12 mesecev zdravljenja zaradi venske trombembolije odvisno od klinične presoje raziskovalca. Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.
V kliničnih študijah Einstein DVT, PE in Extension so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne cilje učinkovitosti. Primarni opazovani dogodek je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali smrtne ali PE brez smrtnega izida. Sekundarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz ponovne GVT, PE brez smrtnega izida in smrti zaradi vseh vzrokov.
V študiji Einstein Choice so pri 3396 bolnikih s potrjeno simptomatsko GVT in/ali PE, ki so končali 6–12 mesečno zdravljenje z antitrombotikom preučevali preprečevanje smrtne ali PE brez smrtnega izida ali ponovne simptomatske GVT ali PE brez smrtnega izida. Bolniki z indikacijo za nadaljevanje antikoagulacije v terapevtskih odmerkih so bili izključeni iz študije. Zdravljenje je trajalo do 12 mesecev, odvisno od individualnega dneva randomizacije (mediana: 351 dni). Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan in rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan so primerjali z odmerkom 100 mg acetilsalicilne kisline enkrat na dan.
Primarni opazovani dogodek je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali smrtne ali PE brez smrtnega izida.
V klinični študiji Einstein DVT (glejte preglednico 6) se je v primarnem izidu učinkovitosti pokazalo, da je rivaroksaban neinferioren zdravljenju z enoksaparinom/antagonisti vitamina K (p < 0,0001 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (test superiornosti)). Vnaprej določena neto klinična korist zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) je bila v korist rivaroksabana z razmerjem ogroženosti 0,67 ((95 % IZ: 0,47–0,95), nominalna vrednost
p = 0,027). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 60,3 % časa zdravljenja z varfarinom pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri 3-, 6-oziroma 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za
interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69 (95 % IZ: 0,35 do 1,35).
Incidence za primarni (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) in sekundarni varnostni izid (velike krvavitve) so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne.
Preglednica 6: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein DVT
| Preizkušana populacija | 3449 bolnikov s simptomatsko akutno globoko vensko trombozo | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana) 3, 6 ali 12 mesecevN = 1731 | enoksaparin/AVKb) 3, 6 ali 12 mesecevN = 1718 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 36(2,1 %) | 51(3,0 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 20(1,2%) | 18(1,0 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 14(0,8 %) | 28(1,6 %) |
| Simptomatska PE in GVT | 1(0,1 %) | 0 |
| PE s smrtnim izidom/smrt pri kateri PE ni mogoče izključiti | 4(0,2 %) | 6(0,3 %) |
| Velike ali klinično pomembne manjše krvavitve | 139(8,1 %) | 138(8,1 %) |
| Velike krvavitve | 14(0,8 %) | 20(1,2 %) |
-
rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z antagonisti vitamina K
* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (superiornost)
V klinični študiji Einstein PE (glejte preglednico 7) je bilo prikazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/antagonisti vitamina K za primarni izid učinkovitosti (p
= 0,0026 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)). O predhodno opredeljeni neto klinični koristi (izid primarne učinkovitosti in velike krvavitve) so poročali z razmerjem ogroženosti 0,849 ((95 % IZ: 0,633–1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 63% časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in 57 %, 62 % in 65 % časa pri 3-, 6-, in 12-mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277–1,484).
Incidenca za primarni varnostni cilj (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bila rahlo nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega varnostnega cilja (velike krvavitve) je bila nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (2,2 % (52/2405)) z razmerjem ogroženosti
0,493 (95 % IZ: 0,308–0,789).
Preglednica 7: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein PE
| Preizkušana populacija | 4832 bolnikov z akutno simptomatsko PE | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana) 3, 6 ali 12 mesecevN = 2419 | enoksaparin/AVKb) 3, 6 ali 12 mesecevN = 2413 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 50(2,1 %) | 44(1,8 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 23(1,0 %) | 20(0,8 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 18(0,7 %) | 17(0,7 %) |
| Simptomatska PE in GVT | 0 | 2(<0,1 %) |
| PE s smrtnim izidom/smrt pri kateri PE ni mogoče izključiti | 11(0,5 %) | 7(0,3%) |
| Velike ali klinično pomembne manjše krvavitve | 249(10,3 %) | 274(11,4 %) |
| Velike krvavitve | 26(1,1 %) | 52(2,2 %) |
-
rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenj z antagonisti vitamina K
* p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)
Narejena je bila predhodno določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in PE (glejte preglednico 8).
Preglednica 8: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz analize zbranih podatkov iz kliničnih študij III. faze Einstein DVT in Einstein PE
| Preizkušana populacija | 8281 bolnikov z akutno simptomatsko GVT ali PE | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana) 3, 6 ali 12 mesecevN = 4150 | enoksaparin/AVKb) 3, 6 ali 12 mesecevN = 4131 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 86 | 95 |
| (2,1 %) | (2,3 %) | |
| Simptomatska ponovna PE | 43 | 38 |
| (1,0 %) | (0,9 %) | |
| Simptomatska ponovna GVT | 32 | 45 |
| (0,8 %) | (1,1 %) | |
| Simptomatska PE in GVT | 1 | 2 |
| (< 0,1 %) | (< 0,1 %) | |
| PE s smrtnim izidom/smrt pri kateri | 15 | 13 |
| PE ni mogoče izključiti | (0,4 %) | (0,3 %) |
| Velike ali klinično pomembne manjše | 388 | 412 |
| krvavitve | (9,4 %) | (10,0 %) |
| Velike krvavitve | 40 | 72 |
| (1,0 %) | (1,7 %) | |
-
rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z antagonisti vitamina K
* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 1,75); razmerje ogroženosti: 0,886 (0,661–1,186)
O vnaprej določeni neto klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem ogroženosti 0,771 ((95 % IZ: 0,614 – 0,967), nominalna vrednost p = 0,0244).
V klinični študiji Einstein Extension (glejte preglednico 9) je bil rivaroksaban boljši od placeba glede na primarni in sekundarni izid učinkovitosti. Primarni varnostni izid (velike krvavitve) je bil neznačilno pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom. Sekundarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom.
Preglednica 9: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein Extension
| Preizkušana populacija | 1197 bolnikov z nadaljevalnim zdravljenjem in preprečevanje ponovne venske trombembolije | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana) 6 ali 12 mesecevN = 602 | placebo 6 ali12 mesecevN = 594 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 8 | 42 |
| (1,3 %) | (7,1 %) | |
| Simptomatska ponovna PE | 2 | 13 |
| (0,3 %) | (2,2 %) | |
| Simptomatska ponovna GVT | 5 | 31 |
| (0,8 %) | (5,2 %) | |
| PE s smrtnim izidom/smrt pri kateri | 1 | 1 |
| PE ni mogoče izključiti | (0,2 %) | (0,2 %) |
| Velike krvavitve | 4 | 0 |
| (0,7 %) | (0,0 %) | |
| Klinično pomembne manjše krvavitve | 32 | 7 |
| (5,4 %) | (1,2 %) | |
-
rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan
* p < 0,0001 (superiornost); razmerje ogroženosti: 0,185 (0,087–0,393)
V študiji Einstein Choice (glejte preglednico 10) sta bila v odmerkih rivaroksaban 20 mg in 10 mg superiorna glede na odmerek 100 mg acetilsalicilne kisline za primarni izid učinkovitosti. Glavni varnostni izid (velike krvavitve) je bil podoben za bolnike, zdravljene z rivaroksabanom v odmerkih 20 mg in 10 mg enkrat na dan v primerjavi z odmerkom 100 mg acetilsalicilne kisline.
Preglednica 10: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein Choice
| Preizkušana populacija | 3396 bolnikov z nadaljevalnim preprečevanjem ponovne venske trombembolije | ||
| Odmerek | rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan N = 1107 | rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan N = 1127 | acetilsalicilna kislina v odmerku 100 mg enkrat na danN = 1131 |
| Mediana trajanja zdravljenja | 349 [189-362] dni | 353 [190-362] dni | 350 [186-362] dni |
| [interkvartilni razpon] | |||
| Simptomatska ponovna VTE | 17(1,5 %)* | 13(1,2 %)** | 50(4,4 %) |
| Simptomatska ponovnaPE | 6(0,5 %) | 6(0,5 %) | 19(1,7 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 9(0,8 %) | 8(0,7 %) | 30(2,7 %) |
| PE s smrtnimizidom/smrt pri kateri PE ni mogoče izključiti | 2(0,2 %) | 0(0 %) | 2(0,2 %) |
| Simptomatska ponovitev VTE, miokardni infarkt, možganska kap ali sistemska embolija izven osrednjegaživčevja | 19(1,7%) | 18(1,6 %) | 56(5,0 %) |
| Velike krvavitve | 6(0,5 %) | 5(0,4 %) | 3(0,3 %) |
| Klinično pomembne manjše krvavitve | 30(2,7) | 22(2,0) | 20(1,8) |
| Simptomatska ponovna VTE ali velika krvavitev (netoklinična korist) | 23(2,1 %)+ | 17(1,5 %)++ | 53(4,7 %) |
* p < 0,001(superiornost) rivaroksabana v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,34 (0,20-0,59)
** p < 0,001 (superiornost) rivaroksabana v odmerku 10 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,26 (0,14-0,47)
+ rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku
100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominalno)
++ rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku
100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominalno)
Poleg programa EINSTEIN, III. faze, je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) z osrednjo obravnavo izidov ponovnih VTE, velikih krvavitev in smrti. V študijo je bilo vključenih 5142 bolnikov z akutno GVT, pri katerih so ocenjevali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim antitrombotičnim zdravljenjem v klinični praksi. Odstotek velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov je bil pri uporabi rivaroksabana 0,7 %, 1,4 % oziroma 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v osnovnih značilnostih, kot so na primer starost, rakava obolenja ali okvara ledvic. S pomočjo predhodno opredeljene stratificirane analize nagnjenja so bile upoštevane opažene razlike v značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko preostali dejavniki vplivali na rezultate. Prilagojeno razmerje ogroženosti pri uporabi rivaroksabana v primerjavi s standardnim zdravljenjem za velike krvavitve, ponovno VTE in smrt zaradi vseh vzrokov je bilo 0,77 (95 % IZ 0,40–1,50), 0,91 (95 % IZ 0,54–1,54) oziroma
0,51 (95 % IZ 0,24–1,07).
Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.
V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet je bilo vključenih več kot 40
000 bolnikov brez anamneze raka iz štirih držav, je bil rivaroksaban predpisan za zdravljenje ali preprečevanje GVT in PE. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik let za simptomatske/klinične VTE/trombembolične dogodke, ki privedejo do hospitalizacije, je bila od 0,64 (95 % IZ 0,40–0,97) v Združenem kraljestvu do 2,30 (95 % IZ 2,11–2,51) v Nemčiji. Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,31 (95 % IZ 0,23–0,42) za intrakranialne krvavitve,
0,89 (95 % IZ 0,67–1,17) za gastrointestinalne krvavitve, 0,44 (95 % IZ 0,26–0,74) za urogenitalne krvavitve in 0,41 (95 % IZ 0,31–0,54) za druge krvavitve.
Pediatrična populacija
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih
Skupno 727 otrok s potrjeno akutno VTE, od katerih jih je 528 prejelo rivaroksaban, so preučevali v šestih odprtih, multicentričnih pediatričnih študijah. Na telesno maso prilagojeno odmerjanje pri bolnikih od rojstva do manj kot 18 leta starosti je povzročilo izpostavljenosti rivaroksabanu, podobne tistim, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih z GVT, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan, in so bile potrjene v študiji III. faze (glejte poglavje 5.2).
Študija III. faze EINSTEIN Junior je bila randomizirana, z učinkovino nadzorovana, odprta multicentrična klinična študija je zajela 500 pediatričnih bolnikov (starih od rojstva do < 18 let) s potrjeno akutno VTE. Vključenih je bilo 276 otrok, starih od 12 do < 18 let, 101 otrok, starih od 6 do < 12 let, 69 otrok, starih od 2 do < 6 let, in 54 otrok, starih < 2 leti.
Indeksne VTE so bile razvrščene kot VTE zaradi centralnega venskega katetra (CVC-VTE, central venous catheter-related VTE; 90/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban,
37/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo), tromboza možganskih ven in venskih sinusov (CVST, cerebral vein and sinus thrombosis; 74/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 43/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo) ter vse druge, vključno z GVT in PE (ne-CVC-VTE; 171/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban,
85/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo). Najpogosteje opažena indeksna tromboza pri otrocih, starih od 12 do < 18 let, je bila ne-CVC-VTE pri 211 (76,4 %); pri otrocih, starih od 6 do < 12 let je bila CVST pri 48 (47,5 %), pri otrocih, starih od 2 do < 6 let je bila CVST pri
35 (50,7 %), in pri otrocih, starih < 2 leti, je bila CVC-VTE pri 37 (68,5 %). V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, ni bilo otroka < 6 mesecev s CVST. 22 bolnikov s CVST je imelo okužbo osrednjega živčevja (13 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban in 9 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo).
VTE so izzvali stalni, prehodni ali oboje, stalni in prehodni, dejavniki tveganja pri 438 (87,6 %) otrocih.
Bolniki so prejeli začetno zdravljenje s terapevtskimi odmerki nefrakcioniranega heparina, nizkomolekularnega heparina ali fondaparinuksa, ki je trajalo vsaj 5 dni, in so bili naključno razporejeni v razmerju 2 : 1 v skupino, ki je prejemala na telesno maso prilagojene odmerke rivaroksabana ali skupino s primerjalnim zdravilom (heparini, antagonisti vitamina K) v glavnem 3-mesečnem študijskem obdobju zdravljenja (1 mesec za otroke < 2 leti s CVC-VTE). Po koncu glavnega študijskega obdobja zdravljenja so diagnostični test s slikanjem, pridobljen ob izhodišču, ponovili, če je bilo to klinično izvedljivo. Zdravljenje s preskušanim zdravilom je bilo mogoče na tej točki ustaviti, ali po presoji raziskovalca nadaljevati še do skupno 12 mesecev (za otroke < 2 leti s CVC-VTE pa do skupno 3 mesecev).
Primarni opazovani dogodek je bila simptomatska ponovna VTE. Primarni varnostni izid je bil sestavljen iz velike krvavitve in klinično pomembne manjše krvavitve (CRNMB, clinically relevant non-major bleeding). Vsi izidi učinkovitosti in varnosti so bili centralno ovrednoteni s strani neodvisne komisije, ki ni poznala dodeljenega zdravljenja. Rezultati glede učinkovitosti in varnosti so prikazani v nadaljevanju v preglednicah 11 in 12.
Ponovne VTE so se v skupini bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban, pojavile pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo pa pri 5 od 165 bolnikov. O dogodku, ki so ga sestavljale velike krvavitve in CRNMB, so poročali pri 10 od 329 bolnikov (3 %), zdravljenih z rivaroksabanom, in pri 3 od 162 bolnikov (1,9 %), zdravljenih s primerjalnim zdravilom. O neto klinični koristi (simptomatska ponovna VTE z velikimi krvavitvami) so poročali v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo pa pri 7 od
165 bolnikov. Pri ponovnem slikanju je bilo breme strdkov normalizirano pri 128 od 335 bolnikov v skupini, zdravljeni z rivaroksabanom, in pri 43 od 165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo. Ti rezultati so bili podobni med starostnimi skupinami. Nujno zdravljenje krvavitev je bilo
potrebno pri 119 otrocih (36,2 %) v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, in pri 15 otrocih (27,8 %) v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo.
Preglednica 11: Rezultati glede učinkovitosti ob koncu glavnega obdobja zdravljenja
| Dogodek | rivaroksabanN = 335* | primerjalno zdraviloN = 165* |
| Ponovna VTE (primarni opazovani dogodek za učinkovitost) | 4(1,2 %, 95-% IZ0,4 %–3,0 %) | 5(3,0 %, 95-% IZ1,2 %–6,6 %) |
| Sestavljen dogodek: simptomatska ponovnaVTE + asimptomatsko poslabšanje pri ponovnem slikanju | 5(1,5 %, 95-% IZ0,6 %–3,4 %) | 6(3,6 %, 95-% IZ1,6 %–7,6 %) |
| Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE + asimptomatsko poslabšanje + brezspremembe pri ponovnem slikanju | 21(6,3 %, 95-% IZ4,0 %–9,2 %) | 19(11,5 %, 95-% IZ7,3 %–17,4 %) |
| Normalizacija pri ponovnem slikanju | 128(38,2 %, 95-% IZ33,0 %–43,5 %) | 43(26,1 %, 95-% IZ19,8 %–33,0 %) |
| Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE + velika krvavitev (čista klinična korist) | 4(1,2 %, 95-% IZ0,4 %–3,0 %) | 7(4,2 %, 95-% IZ2,0 %–8,4 %) |
| Pljučna embolija s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida | 1(0,3 %, 95-% IZ0,0 %–1,6 %) | 1(0,6 %, 95-% IZ0,0 %–3,1 %) |
* FAS (full analysis set) = polni nabor podatkov za analizo, vsi randomizirani otroci
Preglednica 12: Rezultati glede varnosti ob koncu glavnega obdobja zdravljenja
| rivaroksabanN = 329* | primerjalno zdraviloN = 162* | |
| Sestavljen dogodek: velika krvavitev + CRNMB | 10 | 3 |
| (primarni opazovani dogodek za varnost) | (3,0 %, 95-% IZ | (1,9 %, 95-% IZ |
| 1,6 %–5,5 %) | 0,5 %–5,3 %) | |
| Velika krvavitev | 0 | 2 |
| (0,0 %, 95-% IZ | (1,2 %, 95-% IZ | |
| 0,0 %–1,1 %) | 0,2 %–4,3 %) | |
| Krvavitev, ki jo je treba nujno zdraviti | 119 (36,2 %) | 45 (27,8 %) |
* SAF (safety analysis set) = nabor podatkov za analizo varnosti, vsi randomizirani otroci, ki so prejeli vsaj 1 odmerek preiskovanega zdravila
Profil učinkovitosti in varnosti rivaroksabana je bil pri pediatrični populaciji z VTE v veliki meri podoben kot pri odrasli populaciji z GVT/PE, čeprav je bil delež oseb s katero koli krvavitvijo večji pri pediatrični populaciji z VTE v primerjavi z odraslo populacijo z GVT/PE.
Bolniki z visoko tveganim trojno pozitivnim antifosfolipidnim sindromom
V randomizirani, odprti multicentrični študiji s slepo presojo opazovanega dogodka, ki so jo sponzorirali raziskovalci, so rivaroksaban primerjali z varfarinom pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ter z visokim tveganjem za trombembolične dogodke (pozitivnih pri vseh treh antifosfolipidnih preiskavah: za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I). Študijo so po vključitvi 120 bolnikov predčasno prekinili zaradi prevelikega števila dogodkov pri bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 569 dni. 59 bolnikov so randomizirali na rivaroksaban v jakosti 20 mg (15 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), 61 pa na
varfarin (INR 2,0–3,0). Trombembolični dogodki so se pojavili pri 12 % bolnikov, randomizirani na rivaroksaban (4 ishemične možganske kapi in 3 miokardni infarkti). Pri bolnikih, randomiziranih na varfarin, niso poročali o nobenem dogodku. V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, se je večja krvavitev pojavila pri 4 bolnikih (7 %), v skupini, ki je prejemala varfarin, pa pri 2 bolnikih (3 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov kliničnih študij z rivaroksabanom za vse skupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombembolij (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Naslednje informacije temeljijo na podatkih, pridobljenih pri odraslih.
Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju tablete.
Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 mg in 10 mg tablete je visoka (80–100 %), ne glede na to ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana.
Zaradi zmanjšane stopnje absorpcije je bila ugotovljena biološka uporabnost 66 % za 20 mg tableto na tešče. Če se tablete rivaroksabana v odmerku 20 mg jemlje skupaj s hrano, so opazili povečanje povprečne AUC za 39 % v primerjavi z jemanjem na tešče, kar kaže na skoraj popolno absorpcijo in visoko biološko uporabnost. Rivaroksaban v odmerku 15 mg oziroma 20 mg je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana na tešče je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri jemanju skupaj s hrano se je pri rivaroksabanu v odmerku 10 mg, 15 mg oziroma 20 mg pokazala sorazmernost z odmerkom. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta.
Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.
Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.
Biološka uporabnost (AUC in Cmax) rivaroksabana v odmerku 20 mg, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.
Pediatrična populacija
Otroci so prejeli tablete ali peroralno suspenzijo rivaroksabana med hranjenjem ali takoj po hranjenju ali vnosu hrane z običajno zaužito tekočino za zagotovitev ustreznega odmerjanja pri otrocih. Tako kot pri odraslih se rivaroksaban tudi pri otrocih hitro absorbira po peroralnem dajanju v obliki tablet ali zrnc za peroralno suspenzijo. Razlik v hitrosti absorpcije ali obsegu absorpcije med tabletami in zrnci za peroralno suspenzijo niso opazili. Farmakokinetičnih podatkov po intravenskem dajanju otrokom ni na voljo, tako da absolutna biološka uporabnost rivaroksabana pri otrocih ni znana. Ugotovili so zmanjšanje relativne biološke uporabnosti pri povečanih odmerkih (v mg/kg telesne mase), kar kaže na omejitve absorpcije pri večjih odmerkih, tudi če se jemljejo skupaj s hrano.
20 mg tablete rivaroksabana je treba jemati s hrano oziroma med hranjenjem (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Vezava na beljakovine v plazmi je pri ljudeh velika (približno 92 % do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.
Pediatrična populacija
Podatkov o vezavi rivaroksabana na plazemske beljakovine, specifične za otroke, ni. Farmakokinetični podatki po intravenskem dajanju rivaroksabana otrokom niso na voljo. Vrednost Vss, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (razpon starosti od 0 do < 18 let) po peroralni uporabi rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo, pri čemer je povprečje 113 l za osebe s telesno maso 82,8 kg.
Biotransformacija in izločanje
Pri odraslih se približno dve tretjini uporabljenega odmerka presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v urinu, v glavnem z aktivnim izločanjem preko ledvic.
Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (Pglikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).
V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1 mg odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11 do 13 ur pri starejših.
Pediatrična populacija
Podatkov o presnovi, specifičnih za otroke, ni na voljo. Farmakokinetični podatki po intravenskem dajanju rivaroksabana otrokom niso na voljo. Vrednost Cl, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (razpon starosti od 0 do < 18 let) po peroralni uporabi rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo s povprečjem 8 l/h za osebe s telesno maso 82,8 kg. Geometrične povprečne vrednosti za dispozicijsko razpolovno dobo (t1/2), ocenjeno na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja, se zmanjšujejo glede na starost (manjše pri nižji starosti) in so v razponu od 4,2 h pri mladostnikih do približno 3 h pri otrocih, starih od 2 do 12 let, do 1,9 h pri otrocih, starih od 0,5 do < 2 leti in do 1,6 h pri otrocih, starih manj kot 0,5 leta.
Posebne skupine bolnikov
Spol
Pri odraslih med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki. V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med dečki in deklicami.
Starejši bolniki
Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.
Skupine glede na telesno maso
Majhna ali velika telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) je le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.
Pri otrocih se rivaroksaban odmerja glede na telesno maso. V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnega vpliva premajhne telesne mase ali debelosti na izpostavljenost rivaroksabanu pri otrocih.
Razlike med etničnimi skupinami
Pri odraslih med kavkazijsko raso, Afroameričani, hispani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.
V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnih medetičnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med japonskimi, kitajskimi ali azijskimi otroki zunaj Japonske in Kitajske v primerjavi z zadevno celotno pediatrično populacijo.
Okvara jeter
Pri odraslih bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (razred A po Child-Pugh-u) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pugh-u) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.
Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz razmerja PK/PD med koncentracijo in PČ.
Uporaba rivaroksabana je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po Child-Pugh-u (glejte poglavje 4.3).
Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih z okvaro jeter ni na voljo.
Okvara ledvic
Pri odraslih je bilo povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 ml/min – 80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro (očistek kreatinina < 15 ml/min – 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje.
Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni na voljo.
Ker se rivaroksaban veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral.
Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 ml/min – 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).
Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih, starih 1 leto ali več, z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glomerulna filtracija < 50 ml/min/1,73 m2), ni na voljo.
Farmakokinetični podatki pri bolnikih
Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan za preprečevanje VTE, je bila dnevna geometrična povprečna koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (kar v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki), 215 mikrogramov/l (22 mikrogramov/l –535 mikrogramov/l) oziroma 32 mikrogramov/l (6 mikrogramov/l – 239 mikrogramov/l).
Pri pediatričnih bolnikih z akutno VTE, ki so prejemali odmerek rivaroksabana, prilagojen glede na telesno maso, z izpostavljenostjo, podobno kot pri odraslih bolnikih z GVT, ki so prejemali dnevni odmerek 20 mg enkrat na dan, so povprečne geometrične koncentracije (90-odstotni interval) v časovnih intervalih vzorčenja, ki so predstavljali približno največjo in najmanjšo koncentracijo med intervalom odmerjanja, povzete v preglednici 13.
Preglednica 13: Statistika povzetka (geometrično povprečje (90-odstotni interval)) koncentracije rivaroksabana v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (mikrogramov/l) glede na režim odmerjanja in starost
| Časovni interval | ||||||||
| enkrat na dan | N | 12 -< 18 let | N | 6 -< 12 let | ||||
| 2,5-4 hkasneje | 171 | 241,5(105-484) | 24 | 229,7(91,5-777) | ||||
| 20-24 hkasneje | 151 | 20,6(5,69-66,5) | 24 | 15,9(3,42-45,5) | ||||
| dvakrat na dan | N | 6 -< 12 let | N | 2 -< 6 let | N | 0,5 -< 2 let | ||
| 2,5-4 hkasneje | 36 | 145,4(46,.0-343) | 38 | 171,8(70,7-438) | 2 | n.o. | ||
| 10-16 hkasneje | 33 | 26,0(7,99-94,9) | 37 | 22,2(0,25-127) | 3 | 10,7(n.o.-n.o.) | ||
| trikrat na dan | N | 2 -< 6 let | N | od rojstva do < 2 let | N | 0,5 -< 2 let | N | od rojstva do < 0,5 let |
| 0,5-3 hkasneje | 5 | 164,7(108-283) | 25 | 111.2(22.9-320) | 13 | 114,3(22,9-346) | 12 | 108,0(19,2-320) |
| 7-8 hkasneje | 3 | 33,2(18,7-99,7) | 23 | 18.7(10.1-36.5) | 12 | 21,4(10,5-65,6) | 11 | 16,1(1,03-33,6) |
n.i. = ni izračunano
Vrednosti pod spodnjo mejo določljivosti (LLOQ, lower limit of quantification) so nadomestili z
1/2 LLOQ za statistični izračun (LLOQ = 0,5 mikrogramov/l).
Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje
Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi končnimi točkami (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5 mg – 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen reagent Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Rezultati PK/PD analiz iz kliničnih študij II. in III. faze so skladni z rezultati, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost nista bili dokazani za indikacijo preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.
