Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Orodja
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
trifluridin 15 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lonsurf 15 mg/6,14 mg
Kolorektalni rak
Zdravilo Lonsurf je indicirano v kombinaciji z bevacizumabom za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom (KRR), ki so prejeli dva predhodna režima zdravljenja raka, vključno s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zdravljenje z zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) in/ali zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor).
Zdravilo Lonsurf je indicirano v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zdravljenje z zaviralci VEGF in zaviralci EGFR.
Rak želodca
Zdravilo Lonsurf je indicirano v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim rakom želodca vključno z adenokarcinomom gastro-ezofagealnega prehoda, ki so bili predhodno že zdravljeni z najmanj dvema sistemskima režimoma zdravljenja za napredovalo bolezen (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Lonsurf mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek zdravila Lonsurf pri odraslih, v monoterapiji ali v kombinaciji z bevacizumabom, je 35 mg/m2 /odmerek peroralno dvakrat dnevno na 1. do 5. dan in 8. do 12. dan vsakega 28-dnevnega cikla zdravljenja, do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Kadar se zdravilo Lonsurf uporablja v kombinaciji z bevacizumabom za zdravljenje metastatskega KRR, je odmerek bevacizumaba 5 mg/kg telesne mase enkrat na 2 tedna. Glejte celotne informacije o zdravilu za bevacizumab.
Odmerek se izračuna na osnovi telesne površine (BSA – Body Surface Area) (glejte Preglednico 1). Odmerek ne sme preseči 80 mg/odmerek.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek ali ne dobi odmerka zdravila, ne sme vzeti več odmerkov hkrati, da nadomesti izpuščene odmerke.
Preglednica 1 – Izračun začetnega odmerka na osnovi BSA
| Začetni odmerek | BSA (m2) |
Odmerek v mg (2-krat dnevno) |
Število tablet na odmerek (2-krat dnevno) |
Celotni dnevni odmerek (mg) |
|
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| 35 mg/m2 | < 1,07 | 35 | 1 | 1 | 70 |
| 1,07 – 1,22 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,23 – 1,37 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,38 – 1,52 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 1,53 – 1,68 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| 1,69 – 1,83 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 1,84 – 1,98 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
| 1,99 – 2,14 | 70 | 2 | 2 | 140 | |
| 2,15 – 2,29 | 75 | 1 | 3 | 150 | |
| ≥ 2,30 | 80 | 0 | 4 | 160 | |
Priporočene prilagoditve odmerka
Glede na varnost in prenašanje zdravila pri posameznih bolnikih bo morda treba odmerjanje prilagoditi.
Dovoljena so največ 3 zmanjšanja odmerka na najmanjši odmerek 20 mg/m2 dvakrat dnevno. Potem ko je bil odmerek zmanjšan, povečanje ni dovoljeno.
V primeru hematološke in/ali nehematološke toksičnosti je treba pri bolnikih slediti kriterijem za prekinitev, ponovno uvedbo ter zmanjšanje odmerka, ki so navedeni v Preglednicah 2, 3 in 4.
Preglednica 2 - Kriteriji za prekinitev zdravljenja in ponovno uvedbo odmerka zaradi hematološke toksičnosti, povezane z mielosupresijo
| Parameter | Kriterij za prekinitev zdravljenja | Kriterij za ponovno uvedbo odmerkaa |
| nevtrofilci | < 0,5 × 109/l | ≥ 1,5 × 109/l |
| trombociti | < 50 × 109/l | ≥ 75 × 109/l |
a Kriterija za ponovno uvedbo odmerka na začetku naslednjega cikla se nanašata na vse bolnike ne glede na to, ali so bili izpolnjeni kriteriji za prekinitev zdravljenja.
Preglednica 3 – Priporočene spremembe odmerkov zdravila Lonsurf v primeru hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov
| Neželeni učinek | Priporočene spremembe odmerkov |
|
|
* enotna razvrstitev meril neželenih dogodkov (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Preglednica 4 – Zmanjšanje odmerka na osnovi BSA
| Zmanjšani odmerek | BSA (m2) |
Odmerek v mg (2-krat dnevno) |
Število tablet na odmerek (2-krat dnevno) |
Celotni dnevni odmerek (mg) |
|
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| 1. raven zmanjšanja odmerka: s 35 mg/m2 na 30 mg/m2 | |||||
| 30 mg/m2 | < 1,09 | 30 | 2 | 0 | 60 |
| 1,09 – 1,24 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,25 – 1,39 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,40 – 1,54 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,55 – 1,69 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 1,70 – 1,94 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| 1,95 – 2,09 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 2,10 – 2,28 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
| ≥ 2,29 | 70 | 2 | 2 | 140 | |
| 2. raven zmanjšanja odmerka: s 30 mg/m2 na 25 mg/m2 | |||||
| 25 mg/m2 | < 1,10 | 25a | 2a | 1a | 50a |
| 1,10 – 1,29 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,30 – 1,49 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,50 – 1,69 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,70 – 1,89 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,90 – 2,09 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 2,10 – 2,29 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| ≥ 2,30 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 3. raven zmanjšanja odmerka: s 25 mg/m2 na 20 mg/m2 | |||||
| 20 mg/m2 | < 1,14 | 20 | 0 | 1 | 40 |
| 1,14 – 1,34 | 25a | 2a | 1a | 50a | |
| 1,35 – 1,59 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,60 – 1,94 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,95 – 2,09 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 2,10 – 2,34 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| ≥ 2,35 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
a Pri celotnem dnevnem odmerku 50 mg mora bolnik vzeti eno 20 mg/8,19 mg tableto zjutraj in dve 15 mg/6,14 mg tableti zvečer.
Posebne skupine bolnikov
Ledvična okvara
-
Blaga ledvična okvara (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min) ali zmerna ledvična okvara (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min)
Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro ni priporočil glede prilagajanja začetnega odmerka (glejte poglavji 4.4 in 5.2). -
Huda ledvična okvara (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/min)
Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je priporočeni začetni odmerek 20 mg/m2 dvakrat dnevno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Dovoljeno je eno zmanjšanje odmerka na najmanjši odmerek 15 mg/m2 dvakrat dnevno glede na varnost in prenašanje zdravila pri posameznem bolniku (glejte Preglednico 5). Potem ko je bil odmerek zmanjšan, povečanje ni dovoljeno.
V primeru hematološke in/ali nehematološke toksičnosti je treba pri bolnikih slediti kriterijem za prekinitev, ponovno uvedbo ter zmanjšanje odmerka, ki so navedeni v Preglednicah 2, 3 in 5.Preglednica 5 – Začetni odmerek in zmanjšanje odmerka pri bolnikih s hudo okvaro ledvic na osnovi BSA
Zmanjšani odmerek BSA
(m2)Odmerek v mg
(2-krat dnevno)Število tablet na odmerek
(2-krat dnevno)Celotni dnevni odmerek
(mg)15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Začetni odmerek 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 – 1,34 25a 2a 1a 50a 1,35 – 1,59 30 2 0 60 1,60 – 1,94 35 1 1 70 1,95 – 2,09 40 0 2 80 2,10 – 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 Zmanjšanje odmerka: z 20 mg/m2 na 15 mg/m2 15 mg/m2 < 1,15 15 1 0 30 1,15 – 1,49 20 0 1 40 1,50 – 1,84 25a 2a 1a 50a 1,85 – 2,09 30 2 0 60 2,10 – 2,34 35 1 1 70 ≥ 2,35 40 0 2 80 a Pri celotnem dnevnem odmerku 50 mg mora bolnik vzeti eno 20 mg/8,19 mg tableto zjutraj in dve 15 mg/6,14 mg tableti zvečer.
-
Končna stopnja ledvične bolezni (očistek kreatinina pod 15 ml/min ali potreba po dializi)
Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih s končno stopnjo ledvične bolezni. Klinični podatki pri teh bolnikih niso na voljo (glejte poglavje 4.4).
Jetrna okvara
-
Blaga jetrna okvara
Pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni priporočil glede prilagajanja začetnega odmerka (glejte poglavje 5.2). -
Zmerna in huda jetrna okvara
Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih z obstoječo zmerno ali hudo jetrno okvaro (skupina C oziroma D po kriterijih Nacionalnega Inštituta za raka [NCI – National Cancer Institute], ki sta določeni s skupnim bilirubinom > 1,5-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti [ULN – Upper Limit of Normal]), ker so pri bolnikih z obstoječo zmerno jetrno okvaro opazili večjo pojavnost hiperbilirubinemije 3. ali 4. stopnje, čeprav na osnovi zelo malo podatkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Starejši
Prilagoditev začetnega odmerka pri bolnikih ≥ 65 let ni potrebna (glejte poglavja 4.8, 5.1 in 5.2). Podatkov o učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, starejših od 75 let, je malo.
Pediatrična populacija
Zdravilo Lonsurf ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikaciji metastatskega kolorektalnega raka in metastatskega raka želodca.
Etnične skupine
Začetnega odmerka ni treba prilagajati glede na etnično skupino (glejte poglavji 5.1 in 5.2). O uporabi zdravila Lonsurf pri bolnikih črne rase je na voljo malo podatkov, vendar ni bioloških razlogov, na podlagi katerih bi lahko sklepali, da obstajajo razlike med to podskupino in celotno populacijo.
Način uporabe
Zdravilo Lonsurf je za peroralno uporabo. Tablete mora bolnik vzeti s kozarcem vode v 1 uri po koncu jutranjega in večernega obroka.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Supresija kostnega mozga
Zdravilo Lonsurf je povečalo pojavnost mielosupresije vključno z anemijo, nevtropenijo, levkopenijo in trombocitopenijo.
Pred uvedbo zdravljenja in po potrebi za spremljanje toksičnosti zdravila, najmanj pred vsakim ciklom zdravljenja, je treba pregledati celotno krvno sliko.
Zdravljenja ne smete začeti, če je absolutno število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l, če je število trombocitov
< 75 x 109/l ali če se je pri bolniku zaradi predhodnih zdravljenj pojavila klinično pomembna nehematološka toksičnost 3. ali 4. stopnje, ki še traja.
Med zdravljenjem z zdravilom Lonsurf so poročali o resnih okužbah (glejte poglavje 4.8). O večini so poročali v povezavi s supresijo kostnega mozga, zato morate stanje bolnika pozorno spremljati in uporabiti ustrezne ukrepe, ko so protimikrobna zdravila in granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF), če je to klinično indicirano. V študijah RECOURSE, TAGS in SUNLIGHT je 9,4 %, 17,3 % in 19,5 % bolnikov v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf, predvsem v terapevtske namene prejelo G-CSF. V študiji SUNLIGHT je 29,3 % bolnikov v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf skupaj z bevacizumabom, prejelo G-CSF, vključno s 16,3 % bolnikov, ki so ga prejeli v terapevske namene.
Toksičnost za prebavila
Zdravilo Lonsurf lahko poveča pojavnost toksičnih učinkov na prebavila, vključno z navzeo, bruhanjem in diarejo.
Bolnike z navzeo, bruhanjem, diarejo in drugimi toksičnimi učinki na prebavila je treba skrbno spremljati. Če je to klinično indicirano, je potrebna uporaba antiemetikov, antidiaroikov ter drugih ukrepov, kot je nadomeščanje tekočin in elektrolitov. Če je potrebno, prilagodite odmerke (zakasnite in/ali zmanjšajte odmerek)(glejte poglavje 4.2).
Ledvična okvara
Zdravilo Lonsurf ni primerno za uporabo pri bolnikih s končno stopnjo ledvične okvare (očistek kreatinina [CrCl – Creatinine Clearance] < 15 ml/min ali potreba po dializi), ker zdravila Lonsurf pri teh bolnikih še niso preskušali (glejte poglavje 5.2).
Globalna pojavnost neželenih dogodkov (AEs – Adverse Events) je podobna v podskupinah z normalno ledvično funkcijo (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min), blago (očistek kreatinina od 60 do
89 ml/min) ali zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min). Kakor koli incidenca resnih, hudih AEs in AEs, ki so vodili v spremembo odmerka, se povečuje z napredujočo stopnjo
ledvične okvare. Dodatno so opazili tudi večjo izpostavljenost trifluridinu in tipiracilijevemu kloridu pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic ali z blago ledvično okvaro (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/min) in prilagojenim začetnim odmerkom 20 mg/m2 dvakrat dnevno je bil varnostni profil enak kot varnostni profil zdravila Lonsurf pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ali blago ledvično okvaro. Njihova izpostavljenost trifluridinu je bila podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic, blago in zmerno ledvično okvaro (glejte poglavji 4.2 in 5.2) je bila njihova izpostavljenost tipiracilijevemu kloridu povečana.
Bolnike z ledvično okvaro je potrebno med zdravljenjem z zdravilom Lonsurf skrbno spremljati; bolnike z zmerno ali hudo ledvično okvaro je treba zaradi hematološke toksičnosti bolj pogosto spremljati.
Jetrna okvara
Uporaba zdravila Lonsurf pri bolnikih z obstoječo zmerno ali hudo jetrno okvaro ni priporočljiva (skupina C oziroma D po kriterijih NCI, ki sta določeni s skupnim bilirubinom > 1,5 x ULN), ker so pri bolnikih z obstoječo zmerno jetrno okvaro opazili večjo pojavnost hiperbilirubinemije 3. ali 4. stopnje, čeprav na osnovi zelo malo podatkov (glejte poglavje 5.2).
Proteinurija
Pred začetkom zdravljenja in med njim je priporočljivo spremljanje proteinurije z urinskimi testnimi lističi (glejte poglavje 4.8).
Laktozna intoleranca
Zdravilo Lonsurf vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, z odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
In vitro študije so pokazale, da trifluridin, tipiracilijev klorid in 5-trifluorometil uracil (FTY) ne zavirajo aktivnosti humanih izoform citokroma P450 (CYP). Vrednotenje in vitro je pokazalo, da trifluridin, tipiracilijev klorid in FTY nimajo inducirajočega učinka na humane izoforme CYP (glejte poglavje 5.2).
In vitro študije so pokazale, da je trifluridin substrat koncentracijskega nukleozidnega prenašalca CNT1 (CNT – Concentrative Nucleoside Transporters) in ravnotežnih nukleozidnih prenašalcev ENT1 in ENT2 (ENT – Equilibrative Nucleoside Transporters). Zato je pri uporabi zdravil, ki vstopajo v interakcije s temi prenašalci, potrebna previdnost. Tipiracilijev klorid je substrat prenašalca za organske katione OCT2 (OCT2 – Organic Cation Transporter 2) in prenašalca za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE1 – MultiDrug and Toxin Extrusion 2), zato se lahko njegova koncentracija ob sočasni uporabi zdravila Lonsurf in inhibitorjev OCT2 in MATE1 poveča.
Previdnost je potrebna ob uporabi zdravil, ki so substrati humane timidin-kinaze, npr. zidovudina. Omenjena zdravila lahko ob sočasni uporabi zdravila Lonsurf tekmujejo z efektorjem trifluridinom za aktivacijo prek timidin-kinaze. Ob uporabi protivirusnih zdravil, ki so substrati humane
timidin-kinaze, morate zaradi potencialne manjše učinkovitosti protivirusnega zdravila bolnika spremljati ter razmisliti o zamenjavi z alternativnim protivirusnim zdravilom, ki ni substrat humane timidin-kinaze, kot je lamivudin, didanozin in abakavir (glejte poglavje 5.1).
Ni znano, ali lahko zdravilo Lonsurf zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo zato uporabiti tudi pregradno metodo kontracepcije.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Na osnovi izkušenj pri živalih lahko trifluridin škoduje plodu, če ga jemlje nosečnica. Ženske se morajo med jemanjem zdravila Lonsurf in do 6 mesecev po zaključku zdravljenja izogibati zanositvi. Ženske v rodni dobi morajo zato med zdravljenjem in do 6 mesecev po zaključku zdravljenja uporabljati zelo učinkovite metode kontracepcije. Trenutno ni znano, ali zdravilo Lonsurf lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov, zato morajo ženske, ki uporabljajo hormonsko kontracepcijo, dodatno uporabiti tudi pregradno metodo kontracepcije.
Moški, katerih partnerice so v rodni dobi, morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije med zdravljenjem in do 6 mesecev po zaključku zdravljenja.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Lonsurf pri nosečnicah ni. Glede na mehanizem delovanja trifluridina obstaja sum, da povzroča prirojene nepravilnosti, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Lonsurf ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z zdravilom Lonsurf.
Dojenje
Ni znano, ali se zdravilo Lonsurf ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se trifluridin, tipiracilijev klorid in/ali njuni presnovki izločajo v materino mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Lonsurf je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Podatkov o vplivu zdravila Lonsurf na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Izsledki študij na živalih niso pokazali vpliva na plodnost pri moških in ženskah (glejte poglavje 5.3). Bolnikom, ki želijo spočeti otroka, je treba svetovati, da se odločijo za svetovanje o reprodukciji ter shranjevanje jajčnih celic oz. sperme z zamrzovanjem pred začetkom zdravljenja z zdravilom Lonsurf.
Zdravilo Lonsurf ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med zdravljenjem se lahko pojavijo utrujenost, omotica ali splošno slabo počutje (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najbolj resna neželena učinka, ki so ju opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf, sta supresija kostnega mozga in toksičnost za prebavila (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Lonsurf v monoterapiji
Varnostni profil zdravila Lonsurf v monoterapiji temelji na zbranih podatkih 1114 bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom ali rakom želodca v nadzorovanih kliničnih študijah III. faze. Najbolj pogosti neželeni učinki (≥ 30 %) so nevtropenija (53 % [34 % ≥ 3. stopnjo]), navzea (31 %
[1 % ≥ 3. stopnjo], utrujenost (31 % [4 % ≥ 3. stopnjo] in anemija (30 % [11 % ≥ 3. stopnjo]). Najbolj pogosti neželeni učinki (≥ 2 %), ki so imeli za posledico prenehanje zdravljenja, zmanjšanje odmerka, zakasnitev odmerka zdravila ali prekinitev odmerjanja, so bili nevtropenija, anemija, utrujenost, levkopenija, trombocitopenija, diareja in navzea.
Zdravilo Lonsurf v kombinaciji z bevacizumabom
Varnostni profil zdravila Lonsurf v kombinaciji z bevacizumabom temelji na podatkih 246 bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom v nadzorovani klinični študiji III. faze (SUNLIGHT). Najbolj pogosti neželeni učinki (≥ 30 %) so nevtropenija (69 % [48 % ≥ 3. stopnjo]), utrujenost (35 %
[3 % ≥ 3. stopnjo]) in navzea (33 % [1 % ≥ 3. stopnjo]).
Najbolj pogosti neželeni učinki (≥ 2 %), ki so imeli za posledico prenehanje zdravljenja, zmanjšanje odmerka, zakasnitev odmerka ali prekinitev odmerjanja zdravila Lonsurf v kombinaciji z bevacizumabom, so bili nevtropenija, utrujenost, trombocitopenija, navzea in anemija.
Kadar se zdravilo Lonsurf uporablja v kombinaciji z bevacizumabom, je pogostnost naslednjih neželenih učinkov povečana v primerjavi z zdravilom Lonsurf v monoterapiji: nevtropenija (69 % v primerjavi s 53 %), huda nevtropenija (48 % v primerjavi s 34 %), trombocitopenija (24 % v primerjavi s 16 %), stomatitis (11 % v primerjavi s 6 %).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri 533 zdravljenih bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom v študiji III. faze (RECOURSE), nadzorovani s placebom, 335 zdravljenih bolnikih z metastatskim rakom želodca v študiji III. faze (TAGS), nadzorovani s placebom, 246 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf v monoterapiji, in 246 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf v kombinaciji z bevacizumabom, z metastatskim kolorektalnim rakom v nadzorovani klinični študiji
III. faze (SUNLIGHT), so navedeni v Preglednici 6. Razvrščeni so po organskih sistemih (SOC – System Organ Class). Za opis določenega učinka, njegovih sinonimov in povezanih stanj so uporabljeni najustreznejši izrazi iz Medicinskega slovarja za regulatorne aktivnosti (MedDRA – Medical Dictionary for Regulatory Activities).
Neželeni učinki, za katere je znano, da se pojavijo pri uporabi samo zdravila Lonsurf ali pri uporabi samo bevacizumaba, se lahko pojavijo med zdravljenjem s tema zdraviloma v kombinaciji, tudi če o teh učinkih v kliničnih študijah kombiniranega zdravljenja niso poročali.
Neželeni učinki zdravila so razvrščeni po pogostnostih. Skupine pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti ( ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100) in redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 6 – Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri bolnikih
zdravljenih z zdravilom Lonsurf
| Organski sistem (MedDRA)a | Neželeni učinki | Pogostnost | |
| Monoterapija | Kombinacija zbevacizumabom | ||
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba spodnjih dihal nevtropenična sepsa | pogosti občasni | -- |
| okužba žolčevodov | občasni | - | |
| okužba | občasni | pogosti | |
| okužba sečil | občasni | občasni | |
| bakterijska okužba | občasni | - | |
| okužba s kandido | občasni | - | |
| konjunktivitis | občasni | - | |
| herpes zoster | občasni | - | |
| gripa | občasni | - | |
| okužba zgornjih dihal | občasni | - | |
| infekcijski enteritis | redki | - | |
| septični šokb | redki | - | |
| gingivitis | redki | občasni | |
| tinea pedis | redki | - | |
| Organski sistem (MedDRA)a | Neželeni učinki | Pogostnost | |
| Monoterapija | Kombinacija zbevacizumabom | ||
| Benigne, maligne inneopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | bolečina zaradi raka | občasni | - |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija | zelo pogosti | zelo pogosti |
| nevtropenija | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| levkopenija | zelo pogosti | pogosti | |
| trombocitopenija | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| febrilna nevtropenija | pogosti | občasni | |
| limfopenija | pogosti | pogosti | |
| pancitopenija | občasni | občasni | |
| eritropenija | občasni | - | |
| levkocitoza | občasni | - | |
| monocitopenija | občasni | - | |
| monocitoza | občasni | - | |
| granulocitopenija | redki | - | |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | zelo pogosti | zelo pogosti |
| hipoalbuminemija | pogosti | občasni | |
| dehidracija | občasni | - | |
| hiperglikemija | občasni | občasni | |
| hiperkaliemija | občasni | - | |
| hipokalcemija | občasni | - | |
| hipokaliemija | občasni | - | |
| hiponatriemija | občasni | - | |
| hipofosfatemija | občasni | - | |
| putika | redki | - | |
| hipernatriemija | redki | - | |
| Psihiatrične motnje | anksioznost | občasni | - |
| nespečnost | občasni | - | |
| Bolezni živčevja | disgevzija | pogosti | pogosti |
| omotica | občasni | pogosti | |
| glavobol | občasni | pogosti | |
| periferna nevropatija | občasni | občasni | |
| parestezija | občasni | občasni | |
| letargija | občasni | - | |
| nevrotoksičnost | občasni | - | |
| pekoč občutek | redki | - | |
| disestezija | redki | - | |
| hiperestezija | redki | - | |
| hipoestezija | redki | - | |
| sinkopa | redki | - | |
| Očesne bolezni | katarakta | redki | - |
| diplopija | redki | - | |
| suho oko | redki | - | |
| zamegljen vid | redki | - | |
| zmanjšana ostrina vida | redki | - | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | vrtoglavica neugodje v ušesu | občasni redki | -- |
| Srčne bolezni | angina pektoris | občasni | - |
| aritmija | občasni | - | |
| palpitacije | občasni | - | |
| Organski sistem (MedDRA)a | Neželeni učinki | Pogostnost | |
| Monoterapija | Kombinacija zbevacizumabom | ||
| Žilne bolezni | hipertenzija | občasni | pogosti |
| vročinski oblivi | občasni | - | |
| hipotenzija | občasni | - | |
| embolija | redki | - | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispneja | pogosti | pogosti |
| pljučna embolijab | občasni | - | |
| disfonija | občasni | občasni | |
| kašelj | občasni | - | |
| epistaksa | občasni | - | |
| izcedek iz nosu | redki | občasni | |
| orofaringealna bolečina | redki | - | |
| plevralni izliv | redki | - | |
| Bolezni prebavil | diareja | zelo pogosti | zelo pogosti |
| bruhanje | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| navzea | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| bolečina v trebuhu | pogosti | pogosti | |
| stomatitis | pogosti | zelo pogosti | |
| zaprtje | pogosti | pogosti | |
| ileus | občasni | - | |
| krvavitev v prebavilih | občasni | - | |
| kolitis | občasni | občasni | |
| razjede v ustih | občasni | pogosti | |
| bolezni ustne votline | občasni | pogosti | |
| abdominalna distenzija | občasni | občasni | |
| analno vnetje | občasni | občasni | |
| dispepsija | občasni | občasni | |
| flatulenca | občasni | občasni | |
| gastritis | občasni | - | |
| gastroezofagealna refluksna bolezen | občasni | - | |
| glositis | občasni | - | |
| moteno praznjenje želodca | občasni | - | |
| siljenje na bruhanje | občasni | - | |
| bolezni zob | občasni | - | |
| ascites | redki | - | |
| akutni pankreatitis | redki | - | |
| subileus | redki | - | |
| slab zadah | redki | - | |
| bukalni polip | redki | - | |
| hemoragični enterokolitis | redki | - | |
| krvavitev dlesni | redki | - | |
| ezofagitis | redki | - | |
| parodontalna bolezen | redki | - | |
| proktalgija | redki | - | |
| refluksni gastritis | redki | - | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hiperbilirubinemija hepatotoksičnost | pogosti občasni | pogosti- |
| razširitev žolčnih vodov | redki | - | |
| Organski sistem (MedDRA)a | Neželeni učinki | Pogostnost | |
| Monoterapija | Kombinacija zbevacizumabom | ||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija | pogosti | pogosti |
| suha koža | pogosti | pogosti | |
| pruritus | pogosti | občasni | |
| izpuščaj | pogosti | občasni | |
| bolezni nohtov | občasni | občasni | |
| sindrom palmarne-plantarneeritrodisestezijec | občasni | občasni | |
| akne | občasni | - | |
| hiperhidroza | občasni | - | |
| urtikarija | občasni | - | |
| mehur | redki | - | |
| eritem | redki | - | |
| preobčutljivostne reakcije nasvetlobo | redki | - | |
| luščenje kože | redki | - | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | občasni | pogosti |
| mialgija | občasni | pogosti | |
| mišična oslabelost | občasni | občasni | |
| bolečina v okončinah | občasni | občasni | |
| bolečina v kosteh | občasni | - | |
| neugodje v okončinah | občasni | - | |
| mišični spazmi | občasni | - | |
| otekanje sklepov | redki | - | |
| Bolezni sečil | proteinurija | pogosti | občasni |
| ledvična odpoved | občasni | - | |
| hematurija | občasni | - | |
| motnje mikcije | občasni | - | |
| neinfektivni cistitis | redki | - | |
| levkociturija | redki | - | |
| Motnje reprodukcije in dojk | motnje menstruacije | redki | občasni |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | zelo pogosti | zelo pogosti |
| pireksija | pogosti | občasni | |
| vnetje sluznice | pogosti | občasni | |
| splošno slabo počutje | pogosti | - | |
| edem | pogosti | - | |
| poslabšanje splošnegazdravstvenega stanja | občasni | - | |
| bolečina | občasni | občasni | |
| občutek spremembe telesnetemperature | občasni | - | |
| kseroza | redki | - | |
| Preiskave | zmanjšanje telesne mase | pogosti | pogosti |
| zvišanje jetrnih encimov | pogosti | pogosti | |
| zvišanje alkalne fosfataze v krvi | pogosti | občasni | |
| zvišanje laktatne dehidrogenazev krvi | občasni | - | |
| zvišanje C-reaktivnega proteina | občasni | - | |
| zvišanje kreatinina v krvi | občasni | - | |
| zvišanje sečnine v krvi | občasni | - | |
| zmanjšan hematokrit | občasni | - | |
| povečanje mednarodnega umerjenega razmerja (INR) | občasni | - | |
| Organski sistem (MedDRA)a | Neželeni učinki | Pogostnost | |
| Monoterapija | Kombinacija zbevacizumabom | ||
| podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskegačasa (aPTČ) | redki | - | |
| podaljšanje intervala QT naelektrokardiogramu | redki | - | |
| znižanje celokupnih proteinov | redki | - | |
a Različni prednostni izrazi iz slovarja MedDRA, ki označujejo podobno klinično stanje, so bili združeni v en sam izraz.
b Poročani so bili smrtni primeri.
c kožna reakcija na dlaneh in stopalih Starejši
Pri bolnikih starih 65 let ali več, zdravljenih z zdravilom Lonsurf v monoterapiji, je bila glede na bolnike, mlajše od 65 let, večja pojavnost (≥ 5 %) naslednjih z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov: nevtropenija (58,9 % v primerjavi z 48,2 %), huda nevtropenija (41,3 % v primerjavi s 27,9 %), anemija (36,5 % v primerjavi s 25,2 %), huda anemija (14,1 % v primerjavi z 8,9 %), zmanjšan apetit (22,6 % v primerjavi s 17,4 %) in trombocitopenija (21,4 % v primerjavi z 21,1 %).
Pri bolnikih starih 65 let ali več, zdravljenih z zdravilom Lonsurf v kombinaciji z bevacizumabom, je bila glede na bolnike, mlajše od 65 let, večja pojavnost (≥ 5 %) naslednjih z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov: nevtropenija (75,0 % v primerjavi s 65,1 %), huda nevtropenija (57,0 % v primerjavi z 41,8 %), utrujenost (39,0 % v primerjavi z 32,2 %), trombocitopenija (28,0 % v primerjavi z 20,5 %) in stomatitis (14,0 % v primerjavi z 8,9 %).
Okužbe
V kliničnih študijah III. faze, nadzorovanih s placebom, so se okužbe, povezane z zdravljenjem, pojavljale pogosteje v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf (5,8 %), kot pri skupini, ki je prejemala placebo (1,8 %).
V klinični študiji v kombinaciji z bevacizumabom so se okužbe, povezane z zdravljenjem, pojavljale podobno pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lonsurf skupaj z bevacizumabom (2,8 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali zdravilo Lonsurf (2,4 %).
Proteinurija
V kliničnih študijah III. faze, nadzorovanih s placebom, se je proteinurija, povezana z zdravljenjem, pojavljala pogosteje v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf (1,8 %), kot pri skupini, ki je prejemala placebo (0,9 %). Vse so bile 1. ali 2. stopnje glede na izraženost (glejte poglavje 4.4).
V klinični študiji v kombinaciji z bevacizumabom je en bolnik, ki je zdravilo Lonsurf prejemal z bevacizumabom, (0,4 %) poročal o proteinuriji 2. stopnje, povezani z zdravljenjem, medtem ko v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf, primerov proteinurije ni bilo (glejte poglavje 4.4).
Obsevalno zdravljenje
Pri bolnikih v preskušanju RECOURSE, ki so predhodno prejemali obsevalno zdravljenje, je bila pojavnost celokupnih hematoloških neželenih učinkov in neželenih učinkov, povezanih s supresijo kostnega mozga, rahlo večja kot pri bolnikih, ki niso bili obsevani (54,6 % v primerjavi z 49,2 %). Predvsem pojavnost febrilne nevtropenije je bila v primerjavi z bolniki, ki niso bili obsevani, večja pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lonsurf po predhodnem obsevalnem zdravljenju.
V klinični študiji v kombinaciji z bevacizumabom niso opazili povečanja pojavnosti celokupnih hematoloških in z mielosupresijo povezanih neželenih učinkov pri bolnikih, ki so prejeli predhodno obsevalno zdravljenje, v primerjavi z bolniki brez predhodnega obsevalnega zdravljenja v obeh krakih
študije SUNLIGHT: zdravilo Lonsurf skupaj z bevacizumabom (73,7 % v primerjavi s 77,4 %) in zdravilo Lonsurf (64,7 % v primerjavi s 67,7 %).
Izkušnje po začetku trženja zdravila pri bolnikih z neoperabilnim napredovalim ali ponovljenim kolorektalnim rakom
Po odobritvi so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf, poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji odmerek zdravila Lonsurf v kliničnih študijah je bil 180 mg/m2 na dan.
Neželeni učinki, o katerih so poročali v povezavi s prevelikim odmerjanjem, so bili v skladu z uveljavljenim varnostnim profilom.
Glavni pričakovani zaplet prevelikega odmerjanja je supresija kostnega mozga. Specifični antidot za preveliko odmerjanje zdravila Lonsurf ni znan.
Obravnava prevelikega odmerjanja naj vključuje običajne terapevtske in podporne medicinske ukrepe za zmanjševanje klinično izraženih učinkov in preprečevanje njihovih zapletov.
Farmakološke lastnosti - Lonsurf 15 mg/6,14 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, antimetaboliti, oznaka ATC: L01BC59
Mehanizem delovanja
Zdravilo Lonsurf sestavljata antineoplastični timidinski nukleozidni analog, trifluridin, in zaviralec timidin-fosforilaze (TPaze), tipiracilijev klorid, v molarnem razmerju 1:0,5 (masno razmerje 1:0,471).
Po privzemu v rakave celice timidin-kinaza fosforilira trifluridin. Ta se v celicah nato presnovi v substrat deoksiribonukleinske kisline (DNA), ki se vgradi neposredno v DNA ter tako moti njeno funkcijo in preprečuje celično proliferacijo.
TPaza hitro razgradi trifluridin in njegova presnova po peroralni uporabi je hitra zaradi učinka prvega prehoda, zato je v zdravilo vključen zaviralec TPaze, tipiracilijev klorid.
V predkliničnih študijah je kombinacija trifluridin/tipiracilijev klorid pokazala protitumorno delovanje pri celičnih linijah kolorektalnega raka, tako pri občutljivih kot rezistentnih na 5-fluorouracil (5-FU).
Citotoksična učinkovitost trifluridina/tipiracilijevega klorida proti različnim humanim tumorskim ksenotransplantatom je močno sovpadala s količino trifluridina, vgrajenega v DNA, kar nakazuje, da je to primarni mehanizem delovanja.
Farmakodinamični učinki
Zdravilo Lonsurf v odprti študiji pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji v primerjavi s placebom ni imelo klinično pomembnih učinkov na podaljšanje intervala QT/QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Metastatski kolorektalni rak
Randomizirana študija III. faze zdravila Lonsurf v monoterapiji v primerjavi s placebom
Klinično učinkovitost in varnost zdravila Lonsurf so ovrednotili v mednarodni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji III. faze (RECOURSE) pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno že zdravljeni. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS – Overall Survival). Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression Free Survival), celotni delež odziva (ORR – Overall Response Rate) in stopnja nadzora nad boleznijo (DCR – Disease Control Rate).
Skupaj je bilo 800 bolnikov randomiziranih 2:1 v skupino, ki je prejemala zdravilo Lonsurf (N = 534) in najboljšo podporno oskrbo (BSC – Best Supportive Care) ali ustrezen placebo (N = 266) in BSC. Odmerjanje zdravila Lonsurf je bilo osnovano na telesni površini (BSA) z začetnim odmerkom
35 mg/m2/odmerek. Preučevano zdravilo so bolniki s ponovitvijo vsake štiri tedne jemali peroralno dvakrat na dan po jutranjem in večernem obroku 5 dni na teden z 2-dnevnim premorom 2 tedna, ki jima je sledilo 14 dni brez zdravljenja. Bolniki so z zdravljenjem nadaljevali do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.2).
Med 800 randomiziranimi bolniki je bila mediana starost 63 let, 61 % je bilo moških, 58 % je bilo belcev, 35 % je bilo azijskega oz. orientalskega porekla in 1 % je bilo črne rase. Vsi bolniki so imeli izhodiščno stanje zmogljivosti (PS – Performance Status) po ECOG (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ali 1. Primarno mesto bolezni je bilo debelo črevo (62 %) ali rektum (38 %). Ob vključitvi v klinično študijo je imelo 49 % bolnikov divji tip gena KRAS, 51 % bolnikov pa mutirani gen KRAS. Mediana števila predhodnih linij zdravljenja metastatske bolezni je bila 3. Vsi bolniki so prej prejemali kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana. Vsi razen 1 bolnika so prejemali bevacizumab in vsi razen 2 bolnikov z divjim tipom gena KRAS so prejemali panitumumab ali cetuksimab. Obe zdravljeni skupini sta bili glede na demografske značilnosti in izhodiščne značilnosti bolezni med seboj primerljivi.
Vnaprej načrtovana analiza OS, izvedena pri 72 % dogodkov (N = 574), je pokazala klinično pomembno ter statistično značilno podaljšanje preživetja pri zdravilu Lonsurf in BSC v primerjavi s placebom in BSC (razmerje ogroženosti 0,68; 95-% interval zaupanja [CI – Confidence Interval] [od 0,58 do 0,81]; p < 0,0001) z mediano OS 7,1 meseca v primerjavi s 5,3 meseca ter stopnjo preživetja po 1 letu 26,6 % v primerjavi s 17,6 %. PFS se je značilno izboljšal pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lonsurf in BSC (razmerje ogroženosti 0,48; 95-% CI [od 0,41 do 0,57]; p < 0,0001) (glejte Preglednico 7 ter Sliki 1 in 2).
Preglednica 7 – Rezultati učinkovitosti iz klinične študije III. faze (RECOURSE) pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom
| Lonsurf in BSC(N = 534) | Placebo in BSC(N = 266) | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število smrti, N (%) | 364 (68,2) | 210 (78,9) |
| Mediana OS (meseci)a [95-% CI]b | 7,1 [6,5; 7,8] | 5,3 [4,6; 6,0] |
| Razmerje ogroženosti [95-% CI] | 0,68 [0,58; 0,81] | |
| Vrednost Pc | < 0,0001 (enostranska in obojestranska) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| Število napredovanj bolezni ali smrti, N (%) | 472 (88,4) | 251 (94,4) |
| Mediana PFS (meseci)a [95-% CI]b | 2,0 [1,9; 2,1] | 1,7 [1,7; 1,8] |
| Razmerje ogroženosti [95-% CI] | 0,48 [0,41; 0,57] | |
| Vrednost pc | < 0,0001 (enostranska in obojestranska) | |
a ocena po metodi Kaplan-Meier
b metodologija Brookmeyer in Crowley
c stratificirani test log-rank (stratificiran glede na: status gena KRAS, čas od prve diagnoze metastatske bolezni, regija)
Lonsurf
placebo
Razmerje ogroženosti za smrt, 0,68 (95-% CI, 0,58 – 0,81)
P < 0,0001
Meseci od randomizacije
Št. ogroženih:
Lonsurf
placebo
Verjetnost preživetja (%)
Slika 1 – Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (RECOURSE)
Slika 2 – Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (RECOURSE)
Lonsurf
placebo
Razmerje ogroženosti za napredovanje bolezni ali smrt, 0,48 (95-% CI, 0,41 – 0,57) p < 0,0001 test log-rank
Meseci od randomizacije
ogroženih: Lonsurf placebo
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni (%)
Št.
Dodatna analiza OS, izvedena pri 89 % dogodkov (N = 712), je potrdila klinično pomembno in statistično značilno podaljšanje preživetja pri zdravilu Lonsurf in BSC v primerjavi s placebom in BSC (razmerje ogroženosti 0,69; 95-% CI [od 0,59 do 0,81]; p < 0,0001) z mediano OS 7,2 meseca v primerjavi s 5,2 meseca ter stopnjo preživetja po 1 letu 27,1 % v primerjavi s 16,6 %.
Podaljšanje OS in PFS so dosledno pokazali v vseh ustreznih predhodno določenih podskupinah vključno glede na etnično pripadnost, geografsko regijo, starost (< 65; ≥ 65), spol, PS po ECOG, status KRAS, čas od prve diagnoze metastatske bolezni, število mest metastaz in mesto primarnega tumorja. Korist zdravljenja z zdravilom Lonsurf glede podaljšanja preživetja se je ohranila tudi po prilagoditvi na vse pomembne prognostične dejavnike, in sicer na čas od prve diagnoze metastatske bolezni, PS po ECOG in število mest metastaz (razmerje ogroženosti: 0,69; 95-% CI [od 0,58 do 0,81]).
Enainšestdeset odstotkov (61 %, N = 485) vseh randomiziranih bolnikov je prejemalo fluoropirimidin kot del zadnjega režima zdravljenja pred randomizacijo. 455 teh bolnikov (94 %) je bilo v tistem času neodzivnih na fluoropirimidin. Med temi bolniki je bila ohranjena korist zdravljenja z zdravilom Lonsurf glede podaljšanja OS (razmerje ogroženosti: 0,75, 95-% CI [od 0,59 do 0,94]).
Osemnajst odstotkov (18 %, N = 144) vseh randomiziranih bolnikov je pred randomizacijo prejemalo regorafenib. Med temi bolniki je bila ohranjena korist zdravljenja z zdravilom Lonsurf glede podaljšanja celokupnega preživetja (razmerje ogroženosti: 0,69, 95-% CI [od 0,45 do 1,05]). Korist je bila prav tako ohranjena pri bolnikih, ki se še niso zdravili z regorafenibom (razmerje ogroženosti: 0,69, 95 % CI [od 0,57 do 0,83]).
DCR (popoln odziv ali delni odziv ali stabilna bolezen) je bil značilno višji pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf (44 % v primerjavi s 16 %, p < 0,0001).
Zdravljenje z zdravilom Lonsurf in BSC je povzročilo statistično značilno podaljšanje PS < 2 v primerjavi s placebom in z BSC. Mediana vrednost časa do PS ≥ 2 je bila v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf, 5,7 meseca in v placebo skupini 4,0 mesece z razmerjem ogroženosti 0,66 (95-% CI [od 0,56 do 0,78]), p < 0,0001.
Randomizirana študija III. faze zdravila Lonsurf v kombinaciji z bevacizumabom v primerjavi z zdravilom Lonsurf
Klinično učinkovitost in varnost zdravila Lonsurf v kombinaciji z bevacizumabom v primerjavi z zdravilom Lonsurf v monoterapiji, so ovrednotili v mednarodni, randomizirani, odprti, študiji III. faze (SUNLIGHT) pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno zdravljeni z največ dvema sistemskima režimoma zdravljenja za napredovalo bolezen, vključno s fluoropirimidini, irinotekanom, oksaliplatinom, monoklonskimi protitelesi proti VEGF in/ali monoklonskimi protitelesi proti EGFR pri bolnikih z divjim tipom RAS. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS) in ključni sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS).
Skupaj je bilo 492 bolnikov randomiziranih 1:1 v skupino, ki je prejemala zdravilo Lonsurf z bevacizumabom (N = 246), ali skupino, ki je prejemala zdravilo Lonsurf v monoterapiji (N = 246). Bolniki so prejemali zdravilo Lonsurf (v začetnem odmerku 35 mg/m2) peroralno dvakrat dnevno na 1. do 5. dan in 8. do 12. dan vsakega 28-dnevnega cikla zdravljenja samostojno ali v kombinaciji z bevacizumabom (5 mg/kg), intravensko vsaka 2 tedna (na 1. in 15. dan) posameznega 4-tedenskega cikla. Bolniki so nadaljevali z zdravljenjem do napredovanja bolezni ali nasprejemljive toksičnosti (glejte poglavje 4.2). Bevacizumab v monoterapiji ni bil dovoljen.
Izhodiščne značilnosti so bile na splošno uravnotežene med obema skupinama. Mediana starosti je bila 63 let (razpon: 20–90 let), s 44 % ≥ 65 let starosti in 12 % ≥ 75 let starosti, 52 % bolnikov je bilo moških in 95 % je bilo belcev, 46 % je imelo PS po ECOG 0 in 54 % je imelo PS po ECOG 1.
Primarno mesto bolezni je bil kolon (73 %) ali rektum (27 %). Celokupno je imelo 71 % bolnikov mutirani tip RAS. Mediana trajanja zdravljenja je bila 5 mesecev v skupini, ki je prejemala Lonsurf + bevacizumab, in 2 meseca v skupini, ki je prejemala Lonsurf. Skupaj je 92 % bolnikov
prejelo dva predhodna režima zdravljenja za napredovali KRR, 5 % bolnikov je prejelo enega in 3 % bolnikov je prejelo več kot dva. Vsi bolniki so predhodno prejeli fluoropirimidin, irinotekan oz. oksaliplatin, 72 % bolnikov je predhodno prejelo monoklonsko protitelo proti VEGF, 94 % bolnikov z divjim tipom RAS je predhodno prejelo monoklonsko protitelo proti EGFR.
Zdravljenje z zdravilom Lonsurf v kombinaciji z bevacizumabom je povzročilo statistično značilno izboljšanje OS in PFS v primerjavi z zdravilom Lonsurf v monoterapiji (glejte Preglednico 8 ter Sliki 3 in 4).
Preglednica 8 – Rezultati učinkovitosti iz klinične študije III. faze (SUNLIGHT) pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom
| Lonsurf + bevacizumab(N = 246) | Lonsurf(N = 246) | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število smrti, N (%) | 148 (60,2) | 183 (74,4) |
| Mediana OS (meseci)a [95-% CI]b | 10,8 [9,4; 11,8] | 7,5 [6,3; 8,6] |
| Razmerje ogroženosti [95-% CI] | 0,61 [0,49; 0,77] | |
| Vrednost Pc | < 0,001 (enostranska) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca) | ||
| Število napredovanj bolezni ali smrti, N (%) | 206 (83,7) | 236 (95,9) |
| Mediana PFS (meseci)a [95-% CI]b | 5,6 [4,5; 5,9] | 2,4 [2,1; 3,2] |
| Razmerje ogroženosti [95-% CI] | 0,44 [0,36; 0,54] | |
| Vrednost Pc | < 0,001 (enostranska) | |
a ocena po metodi Kaplan-Meier
b metodologija Brookmeyer in Crowley
c stratificirani test log-rank (stratificiran glede na: regija, čas od prve diagnoze metastatske bolezni, RAS status)
Slika 3 - Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (SUNLIGHT)
Lonsurf+bevacizumab
Lonsurf
Verjetnost preživetja (%)
Razmerje ogroženosti za smrt, 0,61 (95-% CI, 0,49-0,77) P < 0,001 (enostranska)
OS (meseci od randomizacije)
Število ogroženih bolnikov
Lonsurf + bevacizumab
Lonsurf
Slika 4 - Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (SUNLIGHT)
Lonsurf+bevacizumab Lonsurf
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni (%)
Razmerje ogroženosti za napredovanje ali smrt, 0,44 (95-% CI, 0,36-0,54) P < 0,001 (enostranska)
Lonsurf + bevacizumab
Lonsurf
Število ogroženih bolnikov
PFS (meseci od randomizacije)
Podaljšanje OS in PFS se je dosledno pokazalo v vseh randomiziranih slojih in v vseh predhodno določenih podskupinah, vključno s spolom, starostjo (< 65, ≥ 65 let), mestom primarne bolezni (desno, levo), statusom zmogljivosti po ECOG (0, ≥1), predhodno kirurško resekcijo, številom metastatskih mest (1–2, ≥ 3), razmerjem med nevtrofilci in limfociti (NLR < 3, NLR ≥ 3), številom predhodnih režimov zdravljenja (1, ≥ 2), statusom BRAF, statusom MSI in predhodnim prejemanjem bevacizumaba s sledečim regorafenibom.
Metastatski rak želodca
Klinično učinkovitost in varnost zdravila Lonsurf so ovrednotili v mednarodni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji III. faze (TAGS) pri bolnikih s predhodno zdravljenim metastatskim rakom želodca (vključujoč adenokarcinomom gastroezofagealnega prehoda), ki so bili predhodno zdravljeni z vsaj dvema sistemskima oblikama zdravljenja za napredovalo bolezen vključujoč kemoterapijo na osnovi fluoropirimidinov, platine in bodisi taksanov ali irinotekana ter z dodanim tarčnim zdravljenjem proti receptorjem humanega epidermalnega rastnega dejavnika 2 (HER2), če je bilo potrebno. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil celokupno preživetje (OS). Dodatni opazovani dogodki učinkovitosti so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), celotni delež odziva (ORR), stopnja nadzora nad boleznijo (DCR), čas do poslabšanja stanja zmogljivosti ≥2 po ECOG in kakovost življenja (QoL – Quality of Life). Ocene tumorja je v skladu z merili za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), različica 1.1, izvajal raziskovalec/ lokalni radiolog vsakih 8 tednov.
Skupaj je bilo 507 bolnikov randomiziranih 2:1 v skupino, ki je prejemala zdravilo Lonsurf (N = 337) in najboljšo podporno oskrbo (BSC) ali placebo (N = 170) in BSC. Odmerjanje zdravila Lonsurf je bilo osnovano na telesni površini (BSA) z začetnim odmerkom 35 mg/m2/odmerek. Preučevano zdravilo so bolniki s ponovitvijo vsake štiri tedne jemali peroralno dvakrat na dan po jutranjem in večernem obroku 5 dni na teden z 2-dnevnim premorom 2 tedna, ki jima je sledilo 14 dni brez zdravljenja. Bolniki so z zdravljenjem nadaljevali do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.2).
Med 507 randomiziranimi bolniki je bila mediana starost 63 let, 73 % je bilo moških, 70 % je bilo belcev, 16 % je bilo Azijcev in < 1 % je bilo črncev/Afroameričanov. Vsi bolniki so imeli izhodiščno stanje zmogljivosti (PS) po ECOG (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ali 1. Primarni rak je bil rak želodca (71,0 %) ali rak gastroezofagealnega prehoda (28,6 %) ali oba (0,4 %). Mediana števila predhodnih linij zdravljenja metastatske bolezni je bila 3. Skoraj vsi bolniki (99,8 %) so prej prejemali fluoropirimidine, 100 % jih je prej prejemalo zdravljenje na osnovi platine in 90,5 % jih je prej prejemalo zdravljenje na osnovi taksanov. Približno polovica bolnikov (55,4 %) je prej prejemalo irinotekan, 33,3 % jih je prej prejemalo ramucirumab in 16,6 % bolnikov je prej prejemalo tarčno zdravljenje proti HER2. Obe zdravljeni skupini sta bili glede na demografske značilnosti in izhodiščne značilnosti bolezni primerljivi.
Vnaprej načrtovana analiza OS študije, izvedena pri 76 % dogodkov (N = 384), je pokazala statistično značilno podaljšanje celokupnega preživetja pri zdravilu Lonsurf in BSC v primerjavi s placebom in BSC z razmerjem ogroženosti (HR – hazard ratio) 0,69 (95-% CI: 0,56; 0,85; 1- in 2-stranski
p-vrednosti sta bili 0,0003 oz. 0,0006), kar ustreza 31 % zmanjšanju tveganja za smrt v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf. Mediana OS je bila 5,7 meseca (95-% CI: 4,8; 6,2) v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf, v primerjavi s 3,6 meseca (95-% CI: 3,1; 4,1) v placebo skupini; z 1- letno stopnjo preživetja 21,2 % v primerjavi s 13,0 %.
PFS je bil statistično značilno podaljšan pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lonsurf in BSC, v primerjavi s placebom in BSC (razmerje ogroženosti: 0,57; 95-% CI [od 0,47 do 0,70]; p <0,0001)
(glejte Preglednico 9, Sliko 5 in Sliko 6).
Preglednica 9 – Rezultati učinkovitosti iz klinične študije III. faze (TAGS) pri bolnikih z
metastatskim rakom želodca
| Lonsurf in BSC(N = 337) | Placebo in BSC(N = 170) | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število smrti, N (%) | 244 (72,4) | 140 (82,4) |
| Mediana OS (meseci)a [95-% CI]b | 5,7 [4,8; 6,2] | 3,6 [3,1; 4,1] |
| Razmerje ogroženosti [95-% CI] | 0,69 [0,56; 0,85] | |
| Vrednost Pc | 0,0003 (enostranska), 0,0006 (obojestranska) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| Število napredovanj bolezni ali smrti, N (%) | 287 (85,2) | 156 (91,8) |
| Mediana PFS (meseci)a [95-% CI]b | 2,0 [1,9; 2,3] | 1,8 [1,7; 1,9] |
| Razmerje ogroženosti [95-% CI] | 0,57 [0,47; 0,70] | |
| Vrednost pc | < 0,0001 (enostranska in obojestranska) | |
a ocena po metodi Kaplan-Meier
b metodologija Brookmeyer in Crowley
c stratificirani test log-rank (stratificiran glede na: regijo, izhodiščno stanje ECOG, pred zdravljenjem z ramucirumabom)
Slika 5 – Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja pri bolnikih z metastatskim rakom želodca (TAGS)
Lonsurf
Placebo
Verjetnost preživetja (%)
Razmerje ogroženosti za smrt, 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) p=0,0003 (enostranska) ; p =0,0006 (dvostranska)
Meseci od randomizacije
Št. ogroženih: Lonsurf
Placebo
Slika 6 – Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih z metastatskim rakom želodca (TAGS)
Lonsurf
Verjetnost preživetja brez napredovnaja bolezni (%)
Placebo
Razmerje ogroženosti za napredovanje bolezni in smrt, 0,57 (95% CI,
0,47-0,70)
p < 0,0001 (enostranska in dvostranska)
Meseci od randomizacije
Št. ogroženih: Lonsurf Placebo
Podaljšanje OS in PFS se je dosledno pokazalo v vseh randomiziranih slojih in v vseh predhodno določenih podskupinah glede na spol, starost (< 65 let; ≥ 65 let), etnično pripadnost, PS po ECOG, predhodno zdravljenje z ramucirumabom, predhodno zdravljenje z irinotekanom, število predhodnih linij zdravljenja (2; 3; ≥ 4), predhodno gastrektomijo, mesto primarnega tumorja (želodec, gastroezofagealni prehod) in status HER2.
ORR (popoln odziv + delni odziv) ni bil bistveno večji pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf (4,5 % v primerjavi z 2,1 %, p-vrednost = 0,2833), vendar je bil DCR (popoln odziv ali delni odziv ali stabilna bolezen) značilno višji pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf (44,1 % v primerjavi s 14,5 %, p < 0,0001).
Mediana časa do poslabšanja stanja zmogljivosti po ECOG na ≥ 2 je bila 4,3 meseca za skupino, zdravljeno z zdravilom Lonsurf, v primerjavi z 2,3 meseca za placebo skupino, pri čemer je bilo razmerje ogroženosti 0,69 (95-% CI: od 0,562 do 0,854), p-vrednost = 0,0005.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Lonsurf za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju neodzivnega metastatskega kolorektalnega raka in neodzivnega metastatskega raka želodca (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Starejši
Podatkov o bolnikih zdravljenih z zdravilom Lonsurf, starih 75 let in več, je malo:
-
87 bolnikov (10 %) po skupnih podatkih iz študij RECOURSE in TAGS, od katerih sta bila 2 bolnika stara 85 let ali več. Učinek zdravila Lonsurf na podaljšanje celokupnega preživetja je bil pri bolnikih < 65 let in bolnikih ≥ 65 let podoben.
-
58 bolnikov (12 %) v študiji SUNLIGHT je bilo starih 75 let in več, od teh je bil 1 bolnik star 85 let ali starejši. Učinek zdravila Lonsurf v kombinaciji z bevacizumabom na podaljšanje celokupnega preživetja je bil pri bolnikih < 65 let in bolnikih ≥ 65 let podoben.
Absorpcija
Po peroralnem jemanju zdravila Lonsurf s [14C]-trifluridinom se absorbira vsaj 57 % trifluridina in le 3
% odmerka se izloči z blatom. Po peroralnem jemanju zdravila Lonsurf s [14C]-tipiracilijevim kloridom se absorbira vsaj 27 % tipiracilijevega klorida in le 50 % celotne radioaktivnosti danega odmerka so izmerili v blatu, kar kaže na zmeren obseg gastrointestinalne absorpcije tipiracilijevega
klorida.
Po enkratnem odmerku zdravila Lonsurf (35 mg/m2) pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil srednji čas do največje plazemske koncentracije (tmax) trifluridina okoli 2 uri, tipiracilijevega klorida pa 3 ure.
V farmakokinetični analizi dajanja večkratnih odmerkov zdravila Lonsurf (35 mg/m2/odmerek, dvakrat dnevno 5 dni v tednu z 2-dnevnim premorom 2 tedna, ki jima je sledilo 14 dni brez zdravljenja, kar so ponovili vsake 4 tedne), je bila površina pod krivuljo koncentracija-čas od časa 0 do zadnje merljive koncentracije (AUC0-zadnji) trifluridina približno 3-krat večja kot po enkratnem odmerku (1. dan 1. cikla). Največja koncentracija (Cmax) je bila po dajanju večkratnih odmerkov (12. dan 1. cikla) zdravila Lonsurf približno 2-krat večja kot po enkratnem odmerku (1. dan 1. cikla).
Akumulacije tipiracilijevega klorida in nadaljnje akumulacije trifluridina z nadaljnjimi cikli (12. dan 2. in 3. cikla) zdravljenja z zdravilom Lonsurf ni bilo. Po večkratnih odmerkih zdravila Lonsurf
(35 mg/m2/odmerek dvakrat na dan) pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil srednji čas do največje plazemske koncentracije (tmax) trifluridina okoli 2 uri, tipiracilijevega klorida pa 3 ure.
Prispevek tipiracilijevega klorida
Enkratni odmerek zdravila Lonsurf (35 mg/m2/odmerek) je povečal srednji AUC0-zadnji trifluridina za 37-krat in Cmax za 22-krat z zmanjšano variabilnostjo v primerjavi s samim trifluridinom
(35 mg/m2/odmerek).
Vpliv hrane
Ko so zdravilo Lonsurf v enkratnem odmerku 35 mg/m2 dali 14 bolnikom s solidnimi tumorji po standardnem obroku, bogatem z maščobami in s kalorijami, se površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC) trifluridina ni spremenila, za približno 40 % pa so se v primerjavi s tistimi, ki so zdravilo vzeli na tešče, zmanjšali Cmax trifluridina ter Cmax in AUC tipiracilijevega klorida. V kliničnih študijah so zdravilo Lonsurf jemali najpozneje 1 uro po zaključku jutranjega in večernega obroka (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Vezava trifluridina na beljakovine v plazmi je bila več kot 96-%. Trifluridin se veže predvsem na serumski albumin. Vezava tipiracilijevega klorida na beljakovine v plazmi je bila manj kot 8-%. Po enkratnem odmerku zdravila Lonsurf (35 mg/m2) pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil navidezni volumen porazdelitve (Vd/F) trifluridina 21 l, tipiracilijevega klorida pa 333 l.
Biotransformacija
Trifluridin se večinoma izloča s presnovo s TPazo, ki ga pretvori v neaktiven presnovek
5-trifluorometil uracil (FTY). Absorbirani trifluridin se presnovi in izloči v urin kot FTY in izomere glukuronidov trifluridina. Zaznali so tudi druge manj pomembne presnovke, 5-karboksiuracil in
5-karboksi-2'-deoksiuridin, a so bile njihove vrednosti v plazmi in urinu nizke ali so se pojavljali le v sledovih.
Tipiracilijev klorid se v S9 frakciji humanih jeter ali v krioprezerviranih humanih hepatocitih ni presnavljal. Glavna sestavina v humani plazmi, urinu in blatu je bil v vseh primerih tipiracilijev klorid, glavni presnovek pa 6-hidroksimetiluracil.
Izločanje
Po večkratnem odmerjanju zdravila Lonsurf v priporočenem režimu in odmerku je bil srednji razpolovni čas izločanja (t1/2) trifluridina na 1. dan 1. cikla 1,4 ure, na 12. dan 1. cikla pa 2,1 ure.
Srednja vrednost t1/2 tipiracilijevega klorida je bila na 1. dan 1. cikla 2,1 ure, na 12. dan 1. cikla pa 2,4 ure.
Po enkratnem odmerku zdravila Lonsurf (35 mg/m2) pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil peroralni očistek (CL/F) trifluridina 10,5 l/h, tipiracilijevega klorida pa 109 l/h. Po enkratnem peroralnem odmerku zdravila Lonsurf s [14C]-trifluridina je bilo skupno kumulativno izločene radioaktivnosti 60 % danega odmerka. Večina zaznane radioaktivnosti se je v 24 urah izločila v urin (55 % odmerka), izločanje z blatom in izdihanim zrakom je znašalo manj kot 3 % skupaj. Po enkratnem peroralnem dajanju zdravila Lonsurf s [14C]-tipiracilijevim kloridom je bila zaznana radioaktivnost 77 % odmerka, ki sta jo sestavljala v 27 % izločanje z urinom in v 50 % izločanje z blatom.
Linearnost/nelinearnost
V študiji za ugotavljanje odmerka (od 15 do 35 mg/m2 dvakrat na dan) se je AUC od časa 0 do 10 ur (AUC0-10) trifluridina praviloma povečal bolj kot pričakovano na podlagi povečanja odmerka, peroralni očistek (CL/F) in navidezni volumen porazdelitve (Vd/F) pa sta bila na splošno konstantna v razponu odmerkov od 20 do 35 mg/m2. Drugi parametri izpostavljenosti trifluridinu in tipiracilijevemu kloridu naj bi bili sorazmerni z odmerkom.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Starost, spol in etnična pripadnost
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost, spol ali etnična pripadnost nimajo klinično pomembnih vplivov na farmakokinetiko trifluridina ali tipiracilijevega klorida.
Ledvična okvara
Od 533 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Lonsurf v študiji RECOURSE, jih je 306 (57 %) imelo normalno delovanje ledvic (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min), 178 (33 %) bolnikov je imelo blago ledvično okvaro (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min) in 47 (9 %) bolnikov je imelo zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min). Podatki so manjkali za 2 bolnika. Bolniki s hudo ledvično okvaro v študijo niso bili vključeni.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila izpostavljenost zdravilu Lonsurf pri bolnikih z blago ledvično okvaro (očistek kreatinina = od 60 do 89 ml/min) podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min). Povečano izpostavljenost zdravilu Lonsurf so opazili pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina = od 30 do 59 ml/min). Ocenjeni očistek kreatinina je bil pomembna hkratna spremenljivka peroralnega očistka (CL/F) pri obeh končnih modelih trifluridina in tipiracilijevega klorida. Srednje relativno razmerje AUC pri bolnikih z blago (n = 38) ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic
(n = 84) je bilo 1,31 za trifluridin in 1,34 za tipiracilijev klorid, pri bolnikih z zmerno (n = 16) ledvično okvaro pa 1,43 za trifluridin in 1,65 za tipiracilijev klorid.
V namenski študiji pri bolnikih z rakom so ovrednotili farmakokinetiko trifluridina in tipiracilijevega klorida pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min, N=12), blago ledvično okvaro (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min, N=12), zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min, N=11) ali hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina od 15 do
29 ml/min, N=8). Bolniki s hudo ledvično okvaro so prejeli prilagojeni začetni odmerek 20 mg/m2 dvakrat dnevno (zmanjšan na 15 mg/m2 dvakrat dnevno glede na varnost in prenašanje zdravila pri posameznem bolniku). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic je bil učinek ledvične okvare po ponavljajočem se odmerjanju 1,6-kratno povečanje celotne izpostavljenosti trifluridinu pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro oz. 1,4-kratno povečanje celotne izpostavljenosti trifluridinu pri bolnikih s hudo ledvično okvaro; Cmax je ostal podoben. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic je bila celotna izpostavljenost tipiracilijevemu kloridu pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro po ponavljajočem se odmerjanju 2,3-krat oz. 4,1-krat večja, kar je bilo povezano
z vedno bolj zmanjšanim očistkom pri vedno večji ledvični okvari. Farmakokinetike trifluridina in tipiracilijevega klorida pri bolnikih s končno stopnjo ledvične bolezni (očistek kreatinina < 15 ml/min ali potreba po dializi) niso preučevali (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Jetrna okvara
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize parametri spremljanja delovanja jeter, vključno z alkalno fosfatazo (AF, 36 – 2322 U/l), aspartat-aminotransferazo (AST, 11 – 197 U/l),
alanin-aminotransferazo (ALT, 5 – 182 U/l) in celotnim bilirubinom (0,17 – 3,20 mg/dl), niso bili hkratne spremenljivke farmakokinetičnih parametrov niti trifluridina niti tipiracilijevega klorida. Ugotovili so, da serumski albumin značilno vpliva na očistek trifluridina, in sicer z negativno povezanostjo. Pri nizkih vrednostih albumina od 2,2 do 3,5 g/dl, so bile ustrezne vrednosti očistka od 4,2 do 3,1 l/h.
V namenski študiji so vrednotili farmakokinetiko trifluridina in tipiracilijevega klorida pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (skupina B oziroma C po kriterijih Nacionalnega Inštituta za raka [NCI – National Cancer Institute]) in pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Na osnovi omejenih podatkov z znatno variabilnostjo niso opazili nobenih statistično značilnih razlik v farmakokinetiki med bolniki z normalnim delovanjem jeter in bolniki z blago ali zmerno jetrno okvaro. Niti pri trifluridinu niti pri tipiracilijevemu kloridu niso opazili korelacije med farmakokinetičnimi parametri in AST ali/in skupnim bilirubinom v krvi. Razpolovni čas izločanja (t1/2) in razmerje akumulacije trifluridina in tipiracilijevega klorida sta bila pri bolnikih z zmerno, blago jetrno okvaro in normalnim delovanjem jeter podobna. Pri bolnikih z blago jetrno okvaro prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.2).
Gastrektomija
Vpliva gastrektomije na farmakokinetične parametre v populacijski farmakokinetični analizi ni bilo mogoče ovrednotiti, ker je bilo le malo bolnikov po gastrektomiji (1 % vseh bolnikov).
Študije medsebojnega delovanja in vitro
Trifluridin je substrat TPaze, a se ne presnavlja s citokromom P450 (CYP). Tipiracilijev klorid se ne presnavlja niti v S9 frakciji humanih jeter niti v krioprezerviranih humanih hepatocitih.
Študije in vitro so pokazale, da trifluridin, tipiracilijev klorid in FTY (neaktiven presnovek trifluridina) ne zavirajo testiranih izoform CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4/5). Vrednotenje in vitro je pokazalo, da trifluridin, tipiracilijev klorid in FTY nimajo inducirajočega učinka na humane CYP1A2, CYP2B6 ali CYPA4/5. Zato ni pričakovati, da bi bila trifluridin in tipiracilijev klorid vključena v pomembno medsebojno delovanje z drugimi zdravili prek CYP.
Vrednotenje trifluridina in tipiracilijevega klorida in vitro so izvajali z uporabo humanih privzemnih in izločevalnih prenašalcev (trifluridin z MDR1, OATP1B1, OATP1B3 in BCRP, tipiracilijev klorid z OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 in BCRP). Na osnovi študij in vitro niti trifluridin niti tipiracilijev klorid nista inhibitorja ali substrata privzemnih in izločevalnih prenašalcev pri človeku, z izjemo OCT2 in MATE1. Tipiracilijev klorid je in vitro zaviral prenašalca OCT2 in MATE1, a v znatno višjih koncentracijah kot je plazemska Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri človeku. Zato je malo verjetno, da bi bil v priporočenih odmerkih zaradi zaviranja OCT2 in MATE1 vključen v medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Sočasna uporaba zdravila Lonsurf z zaviralci OCT2 in MATE1 lahko vpliva na prenos tipiracilijevega klorida z OCT2 in MATE1.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Učinkovitost in varnost zdravila Lonsurf pri metastatskem kolorektalnem raku so primerjali med skupino z veliko izpostavljenostjo (> mediana) in skupino z majhno izpostavljenostjo (≤ mediana) na osnovi mediane vrednosti AUC trifluridina. OS je bil bolj ugoden v skupini z večjim AUC kot pri
skupini z majhnim AUC (mediana OS 9,3 meseca v primerjavi z 8,1 meseca). Obe skupini na osnovi AUC sta bili v času spremljanja bolj zmogljivi kot skupina, ki je prejemala placebo. Pojavnost nevtropenije ≥ 3. stopnje je bila večja v skupini z večjim AUC trifluridina (47,8 %) kot v skupini z manjšim AUC trifluridina (30,4 %).
Farmacevtski podatki - Lonsurf 15 mg/6,14 mg
Jedro tablete
laktoza monohidrat predgelirani koruzni škrob stearinska kislina
Filmska obloga
Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmsko obložene tablete
hipromeloza makrogol (8000) titanov dioksid (E171) magnezijev stearat
Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmsko obložene tablete
hipromeloza makrogol (8000) titanov dioksid (E171)
rdeči železov oksid (E172) magnezijev stearat
Črnilo
šelak
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) indigotin (E132)
karnauba vosek smukec
Aluminij/aluminij pretisni omoti z laminiranim sušilnim sredstvom (kalcijev oksid), ki vsebujejo 10 tablet.
Eno pakiranje vsebuje 20, 40 ali 60 filmsko obloženih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.