Naglazyme 1 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Naglazyme 1 mg/ml
Zdravilo Naglazyme je indicirano za dolgotrajno encimsko nadomestno zdravljenje pri bolnikih s potrjeno diagnozo mukopolisaharidoze VI (MPS VI; primanjkljaj N-acetilgalaktozamin-4-sulfataze; Maroteaux-Lamy sindrom) (glejte poglavje 5.1).
Kot pri vseh lizosomskih genetskih motnjah je zlasti pri težjih oblikah primarnega pomena, da se zdravljenje začne čim prej, še preden se pojavijo nereverzibilne klinične manifestacije bolezni.
Zdravljenje z Naglazymom mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z MPS VI ali drugimi dednimi boleznimi presnove. Naglazyma se da bolniku v ustrezni klinični ustanovi, ki je opremljena z ustrezno opremo za nudenje nujne medicinske pomoči.
Odmerjanje
Priporočen režim odmerjanja za galsulfazo je 1 mg/ kg telesne mase enkrat tedensko v obliki 4-urne intravenske infuzije.
Posebne skupine bolnikov
Starostniki
Varnosti in učinkovitosti zdravila Naglazyme pri bolnikih, starejših od 65 let, niso ugotavljali. Pri teh bolnikih ni mogoče priporočati drugačnega režima odmerjanja.
Okvara ledvic in jeter
Varnosti in učinkovitosti zdravila Naglazyme pri bolnikih z motnjami v delovanju ledvic ali jeter niso ocenjevali (glejte poglavje 5.2Pri teh bolnikih ni mogoče priporočati drugačnega režima odmerjanja.
Otroci
Ni dokazov za posebne pomisleke v zvezi z uporabo zdravila Naglazyme pri otrocih. Razpoložljivi podatki so navedeni v poglavju 5.1.
Način uporabe
Začetna hitrost infuzije naj bo prilagojena tako, da se približno 2,5% celotne raztopine infundira v prvi uri, preostali volumen raztopine (približno 97,5%) pa v naslednjih 3 urah.
Pri bolnikih, ki so občutljivi na vnos prevelikega volumna tekočine in tehtajo manj kot 20 kg, pridejo v poštev 100 ml infuzijske vrečke; v tem primeru je treba hitrost infuzije (ml/min) zmanjšati tako, da celotni postopek infundiranja traja najmanj 4 ure.
Za informacije o predpripravi bolnika glejte poglavje 4.4 in za nadaljnja navodila poglavje 6.6.
Huda ali življenjsko nevarna preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, če preobčutljivost ni pod nadzorom.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Obravnava prizadetih dihalnih poti
Posebno pozornost je treba posvetiti vodenju in zdravljenju bolnikov s prizadetimi dihalnimi potmi in upoštevati omejitev ali pazljivo nadzorovati uporabo antihistaminikov ali drugih zdravil s sedativnim delovanjem. Razmisliti je treba tudi, da se zagotoviti pozitivni tlak v dihalnih poteh med spanjem in tudi možnost traheostomije v ustreznih kliničnih situacijah.
Pri bolnikih z akutno vročinsko ali respiratorno boleznijo je lahko potreben zamik infuzije Naglazyma. Obvladovanje z infundiranjem povezanih reakcij
Bolniki, zdravljeni z Naglazymom, so razvili z infundiranjem zdravila povezane reakcije (IAR –
»infusion-associated reaction«), definirane kot katere koli neželene reakcije, ki se pojavijo med infuzijo ali do konca dne, v katerem je bila infuzija aplicirana (glejte poglavje 4.8).
Na osnovi podatkov, pridobljenih v času kliničnih preizkušanj Naglazyma, se za večino bolnikov pričakuje, da bodo razvili IgG protitelesa na galsulfazo v 4 - 8 tednih po pričetku zdravljenja. V fazi kliničnega preizkušanja Naglazyma so bile IAR običajno obvladljive z upočasnitvijo ali prekinitvijo infuzije in s (predhodnim) zdravljenjem bolnika z antihistaminiki in/ali antipiretiki (paracetamolom), kar je bolniku omogočilo nadaljevanje zdravljenja.
Ker obstaja le malo izkušenj o ponovnem pričetku zdravljenja po daljši prekinitvi, je treba posvetiti posebno pozornost teoretično povečanemu tveganju za razvoj preobčutljivostne reakcije.
Ob aplikaciji Naglazyma je približno 30 – 60 minut pred pričetkom infuzije za zmanjšanje tveganja za razvoj IAR priporočljiva premedikacija bolnikov (antihistaminiki z ali brez antipiretikov).
V primeru blage ali zmerne IAR je treba razmisliti o zdravljenju z antihistaminiki in paracetamolom in/ali zmanjšati hitrost infuzije na polovično hitrost od tiste, pri kateri se je reakcija pojavila.
V primeru posamezne hude IAR, je treba infuzijo prekiniti, dokler simptomi ne izzvenijo in razmisliti o zdravljenju z antihistaminiki in paracetamolom. Po končani prekinitvi infuzije je treba njeno hitrost zmanjšati na 50% do 25% hitrosti, pri kateri se je reakcija pojavila.
V primeru ponovitve zmerne IAR ali ponovni posamezni hudi IAR je treba razmisliti o premedikaciji bolnika (z antihistaminiki in paracetamolom in/ali kortikosteroidi) in zmanjšati hitrost infuzije na 50%
- 25% hitrosti, pri kateri se je pojavila prejšnja reakcija.
Kot pri vseh beljakovinskih zdravilih za intravensko uporabo so možne resne preobčutljivostne reakcije alergijskega tipa. V primeru takšne reakcije je priporočljivo takoj prekiniti aplikacijo
Naglazyma in uvesti ustrezno zdravljenje. Upoštevati je treba veljavne standarde za nudenje nujne medicinske pomoči. Pri bolnikih, ki so ob infundiranju zdravila Naglazyme imeli alergijske reakcije, je potrebna po ponovni aplikaciji previdnost; med infundiranjem mora biti pripravljeno ustrezno usposobljeno osebje in oprema za oživljanje (vključno z epinefrinom). Huda ali potencialno
življenjsko nevarna preobčutljivost je kontraindikacija za ponovno aplikacijo, če preobčutljivost ni pod nadzorom. Glejte tudi poglavje 4.3.
Kompresija hrbtenice ali hrbtenjače
Kompresija hrbtenice/hrbtenjače, ki povzroči mielopatijo, je znan in resen zaplet, ki je lahko posledica MPS VI. Obstajajo poročila iz obdobja trženja za bolnike, zdravljene z zdravilom Naglazyme, ki so
doživeli nastanek ali poslabšanje kompresije hrbtenice/hrbtenjače, zaradi česar je bil potreben dekompresijski poseg. Bolnike je treba nadzirati za znake in simptome kompresije
hrbtenice/hrbtenjače (vključno z bolečinami v hrbtu, paralizo okončin nad ravnijo kompresije, inkontinenco blata in urina) in jih ustrezno klinično zdraviti.
Tveganje za akutno srčno-dihalno odpoved
Pri dajanju zdravila Naglazyme bolnikom, ki so občutljivi na vnos prevelikega volumna tekočine, kot so bolniki s telesno maso 20 kg ali manj, bolniki z akutno boleznijo dihal ali bolniki z omejenim
delovanjem srca in/ali dihal, je potrebna previdnost, ker lahko pride do kongestivnega srčnega popuščanja. Med infuzijo zdravila Naglazyme morajo biti vedno na voljo ustrezna zdravstvena
podpora in nadzorni ukrepi, pri nekaterih bolnikih pa je lahko potreben daljši čas opazovanja, ki ga je treba prilagoditi potrebam posameznega bolnika (glejte poglavje 4.2).
Imunske reakcije
Pri uporabi zdravila Naglazyme so bile zabeležene preobčutljivostne reakcije tipa III, ki jih sprožijo imunski kompleksi, vključno z membranskim glomerulonefritisom. Če se pojavijo imunske reakcije, je treba razmisliti o prenehanju dajanja zdravila Naglazyme in uvesti ustrezno zdravljenje. Po imunski reakciji je treba pretehtati tveganja in koristi, povezana s ponovnim dajanjem zdravila Naglazyme (glejte poglavje 4.2).
Prehrana z omejeno uporabo natrija
To zdravilo vsebuje 0,8 mmol (18,4 mg) natrija na vialo in se daje v natrijevem kloridu 9 mg/ml raztopini za injiciranje (glejte poglavje 6.6). To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
Nosečnost
Za zdravilo Naglazyme ni na voljo kliničnih podatkov za nosečnice, izpostavljene zdravilu. Študije na živalih niso zadostne za oceno vpliva na nosečnost ali razvoj zarodka/plodu (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Naglazyme ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.
Dojenje
Ni poznano, ali se galsulfaza izloča v mleko, zato je treba med zdravljenjem z zdravilom Naglazyme dojenje prekiniti.
Plodnost
Raziskave vpliva zdravila Naglazyme na razmnoževanje, ki so bile opravljene pri podganah in kuncih z odmerki do 3 mg/kg/dan, niso dokazale zmanjšane plodnosti ali škodljivih posledic za zarodek ali plod.
Zaradi majhnega števila bolnikov, vključenih v klinična preskušanja, so bili podatki o neželenih učinkih iz vseh študij z zdravilom Naglazyme združeni in preučeni v eni sami analizi varnosti
kliničnih preskušanj.
Vsi bolniki, zdravljeni z zdravilom NAGLAZYME (59/59), so poročali o vsaj enem neželenem učinku. Večina bolnikov (42/59; 71 %) je poročala o vsaj enem neželenem učinku na zdravilo.
Najpogostejši neželeni učinki so bili pireksija, izpuščaj, pruritus, urtikarija, mrzlica/tresavica, navzea, glavobol, bolečina v trebuhu, bruhanje in dispneja. Hudi neželeni učinki so vključevali edem grla, apnejo, pireksijo, urtikarijo, dihalno stisko, angioedem, astmo in anafilaktoidno reakcijo.
Reakcije na infuzijo, opredeljene kot neželeni učinki, ki so se pojavili med infundiranjem zdravila Naglazyme ali do konca dneva infundiranja, so opazili pri 33 (56 %) od 59 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Naglazyme v petih kliničnih študijah. Reakcije na infuzije so se lahko začele že v 1. tednu ali šele v 146. tednu zdravljenja z zdravilom Naglazyme, pojavile pa so se med več infundiranji,
čeprav ne vedno v zaporednih tednih. Zelo pogosti simptomi teh reakcij na infundiranje so bili pireksija, mrzlica/tresavica, izpuščaj, urtikarija in dispneja. Pogosti simptomi reakcij na infundiranje so bili pruritus, bruhanje, bolečina v trebuhu, navzea, hipertenzija, glavobol, bolečina v prsnem košu, eritem, kašelj, hipotenzija, angioedem, dihalna stiska, tremor, konjunktivitis, splošno slabo počutje, bronhospazem in artralgija.
Neželeni učinki so navedeni v preglednici 1 po organskih sistemih.
Neželeni učinki so našteti v skladu s dogovorom o navedbi pogostnosti po MedDRA. Zelo pogosti neželeni učinki so tisti, ki se pojavijo pri ≥1/10 bolnikov. Pogosti neželeni učinki se pojavijo pri
≥1/100 do <1/10 bolnikov. Zaradi majhne populacije bolnikov je neželen učinek pri enem bolniku razvrščen med pogoste.
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju po začetku trženja, so zajeti v kategoriji pogostnosti
»neznana pogostnost«.
Med klinično študijo so opazili 1 primer apneje v spanju.
Preglednica 1: Pogostnost neželenih učinkov na zdravilo Naglazyme| Organski sistem po MedDRA | Priporočeni izraz po MedDRA | Pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | anafilaksa, šok | neznana |
| Infekcijske in parazitske bolezni | faringitis1, gastroenteritis1 | zelo pogosti |
| Bolezni živčevja | arefleksija1, glavobol | zelo pogosti |
| tremor | pogosti | |
| parestezija | neznana | |
| Očesne bolezni | konjunktivitis1, motnost roženice1 | zelo pogosti |
| Srčne bolezni | bradikardija, tahikardija, cianoza | neznana |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | bolečina v ušesu1, motnje sluha1 | zelo pogosti |
| Žilne bolezni | hipertenzija1 | zelo pogosti |
| hipotenzija | pogosti | |
| bledica | neznana | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispneja1, kongestija nosne sluznice1 | zelo pogosti |
| apneja1, kašelj, dihalna stiska, astma, bronhospazem | pogosti | |
| edem grla, hipoksija, tahipneja | neznana | |
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhu1, popkovna kila1, bruhanje, navzea | zelo pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | angioedem1, izpuščaj1, urtikarija, pruritus | zelo pogosti |
| eritem | pogosti | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | bolečina1, bolečina v prsih1, tresavica1, splošno slabo počutje1, pireksija | zelo pogosti |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema | artralgija | zelo pogosti |
1Reakcije, o katerih so pogosteje poročali v aktivnem kraku s placebom kontrolirane študije, kot v kraku s placebom; pogostnost ugotovljena na podlagi 39 bolnikov iz slepe študije 3. faze.
O drugih reakcijah z znano pogostnostjo so poročali za 59 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Naglazyme, iz vseh petih kliničnih preskušanj.
O reakcijah z neznano pogostnostjo so poročali v obdobju po začetku trženja.
Pri štirih bolnikih, mlajših od 1 leta, se skupni varnostni profil višjega odmerka (2 mg/kg/teden) ni
klinično pomembno razlikoval od varnostnega profila priporočenega odmerka 1 mg/kg/teden in je bil skladen z varnostnim profilom zdravila Naglazyme pri starejših otrocih.
Imunogenost
54 od 59 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Naglazyme v kliničnih študijah, je bilo testiranih za protitelesa IgG. 53 od 54 (98 %) bolnikov je razvilo IgG protitelesa proti galsulfazi.
Pri 48 bolnikih so izvedli celovito analizo protiteles na osnovi podatkov iz treh kliničnih študij.
Čeprav je pri večjem deležu bolnikov z visokimi ravnmi skupnih protiteles prišlo do ponavljajočih, z infuzijo povezanih reakcij, pa na osnovi ravni protiteles proti galsulfazi ni bilo moč sklepati na pogostost in na resnost teh reakcij. Prav tako tudi ni mogoče predvideti razvoja protiteles na osnovi
zmanjšane učinkovitosti, čeprav so bolniki z omejenim odzivom pri parametrih vzdržljivosti ali pri vrednostih glikozaminoglikanov v urinu (GAG) kazali večjo tendenco za višje vrednosti protiteles proti galsulfazi kot tisti z dobrim odzivom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.
Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Naglazyme 1 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove – encimi, oznaka ATC: A16AB08.
Motnje shranjevanja mukopolisaharidov so povzročene s pomanjkanjem specifičnih lizosomalnih encimov, potrebnih za razgradnjo glikozaminoglikanov (GAG). MPS VI je heterogena in
multisistemska motnja, za katero je značilen primanjkljaj N-acetilgalaktozamin-4-sulfataze, lizosomalne hidrolaze, ki katalizira hidrolizo sulfatnega dela glikozaminoglikana, dermatan sulfata. Primanjkljaj ali odsotnost N-acetil-galaktozamin-4-sulfataze vodi v kopičenje dermatan sulfata v mnogih tipih celic in v tkivih.
Osnovni princip encimskega nadomestnega zdravljenja je ponovno vzpostaviti nivo encimske
aktivnosti, ki je zadostna za hidrolizo nakopičenega substrata in preprečitev nadaljnjega kopičenja.
Prečiščena galsulfaza, rekombinantna oblika humane N-acetilgalaktozamin-4-sulfataze, je glikoprotein z molekulsko maso približno 56 kD. Galsulfaza vsebuje po cepitvi na N-terminalnem delu 495 aminokislin. Molekula vsebuje 6 na N vezanih oligosaharidnih modifikacijskih mest. Po intravenski infuziji se galsulfaza hitro odstrani iz krvnega obtoka in preide v lizosome v celicah, večinoma preko manoza-6-fosfatnih receptorjev.
Tri klinične raziskave, izvedene z zdravilom Naglazyme, so se osredotočile na ocenitev sistemskih manifestacij MPS VI kot so vzdržljivost, gibljivost sklepov, bolečina v sklepih in otrdelost sklepov, obstrukcija zgornjih dihalnih poti, ročna spretnost in ostrina vida.
Varnost in učinkovitost zdravila Naglazyme je bila ocenjena v randomizirani, dvojno slepi, s
placebom nadzorovani klinični raziskavi faze III na 39 bolnikih z MPS VI v starosti od 5 do 29 let.
Večina bolnikov je imela majhno postavo, okrnjeno vzdržljivost in mišično-kostne simptome. V
študijo so bili vključeni bolniki, ki so v 12 minutnem testu hoje lahko prehodili več kot 5 metrov in manj kot 250 metrov v 6 minutah ali manj kakor 400 metrov v 12 minutah.
Bolniki so 24 tednov vsak teden prejeli bodisi galsulfazo v odmerku 1mg/kg telesne mase, bodisi
placebo. Primarni kazalec učinkovitosti je bilo število metrov, prehojenih v 12 minutah v 24. tednu v primerjavi s prehojenim izhodiščnim številom metrov na začetku zdravljenja. Sekundarni kazalci
učinkovitosti so bili število prehojenih stopnic v treh minutah in količina v urinu izločenega
glikozaminoglikana v primerjavi s placebom v 24. tednu. 38 bolnikov je bilo nato vključenih v odprto nadaljevalno študijo, v kateri so vsak teden prejeli galsulfazo v odmerku 1 mg/kg.
Po 24 tednih zdravljenja so z zdravilom Naglazyme zdravljeni bolniki v primerjavi s placebo skupino dosegli 92 ± 40 m izboljšanje razdalje, prehojene v 12 minutah. Zdravljeni bolniki so v primerjavi s
placebo skupino dosegli za 5,7 stopnic na minuto boljši rezultat v triminutnem testu hoje po stopnicah.
Zdravljeni bolniki so v primerjavi s placebo skupino po 24 tednih zdravljenja izločali manj
glikozaminoglikanov v urinu, in sicer povprečno za 238 ± 17,8 µg kreatinina (± standardna napaka [SE – »standard error«]). Rezultati GAG so se v skupini, zdravljeni z zdravilom Naglazyme, približali normalnim vrednostim za določeno starost.
V dodatni randomizirani raziskavi faze IV z dvemi višinami odmerka so štiri bolnike z MPS VI , mlajše od 1 leta, 53 do 153 tednov zdravili z odmerki 1 ali 2 mg/kg/teden.
Kljub omejitvi zaradi izredmo majhnega števila vklučenih bolnikov, lahko iz te raziskave potegnemo naslednje zaključke:
Ob zdravljenju z Naglazymom je bilo opaziti izboljšanje oz. ni prišlo do poslabšanja kraniofacialnega dismorfizma. Zdravljenje ni preprečilo napredovanja skeletne displazije in razvoja hernij ter ni
preprečilo napredovanja motnjave roženice. V omejenem obdobju spremljanja je bila stopnja rasti normalna. Izboljšan sluh na vsaj enem ušesu je bil zabeležen pri vseh štirih preiskovancih. Vrednosti GAG v urinu so se zmanjšale za več kot 70%, kar je skladno z rezultati pri starejših bolnikih.
Farmakokinetika galsulfaze je bila ovrednotena na 13 bolnikih z MPS VI, ki so prejeli galsulfazo v odmerku 1 mg/kg telesne mase v obliki 4-urne infuzije. Po 24 tednih zdravljenja je bila povprečna (± standardni odklon [SD – »standard deviation«]) najvišja plazemska koncentracija 2,357 (±1,560)
ng/ml in povprečna (±SD) površina pod plazemsko koncentracijsko krivuljo (AUC0-t) 5,860 (±4,184) h x ng/ml. Povprečni (±SD) volumen porazdelitve je znašal 316 (± 752) ml/kg in povprečni plazemski
očistek (Cl) je znašal 7,9 (± 14,7) ml/min/kg. Povprečni (±SD) razpolovni čas izločanja (t1/2) v tednu 24 je bil 22,8 (± 10,7) minut.
Farmakokinetični parametri pri bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih raziskavah faze I so ostali stabilni dolgo časa (skozi najmanj 194 tednov).
Galsulfaza je beljakovina, zato je pričakovano, da se po presnovni poti razgradi s hidrolizo beljakovin.
Posledično se ne pričakuje, da bi okvarjeno delovanje jeter vplivalo na farmakokinetiko galsulfaze v klinično pomembni obliki. Izločanje skozi ledvice velja za manj pomembno pot za očistek galsulfaze (glejte poglavje 4.2).
