Lenalidomid Sandoz 25 mg trde kapsule

Diseminirani plazmocitom

Zdravilo Lenalidomid Sandoz je v monoterapiji indicirano za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih je bila opravljena avtologna presaditev matičnih celic.

Zdravilo Lenalidomid Sandoz lahko kombiniramo samo z deksametazonom ali bortezomibom in deksametazonom ali melfalanom in prednizonom (glejte poglavje 4.2) za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, ki niso primerni za presaditev.

Zdravilo Lenalidomid Sandoz je v kombinaciji z deksametazonom indicirano za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma pri odraslih bolnikih, ki so predhodno prejemali vsaj eno zdravljenje.

Mielodisplastični sindromi

Zdravilo Lenalidomid Sandoz je v monoterapiji indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z anemijo, odvisno od transfuzij, zaradi mielodisplastičnega sindroma z majhnim ali srednjim-1 tveganjem, povezano z izolirano citogenetsko nepravilnostjo – delecijo 5q, kadar so druge možnosti zdravljenja nezadostne ali neustrezne.

Limfom plaščnih celic

Zdravilo Lenalidomid Sandoz je v monoterapiji indicirano za zdravljenje ponovljenega ali na zdravljenje neodzivnega limfoma plaščnih celic pri odraslih bolnikih (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Folikularni limfom

Zdravilo Lenalidomid Sandoz je v kombinaciji z rituksimabom (protitelo proti-CD20) indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno zdravljenim folikularnim limfomom (1. – 3a. stopnje).

Zdravljenje z zdravilom Lenalidomid Sandoz mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka. Za vse indikacije, opisane v nadaljevanju:

• Odmerek spreminjajte na podlagi kliničnih in laboratorijskih izvidov (glejte poglavje 4.4).

• Prilagoditve odmerka med zdravljenjem in ponovnim začetkom zdravljenja so priporočene za zdravljenje trombocitopenije 3. ali 4. stopnje, nevtropenije ali drugih toksičnosti 3. ali 4. stopnje, za katere sodimo, da so povezane z lenalidomidom.

• V primeru nevtropenije je pri obravnavi bolnika treba razmisliti o uporabi rastnih faktorjev.

• Če je od pozabljenega odmerka minilo manj kot 12 ur, lahko bolnik vzame odmerek. Če je minilo več kot 12 ur, odkar je bolnik pozabil vzeti odmerek ob običajnem času, bolnik tega odmerka ne sme vzeti, ampak mora vzeti naslednji odmerek naslednji dan ob običajnem času.

  Odmerjanje

  Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom (NDDP)

  Lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja bolezni pri bolnikih, ki niso primerni za presaditev

  Zdravljenje z lenalidomidom se ne sme začeti, če je absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) < 1,0 x 10⁹/l in/ali je število trombocitov < 50 x 10⁹/l.

  Priporočeni odmerek

  Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Priporočeni odmerek deksametazona je 40 mg peroralno enkrat na dan 1., 8., 15. in 22. dan, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Bolniki smejo nadaljevati z zdravljenjem z lenalidomidom in deksametazonom do napredovanja bolezni ali intolerance.

  	lenalidomida	deksametazona
  Začetni odmerek	25 mg	40 mg
  Raven odmerka -1	20 mg	20 mg
  Raven odmerka -2	15 mg	12 mg
  Raven odmerka -3	10 mg	8 mg
  Raven odmerka -4	5 mg	4 mg
  Raven odmerka -5	2,5 mg	ni primerno

  • Koraki za zmanjšanje odmerka

    aOdmerke za obe zdravili lahko zmanjšujemo neodvisno.

  • Trombocitopenija

    Ko se število trombocitov Priporočen potek zdravljenja

    zmanjša na < 25 x 10⁹/l prekinite zdravljenje z lenalidomidom za preostali del ciklaª

    vrne na ≥ 50 x 10⁹/l ko nadaljujete zdravljenje v naslednjem ciklu, zmanjšajte odmerek za eno raven

    ª Če toksičnost, ki omejuje odmerek (DLT - dose limiting toxicity), nastopi po 15. dnevu cikla, prekinite zdravljenje z lenalidomidom vsaj za preostanek trenutnega 28-dnevnega cikla.

  • Absolutno število nevtrofilcev (ANC) - nevtropenija

    Ko se ANC	Priporočen potek zdravljenjaa
    prvič zmanjša na < 0,5 x 109/lvrne na ≥ 1 x 109/l, kadar je nevtropenija edina ugotovljena toksičnost	prekinite zdravljenje z lenalidomidomnadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z začetnim odmerkom enkrat na dan

    9vrne na ≥ 0,5 x 10 /l, ko ugotovite od odmerka odvisnehematološke toksičnosti, razen nevtropenije	nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z ravnijo odmerka -1 enkrat na dan
    9pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 0,5 x 10 /l9vrne na ≥ 0,5 x 10 /l	prekinite zdravljenje z lenalidomidomnadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan

    a Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

    Pri hematološki toksičnosti lahko odmerek lenalidomida spet uvedemo na naslednji višji ravni odmerka (do začetnega odmerka) po izboljšanju funkcije kostnega mozga (brez hematološke toksičnosti v vsaj 2 zaporednih ciklih: ANC ≥1,5 x 10⁹/l s številom trombocitov ≥ 100 x 10⁹/l v začetku novega cikla).

    Lenalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, ki mu sledita lenalidomid in deksametazon do napredovanja bolezni pri bolnikih, ki niso primerni za presaditev

    Začetno zdravljenje: Lenalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

    Zdravljenje z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom se ne sme začeti, če je ANC < 1,0 x 10⁹/l in/ali število trombocitov < 50 x 10⁹/l.

    Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg peroralno enkrat na dan na dneve 1-14 vsakega 21-dnevnega cikla v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom. Bortezomib je treba dajati s subkutano injekcijo (1,3 mg/m² telesne površine) dvakrat na teden na dneve 1, 4, 8 in 11 vsakega 21-dnevnega cikla. Za dodatne informacije o odmerku, shemi odmerjanja in prilagoditvah odmerka zdravil, ki jih dajete z lenalidomidom, glejte poglavje 5.1 in ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

    Priporoča se do osem 21-dnevnih ciklov zdravljenja (24 tednov začetnega zdravljenja).

    Nadaljevanje zdravljenja: Lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja

    Nadaljujte s 25 mg lenalidomida peroralno enkrat na dan na dneve 1-21 v ponovljenih 28-dnevnih ciklih v kombinaciji z deksametazonom. Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

    • Koraki za zmanjšanje odmerka

      	lenalidomida
      Začetni odmerek	25 mg
      Raven odmerka -1	20 mg
      Raven odmerka -2	15 mg
      Raven odmerka -3	10 mg
      Raven odmerka -4	5 mg
      Raven odmerka -5	2,5 mg

      ª Odmerke za vsa zdravila lahko zmanjšujemo neodvisno.

      • Trombocitopenija

        Ko se število trombocitov	Priporočen potek zdravljenja
        zmanjša na < 30 x 109/l vrne na ≥ 50 x 109/l	prekinite zdravljenje z lenalidomidom nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z ravnijoodmerka -1 enkrat na dan
        pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 30 x 109/l vrne na ≥ 50 x 109/l	prekinite zdravljenje z lenalidomidomnadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z naslednjo nižjo ravnijo odmerka enkrat na dan

      • Absolutno število nevtrofilcev (ANC) - nevtropenija

        Ko se ANC	Priporočen potek zdravljenjaa
        prvič zmanjša na < 0,5 x 109/l	prekinite zdravljenje z lenalidomidom

        vrne na ≥ 1 x 109/l, ko je nevtropenija edinaugotovljena toksičnost	nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z začetnim odmerkom enkrat na dan
        vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko ugotovite od odmerka odvisne hematološke toksičnosti, razen nevtropenije	nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z ravnijo odmerka -1 enkrat na dan
        pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 0.5 x 109/l vrne na ≥ 0,5 x 109/l	prekinite zdravljenje z lenalidomidom nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z naslednjo najnižjo ravnijo odmerka enkrat nadan

        a Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

        Lenalidomid v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, ki jim sledi vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom, pri bolnikih, ki niso primerni za presaditev

        Zdravljenje z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 1,5 x 10⁹/l in/ali je število trombocitov

        < 75 x 10⁹/l.

        Priporočeni odmerek

        Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih, do 9 ciklov; melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih, prednizon 2 mg/kg peroralno od 1. do 4. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Bolniki, ki dokončajo 9 ciklov ali ki niso sposobni dokončati kombiniranega zdravljenja zaradi intolerance, naj se zdravijo z monoterapijo z lenalidomidom, in sicer takole: 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih, ki ga dajemo do napredovanja bolezni.

  • Koraki za zmanjšanje odmerka

    	lenalidomid	melfalan	prednizon
    Začetni odmerek	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
    Raven odmerka -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
    Raven odmerka -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
    Raven odmerka -3	2,5 mg	ni primerno	0,25 mg/kg

    ª Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, dodajte granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržujte raven odmerka lenalidomida.

  • Trombocitopenija

    Ko se število trombocitov Priporočen potek zdravljenja

    prvič zmanjša na < 25 x 10⁹/l prekinite zdravljenje z lenalidomidom

    vrne na ≥ 25 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom in melfalanom z ravnijo odmerka -1

    za vsako nadaljnje zmanjšanje pod 30 x 10⁹/l prekinite zdravljenje z lenalidomidom vrne na ≥ 30 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na

    naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -2 ali -3) enkrat na dan.

  • Absolutno število nevtrofilcev (ANC) - nevtropenija

    Ko se ANC	Priporočen potek zdravljenjaa
    9prvič zmanjša na < 0,5 x 10 /lª9vrne na ≥ 0,5 x 10 /l, ko je nevtropenija edinaugotovljena toksičnost	prekinite zdravljenje z lenalidomidomnadaljujte zdravljenje z lenalidomidom pri začetnem odmerku enkrat na dan
    9vrne na ≥ 0,5 x 10 /l, ko ugotovite od odmerka odvisnehematološke toksičnosti, razen nevtropenije	nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z ravnijo odmerka -1 enkrat na dan

    za vsako naslednje zmanjšanje pod 0,5 x 109/l9vrne na ≥ 0,5 x 10 /l

    prekinite zdravljenje z lenalidomidom nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom nanaslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan.

    a Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

    Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena avtologna presaditev matičnih celic (ASCT - autologous stem cell transplantation)

    Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom se mora pri bolnikih brez dokazanega napredovanja bolezni začeti po ustreznem hematološkem okrevanju po ASCT. Zdravljenje z lenalidomidom se ne sme začeti, če je absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) < 1,0 x 10⁹/l in/ali število trombocitov

    < 75 x 10⁹/l.

    Priporočeni odmerek

    Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 10 mg peroralno enkrat na dan neprekinjeno (od 1. do 28. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih) do napredovanja bolezni ali intolerance. Po 3 ciklih

    vzdrževalnega zdravljenja z lenalidomidom se lahko odmerek zveča na 15 mg peroralno enkrat na dan, če ga bolnik prenaša.

    • Koraki za zmanjšanje odmerka

      	Začetni odmerek (10 mg)	Če odmerek zvečamo (15 mg) a
      Raven odmerka -1	5 mg	10 mg
      Raven odmerka -2	5 mg (od 1. do 21. dne vsakih 28 dni)	5 mg
      Raven odmerka -3	ni primerno	5 mg (od 1. do 21. dne vsakih 28 dni)
      	Odmerek naj ne bo manjši od 5 mg (od 1. do 21. dne vsakih 28 dni)

      a Po 3 ciklih vzdrževalnega zdravljenja z lenalidomidom se lahko odmerek zveča na 15 mg peroralno enkrat na dan, če ga bolnik prenaša.

    • Trombocitopenija

      Ko se število trombocitov	Priporočen potek zdravljenja
      zmanjša na < 30 x 109/l vrne na ≥ 30 x 109/l	prekinite zdravljenje z lenalidomidomspet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri ravni odmerka -1 enkrat na dan
      9pri vsakem naslednjem zmanjšanju pod 30 x 10 /l9vrne na ≥ 30 x 10 /l	prekinite zdravljenje z lenalidomidomspet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan

  • Absolutno število nevtrofilcev (ANC) - nevtropenija

  Ko se ANC	Priporočen potek zdravljenjaa
  prvič zmanjša na < 0,5 x 109/l vrne na ≥ 0,5 x 109/l	prekinite zdravljenje z lenalidomidomspet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri ravni odmerka -1 enkrat na dan
  pri vsakem naslednjem zmanjšanju pod < 0.5 x 109/l vrne na ≥ 0,5 x 109/l	prekinite zdravljenje z lenalidomidomspet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan

  a Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

  Diseminirani plazmocitom z vsaj eno predhodno terapijo

  Zdravljenje z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 1,0 x 10⁹/l in/ali je število trombocitov

  < 75 x 10⁹/l ali je, odvisno od infiltracije kostnega mozga s plazmatkami, število trombocitov

  < 30 x 10⁹/l.

  Priporočeni odmerek

  Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Priporočeni odmerek deksametazona je 40 mg peroralno enkrat na dan

  od 1. do 4. dne, od 9. do 12. dne in od 17. do 20. dne v 28-dnevnih ciklih v prvih štirih ciklih zdravljenja, nato pa 40 mg enkrat na dan od 1. do 4. dne vsakih 28 dni.

  Zdravnik, ki zdravilo predpiše, mora skrbno oceniti odmerek deksametazona, ki ga bo uporabil, ter ob tem upoštevati stanje in status bolezni bolnika.

  • Koraki za zmanjšanje odmerka

    Začetni odmerek	25 mg
    Raven odmerka -1	15 mg
    Raven odmerka -2	10 mg
    Raven odmerka -3	5 mg

  • Trombocitopenija

    Ko se število trombocitov Priporočeni potek zdravljenja

    prvič zmanjša na < 30 x 10⁹/l prekinite zdravljenje z lenalidomidom

    vrne na ≥ 30 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na ravni odmerka -1

    pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 30 x 10⁹/l prekinite zdravljenje z lenalidomidom vrne na ≥ 30 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na

    naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -2 ali -3) enkrat na dan.

    Odmerka ne zmanjšajte pod 5 mg enkrat na dan

  • Absolutno število nevtrofilcev (ANC) – nevtropenija

    Ko se ANC	Priporočeni potek zdravljenjaa
    prvič zmanjša na < 0,5 x 109/lvrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko je nevtropenija edini opaženi toksični učinek	prekinite zdravljenje z lenalidomidom nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom prizačetnem odmerku enkrat na dan
    vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko ugotovite od odmerka odvisne hematološke toksičnosti, razen nevtropenije	nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom naravni odmerka -1 enkrat na dan
    pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 0,5 x 109/l vrne na ≥ 0,5 x 109/l	prekinite zdravljenje z lenalidomidom; nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka - 1, -2 ali -3) enkrat na dan, odmerka ne zmanjšajte pod 5 mg enkrat na dan

    a Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

    Mielodisplastični sindromi (MDS)

    Zdravljenje z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 0,5 x 10⁹/l in/ali število trombocitov < 25x 10⁹/l.

    Priporočeni odmerek

    Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih.

  • Koraki za zmanjšanje odmerka

    Začetni odmerek	10 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -1	5 mg enkrat na dan od 1. do 28. dne, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -2	2,5 mg enkrat na dan od 1. do 28. dne, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -3	2,5 mg vsak drugi dan od 1. do 28. dne, vsakih 28 dni

    Trombocitopenija

    Ko se število trombocitov Priporočeni potek zdravljenja

    zmanjša na < 25 x 10⁹/l prekinite zdravljenje z lenalidomidom

    vrne na ≥ 25 x 10⁹/l - < 50 x 10⁹/l vsaj dvakrat za ≥ 7 dni ali ko se število trombocitov ob poljubnem času vrne na ≥ 50 x 10⁹/l

    nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka - 1, -2 ali -3)

  • Absolutno število nevtrofilcev (ANC) – nevtropenija

    Ko se ANC Priporočeni potek zdravljenja

    zmanjša na < 0,5 x 10⁹/l prekinite zdravljenje z lenalidomidom

    vrne na ≥ 0,5 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka - 1, -2 ali -3)

    Ukinitev lenalidomida

    Bolnikom brez vsaj manjšega eritroidnega odziva v 4 mesecih po uvedbi zdravljenja, ki se dokaže z vsaj 50 % zmanjšanjem potreb po transfuzijah ali če ne dobivajo transfuzij, s porastom hemoglobina za 10 g/L, ukinite zdravljenje z lenalidomidom.

    Limfom plaščnih celic (MCL)

    Priporočeni odmerek

    Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih.

  • Koraki za zmanjšanje odmerka

    Začetni odmerek	25 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -1	20 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -2	15 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -3	10 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -4	5 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -5	2,5 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni15 mg vsak drugi dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni

    1 – V državah, kjer je na voljo 2,5 mg kapsula.

  • Trombocitopenija

    Ko se število trombocitov Priporočeni potek zdravljenja

    zmanjša na < 50 x 10⁹/l prekinite zdravljenje z lenalidomidom in naredite celotno krvno sliko (CKS) vsaj vsakih 7 dni

    vrne na ≥ 60 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka

    -1)

    pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 50 x 10⁹/l vrne na ≥ 60 x 10⁹/l

  • Absolutno število nevtrofilcev (ANC) – nevtropenija

  prekinite zdravljenje z lenalidomidom in naredite CKS vsaj vsakih 7 dni

  nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka

  -2, -3, -4 ali -5). Odmerka ne zmanjšajte pod

  raven odmerka -5.

  Ko se ANC Priporočeni potek zdravljenja

  zmanjša na < 1 x 10⁹/l za vsaj 7 dni ali

  zmanjša na < 1 x 10⁹/l s pridruženo vročino (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ali

  zmanjša na < 0,5 x 10⁹/l

  prekinite zdravljenje z lenalidomidom in

  naredite CKS vsaj vsakih 7 dni

  vrne na ≥ 1 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka

  -1)

  pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 1 x 10⁹/l za vsaj 7 dni ali zmanjšanju na < 1 x 10⁹/l s pridruženo vročino (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ali zmanjšanju na < 0,5 x 10⁹/l

  vrne na ≥1 x 10⁹/l

  prekinite zdravljenje z lenalidomidom

  nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka

  -2, -3, -4 ali -5). Odmerka ne zmanjšajte pod

  raven odmerka -5.

  Folikularni limfom (FL)

  Zdravljenja z lenalidomidom ni dovoljeno začeti, če je ANC < 1 x 10⁹/l in/ali število trombocitov < 50 x 10⁹/l, razen če je to posledica infiltracije limfoma v kostni mozeg.

  Priporočeni odmerek

  Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 20 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih 28-dnevnih ciklih do 12 ciklov zdravljenja. Priporočeni začetni odmerek rituksimaba je 375 mg/m² intravensko (i.v.) vsak teden 1. cikla (1., 8., 15. in 22. dan) in 1. dan vsakega 28-dnevnega cikla za cikle od 2 do 5.

  • Koraki za zmanjšanje odmerka

    Začetni odmerek	20 mg enkrat na dan na 1.-21. dan, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -1	15 mg enkrat na dan na 1.-21. dan, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -2	10 mg enkrat na dan na 1.-21. dan, vsakih 28 dni
    Raven odmerka -3	5 mg enkrat na dan na 1.-21. dan, vsakih 28 dni

    Za prilagoditve odmerka zaradi toksičnosti z rituksimabom glejte zadevni povzetek glavnih značilnosti zdravila.

  • Trombocitopenija

    Ko se število trombocitov Priporočeni potek zdravljenja

    zmanjša na < 50 x 10⁹/l prekinite zdravljenje z lenalidomidom in kontrolirajte celotno krvno sliko vsaj vsakih 7 dni

    vrne na ≥ 50 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -1)

    pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 50 x 10⁹/l prekinite zdravljenje z lenalidomidom in

    kontrolirajte celotno krvno sliko vsaj vsakih 7 dni

    vrne na ≥ 50 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -2, -3). Ne uporabljajte odmerka pod ravnijo odmerka -3.

  • Absolutno število nevtrofilcev (ANC) - nevtropenija

  Ko se ANC Priporočeni potek zdravljenja^a

  zmanjša na < 1,0 x 10⁹/l za vsaj 7 dni ali prekinite zdravljenje z lenalidomidom in kontrolirajte

  celotno krvno sliko

  zmanjša na < 1,0 x 10⁹/l s pridruženo vročino kontrola celotne krvne slike vsaj vsakih 7 dni (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ali

  zmanjša na < 0,5 x 10⁹/l

  vrne na ≥ 1,0 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -1)

  pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 1,0 x 10⁹/l za prekinite zdravljenje z lenalidomidom in

  vsaj 7 dni ali zmanjšanju na < 1,0 x 10⁹/l s pridruženo kontrolirajte celotno krvno sliko vsaj vsakih 7

  dni

  vročino (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ali zmanjšanju na < 0,5 x 10⁹/l

  vrne na ≥ 1,0 x 10⁹/l nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka

  -2, -3). Ne uporabljajte odmerka pod ravnijo

  odmerka -3.

  ª Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF)

  Limfom plaščnih celic (MCL - mantle cell lymphoma) ali folikularni limfom (FL)

  Sindrom tumorske lize (TLS - tumour lysis syndrome)

  Vsi bolniki morajo prejeti profilakso za TLS (alopurinol, rasburikazo ali drugo ustrezno zdravilo v skladu s smernicami ustanove) in morajo biti dobro hidrirani (peroralno) v prvem tednu prvega cikla zdravljenja ali v daljšem obdobju, če je klinično indicirano. Za spremljanje TLS je treba bolnikom vsak teden prvega cikla in kot je klinično indicirano opraviti niz biokemijskih preiskav.

  Pri bolnikih z laboratorijskim TLS ali kliničnim TLS 1. stopnje se lahko dajanje lenalidomida nadaljuje (z ohranitvijo odmerka), po presoji zdravnika pa se lahko odmerek zmanjša za eno raven in dajanje lenalidomida nadaljuje. Do odprave nenormalnih ravni elektrolitov je treba zagotoviti intenzivno intravensko hidracijo in ustrezno zdravstveno obravnavo v skladu z nacionalnimi priporočili. Za zmanjšanje hiperurikemije bo morda potrebno zdravljenje z rasburikazo.

  Bolnik se hospitalizira po presoji zdravnika.

  Pri bolnikih s kliničnim TLS 2. do 4. stopnje prekinite zdravljenje z lenalidomidom in tedensko ali kot je klinično indicirano izvajajte biokemijske preiskave. Do odprave nenormalnih ravni elektrolitov je treba zagotoviti intenzivno intravensko hidracijo in ustrezno zdravstveno obravnavo v skladu z nacionalnimi priporočili.

  Bolnika se zdravi z rasburikazo in hospitalizira po presoji zdravnika. Če TLS izzveni na 0. stopnjo, je treba zdravljenje z lenalidomidom nadaljevati na naslednji nižji ravni po presoji zdravnika (glejte poglavje 4.4).

  Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave

  Pri bolnikih z z zdravljenjem povzročenim zagonom rakave bolezni prehodne narave (TFR - tumour flare reaction) 1. ali 2. stopnje lahko po presoji zdravnika nadaljujete z lenalidomidom brez prekinitve ali prilagajanja. Po presoji zdravnika se lahko bolnika zdravi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID), kortikosteroidi z omejenim trajanjem in/ali narkotičnimi analgetiki. Pri bolnikih s TFR 3. ali

  4. stopnje prekinite zdravljenje z lenalidomidom in uvedite zdravljenje z NSAID, kortikosteroidi ali narkotičnimi analgetiki. Ko se TFR zmanjša na ≤ 1. stopnjo, nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na enaki stopnji odmerka do konca cikla. Bolnike lahko zdravite le za obvladovanje simptomov v skladu s smernicami za zdravljenje 1. in 2. stopnje TFR (glejte poglavje 4.4).

  Vse indikacije

  Pri drugih toksičnostih 3. ali 4. stopnje, za katere sodite, da so povezane z lenalidomidom, prekinite zdravljenje in spet začnite z njim na naslednji nižji ravni odmerka šele, ko se bo toksičnost zmanjšala na

  ≤ 2. stopnjo, odvisno od zdravnikove presoje.

  Pri kožnem izpuščaju 2. ali 3. stopnje je treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja z lenalidomidom. Lenalidomid morate ukiniti pri angioedemu, anafilaktični reakciji, izpuščaju 4. stopnje, eksfoliativnem ali buloznem izpuščaju ali če posumite na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN - toxic epidermal necrolysis) ali reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi sindromi (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Po ukinitvi lenalidomida zaradi teh reakcij se ne sme več začeti zdravljenja z njim.

  Posebne populacije

  Pediatrična populacija

  Zdravila Lenalidomid Sandoz se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih od rojstva do starosti 18 let zaradi pomislekov glede varnosti (glejte poglavje 5.1).

  Starejši

  Farmakokinetični podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 5.2. Lenalidomid so v kliničnih preskušanjih uporabljali pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, starih do 91 let, pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi, starih do 95 let, in pri bolnikih z limfomom plaščnih celic, starih do 88 let (glejte poglavje 5.1).

  Pri starejših bolnikih je verjetnost oslabljenega delovanja ledvic večja, zato je treba biti pri izbiri odmerka previden in je smotrno spremljati delovanje ledvic.

  • Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev Bolnike z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, stare 75 let ali več, je treba skrbno oceniti, preden uvedemo zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

    Pri bolnikih, starejših od 75 let, ki se zdravijo z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom, je začetni odmerek deksametazona 20 mg enkrat na dan 1., 8., 15. in 22. dan v vsakem 28-dnevnem ciklu zdravljenja.

    Za bolnike, starejše od 75 let, zdravljene z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, ne predlagajo prilagajanja odmerka.

    Pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, starih 75 let ali več, ki so prejemali lenalidomid, je bila večja incidenca resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, ki so privedli do prekinitve zdravljenja.

    Kombinirano zdravljenje z lenalidomidom so slabše prenašali bolniki z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, starejši od 75 let, kot mlajša populacija. Ti bolniki so pogosteje prenehali z zdravljenjem zaradi intolerance (neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje in resni neželeni dogodki) kot bolniki, mlajši od 75 let.

  • Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

    Odstotek bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, starih 65 let ali več, se med skupinama, ki sta prejemali lenalidomid/deksametazon in placebo/deksametazon, ni bistveno razlikoval. Splošnih razlik v varnosti in učinkovitosti med temi bolniki in mlajšimi bolniki niso opazili, vendar pa pri starejših bolnikih ni mogoče izključiti večje predispozicije.

  • Mielodisplastični sindromi

    Pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi, zdravljenih z lenalidomidom, niso opazili nobene splošne razlike v varnosti in učinkovitosti med bolniki, starejšimi od 65 let, in mlajšimi bolniki.

  • Limfom plaščnih celic

    Pri bolnikih z limfomom plaščnih celic, zdravljenih z lenalidomidom, niso ugotovili nobene splošne razlike v varnosti in učinkovitosti med bolniki, starimi 65 let ali več, in bolniki, mlajšimi od 65 let.

    • Folikularni limfom

      Pri bolnikih s folikularnim limfomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z rituksimabom, je splošna stopnja neželenih učinkov v starostni skupini 65 let ali več, podobna kot pri bolnikih, starih manj kot 65 let. Splošne razlike v učinkovitosti med obema starostnima skupinama niso opazili.

      Bolniki z okvaro ledvic

      Lenalidomid se v glavnem izloča skozi ledvice; bolniki z višjimi stopnjami ledvične okvare lahko slabše prenašajo zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pri izbiri odmerka je potrebna previdnost, priporočeno pa je tudi spremljanje delovanja ledvic.

      Pri bolnikih z blago okvaro ledvic in diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi, limfomom plaščnih celic ali folikularnim limfomom niso potrebne prilagoditve odmerka.

      Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic ali s končno odpovedjo ledvic so na začetku zdravljenja

      in ves čas zdravljenja priporočene naslednje prilagoditve odmerka.

      Ni izkušenj iz preskušanj faze 3 pri končni ledvični odpovedi (ESRD – End Stage Renal Disease) (CLcr < 30 ml/min, dializa je potrebna).

  • Diseminirani plazmocitom

    Delovanje ledvic (CLcr)	Prilagoditev odmerka(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)
    Zmerna okvara ledvic (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	10 mg enkrat na dan1
    Huda okvara ledvic(CLcr < 30 ml/min, dializa ni potrebna)	7,5 mg enkrat na dan2 15 mg vsak drugi dan
    Končna odpoved ledvic (ESRD)(CLcr < 30 ml/min, dializa je potrebna)	5 mg enkrat na dan. Ob dnevih z dializo je treba odmerek dati po dializi.

    1 Če se bolnik ne odziva na zdravljenje in ga dobro prenaša, se lahko odmerek po dveh ciklih zveča na 15 mg enkrat na dan.

    2 V državah, kjer je na voljo 7,5 mg kapsula.

  • Mielodisplastični sindromi

  Delovanje ledvic (CLcr)	Prilagoditev odmerka
  Zmerna okvara ledvic (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	Začetni odmerek	5 mg enkrat na dan(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)
  	Raven odmerka -1*	2,5 mg enkrat na dan(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)
  	Raven odmerka -2*	2,5 mg enkrat vsak drugi dan(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)
  Huda okvara ledvic(CLcr < 30 ml/min, dializa ni potrebna)	Začetni odmerek	2,5 mg enkrat na dan(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)
  	Raven odmerka -1*	2,5 mg vsak drugi dan(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)
  	Raven odmerka -2*	2,5 mg dvakrat na teden(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)
  Končna odpoved ledvic (ESRD)(CLcr < 30 ml/min, dializa je potrebna)Ob dnevih z dializo je treba odmerek dati po dializi.	Začetni odmerek	2,5 mg enkrat na dan(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)
  	Raven odmerka -1*	2,5 mg vsak drugi dan(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)
  	Raven odmerka -2*	2,5 mg dvakrat na teden(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)

  * Priporočeni koraki za zmanjšanje odmerka med zdravljenjem in ponovnim začetkom zdravljenja za obvladovanje nevtropenije ali trombocitopenije 3. ali 4. stopnje ali druge toksičnosti 3. ali 4. stopnje, za katere sodimo, da so povezane z lenalidomidom, kot je opisano zgoraj.

  • Limfom plaščnih celic

    Delovanje ledvic (CLcr)

    Prilagoditev odmerka(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)

    Zmerna okvara ledvic (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	10 mg enkrat na dan1
    Huda okvara ledvic(CLcr < 30 ml/min, dializa ni potrebna)	7,5 mg enkrat na dan2 15 mg vsak drugi dan
    Končna odpoved ledvic (ESRD)(CLcr < 30 ml/min, dializa je potrebna)	5 mg enkrat na dan. Ob dnevih z dializo je treba odmerek dati podializi.

    1 Če se bolnik ne odziva na zdravljenje in ga dobro prenaša, se lahko odmerek po dveh ciklih zveča na 15 mg enkrat na dan.

    2 V državah, kjer je na voljo 7,5 mg kapsula.

  • Folikularni limfom

  Delovanje ledvic (CLcr)	Prilagoditev odmerka(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih)
  Zmerna okvara ledvic (30 ≤ CLcr < 60 ml/min)	10 mg enkrat na dan1,2
  Huda okvara ledvic(CLcr < 30 ml/min, dializa ni potrebna)	5 mg enkrat na dan
  Končna odpoved ledvic (ESRD)(CLcr < 30 ml/min, dializa je potrebna)	5 mg enkrat na dan. Ob dnevih z dializo je treba odmerek dati po dializi.

  ¹ Če bolnik dobro prenaša zdravljenje, se lahko odmerek po 2 ciklih zveča na 15 mg enkrat na dan.

  2 Za bolnike na začetnem odmerku 10 mg v primeru zmanjšanja odmerka za obvladovanje nevtropenije ali trombocitopenije 3. ali 4. stopnje ali druge toksičnosti 3. ali 4. stopnje, za katere sodimo, da so povezane z lenalidomidom, odmerka ni dovoljeno zmanjšati na manj kot 5 mg vsak drugi dan ali 2,5 mg enkrat na dan.

  Po uvedbi zdravljenja z lenalidomidom se odmerek lenalidomida pri bolnikih z okvaro ledvic naknadno prilagodi glede na bolnikovo individualno prenašanje zdravljenja, kot je opisano zgoraj.

  Bolniki z okvaro jeter

  Lenalidomida niso formalno preiskovali pri bolnikih z okvaro jeter in zanje ni posebnih priporočil za odmerjanje.

  Način uporabe Peroralna uporaba.

  Kapsule zdravila Lenalidomid Sandoz je treba jemati peroralno na načrtovane dni ob približno istem času. Kapsul se ne sme odpirati, drobiti ali žvečiti. Kapsule je treba pogoltniti cele, po možnosti z vodo, s hrano ali brez nje.

  Priporočljivo je pritisniti samo na en konec kapsule, da jo odstranite iz pretisnega omota, s čimer boste zmanjšali nevarnost, da bi se kapsula deformirala ali prelomila.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• nosečnice;

• ženske v rodni dobi, razen če izpolnjujejo vse pogoje programa za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Kadar se lenalidomid daje v kombinaciji z drugimi zdravili, je treba pred začetkom zdravljenja prebrati ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Opozorilo o nosečnosti

Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je za človeka znana teratogena učinkovina, ki povzroča hude, smrtno nevarne okvare ploda. Lenalidomid je pri opicah povzročil malformacije, ki so podobne malformacijam opisanim pri talidomidu (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pri jemanju lenalidomida med nosečnostjo se pričakuje teratogeni učinek pri človeku.

Pogoji programa za preprečevanje nosečnosti morajo biti izpolnjeni za vse bolnice, razen če obstajajo zanesljivi dokazi, da bolnica ne more zanositi.

Merila za ženske, ki niso v rodni dobi

Za bolnico ali partnerico moškega bolnika velja, da lahko zanosi, razen če izpolnjuje vsaj eno od naslednjih meril:

• starost ≥ 50 let in naravna amenoreja ≥ 1 leto (amenoreja po zdravljenju raka ali med dojenjem ne izključuje zmožnosti zanositve)

• prezgodnja odpoved jajčnikov, ki jo potrdi specialist ginekolog;

• predhodna bilateralna salpingo-ooforektomija ali histerektomija;

• genotip XY, Turnerjev sindrom, agenezija maternice.

  Svetovanje

  Za ženske v rodni dobi je lenalidomid kontraindiciran, razen če so izpolnjeni vsi navedeni pogoji:

• razume pričakovano tveganje za teratogene učinke pri nerojenem otroku;

• razume potrebo po zanesljivi kontracepciji, brez prekinitve, vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, ves čas zdravljenja in vsaj 4 tedne po koncu zdravljenja;

• tudi če ima ženska v rodni dobi amenorejo, mora upoštevati vsa navodila za zanesljivo kontracepcijo;

• mora biti zmožna upoštevati zanesljive kontracepcijske ukrepe;

• mora biti obveščena ter razumeti možne posledice nosečnosti in potrebo po takojšnjem posvetu, če obstaja tveganje za zanositev;

• mora razumeti potrebo, da prične z zdravljenjem, brž ko je izdan lenalidomid po negativnem testu nosečnosti;

• mora razumeti potrebo in biti pripravljena opraviti teste nosečnosti najmanj vsake 4 tedne razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov;

• mora potrditi, da razume tveganja in nujne previdnostne ukrepe, povezane z uporabo lenalidomida.

  Za moške bolnike, ki jemljejo lenalidomid, so farmakokinetični podatki pokazali, da je lenalidomid med zdravljenjem prisoten v humani spermi v izredno nizkih koncentracijah, 3 dni po ukinitvi zdravila pa učinkovine v spermi zdrave osebe ni več mogoče zaznati (glejte poglavje 5.2). Kot varnostni ukrep in ob upoštevanju posebnih populacij, ki imajo podaljšan čas odstranjevanja iz telesa, na primer pri ledvični okvari, morajo vsi moški bolniki, ki jemljejo lenalidomid, izpolnjevati naslednje pogoje:

• morajo razumeti pričakovano tveganje za teratogene učinke, če spolno občujejo z nosečnico ali žensko v rodni dobi;

• morajo razumeti potrebo po uporabi kondoma, če spolno občujejo z nosečnico ali žensko v rodni dobi, ki ne uporablja zanesljive kontracepcije (tudi če je moški imel vazektomijo), med zdravljenjem in najmanj 7 dni po prekinitvah odmerjanja in/ali prenehanju zdravljenja;

• morajo razumeti, da je treba takoj obvestiti lečečega zdravnika, če njegova partnerica zanosi, medtem ko on jemlje zdravilo Lenalidomid Sandoz ali kratek čas po tistem, ko preneha jemati zdravilo Lenalidomid Sandoz, in da je priporočljivo napotiti partnerico k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji zaradi ocene in svetovanja.

  Zdravnik, ki predpiše zdravilo, mora pri ženskah v rodni dobi zagotoviti, da:

• bolnica upošteva vse pogoje programa za preprečevanje nosečnosti, vključno s potrditvijo, da jih ustrezno razume;

• bolnica potrdi navedene pogoje.

  Kontracepcija

  Ženske v rodni dobi morajo vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in vsaj 4 tedne po zdravljenju z lenalidomidom in celo med morebitnimi prekinitvami odmerjanja uporabljati vsaj eno zanesljivo kontracepcijsko metodo, razen če se zavežejo popolni in neprekinjeni abstinenci, ki se potrjuje vsak mesec. Če bolnica ne uporablja zanesljive kontracepcije, jo je treba napotiti k ustrezno usposobljenemu zdravniku, ki ji bo svetoval, za katero kontracepcijsko metodo naj se odloči, da jo lahko začne uporabljati.

  Primeri ustreznih kontracepcijskih metod so:

• vsadek;

• intrauterini sistem (IUS), ki sprošča levonorgestrel;

• depomedroksiprogesteronacetat;

• sterilizacija jajcevodov;

• spolni odnosi samo z moškim partnerjem, ki so mu opravili vazektomijo; vazektomijo je treba potrditi z dvema negativnima preiskavama sperme;

• tablete za zaviranje ovulacije le s progesteronom (t.j. dezogestrel).

Zaradi povečanega tveganja za vensko trombembolijo pri bolnicah z diseminiranim plazmocitomom, ki jemljejo lenalidomid v okviru kombiniranega zdravljenja, in v manjšem obsegu pri bolnicah z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi in limfomom plaščnih celic, ki se zdravijo z monoterapijo z lenalidomidom, uporaba kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tablet ni priporočena (glejte tudi poglavje 4.5). Če bolnica trenutno uporablja kombinirano peroralno kontracepcijo, mora preiti na eno od zgoraj navedenih zanesljivih metod. Tveganje za vensko trombembolijo se nadaljuje 4−6 tednov po prekinitvi jemanja kombinirane peroralne kontracepcije. Pri sočasnem zdravljenju z deksametazonom se lahko zanesljivost kontracepcijskih steroidov zmanjša (glejte poglavje 4.5).

Vsadki in intrauterini sistemi, ki sproščajo levonorgestrel, so povezani s povečanim tveganjem za okužbe v času vstavitve in neredne vaginalne krvavitve. Pretehtati je treba možnost uporabe profilaktičnih antibiotikov, zlasti pri bolnicah z nevtropenijo.

Intrauterini vložki, ki sproščajo baker, na splošno niso priporočljivi zaradi možnega tveganja za nastanek okužb ob času vstavitve in izgubo krvi med menstruacijo, kar lahko ogrozi bolnice z nevtropenijo ali trombocitopenijo.

Test nosečnosti

V skladu z lokalno prakso je treba pri ženskah v rodni dobi opraviti test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom, z občutljivostjo vsaj 25 mi.e./ml, kot je opisano spodaj. Ta zahteva vključuje ženske v rodni dobi, ki upoštevajo popolno in neprekinjeno abstinenco. V idealnem primeru se test nosečnosti, izdaja recepta in izdaja zdravila opravijo na isti dan. Izdaja lenalidomida ženskam v rodni dobi naj bo v roku 7 dni od izdaje recepta.

Pred začetkom zdravljenja

Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba opraviti med posvetom, ko se predpiše lenalidomid, ali v 3 dneh pred obiskom pri zdravniku, ki predpiše zdravilo, po tem, ko je bolnica vsaj 4 tedne že uporabljala zanesljivo kontracepcijo. Test mora zagotavljati, da bolnica ob začetku zdravljenja z lenalidomidom ni noseča.

Sledenje in konec zdravljenja

Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba ponoviti vsaj vsake 4 tedne, vključno z vsaj 4 tedni po koncu zdravljenja, razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov. Te teste nosečnosti je treba opraviti na dan obiska pri zdravniku, ki predpiše zdravilo, ali v 3 dneh pred obiskom zdravnika.

Dodatni previdnostni ukrepi

Bolnikom je treba naročiti, da nikoli ne dajo svojega zdravila drugim in da po koncu zdravljenja vrnejo neporabljene kapsule farmacevtu za varno odstranitev.

Bolniki med zdravljenjem z lenalidomidom (vključno s prekinitvami odmerjanja) in vsaj 7 dni po

prekinitvi zdravljenja ne smejo darovati krvi, semena ali sperme.

Zdravstveni delavci in skrbniki morajo pri ravnanju s pretisnim omotom ali kapsulo nositi rokavice za enkratno uporabo. Nosečnice ali ženske, ki menijo, da bi lahko bile noseče, s pretisnim omotom ali kapsulo ne smejo ravnati (glejte poglavje 6.6).

Izobraževalna gradiva, omejitve predpisovanja in izdajanja zdravila

Da bi bolnikom pomagali preprečiti izpostavitev ploda lenalidomidu, bo imetnik dovoljenja za promet z zdravilom priskrbel izobraževalno gradivo za zdravnike, v katerem bodo poudarjena opozorila o pričakovani teratogenosti lenalidomida. Zdravniki bodo dajali nasvete o kontracepciji pred začetkom zdravljenja in o potrebi testa nosečnosti. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, mora opozoriti bolnike in bolnice na pričakovano teratogeno tveganje in na stroge ukrepe preprečevanja nosečnosti, kot so podrobno opisani v programu za preprečevanje nosečnosti, in nuditi bolnicam ustrezno izobraževalno brošuro za bolnike, kartico za bolnika in/ali enakovredno orodje v skladu z nacionalno uveljavljenim sistemom kartice za bolnika. Nacionalno nadzorovan sistem distribucije je bil uveljavljen v sodelovanju z vsemi pristojnimi nacionalnimi organi. Nadzorovani sistem distribucije vključuje uporabo bolnikove kartice in/ali enakovrednega orodja za kontrolo predpisovanja in/ali izdajanja zdravila in zbiranje natančnih podatkov v zvezi z indikacijami, kar omogoča natančno spremljanje nenamenske uporabe na nacionalnem območju. V idealnem primeru se morajo test nosečnosti, izdaja recepta in izdaja zdravila opraviti na isti dan. Ženskam v rodni dobi se mora lenalidomid izdati v 7 dneh po izdaji recepta in slediti medicinsko nadzorovanemu negativnemu rezultatu testa nosečnosti.

Recepti za ženske v rodni dobi se lahko izdajo za največ 4 tedne zdravljenja, skladno s shemami odmerjanja za odobrene indikacije (glejte poglavje 4.2), recepti za vse ostale bolnike pa za največ 12 tednov zdravljenja.

Druga posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Miokardni infarkt

O miokardnem infarktu so poročali pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, zlasti pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja in v prvih 12 mesecih, kadar se je uporabljal skupaj z deksametazonom. Bolnike z znanimi dejavniki tveganja, vključno s predhodnimi trombozami, je potrebno skrbno spremljati in z ustreznimi ukrepi poskusiti zmanjšati tiste dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija).

Venski in arterijski trombembolični dogodki

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana z zvečanim tveganjem venske trombembolije (predvsem globoke venske tromboze in pljučne embolije).

Tveganje venske trombembolije so opazili v manjši meri pri lenalidomidu v kombinaciji z melfalanom in prednizonom.

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi in limfomom plaščnih celic je monoterapija z lenalidomidom povezana z manjšim tveganjem venske trombembolije (predvsem globoke venske tromboze in pljučne embolije) kot pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinirani terapiji (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida z deksametazonom povezana z zvečanim tveganjem arterijske trombembolije (predvsem miokardnega infarkta in cerebrovaskularnih dogodkov), ki so jo opazili v manjši meri pri lenalidomidu v kombinaciji z melfalanom in prednizonom. Tveganje arterijske trombembolije je manjše pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z monoterapijo z lenalidomidom, kot pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinirani terapiji.

Posledično je treba bolnike z znanimi dejavniki tveganja za trombembolijo, vključno s predhodnimi trombozami, skrbno spremljati. Z ustreznimi ukrepi je treba poskusiti zmanjšati tiste dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija). Sočasna uporaba zdravil za spodbujanje eritropoeze ali trombembolični dogodki v anamnezi lahko pri teh bolnikih tudi povečajo tveganje za trombozo. Zato je treba zdravila za spodbujanje eritropoeze ali druga zdravila, ki lahko

povečajo tveganje za trombozo, kot je hormonsko nadomestno zdravljenje, pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki prejemajo lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, uporabljati previdno. Če je koncentracija hemoglobina nad 120 g/L, je treba prekiniti uporabo eritropoetskih zdravil za spodbujanje eritropoeze.

Bolniki in zdravniki morajo biti pozorni na znake in simptome trombembolije. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo simptomi, kot so zasoplost, bolečine v prsnem košu in otekanje rok ali nog. Priporočiti je treba uporabo profilaktičnih antitrombotikov, zlasti pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za trombozo. Odločitev o uporabi antitrombotičnih profilaktičnih ukrepov je treba sprejeti po temeljiti oceni obstoječih dejavnikov tveganja pri posameznem bolniku.

Če se pri bolniku pojavijo kakršnikoli trombembolični dogodki, je treba zdravljenje prekiniti in uvesti standardno antikoagulacijsko zdravljenje. Ko je bolnik stabiliziran z antikoagulacijskim zdravljenjem in so morebitni zapleti s trombemboličnim dogodkom pod nadzorom, se lahko ponovno uvede zdravljenje z lenalidomidom z začetnim odmerkom, ob upoštevanju ocene koristi in tveganja. Bolnik mora v času zdravljenja z lenalidomidom še naprej prejemati antikoagulacijska zdravila.

Pljučna hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, so poročali o primerih pljučne hipertenzije, ki se je

včasih končala s smrtjo. Bolnike je treba oceniti glede znakov in simptomov obstoječe kardiopulmonalne bolezni pred uvedbo zdravljenja z lenalidomidom in med njim.

Nevtropenija in trombocitopenija

Nevtropenija in trombocitopenija sta med glavnimi toksičnimi učinki, ki omejujejo odmerjanje lenalidomida. Za spremljanje citopenij je treba na začetku odmerjanja, prvih 8 tednov zdravljenja z lenalidomidom vsak teden in nato vsak mesec opraviti celotno krvno sliko, vključno s številom limfocitov in diferencialno krvno sliko, številom trombocitov, hemoglobinom in hematokritom. Pri bolnikih z limfomom plaščnih celic je spremljanje potrebno v 3. in 4. ciklu vsaka 2 tedna, nato pa v začetku vsakega cikla.

Pri bolnikih s folikularnim limfomom mora biti shema spremljanja tedenska v prvih 3 tednih 1. cikla (28 dni), vsaka 2 tedna med 2. in 4. ciklom, nato pa na začetku vsakega naslednjega cikla. Morda bo treba prekiniti odmerjanje in/ali zmanjšati odmerek lenalidomida (glejte poglavje 4.2).

V primeru nevtropenije mora zdravnik upoštevati možnost uporabe rastnih faktorjev pri obravnavi bolnika. Bolnikom je treba svetovati, da o febrilnih epizodah nemudoma obvestijo zdravnika.

Za bolnike in zdravnike velja nasvet, naj bodo pozorni na znake in simptome krvavitev, vključno s petehijami in epistakso, posebno še pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo krvavitev (glejte poglavje 4.8, Hemoragične bolezni).

Pri sočasni uporabi lenalidomida in drugih mielosupresivnih zdravil moramo biti previdni.

• Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljeni z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

Neželeni učinki v študiji CALGB 100104 so obsegali učinke po velikih odmerkih melfalana in ASCT (HDM/ASCT – high dose melphalan/autologous stem cell transplantation) ter dogodke iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja. V drugi analizi so ugotovili dogodke po začetku vzdrževalnega zdravljenja. V študiji IFM 2005-02 so bili neželeni učinki samo iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja.

V celoti gledano so nevtropenijo 4. stopnje opazili pogosteje v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom kot v skupinah, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom. To so opazili v 2 študijah, v katerih so ocenjevali vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih z NDDP, pri katerih je bila opravljena ASCT (32,1 % proti 26,7 % [16,1 % proti 1,8 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v CALGB 100104 oziroma 16,4 % proti 0,7 % v IFM 2005-02). O nevtropeniji kot neželenem dogodku zaradi zdravljenja, ki je povzročila prekinitev zdravljenja z lenalidomidom, so poročali pri 2,2 % bolnikov v CALGB 100104 oziroma pri 2,4 % bolnikov v IFM 2005-02. O febrilni nevtropeniji 4. stopnje so poročali s podobno pogostnostjo v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom v primerjavi s skupinami, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom v obeh študijah (0,4 % proti 0,5 % [0,4 % proti 0,5 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v CALGB 100104 oziroma 0,3 % proti 0 % v IFM

2005-02). Bolnike je treba opozoriti, da morajo takoj poročati primere zvišane telesne temperature, morda

bo potrebna prekinitev zdravljenja in/ali zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

Trombocitopenijo 3. in 4. stopnje so v študijah, v katerih so ocenjevali vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih z NDDP, pri katerih je bila opravljena ASCT, opazili pogosteje v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom kot v skupinah, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom (37,5 % proti 30,3 % [17,9 % proti 4,1 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v CALGB 100104 oziroma 13,0 % proti 2,9 % v IFM 2005-02). Za bolnike in zdravnike velja nasvet, naj bodo pozorni na znake in simptome krvavitev, vključno s petehijami in epistakso, še posebej pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo krvavitev (glejte poglavje 4.8, Hemoragične bolezni).

• Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

  V študiji SWOG S0777 so nevtropenijo 4. stopnje opazili manj pogosto v skupini z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom (RVd) v primerjavi s skupino Rd (2,7 % v primerjavi s 5,9 %). O febrilni nevtropeniji 4. stopnje so poročali s podobno pogostnostjo v skupini RVd in v skupini Rd (0,0 % v primerjavi z 0,4 %). Bolnikom je treba naročiti, naj takoj poročajo o febrilnih epizodah; morda bo potrebna prekinitev zdravljenja in/ali zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

  Trombocitopenija 3. ali 4. stopnje je bila opažena pogosteje v skupini RVd v primerjavi s skupino Rd (17,2 % v primerjavi z 9,4 %).

• Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z majhnim odmerkom deksametazona

  Nevtropenijo 4. stopnje so opazili v skupinah z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom v manjši meri kot v skupini s primerjalnim zdravilom (8,5 % v Rd [neprekinjeno zdravljenje] in Rd18 [zdravljenje v 18 štiritedenskih ciklih], v primerjavi s 15 % v skupini z melfalanom, prednizonom in talidomidom, glejte poglavje 4.8). Epizode febrilne nevtropenije 4. stopnje so bile v skladu s primerjalno skupino (0,6

  % pri Rd in Rd18 bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom in deksametazonom, v primerjavi z 0,7 % v skupini z melfalanom, prednizonom in talidomidom, glejte poglavje 4.8).

  Trombocitopenijo 3. ali 4. stopnje so opazili v manjši meri v skupinah z Rd in Rd18 kot v skupini s primerjalnim zdravilom (8,1 % v primerjavi z 11,1 %).

• Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

  Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo incidenco nevtropenije 4. stopnje (34,1 % bolnikov v skupini z melfalanom, prednizonom in lenalidomidom, ki jim je sledil lenalidomid [MPR+R] in skupini z melfalanom, prednizonom in lenalidomidom, ki jim je sledil placebo [MPR+p], v primerjavi s 7,8 % bolnikov, zdravljenih z MPp+p; glejte poglavje 4.8). Epizode febrilne nevtropenije 4. stopnje so opazili redko (1,7 % bolnikov, zdravljenih z MPR+R/MPR+p v primerjavi z 0,0 % bolnikov, zdravljenih z MPp+p; glejte poglavje 4.8).

  Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo incidenco trombocitopenije 3. in 4. stopnje (40,4 % bolnikov, zdravljenih z MPR+R/MPR+p, v primerjavi s 13,7 % bolnikov, zdravljenih z MPp+p; glejte poglavje 4.8).

• Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

  Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom z vsaj eno predhodno terapijo je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco nevtropenije 4. stopnje (5,1 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon; glejte poglavje 4.8). Epizod febrilne nevtropenije 4. stopnje niso opazili pogosto (0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon; glejte poglavje 4.8).

  Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco trombocitopenije 3. in 4. stopnje (9,9 % 3. stopnje in 1,4 % 4. stopnje pri bolnikih, ki

  so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 2,3 % 3. stopnje in 0,0 % 4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon; glejte poglavje 4.8).

• Mielodisplastični sindromi

  Zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi je povezano z večjo pogostnostjo nevtropenije in trombocitopenije 3. in 4. stopnje kot pri bolnikih, ki prejemajo placebo (glejte poglavje 4.8).

• Limfom plaščnih celic

  Zdravljenje bolnikov z limfomom plaščnih celic z lenalidomidom je povezano z večjo incidenco nevtropenije 3. in 4. stopnje kot pri bolnikih v kontrolni skupini (glejte poglavje 4.8).

• Folikularni limfom

  Kombinacija lenalidomida z rituksimabom pri bolnikih s folikularnim limfomom je povezana z večjo incidenco nevtropenije 3. ali 4. stopnje v primerjavi z bolniki v skupini s placebom/rituksimabom. V skupini z lenalidomidom/rituksimabom so pogosteje opazili febrilno nevtropenijo in trombocitopenijo 3. ali 4. stopnje (glejte poglavje 4.8).

  Bolezni ščitnice

  Poročali so o primerih hipotiroidizma in hipertiroidizma. Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo optimalno obvladanje sočasnih bolezenskih stanj, ki vplivajo na delovanje ščitnice. Priporočljivo je spremljanje delovanja ščitnice v izhodišču in med zdravljenjem.

  Periferna nevropatija

  Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu, za katerega je znano, da povzroča hudo periferno nevropatijo. Pri dolgoročni uporabi lenalidomida v kombinaciji z deksametazonom ali melfalanom in prednizonom ali lenalidomida v monoterapiji za zdravljenje novo diagnosticiranega diseminiranega plazmocitoma niso ugotovili zvečanja periferne nevropatije.

  Kombinacija lenalidomida z intravenskim bortezomibom in deksametazonom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom pa je povezana z večjo pogostnostjo periferne nevropatije. Pogostnost je bila manjša, kadar so bortezomib dajali subkutano. Za dodatne informacije glejte poglavje 4.8 in povzetek glavnih značilnosti za bortezomib.

  Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave in sindrom tumorske lize

  Ker lenalidomid deluje antineoplastično, se lahko pojavijo zapleti v obliki sindroma tumorske lize. Poročali so o primerih sindroma tumorske lize in z zdravljenjem povzročenega zagona rakave bolezni prehodne narave (TFR), vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolniki s tveganjem za sindrom tumorske lize in TFR so tisti, ki imajo pred zdravljenjem veliko tumorsko breme. Ob začetku zdravljenja z lenalidomidom je pri teh bolnikih potrebna previdnost. Te bolnike je treba skrbno spremljati, posebno med prvim ciklom ali ob zvečanju odmerka, in pri njih uvesti ustrezne previdnostne ukrepe.

• Limfom plaščnih celic

Priporoča se skrbno spremljanje in ocenjevanje glede pojava TFR. Pri bolnikih z visokim mednarodnim prognostičnim indeksom limfoma plaščnih celic (MIPI – mantle cell lymphoma International Prognostic Index) v času diagnoze ali z obsežno boleznijo (vsaj ena lezija, ki meri ≥ 7 cm po najdaljšem premeru) v izhodišču lahko obstaja tveganje za pojav TFR. Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave lahko posnema napredovanje bolezni. Bolnikom v študijah MCL-002 in MCL-001, ki so imeli TFR

1. in 2. stopnje, so za obvladovanje simptomov dajali kortikosteroide, NSAID in/ali narkotične analgetike. Odločitev za terapevtsko ukrepanje ob pojavu TFR mora temeljiti na skrbni klinični oceni posameznega bolnika (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

• Folikularni limfom

  Priporoča se skrbno spremljanje in ocenjevanje glede pojava TFR. Zagon tumorja lahko posnema napredovanje bolezni. Bolnikom, ki so imeli TFR 1. in 2. stopnje, so za obvladovanje simptomov dajali kortikosteroide, NSAID in/ali narkotične analgetike. Odločitev za terapevtsko ukrepanje ob

  pojavu TFR mora temeljiti na skrbni klinični oceni posameznega bolnika (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

  Priporoča se skrbno spremljanje in ocenjevanje glede pojava TLS. Bolniki morajo biti dobro

  hidrirani in prejeti morajo profilakso za TLS, poleg izvajanja tedenskih krvnih preiskav v prvem ciklu ali še dlje, kot je klinično indicirano (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

  Tumorsko breme

• Limfom plaščnih celic

Lenalidomida ne priporočajo za zdravljenje bolnikov z velikim tumorskim bremenom, če so na voljo druge možnosti zdravljenja.

Zgodnja smrt

V študiji MCL-002 se je v celoti jasno zvečala incidenca zgodnjih (v 20 tednih) smrti. Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v izhodišču je tveganje zgodnje smrti večje, v skupini z lenalidomidom je bilo 16/81 (20 %) zgodnjih smrti, v kontrolni skupini pa 2/28 (7 %). V 52 tednih sta bili ustrezni številki 32/81 (40 %) in 6/28 (21 %) (glejte poglavje 5.1).

Neželeni dogodki

V študiji MCL-002 so med 1. ciklom zdravljenja ukinili zdravljenje 11/81 (14 %) bolnikom z velikim tumorskim bremenom v skupini z lenalidomidom in 1/28 (4 %) bolniku v kontrolni skupini. Glavni razlog za ukinitev zdravljenja pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v 1. ciklu zdravljenja v skupini z lenalidomidom so bili neželeni dogodki, 7/11 (64 %).

Zato je treba bolnike z velikim tumorskim bremenom skrbno spremljati glede neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8), vključno z znaki z zdravljenjem povzročenega zagona rakave bolezni prehodne narave (TFR). Za prilagoditve odmerkov pri TFR glejte poglavje 4.2.

Veliko tumorsko breme je bilo opredeljeno kot vsaj ena lezija s premerom 5 cm ali več ali 3 lezije, velike 3 cm ali več.

Alergijske reakcije in hude kožne reakcije

Pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, so poročali o primerih alergijskih reakcij, vključno z angioedemom, anafilaktično reakcijo in hudimi dermatološkimi reakcijami, vključno s SJS, TEN in DRESS (glejte poglavje 4.8). Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, morajo bolnike poučiti o znakih in simptomih teh reakcij in jim svetovati, naj ob pojavu teh simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč. Lenalidomid je treba ukiniti pri angioedemu, anafilaktični reakciji, eksfoliativnem ali buloznem izpuščaju ali če posumimo na SJS, TEN ali DRESS in ga po ukinitvi zaradi teh reakcij ne smemo spet začeti dajati. Pri drugih oblikah kožnih reakcij pride v poštev prekinitev dajanja lenalidomida ali njegova ukinitev, odvisno od njihove izraženosti. Bolnike, ki so imeli predhodne alergijske reakcije med zdravljenjem s talidomidom, je treba skrbno nadzirati, ker so v literaturi poročali o možni navzkrižni reakciji med lenalidomidom in talidomidom. Bolniki z anamnezo hudega izpuščaja, ki je povezan z zdravljenjem s talidomidom, ne smejo prejemati lenalidomida.

Druge primarne malignosti

V kliničnih preskušanjih predhodno zdravljenih bolnikov s plazmocitomom, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, so opazili povečanje drugih primarnih malignosti (SPM – second primary malignancies) (3,98 na 100 oseb-let) v primerjavi s kontrolnimi skupinami (1,38 na 100 oseb-let).

Neinvazivne druge primarne malignosti so sestavljali bazalnocelični ali ploščatocelični karcinom kože. Večina invazivnih SPM so bile malignosti s čvrstimi tumorji.

V kliničnih preskušanjih bolnikov z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, ki niso bili primerni za presaditev, so ugotovili 4,9-kratno zvečanje incidence hematoloških SPM (primeri AML, MDS) pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z melfalanom in prednizonom do napredovanja bolezni (1,75 na 100 oseb-let) v primerjavi z melfalanom v kombinaciji s prednizonom (0,36 na 100 oseb-let).

Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid (9 ciklov) v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, so opazili 2,12-kratno zvečanje incidence SPM s čvrstimi tumorji (1,57 na 100 oseb-let), v primerjavi z

melfalanom v kombinaciji s prednizonom (0,74 na 100 oseb-let).

Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja bolezni ali 18 mesecev dolgo, se incidenca hematoloških SPM (0,16 na 100 oseb-let) ni zvečala v primerjavi s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom (0,79 na 100 oseb-let).

Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja bolezni ali 18 mesecev dolgo, so opazili 1,3-kratno zvečanje incidence SPM s čvrstimi tumorji (1,58 na 100 oseb-let) v primerjavi s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom (1,19 na 100 oseb-let).

Pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, je bila incidenca hematoloških SPM 0,00 - 0,16 na 100 oseb-let in incidenca SPM s čvrstimi tumorji 0,21 - 1,04 na 100 oseb-let.

Zvečano tveganje sekundarnih primarnih malignosti, povezanih z lenalidomidom, je pomembno tudi v kontekstu NDDP po presaditvi matičnih celic. Čeprav to tveganje še ni povsem pojasnjeno, ga je potrebno upoštevati pri odločanju in zdravljenju z zdravilom Lenalidomid Sandoz v teh okoliščinah.

Stopnja incidence hematoloških malignosti, predvsem AML, MDS in malignosti celic B (vključno s Hodgkinovim limfomom), je bila 1,31 na 100 oseb-let v skupinah z lenalidomidom in 0,58 na

100 oseb-let v skupinah s placebom (1,02 na 100 oseb-let pri bolnikih, izpostavljenih lenalidomidu po ASCT, in 0,60 oseb-let pri bolnikih, neizpostavljenih lenalidomidu po ASCT). Stopnja incidence SPM s čvrstimi tumorji je bila 1,36 na 100 oseb-let v skupinah z lenalidomidom in 1,05 na 100 oseb-let v skupinah s placebom (1,26 na 100 oseb-let pri bolnikih, izpostavljenih lenalidomidu po ASCT, in 0,60 oseb-let pri bolnikih, neizpostavljenih lenalidomidu po ASCT).

Pred uvedbo zdravljenja z lenalidomidom, v kombinaciji z melfalanom ali takoj po velikem odmerku melfalana in ASCT, je treba upoštevati tveganje hematoloških SPM. Zdravniki naj pred zdravljenjem in med njim s standardnimi pregledi za rakava obolenja pri bolnikih skrbno ocenjujejo pojav SPM in uvedejo zdravljenje, kot je indicirano.

Napredovanje v akutno mieloično levkemijo pri MDS z majhnim in srednjim-1 tveganjem

• Kariotip

  Izhodiščne spremenljivke, vključno s kompleksno citogenetiko, so povezane z napredovanjem v AML pri bolnikih, ki so odvisni od transfuzij in imajo nepravilnost del(5q). V združeni analizi dveh kliničnih preskušanj lenalidomida pri mielodisplastičnih sindromih z majhnim ali srednjim-1 tveganjem so imeli bolniki, ki so imeli kompleksno citogenetiko, največje ocenjeno dveletno kumulativno tveganje napredovanja v AML (38,6 %). Ocenjen dveletni delež napredovanja v AML pri bolnikih z izolirano nepravilnostjo del(5q) je bil 13,8 %, v primerjavi s 17,3 % pri bolnikih z del(5q) in še eno dodatno citogenetsko nepravilnostjo.

  Zato razmerje med koristjo in tveganjem lenalidomida, kadar je MDS povezan z del(5q) in kompleksno citogenetiko, ni znano.

• Status TP53

Mutacija TP53 je prisotna pri 20 % do 25 % bolnikov z MDS z manjšim tveganjem del(5q) in je povezana z večjim tveganjem napredovanja v akutno mieloično levkemijo (AML). V post-hoc analizi kliničnega preskušanja lenalidomida pri mielodisplastičnih sindromih z majhnim ali srednjim-1 tveganjem (MDS-004) je bil dveletni delež napredovanja v AML ocenjen na 27,5 % pri bolnikih s pozitivnim IHC-p53 (1 % referenčna vrednost močnega obarvanja jeder z uporabo imunohistokemičnega ocenjevanja proteina p53, kot nadomestka za mutacijski status TP53) in na 3,6 % pri bolnikih z negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (glejte poglavje 4.8).

Napredovanje v druge malignosti pri limfomu plaščnih celic

Pri limfomu plaščnih celic so identificirana tveganja za AML, malignosti celic B in nemelanomski kožni rak (NMSC– non-melanoma skin cancer).

Druge primarne malignosti pri folikularnem limfomu

V študiji ponovljenega ali na zdravljenje neodzivnega iNHL, v katero so bili vključeni bolniki s folikularnim limfomom, niso opazili povečanega tveganja za SPM v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi s skupino s placebom/rituksimabom. Hematološka SPM, AML, se je pojavila pri 0,29 na 100 oseb-let v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi z 0,29 na 100 oseb-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo/rituksimab. Stopnja incidence hematoloških SPM in čvrstih tumorjev (razen nemelanomski kožni raki) je bila 0,87 na 100 oseb-let v skupini lenalidomid/rituksimab, v primerjavi z 1,17 na 100 oseb-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo/rituksimab z mediano spremljanja 30,59 mesecev (razpon 0,6 do 50,9 mesecev).

Nemelanomski kožni raki so identificirana tveganja in so sestavljeni iz ploščatoceličnih karcinomov kože in bazalnoceličnih karcinomov kože.

Zdravniki morajo bolnike spremljati zaradi razvoja SPM. Pri razmišljanju o zdravljenju z lenalidomidom je treba upoštevati tako možne koristi lenalidomida kot tveganja SPM.

Bolezni jeter

Pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom v kombinirani terapiji, so poročali o odpovedi jeter, vključno s smrtnimi primeri: poročali so o akutni odpovedi jeter, toksičnem hepatitisu, citolitičnem hepatitisu, holestatskem hepatitisu in mešanem citolitičnem/holestatskem hepatitisu. Mehanizem hude hepatotoksičnosti, ki jo povzroči zdravilo, še ni znan, čeprav so dejavniki tveganja v nekaterih primerih lahko obstoječa virusna bolezen jeter, zvišane ravni jetrnih encimov ob izhodišču in možno zdravljenje z antibiotiki.

Pogosto so poročali o nenormalnih rezultatih testov delovanja jeter, ki so bili na splošno asimptomatski in po prenehanju uporabe zdravila reverzibilni. Ko se vrednosti parametrov vrnejo na izhodišče, morate razmisliti o zdravljenju z nižjim odmerkom.

Lenalidomid se izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z okvaro ledvic je pomembno prilagoditi odmerek, da se v plazmi preprečijo ravni, ki lahko povečajo tveganje za hematološke neželene učinke ali hepatotoksičnost. Priporoča se nadziranje delovanja jeter, zlasti pri anamnezi virusne okužbe jeter ali ob sočasni virusni okužbi jeter ali pri kombiniranju lenalidomida z drugimi zdravili, za katera se ve, da so povezana z motnjo delovanja jeter.

Okužba z nevtropenijo ali brez nje

Bolniki z diseminiranim plazmocitomom so dovzetni za razvoj okužb, vključno s pljučnico. Pogostnejše okužbe so opazili pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom kot pri MPT (melfalan, prednizon in talidomid), pri bolnikih z NDDP, ki niso primerni za presaditev, in z vzdrževanjem lenalidomida v primerjavi s placebom pri bolnikih z NDDP, ki so bili podvrženi ASCT. Okužbe stopnje ≥ 3 so se pojavile v povezavi z nevtropenijo pri manj kot eni tretjini bolnikov. Bolnike z znanimi dejavniki tveganja za okužbe je treba skrbno spremljati. Vsem bolnikom morate svetovati, naj pri prvem znaku okužbe (npr. kašelj, zvišana telesna temperatura itn.) takoj poiščejo zdravniško pomoč, s čimer bo omogočeno zgodnje zdravljenje in s tem manjša resnost okužbe.

Virusna reaktivacija

Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, so poročali o primerih virusne reaktivacije, vključno z resnimi primeri reaktivacije virusa herpesa zostra ali virusa hepatitisa B (HBV).

Nekateri primeri virusne reaktivacije so se končali s smrtjo bolnika.

Nekateri primeri reaktivacije herpesa zostra so povzročili diseminiran herpes zoster, herpes zoster meningitis ali očesni herpes zoster, zaradi katerih je bila potrebna začasna prekinitev ali trajna ukinitev zdravljenja z lenalidomidom in ustrezno protivirusno zdravljenje.

Redko so poročali o reaktivaciji hepatitisa B pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid in so bili

predhodno okuženi z virusom hepatitisa B. Nekateri od teh primerov so napredovali v akutno odpoved jeter, zaradi katere so ukinili lenalidomid in uvedli ustrezno protivirusno zdravljenje. Status virusa hepatitisa B je treba ugotoviti pred začetkom zdravljenja z lenalidomidom. Za bolnike, ki imajo pozitiven test okužbe s HBV, priporočajo posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hepatitisa B. Previdnost je potrebna, kadar uporabljamo lenalidomid pri bolnikih, ki so bili predhodno okuženi s HBV, vključno z bolniki, ki so anti-HBc pozitivni, a HBsAg negativni. Te bolnike je treba ves čas zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Pri lenalidomidu so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), vključno s smrtnimi primeri. O pojavu PML so poročali več mesecev do nekaj let po začetku zdravljenja z lenalidomidom. Primeri so se v glavnem pojavljali pri bolnikih, ki so sočasno uporabljali deksametazon ali so se predhodno zdravili z drugimi imunosupresivnimi kemoterapijami. Zdravniki morajo bolnike redno spremljati in pri bolnikih z novimi ali poslabšanimi nevrološkimi, kognitivnimi ali vedenjskimi simptomi pri diferencialni diagnostiki razmisliti o PML. Bolnikom je treba tudi svetovati, naj obvestijo partnerja ali negovalca o svojem zdravljenju, saj lahko ti opazijo simptome, ki se jih sam bolnik ne zaveda.

Vrednotenje PML mora temeljiti na nevrološkem pregledu, slikanju možganov z magnetno resonanco in analizo cerebrospinalne tekočine za JC virusno (JCV) DNA z verižno polimerazno reakcijo (PCR) ali biopsijo možganov s testiranjem za JCV. Negativni rezultat na JCV PCR ne izključuje PML. Če ni mogoče postaviti nobene druge diagnoze je potrebno dodatno spremljanje in vrednotenje.

Če obstaja sum na PML, je treba nadaljnje odmerjanje prekiniti, dokler ni PML izključena. Če je PML potrjena, je treba lenalidomid trajno opustiti.

• Bolniki z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom

Intoleranca (neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, resni neželeni dogodki, prekinitev zdravljenja) se je pogosteje pojavljala pri bolnikih, starejših od 75 let, s stadijem III ISS, ECOG PS≥2 ali

CLcr<60 ml/min, kadar so prejemali lenalidomid v kombinaciji. Bolnike morate skrbno oceniti glede njihove sposobnosti prenašanja lenalidomida v kombinaciji, z upoštevanjem starosti, stadija III ISS, ECOG PS≥2 ali CLcr<60 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Katarakta

O kataraktah so poročali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, posebno pri dolgotrajni uporabi. Priporočljivo je redno spremljanje vida.

Zdravilo Lenalidomid Sandoz vsebuje laktozo in natrij

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na trdo kapsulo, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

Zdravila za spodbujanje eritropoeze ali druga zdravila, ki lahko povečajo tveganje za trombozo, kot je hormonsko nadomestno zdravljenje, je treba pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki prejemajo lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Peroralna kontracepcijska sredstva

S peroralnimi kontraceptivi niso opravili študij interakcij. Lenalidomid ni spodbujevalec encimov. Lenalidomid v študiji in vitro s humanimi hepatociti ob različnih testiranih koncentracijah ni spodbujal CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4/5. Zato se ne pričakuje spodbujanja, ki bi znižalo učinek zdravila, vključno s hormonskimi kontraceptivi, če se lenalidomid daje sam. Vendar pa je znano, da je deksametazon šibek do zmeren spodbujevalec encima CYP3A4 ter da je verjetno, da vpliva tudi na druge encime in transportne beljakovine. Zmanjšanja zanesljivosti peroralnih kontracepcijskih sredstev med zdravljenjem ni mogoče izključiti. Uporabiti je treba zanesljive ukrepe za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Varfarin

Sočasna uporaba večkratnih 10-miligramskih odmerkov lenalidomida ni imela učinka na farmakokinetiko enkratnih odmerkov R- in S-varfarina. Sočasna uporaba enkratnega 25 mg odmerka varfarina ni imela učinka na farmakokinetiko lenalidomida. Vendar ni znano, ali obstaja interakcija med klinično uporabo (sočasno zdravljenje z deksametazonom). Deksametazon je šibek do zmeren spodbujevalec encimov in njegov vpliv na varfarin ni znan. Zato je med zdravljenjem priporočeno pozorno spremljati koncentracijo varfarina.

Digoksin

Sočasna uporaba z lenalidomidom v odmerku 10 mg enkrat na dan je povečala izpostavljenost digoksina v plazmi (0,5 mg, enkratni odmerek) za 14 % z 90-odstotnim IZ (interval zaupanja) [0,52– 28,2 %]. Ni znano, ali bi bil ta učinek pri klinični uporabi (večji odmerki lenalidomida in sočasno zdravljenje z deksametazonom) različen. Zato se med zdravljenjem z lenalidomidom priporoča spremljanje koncentracije digoksina.

Statini

Kadar se statini dajejo skupaj z lenalidomidom, obstaja povečano tveganje za rabdomiolizo, ki se lahko enostavno prišteva. Natančnejše klinično in laboratorijsko spremljanje je upravičeno še posebej v prvih tednih zdravljenja.

Deksametazon

Sočasna uporaba z enkratnimi ali večkratnimi odmerki deksametazona (40 mg enkrat na dan) ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko večkratnih odmerkov lenalidomida (25 mg enkrat na dan).

Interakcije z zaviralci P-glikoproteina (P-gp)

In vitro je lenalidomid substrat P-gp, ni pa zaviralec P-gp. Sočasno dajanje večkratnih odmerkov močnega zaviralca P-gp kinidina (600 mg, dvakrat na dan) ali zmernega zaviralca/substrata P-gp temsirolimusa (25 mg) ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko lenalidomida (25 mg). Sočasno dajanje lenalidomida ne spremeni farmakokinetike temsirolimusa.

Zaradi teratogenega potenciala je treba lenalidomid predpisovati v skladu s programom za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavje 4.4), razen če obstajajo zanesljivi dokazi, da bolnica ne more zanositi.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijsko metodo. Če ženska, ki se zdravi z lenalidomidom, zanosi, je treba zdravljenje prekiniti, bolnico pa napotiti k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji zaradi ocene in svetovanja. Če zanosi partnerica moškega bolnika, ki se zdravi z lenalidomidom, je priporočljivo napotiti partnerico k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji zaradi ocene in svetovanja.

Med zdravljenjem je lenalidomid prisoten v humani spermi v izredno nizkih koncentracijah, 3 dni po ukinitvi zdravila pa učinkovine v spermi zdrave osebe ni več mogoče zaznati (glejte poglavje 5.2). Kot varnostni ukrep in ob upoštevanju posebnih populacij, ki imajo podaljšan čas odstranjevanja iz telesa, na primer pri ledvični okvari, morajo vsi moški bolniki, ki jemljejo lenalidomid, uporabljati kondom ves čas trajanja zdravljenja, med prekinitvijo odmerjanja in 1 teden po koncu zdravljenja, če je njihova partnerica noseča ali lahko zanosi in ne uporablja kontracepcije.

Nosečnost

Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je za človeka znana teratogena učinkovina, ki povzroča hude, smrtno nevarne okvare ploda.

Lenalidomid je pri opicah povzročil malformacije, ki so podobne malformacijam opisanim pri talidomidu (glejte poglavje 5.3). Zato se pričakuje teratogeni učinek lenalidomida in lenalidomid je med nosečnostjo

kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se lenalidomid izloča v materino mleko. Zato je treba med zdravljenjem z lenalidomidom dojenje prekiniti.

Plodnost

Študija vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah z odmerki lenalidomida do 500 mg/kg (približno 200-krat do 500-krat več kot odmerka pri človeku, ki sta 25 mg oziroma 10 mg na telesno površino) ni pokazala neželenih učinkov na plodnost ali parentalno toksičnost.

Lenalidomid ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi lenalidomida so poročali o utrujenosti, omotici, somnolenci, vrtoglavici in zamegljenem vidu. Zato je pri vožnji in upravljanju strojev priporočena previdnost.

Povzetek varnostnega profila

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljeni z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

Pri določanju neželenih učinkov v študiji CALGB 100104 so uporabili konzervativen pristop. Neželeni učinki, opisani v Preglednici 1, so obsegali učinke po velikih odmerkih melfalana in ASCT ter dogodke iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja. V drugi analizi so ugotovili dogodke, ki so se pojavili po začetku vzdrževalnega zdravljenja, in kaže, da so pogostnosti, navedene v Preglednici 1, morda višje od dejanskih pogostnosti, ugotovljenih v obdobju vzdrževalnega zdravljenja. V študiji IFM 2005-02 so bili neželeni učinki samo iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja.

Resni neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje (≥5 %) pri vzdrževalnem zdravljenju z lenalidomidom kot pri placebu, so bili:

• pljučnica (10,6 %; kombiniran izraz) v študiji IFM 2005-02,

• okužba pljuč (9,4 % [9,4 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja]) v študiji CALGB 100104.

  V študiji IFM 2005-02 so bili neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri vzdrževalnem zdravljenju z lenalidomidom kot pri placebu, nevtropenija (60,8 %), bronhitis (47,4 %), driska (38,9 %), nazofaringitis (34,8 %), mišični spazmi (33,4 %), levkopenija (31,7 %), astenija (29,7 %), kašelj (27,3 %), trombocitopenija (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) in zvišana telesna temperatura (20,5 %).

  V študiji CALGB 100104 so bili neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri vzdrževalnem zdravljenju z lenalidomidom kot pri placebu, nevtropenija (79,0 % [71,9 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja]), trombocitopenija (72,3 % [61,6 %]), driska (54,5 % [46,4 %]), izpuščaj (31,7 %

  [25,0 %]), okužba zgornjih dihal (26,8 % [26,8 %]), utrujenost (22,8 % [17,9 %]), levkopenija (22,8 %

  [18,8 %]) in anemija (21,0 % [13,8 %]).

  Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

  V študiji SWOG S0777 so bili resni neželeni učinki, ki so jih pogosteje (≥ 5 %) opazili pri lenalidomidu v kombinaciji z intravenskim bortezomibom in deksametazonom kot pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom, naslednji:

  • hipotenzija (6,5 %), okužba pljuč (5,7 %), dehidracija (5,0 %).

    Neželeni učinki, ki so bili pogosteje opaženi pri lenalidomidu v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom kot pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom, so bili: utrujenost (73,7 %), periferna nevropatija (71,8 %), trombocitopenija (57,6 %), zaprtje (56,1 %), hipokalciemija (50,0 %).

    Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z

    lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku

    Resna neželena učinka, ki so ju opazili pogosteje (≥ 5 %) pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku (Rd in Rd18) kot pri melfalanu, prednizonu in talidomidu (MPT), sta bila:

    • pljučnica (9,8 %);

    • odpoved ledvic (vključno z akutno) (6,3 %).

      Neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri Rd ali Rd18 kot pri MPT, so bili driska (45,5 %), utrujenost (32,8 %), bolečina v hrbtu (32,0 %), astenija (28,2 %), nespečnost (27,6 %), izpuščaj (24,3

      %), zmanjšan apetit (23,1 %), kašelj (22,7 %), zvišana telesna temperatura (21,4 %) in mišični spazmi (20,5 %).

      Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

      Resna neželena učinka, ki so ju opazili pogosteje (≥ 5 %) pri melfalanu, prednizonu in lenalidomidu, ki jim je sledil vzdrževalni odmerek lenalidomida (MPR+R), ali pri melfalanu, prednizonu in lenalidomidu, ki jim je sledil placebo (MPR+p), kot pri melfalanu, prednizonu in placebu, ki jim je sledil placebo (MPp+p), sta bila:

    • febrilna nevtropenija (6,0 %);

    • anemija (5,3 %).

      Neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri MPR+R ali MPR+p kot pri MPp+p, so bili: nevtropenija (83,3 %), anemija (70,7 %), trombocitopenija (70,0 %), levkopenija (38,8 %), zaprtje

      (34,0 %), driska (33,3 %), izpuščaj (28,9 %), zvišana telesna temperatura (27,0 %), periferni edemi (25,0 %), kašelj (24,0 %), zmanjšan apetit (23,7 %) in astenija (22,0 %).

      Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

      V dveh s placebom nadzorovanih študijah faze 3 je 353 bolnikov z diseminiranim plazmocitomom prejemalo kombinacijo lenalidomida in deksametazona, 351 bolnikov pa kombinacijo placeba in deksametazona.

      Najresnejši neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri kombinaciji lenalidomida in deksametazona kot pri kombinaciji placeba in deksametazona, so bili:

      • venska trombembolija (globoka venska tromboza in pljučna embolija) (glejte poglavje 4.4);

      • nevtropenija 4. stopnje (glejte poglavje 4.4).

        Neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavili z lenalidomidom in deksametazonom kot s placebom in deksametazonom v združenih kliničnih preskušanjih pri diseminiranem plazmocitomu (DP-009 in DP-010), so bili utrujenost (43,9 %), nevtropenija (42,2 %), zaprtje (40,5 %), driska (38,5 %), mišični krči (33,4 %), anemija (31,4 %), trombocitopenija (21,5 %) in izpuščaj (21,2 %).

        Mielodisplastični sindromi

        Celotni varnostni profil lenalidomida pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi temelji na podatkih skupno 286 bolnikov iz ene študije faze 2 in ene študije faze 3 (glejte poglavje 5.1). V študiji faze 2 se je vseh 148 bolnikov zdravilo z lenalidomidom. V študiji faze 3 je 69 bolnikov prejemalo lenalidomid 5 mg, 69 bolnikov lenalidomid 10 mg in 67 bolnikov placebo med dvojno slepo fazo študije.

        Večina neželenih učinkov je nastopila med prvimi 16 tedni zdravljenja z lenalidomidom. Med resnimi neželenimi učinki so:

      • venska trombembolija (globoka venska tromboza, pljučna embolija) (glejte poglavje 4.4)

      • nevtropenija 3. ali 4. stopnje, febrilna nevtropenija in trombocitopenija 3. ali 4. stopnje (glejte poglavje 4.4).

      Najpogosteje opaženi neželeni učinki, ki so se v študiji faze 3 pojavljali pogosteje v skupinah z lenalidomidom kot v kontrolni skupini, so bili nevtropenija (76,8 %), trombocitopenija (46,4 %), driska (34,8 %), zaprtje (19,6 %), navzea (19,6 %), pruritus (25,4 %), izpuščaj (18,1%), utrujenost (18,1 %) in

      mišični spazmi (16,7 %).

      Limfom plaščnih celic

      Celotni varnostni profil lenalidomida pri bolnikih z limfomom plaščnih celic temelji na podatkih, pridobljenih od 254 bolnikov v študiji MCL-002, ki je bila randomizirana, kontrolirana študija faze 2 (glejte poglavje 5.1).

      Poleg tega so v preglednico 3 vključeni tudi neželeni učinki zdravil iz podporne študije MCL-001.

      Resni neželeni učinki, ki so jih v glavni študiji MCL-002 opažali pogosteje (z razliko vsaj 2 odstotnih točk) v skupini z lenalidomidom kot v kontrolni skupini, so bili:

      • nevtropenija (3,6 %);

      • pljučna embolija (3,6 %);

      • driska (3,6 %).

      Najpogosteje opaženi neželeni učinki, ki so se v glavni študiji MCL-002 pojavljali pogosteje v skupini z lenalidomidom kot v kontrolni skupini, so bili nevtropenija (50,9 %), anemija (28,7 %), driska (22,8 %), utrujenost (21,0 %), zaprtje (17,4 %), zvišana telesna temperatura (16,8 %) in izpuščaj (vključno z alergijskim dermatitisom) (16,2 %).

      V študiji MCL-002 se je v celoti vidno zvečala incidenca zgodnjih (v 20 tednih) smrti. Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v izhodišču je tveganje zgodnje smrti večje, v skupini z lenalidomidom je bilo 16/81 (20 %) zgodnjih smrti, v kontrolni skupini pa 2/28 (7 %). V 52 tednih sta bili ustrezni številki 32/81 (39,5 %) in 6/28 (21 %) (glejte poglavje 5.1).

      Med 1. ciklom zdravljenja so ukinili zdravljenje 11/81 (14 %) bolnikom z velikim tumorskim bremenom v skupini z lenalidomidom in 1/28 (4 %) bolniku v kontrolni skupini. Glavni razlog za ukinitev zdravljenja pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v 1. ciklu zdravljenja v skupini z lenalidomidom so bili neželeni dogodki, 7/11 (64 %). Veliko tumorsko breme je bilo opredeljeno kot vsaj ena lezija s premerom 5 cm ali več ali 3 lezije, velike 3 cm ali več.

      Folikularni limfom

      Celotni varnostni profil lenalidomida v kombinaciji z rituksimabom pri bolnikih s predhodno zdravljenim folikularnim limfomom, temelji na podatkih 294 bolnikov iz randomizirane kontrolirane študije 3. faze, NHL-007. Dodatno so v preglednico 5 vključeni neželeni učinki zdravila iz podporne študije NHL-008.

      Resni neželeni učinki, ki so jih najpogosteje opazili (z razliko vsaj 1 odstotne točke) v študiji NHL-007 v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi s skupino placebo/rituksimab, so bili:

  • febrilna nevtropenija (2,7 %),

  • pljučna embolija (2,7 %),

  • pljučnica (2,7 %).

  V študiji NHL-007 so bili neželeni učinki, ki so jih pogosteje opazili v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi s skupino placebo/rituksimab (z najmanj 2-% večjo pogostnostjo med skupinama), nevtropenija (58,2 %), driska (30,8 %), levkopenija (28,8 %), zaprtje (21,9 %), kašelj (21,9 %) in utrujenost (21,9 %).

  Seznam neželenih učinkov v preglednici

  Neželeni učinki, ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

  Njihova pogostnost je določena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni

  (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

  Neželeni učinki so bili vključeni v ustrezno kategorijo v spodnji preglednici glede na največjo pogostnost, ki so jo opazili v katerem koli od glavnih kliničnih preskušanj.

  Povzetek za monoterapijo pri DP v obliki preglednice

  Naslednja preglednica vsebuje podatke, zbrane med študijami NDDP pri bolnikih, pri katerih je bila

  opravljena ASCT, zdravljenih z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom. Podatki niso bili prilagojeni glede na daljše trajanje zdravljenja v skupinah z lenalidomidom, ki so ga dajali do napredovanja bolezni, v primerjavi s skupinami s placebom v ključnih študijah diseminiranega plazmocitoma (glejte poglavje 5.1).

  Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

  Organskisistem/preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3. - 4. stopnje/pogostnost
  Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogostipljučnice◊,a, okužbe zgornjih dihal, nevtropenična okužba, bronhitis◊, gripa◊, gastroenteritis◊, sinusitis, nazofaringitis, rinitispogostiokužba◊, okužba sečil◊,*, okužba spodnjih dihal, okužba pljuč◊	zelo pogostipljučnica◊,a, nevtropenična okužbapogostisepsa◊,b, bakteriemija, okužba pljuč◊, bakterijska okužba spodnjih dihal, bronhitis◊, gripa◊, gastroenteritis◊, herpes zoster◊, okužba◊
  Benigne, maligne inneopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)	pogostimielodisplastični sindrom◊,*
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zelo pogosti nevtropenija^,◊, febrilna nevtropenija^,◊,trombocitopenija^,◊, anemija, levkopenija◊, limfopenija	zelo pogosti nevtropenija^,◊, febrilna nevtropenija^,◊,trombocitopenija^,◊, anemija, levkopenija◊, limfopenijapogosti pancitopenija◊
  Presnovne in prehranske motnje	zelo pogosti hipokaliemija	pogostihipokaliemija, dehidracija
  Bolezni živčevja	zelo pogosti parestezijepogostiperiferna nevropatijac	pogosti glavobol
  Žilne bolezni	pogostipljučna embolija◊,*	pogostigloboka venska tromboza^,◊,d
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	zelo pogosti kašeljpogostidispneja◊, rinoreja	pogosti dispneja◊
  Bolezni prebavil	zelo pogostidriska, zaprtje, bolečine v trebuhu, navzeapogostibruhanje, bolečina v zgornjem delu trebuha	pogostidriska, bruhanje, navzea
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	zelo pogostinenormalni testi delovanja jeter	pogostinenormalni testi delovanja jeter

  Bolezni kože in podkožja	zelo pogosti izpuščaj, suha koža	pogosti izpuščaj, srbenje
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	zelo pogosti mišični spazmi
  	pogostimialgija, bolečina v mišicah in kosteh
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogostiutrujenost, astenija, zvišana telesna temperatura	pogostiutrujenost, astenija

  • Neželeni učinki, za katere v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z NDDP, pri katerih je bila opravljena ASCT, poročajo, da so resni

  * Se nanaša samo na hude neželene učinke

  ^ Glejte poglavje 4.8 opis izbranih neželenih učinkov

  a “Pljučnica”, kombiniran izraz za neželene dogodke, vključuje naslednje preferenčne izraze (PT – preferred terms): bronhopnevmonija, lobarna pnevmonija, pnevmonija Pneumocystis jiroveci, pnevmonija, pnevmonija klebsiela, pnevmonija legionela, mikoplazmatska pnevmonija, pnevmokokna pnevmonija, streptokokna pnevmonija, virusna pnevmonija, pljučna bolezen, pnevmonitis.

  b “Sepsa”, kombiniran izraz za neželene dogodke, vključuje naslednje PT: bakterijska sepsa, pnevmokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa.

  c “Periferna nevropatija”, kombiniran izraz za neželene dogodke, vključuje naslednje PT: periferna nevropatija, periferna senzorična nevropatija, polinevropatija

  d “Globoka venska tromboza”, kombiniran izraz za neželene dogodke vključuje naslednje PT: globoka venska tromboza, tromboza, venska tromboza.

  Povzetek za kombinirano zdravljenje DP v obliki preglednice

  Naslednja preglednica vsebuje podatke, zbrane med študijami diseminiranega plazmocitoma s kombiniranim zdravljenjem. Podatki niso bili prilagojeni glede na daljše trajanje zdravljenja v skupinah z lenalidomidom, ki so ga dajali do napredovanja bolezni, v primerjavi s primerjalnimi skupinami v ključnih študijah diseminiranega plazmocitoma (glejte poglavje 5.1).

  Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali v okviru kliničnih študij pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, ali z melfalanom in prednizonom

  Organski sistem /preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3. - 4.stopnje / pogostnost
  Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogostipljučnica◊,◊◊, okužbe zgornjih dihal◊, bakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊, nazofaringitis, faringitis, bronhitis◊ rinitispogostisepsa◊, okužba pljuč ◊◊, okužba sečil ◊◊, sinusitis◊	pogostipljučnica◊,◊◊, bakterijske, virusne in glivične okužba (vključno z oportunističnimi okužbami) ◊, celulitis ◊ sepsa ◊,◊◊, okužba pljuč ◊◊ bronhitis◊, okužba dihal◊◊, okužba sečil◊◊, infekcijski enterokolitis

  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

  občasni bazalnoceličnikarcinom^,◊, ploščatocelični karcinom kože^,◊,*

  pogostiakutna mieloična levkemija◊, mielodisplastični sindromi◊, ploščatocelični karcinom kože^,◊,**občasniakutna T-celična levkemija◊, bazalnocelični karcinom^,◊, sindrom tumorske lize

  Organski sistem /preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3. - 4.stopnje / pogostnost
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zelo pogostinevtropenija^,◊,◊◊, trombocitopenija^,◊,◊◊, anemija◊, hemoragične bolezni^, levkopenija, limfopenija	zelo pogosti nevtropenija^,◊,◊◊, trombocitopenija^,◊,◊◊, anemija◊, levkopenija, limfopenija
  	pogostifebrilna nevtropenija^,◊, pancitopenija◊	pogostifebrilna nevtropenija^,◊, pancitopenija◊, hemolitična anemija
  	občasnihemoliza, avtoimuna hemolitična anemija, hemolitična anemija	občasni hiperkoagulacija, koagulopatija
  Bolezni imunskega sistema	občasni preobčutljivost^
  Bolezniendokrinega sistema	pogosti hipotiroidizem
  Presnovne in prehranske motnje	zelo pogostihipokaliemija◊,◊◊, hiperglikemija, hipoglikemija, hipokalciemija◊, hiponatriemija◊, dehidracija◊◊, zmanjšan apetit◊◊, zmanjšanje telesne masepogostihipomagneziemija, hiperurikemija, hiperkalciemija+	pogosti hipokaliemija◊◊, hiperglikemija,hipokalciemija◊, sladkorna bolezen◊, hipofosfatemija, hiponatriemija◊, hiperurikemija, protin, dehidracija◊◊, zmanjšan apetit◊◊, zmanjšanje telesne mase
  Psihiatrične motnje	zelo pogosti depresija, nespečnost	pogostidepresija, nespečnost
  	občasni izgubalibida
  Bolezni živčevja	zelo pogostiperiferne nevropatije◊◊, parestezija, omotičnost◊◊, tremor, disgevzija, glavobolpogostiataksija, težave z ravnotežjem, sinkopa◊◊, nevralgija, dizestezija	zelo pogostiperiferne nevtropatije◊◊pogosti cerebrovaskularni dogodek◊, omotičnost◊◊, sinkopa◊◊, nevralgija
  		občasniintrakranialna krvavitev^, prehodna ishemična ataka, cerebralna ishemija
  Očesne bolezni	zelo pogosti	pogosti

  		katarakta, zamegljen vid	katarakta
  	pogosti		občasni
  		zmanjšana ostrina vida	slepota
  Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta	pogostigluhost (vključno s hipoakuzo), tinitus
  Srčne bolezni		pogostiatrijskafibrilacija◊,◊◊, bradikardijaobčasniaritmija, podaljšanje QT-intervala, atrijska undulacija, ventrikularne ekstrasistole	pogosti miokardni infarkt(vključno z akutnim)^,◊, atrijska fibrilacija◊,◊◊, kongestivno srčno popuščanje◊, tahikardija, srčno popuščanje◊,◊◊, ishemija miokarda◊
  Žilne bolezni		zelo pogostivenski trombembolični dogodki^, pretežno globoka venska tromboza in pljučna embolija^,◊,◊◊, hipotenzija◊◊pogostihipertenzija, ekhimoza^	zelo pogostivenski trombembolični dogodki^, pretežno globoka venska tromboza in pljučna embolija^,◊,◊◊pogostivaskulitis, hipotenzija◊◊, hipertenzijaobčasniishemija, periferna ishemija,intrakranialna venska sinusna tromboza
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora		zelo pogostidispnea◊,◊◊, epistaksa^, kašeljpogosti disfonija	pogostidihalna stiska◊, dispneja◊,◊◊, plevritična bolečina◊◊, hipoksija◊◊
  Bolezni prebavil		zelo pogostidriska◊,◊◊, zaprtje◊, bolečinav trebuhu◊◊, navzea, bruhanje◊◊, dispepsija, suha usta, stomatitispogostigastrointestinalna krvavitev (vključno z rektalno krvavitvijo, hemoroidno krvavitvijo, krvavitvijo želodčnega ulkusa in krvavitvijo dlesni)^,◊◊, disfagijaobčasnikolitis, vnetje slepega črevesa	pogosti gastointestinalnakrvavitev^,◊,◊◊, obstrukcija tankega črevesa◊◊, driska◊◊, zaprtje◊, bolečina v trebuhu◊◊, navzea, bruhanje◊◊

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov		zelo pogostipovišana alanin aminotransferaza, povišana aspartat aminotransferazapogostipoškodba jetrnih celic◊◊, nenormalni testi delovanja jeter ◊, hiperbilirubinemija;občasni odpoved jeter^	pogostiholestaza◊, hepatotoksičnost, poškodba jetrnih celic◊◊, povišana alanin aminotransferaza, nenormalni testi delovanja jeter◊občasni odpoved jeter^
  Bolezni kože in podkožja		zelo pogosti izpuščaji◊◊, prurituspogostiurtikarija, hiperhidroza, suha koža, hiperpigmentacija kože, ekcem, eritemobčasnimedikamentozni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi ◊◊, sprememba barve kože, fotosenzitivne reakcije	pogosti izpuščaji◊◊občasnimedikamentozni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi◊◊
  Organski sistem / preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3. - 4. stopnje / pogostnost
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	zelo pogostimišična šibkost◊◊, mišični spazmi, bolečina v kosteh◊, bolečina in nelagodje v mišično-skeletnem sistemu in vezivnem tkivu (vključno z bolečino v hrbtu◊,◊◊), bolečina v okončinah, mialgija, artralgija◊pogostiotekanje sklepov	pogostimišična šibkost◊◊, bolečinav kosteh◊, bolečina in nelagodje v mišično-skeletnem sistemu in vezivnem tkivu (vključno z bolečino v hrbtu◊,◊◊)občasniotekanje sklepov
  Bolezni sečil	zelo pogostiodpoved ledvic (vključno z akutno) ◊,◊◊pogostihematurija^, zastajanje urina, urinska inkontinencaobčasnipridobljen Fanconijev sindrom	občasniledvična tubularna nekroza
  Motnje reprodukcije indojk	pogostierektilna disfunkcija

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogostiutrujenost◊,◊◊, edem (vključno s perifernim edemom), pireksija◊,◊◊, astenija, sindrom gripi podobne bolezni (vključno s pireksijo, kašljem, mialgijo, mišično-skeletno bolečino, glavobolom in okorelostjo)pogostibolečina v prsih◊,◊◊, letargija	zelo pogosti utrujenost◊,◊◊pogosti periferni edem,pireksija◊,◊◊, astenija
  Preiskave	zelo pogostipovišana alkalna fosfataza v krvipogostizvečanje vrednosti C-reaktivnega proteina
  Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih	pogostipadci, kontuzija^

  ^Glejte poglavje 4.8 opis izbranih neželenih učinkov.

  • Neželeni učinki, o katerih so v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom ali z melfalanom in prednizonom, poročali kot o resnih.

  ◊◊Neželeni učinki, o katerih so v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z NDDP, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z bortezomibom

  in deksametazonom, poročali kot o resnih.

  + Nanaša se samo na resne neželene učinke zdravila.

  *O ploščatoceličnem karcinomu kože so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnikih s plazmocitomom, predhodno zdravljenih z lenalidomidom/deksametazonom, v primerjavi s kontrolami.

  **O ploščatoceličnem karcinomu kože so poročali v kliničnem preskušanju pri bolnikih z novo diagnosticiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom/deksametazonom v primerjavi s kontrolami.

  Povzetek za monoterapijo v obliki preglednice

  Naslednji preglednici vsebujeta podatke, zbrane med glavnimi študijami monoterapije mielodisplastičnih sindromov in limfoma plaščnih celic.

  Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali v okviru kliničnih študij pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi, zdravljenimi z lenalidomidom#

  Organski sistem /preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3. - 4. stopnje /pogostnost
  Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogostibakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊	zelo pogosti pljučnica◊pogostibakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊,bronhitis
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zelo pogosti trombocitopenija^,◊, nevtropenija^,◊, anemija◊, levkopenija	zelo pogosti trombocitopenija^,◊, nevtropenija^,◊, anemija◊, levkopenijapogostifebrilna nevtropenija^,◊
  Bolezni endokrinegasistema	zelo pogostihipotiroidizem

  Presnovne in prehranske motnje	zelo pogosti zmanjšan apetitpogostipreobremenitev z železom, zmanjšana telesna masa	pogostihiperglikemija◊, zmanjšanapetit
  Psihiatrične motnje		pogostispremembe razpoloženja◊,~
  Bolezni živčevja	zelo pogosti omotičnost, glavobolpogosti parestezije
  Srčne bolezni		pogostiakutni miokardni infarkt^,◊, atrijska fibrilacija◊, srčno popuščanje◊
  Žilne bolezni	pogostihipertenzija, hematom	pogostivenski trombembolični dogodki, pretežno globoka venska trombozain pljučna embolija^,◊
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora	zelo pogosti epistaksa^
  Bolezni prebavil	zelo pogostidriska◊, bolečina v trebuhu (vključno z zgornjim delom trebuha), navzea, bruhanje, zaprtjepogostisuha usta, dispepsija	pogostidriska◊, navzea, zobobol
  Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov	pogostinenormalni testi delovanja jeter	pogostinenormalni testi delovanja jeter
  Bolezni kože in podkožja	zelo pogostiizpuščaji, suha koža, pruritus	pogostiizpuščaji, pruritus
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	zelo pogostimišični spazmi, bolečina v mišicah in kosteh (vključno z bolečino v hrbtu◊ in bolečino v udih), artralgija, mialgija	pogostibolečina v hrbtu◊
  Bolezni sečil		pogostiodpoved ledvic◊
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogostiutrujenost, periferni edemi, sindrom gripi podobne bolezni (vključno z zvišano telesno temperaturo, kašljem, faringitisom, mialgijo,mišično-skeletno bolečino, glavobolom)	pogostizvišana telesna temperatura
  Poškodbe,zastrupitve in zapleti pri posegih		pogosti padci

  ^ Glejte poglavje 4.8 opis izbranih neželenih učinkov.

  • Neželeni dogodki, o katerih so v kliničnih preskušanjih pri mielodisplastičnih sindromih poročali kot o resnih.

  ~ O spremembah razpoloženja so poročali kot o pogostem resnem neželenem dogodku v študiji mielodisplastičnih sindromov faze

  3; niso poročali kot o neželenem dogodku 3. ali 4. stopnje.

  Algoritem, ki so ga uporabili za vključitev v SmPC: vsi neželeni učinki, zajeti z algoritmom študije faze 3, so vključeni v EU SmPC. Za te neželene učinke so dodatno preverili pogostnost neželenih učinkov, zajetih z algoritmom študije faze 2, in če je bila pogostnost neželenih učinkov v študiji faze 2 večja kot v študiji faze 3, je bil neželeni učinek vključen v EU SmPC s pogostnostjo, s katero se je pojavljal v študiji faze 2.

  # Algoritem, ki so ga uporabili pri mielodisplastičnih sindromih:

  • Študija mielodisplastičnih sindromov faze 3 (dvojno slepa varnostna populacija, razlika med lenalidomidom 5/10 mg in placebom glede na začetno shemo odmerjanja se je pojavila pri vsaj 2 preskušancih).

    • Vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev z lenalidomidom in vsaj 2 % razlika v deležu med lenalidomidom in placebom.

    • Vsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev z lenalidomidom in vsaj 1 % razlika v deležu med lenalidomidom in placebom.

    • Vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev z lenalidomidom in vsaj 1 % razlika v deležu med lenalidomidom in placebom.

  • Študija mielodisplastičnih sindromov faze 2

    • Vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev, zdravljenih z lenalidomidom.

    • Vsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev, zdravljenih z lenalidomidom.

    • Vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev, zdravljenih z lenalidomidom.

  Preglednica 4: Neželeni učinki, o katerih so poročali v okviru kliničnih študij pri bolnikih z limfomom plaščnih celic, zdravljenih z lenalidomidom

  Organski sistem/ preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3.-4. stopnje / pogostnost
  Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogostibakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊, nazofaringitis, pljučnica◊	pogostibakterijske, virusne in glivične okužbe (vključno z oportunističnimi okužbami)◊, pljučnica◊
  	pogosti sinuzitis
  Benigne,	pogosti	pogosti
  maligne in	z zdravljenjem povzročeni zagon	z zdravljenjem povzročeni zagon rakave
  neopredeljene	rakave bolezni prehodne narave	bolezni prehodne narave, ploščatocelični
  novotvorbe(vključno s		kožnirak^,◊, bazalnoceličnikarcinom^,◊
  cistami in polipi)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zelo pogosti trombocitopenija^, nevtropenija^,◊, levkopenija◊,anemija◊	zelo pogosti trombocitopenija^, nevtropenija^,◊, anemija◊
  	pogostifebrilna nevtropenija^,◊	pogostifebrilna nevtropenija^,◊, levkopenija◊
  Presnovne in prehranske motnje	zelo pogostizmanjšan apetit, zmanjšana telesna masa, hipokaliemija	pogosti dehidracija◊, hiponatriemija,hipokalcemija
  	pogosti dehidracija◊
  Psihiatričnemotnje	pogostinespečnost
  Bolezni živčevja	pogostidisgevzija, glavobol, periferna nevropatija	pogostiperiferna senzorična nevropatija, letargija

  Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta	pogosti vrtoglavica
  Srčne bolezni		pogostimiokardni infarkt (vključno z akutnim)^,◊, srčno popuščanje
  Žilne bolezni	pogosti hipotenzija◊	pogostigloboka venska tromboza◊, pljučna embolija^,◊, hipotenzija◊
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora	zelo pogosti dispneja◊	pogosti dispneja◊
  Bolezni prebavil	zelo pogostidriska◊, navzea◊, bruhanje◊, zaprtjepogostibolečina vtrebuhu◊	pogostidriska◊, bolečina v trebuhu◊, zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	zelo pogostiizpuščaji (vključno z alergijskim dermatitisom), prurituspogostinočno znojenje, suha koža	pogosti izpuščaji
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	zelo pogostimišični spazmi, bolečina v hrbtupogostiartralgija, bolečina v udih, mišična šibkost◊	pogostibolečina v hrbtu, mišična šibkost◊, artralgija, bolečina v udih
  Bolezni sečil		pogosti odpoved ledvic◊
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogostiutrujenost, astenija◊, periferni edemi, sindrom gripi podobne bolezni (vključno z zvišano telesno temperaturo◊, kašljem)pogosti mrzlica	pogostizvišanatelesnatemperatura◊, astenija◊, utrujenost

  ^Glejte poglavje 4.8 opis izbranih neželenih učinkov.

  • Neželeni dogodki, o katerih so v kliničnih preskušanjih pri limfomu plaščnih celic poročali kot resnih. Algoritem, ki so ga uporabili pri limfomu plaščnih celic:

  • Kontrolirana študija limfoma plaščnih celic faze 2

    • Vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev v skupini z lenalidomidom in vsaj 2 % razlika v deležu med skupino z lenalidomidom in kontrolno skupino.

    • Vsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥1 % preskušancev v skupini z lenalidomidom in vsaj 1,0 % razlika v deležu med skupino z lenalidomidom in kontrolno skupino.

    • Vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥1 % preskušancev v skupini z lenalidomidom in vsaj 1,0 % razlika v deležu med skupino z lenalidomidom in kontrolno skupino.

  • Študija limfoma plaščnih celic faze 2 z eno skupino

    • Vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev.

    • Vsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 2 ali več preskušancih.

    • Vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 2 ali več preskušancih.

  Povzetek kombiniranega zdravljenja pri FL v obliki preglednice

  Naslednja preglednica je izpeljana iz podatkov, zbranih v glavnih študijah (NHL-007 in NHL-008) z lenalidomidom v kombinaciji z rituksimabom za bolnike s folikularnim limfomom.

  Preglednica 5: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnikih s folikularnim limfomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z rituksimabom

  Organski sistem / preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3.−4. stopnje/pogostnost
  Infekcijske in parazitske bolezni	zelo pogostiokužba zgornjih dihalpogostipljučnica◊, gripa, bronhitis, sinusitis, okužba sečil	pogostipljučnica◊, sepsa◊, okužba pljuč, bronhitis, gastroenteritis, sinusitis, okužba sečil, celulitis◊
  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)	zelo pogosti izbruh tumorja^pogostiploščatocelični karcinom kože◊ ^,+,	pogostibazalnocelični karcinom^,◊
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zelo pogostinevtropenija^ ◊, anemija◊, trombocitopenija^,,levkopenija** limfopenija***	zelo pogosti nevtropenija^ ◊,
  		pogostianemija◊, trombocitopenija^, febrilna nevtropenija◊, pancitopenija, levkopenija**,limfopenija***
  Presnovne in prehranske motnje	zelo pogostizmanjšan apetit, hipokaliemijapogostihipofosfatemija, dehidracija	pogostidehidracija, hiperkalciemija◊, hipokaliemija, hipofosfatemija, hiperurikemija
  Bolezni živčevja	zelo pogosti glavobol, omotičnostpogostiperiferna senzorična nevropatija, disgevzija	pogosti sinkopa
  Srčne bolezni	občasniaritmija◊
  Žilne bolezni	pogosti hipotenzija	pogostipljučna embolija^,◊, hipotenzija
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	zelo pogosti dispneja◊, kašelj	pogosti dispneja◊
  	pogostiorofaringealna bolečina, disfonija
  Bolezni prebavil	zelo pogostibolečina v trebuhu◊, driska, zaprtje, navzea, bruhanje, dispepsijapogostibolečina v zgornjem delu trebuha, stomatitis, suha usta	pogostibolečina v trebuhu◊, driska, zaprtje, stomatitis
  Bolezni kože in podkožja	zelo pogosti izpuščaj*, pruritus	pogosti izpuščaj*, pruritus

  	pogostisuha koža, nočno znojenje, eritem
  Bolezni mišično-skeletnega sistema	zelo pogostimišični spazmi, bolečina v hrbtu, artralgijapogostibolečina v udih, mišična šibkost, mišično-skeletna bolečina, mialgija, bolečina v vratu	pogostimišična šibkost, bolečina v vratu
  Bolezni sečil		pogostiakutna poškodba ledvic◊
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogostipireksija, utrujenost, astenija, periferni edempogostisplošno slabo počutje, mrzlica	pogostiutrujenost, astenija
  Preiskave	zelo pogostizvišana alanin aminotransferazapogostizmanjšanje telesne mase, zvišan bilirubin v krvi

  ^za opis izbranih neželenih učinkov glejte poglavje 4.8 Algoritem, uporabljen za folikularni limfom:

  Nadzorovano preskušanje 3. faze:

  • NHL-007 Neželeni učinki - vsi neželeni učinki zaradi zdravljenja z ≥ 5,0 % oseb v skupini lenalidomid/rituksimab in vsaj 2,0 % večjo pogostnostjo (%) v skupini Len v primerjavi s kontrolno skupino - (varnostna populacija)

  • NHL-007 Neželeni učinki 3./4. stopnje - vsi neželeni učinki 3. stopnje ali 4. stopnje zaradi zdravljenja z vsaj 1,0 % oseb v skupini lenalidomid/rituksimab in vsaj 1,0 % večjo pogostnostjo v skupini Len v primerjavi s kontrolno skupino - (varnostna populacija)

  • NHL-007 Resni neželeni učinki - vsi neželeni učinki zaradi zdravljenja z vsaj 1,0 % oseb v skupini lenalidomid/rituksimab in vsaj 1,0 % večjo pogostnostjo v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi s kontrolno skupino - (varnostna populacija)

    FL preskušanje 3. faze z eno skupino:

  • NHL-008 Neželeni učinki - vsi neželeni učinki zaradi zdravljenja z ≥ 5,0 % oseb

  • NHL-008 Neželeni učinki 3./4. stopnje - vsi neželeni učinki 3./4. stopnje zaradi zdravljenja, o katerih so poročali pri ≥ 1,0 % oseb

  • NHL-008 Resni neželeni učinki - vsi resni neželeni učinki zaradi zdravljenja, o katerih so poročali pri ≥ 1,0 % oseb

  • Neželeni učinki, o katerih so poročali kot o resnih, v kliničnih preskušanjih folikularnega limfoma

  + Velja le za resne neželene učinke zdravila

  * Izpuščaj vključuje preferenčna izraza izpuščaj in makulo-papularni izpuščaj

  **Levkopenija vključuje preferenčna izraza levkopenija in zmanjšanje belih krvnih celic

  ***Limfopenija vključuje preferenčna izraza limfopenija in zmanjšanje števila limfocitov

  Povzetek neželenih učinkov v obdobju trženja v obliki preglednice

  Poleg zgoraj navedenih neželenih učinkov, ugotovljenih v ključnih kliničnih preskušanjih, je bila naslednja preglednica sestavljena iz podatkov, zbranih v obdobju trženja.

  Preglednica 6: Neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom

  Organski sistem /preferenčni izraz	Vsi neželeni učinki/pogostnost	Neželeni učinki 3.-4. stopnje /pogostnost
  Infekcijske in parazitske bolezni	neznanavirusne okužbe, vključno z reaktivacijo virusa herpesa zostra in virusa hepatitisa B	neznanavirusne okužbe, vključno z reaktivacijo virusa herpesa zostrain virusa hepatitisa B
  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistamiin polipi)		redkisindrom tumorske lize

  Bolezni imunskega sistema	redkianafilaktična reakcija^neznanazavrnitev presajenega organa	redkianafilaktična reakcija^
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	neznanapridobljena hemofilija
  Bolezniendokrinega sistema	pogosti hipertiroidizem
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	občasnipljučna hipertenzija	redkipljučna hipertenzijaneznanaintersticijski pnevmonitis
  Bolezni prebavil		neznanapankreatitis, perforacija prebavil (vključno s perforacijo divertiklov, tankega in debelegačrevesa)^
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	neznanaakutna odpoved jeter^, toksični hepatitis^, citolitični hepatitis^, holestatični hepatitis^,mešani citolitični/holestatični hepatitis^	neznanaakutna odpoved jeter^, toksični hepatitis^
  Bolezni kože in podkožja		občasni angioedemredkiStevens-Johnsonov sindrom^, toksična epidermalna nekroliza^neznana levkocitoklastični vaskulitis, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi^

  ^ Glejte poglavje 4.8 opis izbranih neželenih učinkov.

  Opis izbranih neželenih učinkov

  Teratogenost

  Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je znana za človeka teratogena učinkovina, ki povzroča hude, smrtno nevarne okvare ploda. Lenalidomid je pri opicah povzročil malformacije, ki so podobne malformacijam, opisanim pri talidomidu (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pri jemanju lenalidomida med nosečnostjo se pri ljudeh pričakuje teratogeni učinek.

  Nevtropenija in trombocitopenija

  • Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljeni z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

  Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom po ASCT je povezano z večjo pogostnostjo nevtropenije

  4. stopnje kot vzdrževalno zdravljenje s placebom (32,1 % proti 26,7 % [16,1 % proti 1,8 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v študiji CALGB 100104 oziroma 16,4 % proti 0,7 % v študiji IFM 2005-02). O nevtropeniji kot neželenem dogodku zaradi zdravljenja, ki je povzročila prekinitev zdravljenja z lenalidomidom, so poročali pri 2,2 % bolnikov v CALGB 100104 oziroma pri 2,4 % bolnikov v IFM 2005-02. O febrilni nevtropeniji 4. stopnje so poročali s podobno pogostnostjo v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom v primerjavi s skupinami, ki so prejemale

  vzdrževalno zdravljenje s placebom v obeh študijah (0,4 % proti 0,5 % [0,4 % proti 0,5 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v CALGB 100104 oziroma 0,3 % proti 0 % v IFM 2005-02).

  Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom po ASCT je povezano z večjo pogostnostjo trombocitopenije 3. ali 4. stopnje kot vzdrževalno zdravljenje s placebom (37,5 % proti 30,3 % [17,9 % proti 4,1 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v študiji CALGB 100104 oziroma 13,0

  % proti 2,9 % v študiji IFM 2005-02).

  • Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

    Nevtropenijo 4. stopnje so v študiji SWOG S0777 opazili v manjšem obsegu v skupini RVd kot v primerjalni skupini Rd (2,7 % v primerjavi s 5,9 %). O febrilni nevtropeniji 4. stopnje so poročali s podobno pogostnostjo v skupini RVd v primerjavi s skupino Rd (0,0 % v primerjavi z 0,4 %).

    Trombocitopenija 3. ali 4. stopnje je bila opažena v skupini RVd v večjem obsegu kot v primerjalni skupini Rd (17,2 % v primerjavi z 9,4 %).

  • Novo diagnosticiran diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom

    Kombinacija lenalidomida z deksametazonom pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z manjšo pogostnostjo nevtropenije 4. stopnje (8,5 % pri Rd in Rd18) v primerjavi z MPT (15 %). Febrilno nevtropenijo 4. stopnje so redko opazili (0,6 % pri Rd in Rd18 v primerjavi z 0,7 % pri MPT).

    Kombinacija lenalidomida z deksametazonom pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z manjšo pogostnostjo trombocitopenije 3. in 4. stopnje (8,1 % pri Rd in Rd18) v primerjavi z MPT (11 %).

    • Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

  Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo pogostnostjo nevtropenije 4. stopnje (34,1 % pri MPR+R/MPR+p) v primerjavi z MPp+p (7,8 %). Opazili so večjo pogostnost febrilne nevtropenije

  4. stopnje (1,7 % pri MPR+R/MPR+p v primerjavi z 0,0 % pri MPp+p).

  Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo pogostnostjo trombocitopenije 3. in 4. stopnje (40,4 % pri MPR+R/MPR+p) v primerjavi z MPp+p (13,7 %).

  • Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

    Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco nevtropenije 4. stopnje (5,1 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon). Epizode febrilne nevtropenije 4. stopnje so opazili redko (0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon).

    Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco trombocitopenije 3. in 4. stopnje (9,9 % 3. stopnje in 1,4 % 4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 2,3 % 3. stopnje in 0,0 % 4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon).

  • Bolniki z mielodisplastičnimi sindromi

  Pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi je lenalidomid povezan s povečano incidenco nevtropenije

  1. ali 4. stopnje (74,6 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, v primerjavi s 14,9 % pri

     bolnikih, ki so prejemali placebo v študiji faze 3). Epizode febrilne nevtropenije 3. ali 4. stopnje so opazili pri 2,2 % bolnikov, ki so prejemali lenalidomid, v primerjavi z 0,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Lenalidomid je povezan s povečano incidenco trombocitopenije 3. ali 4. stopnje (37 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, v primerjavi z 1,5 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo, v študiji faze 3).

     • Bolniki z limfomom plaščnih celic

       Pri bolnikih z limfomom plaščnih celic je lenalidomid povezan z večjo incidenco nevtropenije 3. ali

  2. stopnje (43,7 % pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, v primerjavi s 33,7 % pri bolnikih v kontrolni skupini v študiji faze 2). Epizode febrilne nevtropenije 3. ali 4. stopnje so opazili pri 6,0

     % bolnikov, zdravljenih z lenalidomidom, v primerjavi z 2,4 % pri bolnikih v kontrolni skupini.

     • Bolniki s folikularnim limfomom

       Kombinacija lenalidomida z rituksimabom pri bolnikih s folikularnim limfomom je povezana z večjo stopnjo nevtropenije 3. ali 4. stopnje (50,7 % pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom/rituksimabom v primerjavi z 12,2 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom/rituksimabom). Vse nevtropenije 3. ali 4. stopnje so bile reverzibilne s prekinitvijo odmerjanja, zmanjšanjem ali podporno nego z rastnimi faktorji. Dodatno so febrilno nevtropenijo opazili manj pogosto (2,7 % pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom/rituksimabom v primerjavi z 0,7 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom/rituksimabom).

       Kombinacija lenalidomida z rituksimabom je povezana z večjo stopnjo trombocitopenije 3. ali 4. stopnje (1,4 % pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom/rituksimabom, v primerjavi z 0 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom/rituksimabom).

       Venska trombembolija

       Zvečano tveganje za globoko vensko trombozo (GVT) in pljučno embolijo (PE) je povezano z uporabo kombinacije lenalidomida z deksametazonom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom in v manjšem obsegu pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, ali pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi in limfomom plaščnih celic, zdravljenih z monoterapijo z lenalidomidom (glejte poglavje 4.5).

       Sočasna uporaba zdravil za spodbujanje eritropoeze ali globoka venska tromboza v anamnezi lahko pri teh bolnikih tudi povečata tveganje za trombozo.

       Miokardni infarkt

       O miokardnem infarktu so poročali pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, zlasti pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja.

       Motnje hemostaze

       Motnje hemostaze so navedene pod več organskimi sistemi: bolezni krvi in limfatičnega sistema; bolezni živčevja (intrakranialna krvavitev); bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora (epistaksa); bolezni prebavil (krvavitve iz dlesni, krvavitve iz hemoroidov, krvavitve iz rektuma); bolezni sečil (hematurija); poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih (kontuzija) in žilne bolezni (ekhimoza).

       Alergijske reakcije in hude kožne reakcije

       Pri uporabi lenalidomida so poročali o primerih alergijskih reakcij, vključno z angioedemom, anafilaktično reakcijo in hudimi dermatološkimi reakcijami, vključno s SJS, TEN in DRESS. V literaturi poročajo o možnosti navzkrižnih reakcij med lenalidomidom in talidomidom.

       Bolniki z anamnezo hudega izpuščaja, ki je povezan z zdravljenjem s talidomidom, ne smejo prejemati lenalidomida (glejte poglavje 4.4).

       Druge primarne malignosti

       *V kliničnih preskušanjih bolnikov s plazmocitomom, predhodno zdravljenih z lenalidomidom/deksametazonom, v primerjavi s kontrolnimi skupinami, ki so jih pretežno sestavljali

       bazalnocelični ali ploščatocelični karcinom kože.

       Akutna mieloična levkemija

     • Diseminirani plazmocitom

       V kliničnih preskušanjih novo diagnosticiranega diseminiranega plazmocitoma so pri bolnikih, ki so se zdravili z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom ali takoj po HDM/ASCT, opazili primere AML (glejte poglavje 4.4). Tega zvečanja niso opazili v kliničnih preskušanjih novo diagnosticiranega diseminiranega plazmocitoma pri bolnikih, ki so jemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, v primerjavi s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom.

     • Mielodisplastični sindromi

  Izhodiščne spremenljivke, vključno s kompleksno citogenetiko in mutacijo TP53, so povezane z napredovanjem v AML pri bolnikih, ki so odvisni od transfuzij in imajo nepravilnost del(5q) (glejte poglavje 4.4). Ocenjeno dveletno kumulativno tveganje napredovanja v AML je bilo 13,8

  % pri bolnikih z izolirano nepravilnostjo del(5q) v primerjavi s 17,3 % pri bolnikih z nepravilnostjo del(5q) in še eno dodatno citogenetsko nepravilnostjo in 38,6 % pri bolnikih s kompleksnim kariotipom.

  V post-hoc analizi kliničnega preskušanja lenalidomida pri mielodisplastičnih sindromih je bil dveletni delež napredovanja v AML ocenjen na 27,5 % pri bolnikih s pozitivnim IHC-p53 in na 3,6

  % pri bolnikih z negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Pri bolnikih s pozitivnim IHC-p53 so opazili manjši delež napredovanja v AML pri bolnikih, ki so dosegli odziv neodvisnosti od transfuzij (TI) (11,1 %), v primerjavi z neodzivnimi bolniki (34,8 %).

  Bolezni jeter

  Poročali so o naslednjih neželenih učinkih v obdobju trženja (z neznano pogostnostjo): akutna odpoved jeter in holestaza (oboje potencialno smrtno), toksični hepatitis, citolitični hepatitis in mešani citolitični/holestatski hepatitis.

  Rabdomioliza

  Opazili so redke primere rabdomiolize, nekatere takrat, ko so lenalidomid dajali skupaj s statinom.

  Bolezni ščitnice

  Poročali so o primerih hipotiroidizma in hipertiroidizma (glejte poglavje 4.4 Bolezni ščitnice).

  Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave in sindrom tumorske lize

  V študiji MCL-002 je imelo z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave (TFR) približno 10 % bolnikov, zdravljenih z lenalidomidom, v primerjavi z 0 % v kontrolni skupini. Večina primerov se je pojavila v 1. ciklu, za vse so ocenili, da so povezani z zdravljenjem in večina poročil je bila 1. ali 2. stopnje. Pri bolnikih z visokim MIPI v času diagnoze ali z masivno boleznijo (vsaj ena lezija, ki meri ≥ 7 cm po najdaljšem premeru) v izhodišču lahko obstaja tveganje za TFR. V študiji MCL-002 so poročali o sindromu tumorske lize pri enem bolniku v vsaki od obeh skupin zdravljenja. V podporni študiji MCL-001 je imelo TFR približno 10 % preskušancev; vsa poročila so govorila o resnosti 1. ali 2. stopnje in za vse so ocenili, da so povezani z zdravljenjem. Večina dogodkov se je pojavila v 1. ciklu. V študiji MCL-001 ni bilo poročil o sindromu tumorske lize (glejte poglavje 4.4).

  V študiji NHL-007 so TFR poročali pri 19/146 (13,0 %) bolnikov v skupini lenalidomid/rituksimab v primerjavi z 1/148 (0,7 %) bolnikov v skupini placebo/rituksimab. Večina TFR (18 od 19), o katerih so poročali v skupini lenalidomid/rituksimab, se je pojavila v prvih dveh ciklih zdravljenja. En bolnik s FL v skupini lenalidomid/rituksimab je imel TFR 3. stopnje, medtem ko ga v skupini placebo/rituksimab ni imel noben. V študiji NHL-008 je 7/177 (4,0 %) bolnikov doživelo TFR; (glede resnosti so bila 3 poročila 1. stopnje in 4 poročila 2. stopnje); 1 poročilo je bilo ocenjeno kot resno. V študiji NHL-007 se je TLS pojavil pri 2 bolnikih

  s FL (1,4 %) v skupini lenalidomid/rituksimab in pri nobenem bolniku s FL v skupini placebo/rituksimab; noben bolnik s FL ni imel dogodka 3. ali 4. stopnje. TLS se je pojavil pri 1 bolniku s FL (0,6 %) v študiji NHL-008. Ta posamični dogodek je bil opredeljen kot resen neželeni učinek 3. stopnje. V študiji NHL-007 noben bolnik ni moral prekiniti zdravljenja z lenalidomidom/rituksimabom zaradi TFR ali TLS.

  Bolezni prebavil

  Med zdravljenjem z lenalidomidom so poročali o perforacijah prebavil, kar lahko vodi v septične zaplete in je lahko povezano s smrtnim izidom.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

  Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Ni izkušenj z obravnavanjem prevelikega odmerjanja lenalidomida pri bolnikih, čeprav so bili v študijah intervalov odmerjanja nekateri bolniki izpostavljeni odmerkom do 150 mg, v študijah z enim odmerkom pa so bili nekateri bolniki izpostavljeni odmerkom do 400 mg. V teh študijah so bili toksični učinki, ki so omejevali odmerjanje, predvsem hematološki. Ob prevelikem odmerjanju se svetuje podporna nega.