Zdravilo Lutathera je indicirano za zdravljenje neoperabilnih ali metastatskih, progresivnih, dobro diferenciranih (G1 in G2) gastroenteropankreatičnih nevroendokrinih tumorjev (GEP-NET - gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours) s pozitivnimi somatostatinskimi receptorji pri odraslih.

Pomembni varnostni napotki

Zdravilo Lutathera smejo dajati samo osebe, pooblaščene za ravnanje z radiofarmaki v za to namenjenih kliničnih prostorih (glejte poglavje 6.6) in po tem, ko bolnika pregleda usposobljen zdravnik.

Identifikacija ustreznih bolnikov

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Lutathera je treba s slikanjem somatostatinskih receptorjev (scintigrafija ali pozitronska emisijska tomografija [PET]) potrditi prekomerno izražanje teh receptorjev v tumorskem tkivu, pri čemer mora biti privzem v tumorju vsaj tako visok kot običajni privzem v jetrih.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni režim zdravljenja z zdravilom Lutathera pri odraslih sestavljajo 4 infuzije, vsaka s 7400 MBq. Priporočeni interval med vsakim apliciranjem je 8 tednov (±1 teden).

Informacije o prilagajanju odmerka za obvladovanje hudih oziroma nesprejemljivih neželenih učinkov

zdravila so podane v ustreznem poglavju v nadaljevanju besedila.

Raztopina aminokislin

Za zaščito ledvic je treba bolniku dati raztopino aminokislin, ki vsebuje L-lizin in L-arginin, z intravensko infuzijo v trajanju 4 ure (za sestavo glejte preglednici 1 in 2). Infundiranje raztopine aminokislin je treba začeti 30 minut pred začetkom infundiranja zdravila Lutathera. Najprimernejši način je infundiranje raztopine aminokislin in zdravila Lutathera skozi ločena venska dostopa na obeh bolnikovih rokah. Če ni mogoče vzpostaviti dveh ločenih intravenskih linij zaradi slabega žilnega dostopa ali drugačne prednostne izbire iz kliničnih/institucionalnih razlogov, je mogoče raztopino aminokislin in zdravilo Lutathera infundirati skozi isto linijo z uporabo trosmernega ventila in pri tem paziti na hitrost pretoka in vzdrževanje venskega dostopa. Odmerka raztopine aminokislin se ne sme zmanjšati, tudi če bolnik prejme manjši odmerek zdravila Lutathera.

Raztopina aminokislin, ki vsebuje samo L-lizin in L-arginin v količinah, specificiranih v preglednici 1, zaradi nižjega skupnega volumna, ki ga je treba infundirati, in nižje osmolalnosti predstavlja zdravilo prve izbire.

Raztopino aminokislin je mogoče pripraviti kot sestavljeno zdravilo v skladu z bolnišnično dobro prakso priprave sterilnih zdravil in na osnovi sestave, navedene v preglednici 1.

Preglednica 1 Sestava na mestu pripravljene raztopine aminokislin

Namesto tega je mogoče uporabiti komercialno dostopne raztopine aminokislin, če ustrezajo

specifikacijam, opisanim v preglednici 2.

Preglednica 2 Specifikacija komercialno dostopnih raztopin aminokislin

Nadzor zdravljenja

Pred vsako aplikacijo in med zdravljenjem z zdravilom Lutathera je treba izvesti laboratorijske preiskave za oceno bolnikovega stanja in po potrebi prilagoditi protokol zdravljenja (odmerek, infuzijski interval, število infuzij) (glejte preglednico 3).

Pred vsako infuzijo so potrebne vsaj naslednje laboratorijske preiskave:

• hematološke (hemoglobin [Hb], število levkocitov z diferencialno krvno sliko in število

  trombocitov)

• delovanja ledvic (kreatinin v serumu in očistek kreatinina po Cockcroft-Gaultovi formuli)

• delovanja jeter (alanin aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST], albumin v serumu, mednarodno normalizirano razmerje (protrombinskega časa) [INR-international normalised ratio] in bilirubin).

  Te laboratorijske preiskave je treba izvesti vsaj enkrat v 2 do 4 tednih pred aplikacijo in tik pred aplikacijo. Te preiskave je priporočljivo izvesti tudi vsake 4 tedne v obdobju vsaj 3 mesecev po zadnji infuziji zdravila Lutathera, nato pa vsakih 6 mesecev, da bi bilo mogoče zaznati morebitne zapoznele neželene učinke (glejte poglavje 4.8). Odmerjanje bo morda treba prilagoditi glede na rezultate preiskav (glejte preglednico 3).

  Prilagajanje odmerka

  Za obvladovanje hudih ali nesprejemljivih neželenih učinkov je v nekaterih primerih treba začasno prekiniti odmerjanje (podaljšati odmerni interval z 8 tednov na največ 16 tednov), znižati odmerek ali dokončno ukiniti zdravljenje z zdravilom Lutathera (glejte preglednico 3 in sliko 1).

  Preglednica 3 Priporočene spremembe odmerjanja zdravila Lutathera v primeru neželenih učinkov

  Neželeni učinek	Izraženost neželenega učinka	Sprememba odmerjanja
  Trombocitopenija	prvi pojav:<75-50 x 109/l)<50-25 x 109/l)<25 x 109/l)	Prekinite odmerjanje do popolnega alidelnega izboljšanja (stopnje 0 do 1).Pri bolnikih s popolnim ali delnim izboljšanjem ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Lutathera z odmerkom 3700 MBq (100 mCi). Če apliciranje nižjega odmerka ne povzroči trombocitopenije 2., 3. oziroma4. stopnje, pri naslednjem odmerjanju aplicirajte zdravilo Lutathera v odmerku 7400 MBq (200 mCi).Če je zaradi trombocitopenije 2. ali višje stopnje treba podaljšati odmerni interval na več kot 16 tednov, zdravljenje z zdravilom Lutathera dokončno ukinite.
  	ponovitev 2., 3. ali 4. stopnje	Zdravljenje z zdravilom Lutathera dokončnoukinite.
  Anemija in nevtropenija	prvi pojav anemije:3. stopnje (Hb <8,0 g/dl); indicirana transfuzija4. stopnje (življenjsko nevarneposledice)prvi pojav nevtropenije:3. stopnje (absolutno število nevtrofilcev [ANC-absolute neutrophil count]<1,0-0,5 x 109/l)4. stopnje (AŠN <0,5 x 109/l)	Prekinite odmerjanje do popolnega ali delnega izboljšanja (stopnje 0, 1 ali 2).Pri bolnikih s popolnim ali delnim izboljšanjem ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Lutathera z odmerkom 3700 MBq (100 mCi). Če apliciranje nižjega odmerka ne povzroči anemije ali nevtropenije 3. oziroma4. stopnje, pri naslednjem odmerjanju aplicirajte zdravilo Lutathera v odmerku 7400 MBq (200 mCi).Če je zaradi anemije ali nevtropenije 3. ali višje stopnje treba podaljšati odmerni interval na več kot 16 tednov, zdravljenje z zdravilom Lutathera dokončno ukinite.
  	ponovitev 3. ali 4. stopnje	Zdravljenje z zdravilom Lutathera dokončnoukinite.

  1. stopnje (št. trombocitov

  2. stopnje (št. trombocitov

  3. stopnje (št. trombocitov

  Ledvična toksičnost	prvi pojav:mase	Prekinite odmerjanje do izboljšanja ali vrnitve na izhodiščno vrednost.Pri bolnikih z izboljšanjem ali vrnitvijo na izhodiščno vrednost ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Lutathera z odmerkom 3700 MBq (100 mCi). Če apliciranje nižjega odmerka ne povzroči ledvične toksičnosti, pri naslednjem odmerjanju aplicirajte zdravilo Lutathera v odmerku 7400 MBq (200 mCi).Če je zaradi ledvične toksičnosti treba podaljšati odmerni interval na več kot16 tednov, zdravljenje z zdravilom Lutatheradokončno ukinite.
  	ponovitev ledvične toksičnosti	Zdravljenje z zdravilom Lutathera dokončnoukinite.
  Jetrna toksičnost	prvi pojav:3-kratna vrednost zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) (3. ali 4. stopnje) ali	Prekinite odmerjanje do izboljšanja ali vrnitve na izhodiščno vrednost.Pri bolnikih z izboljšanjem ali vrnitvijo na izhodiščno vrednost ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Lutathera z odmerkom 3700 MBq (100 mCi). Če apliciranje nižjega odmerka ne povzroči jetrne toksičnosti, pri naslednjem odmerjanju aplicirajte zdravilo Lutathera v odmerku 7400 MBq (200 mCi).Če je zaradi jetrne toksičnosti treba podaljšati odmerni interval na več kot 16 tednov, zdravljenje z zdravilom Lutathera dokončnoukinite.
  	ponovitev jetrne toksičnosti	Zdravljenje z zdravilom Lutathera dokončnoukinite.
  Vsak drug neželeni učinek 3. ali4. stopnje po kriterijih CTCAE*1	prvi pojav 3. ali 4. stopnje	Prekinite odmerjanje do popolnega alidelnega izboljšanja (stopnje 0 do 2).Pri bolnikih s popolnim ali delnim izboljšanjem ponovno začnite z odmerjanjem zdravila Lutathera z odmerkom 3700 MBq (100 mCi). Če apliciranje nižjega odmerka ne povzroči toksičnosti 3. oziroma 4. stopnje, pri naslednjem odmerjanju aplicirajte zdravilo Lutathera v odmerku 7400 MBq (200 mCi).Če je zaradi neželenega učinka 3. ali višje stopnje treba podaljšati odmerni interval na več kot 16 tednov, zdravljenje z zdravilomLutathera dokončno ukinite.
  	ponovitev 3. ali 4. stopnje	Zdravljenje z zdravilom Lutathera dokončnoukinite.
  1 Če gre v primeru hematološke toksičnosti 3. ali 4. stopnje izključno za limfopenijo, sprememba odmerjanja ni potrebna.* CTCAE: Skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke, (Common Terminology Criteria forAdverse Events), Državni inštitut za raka ZDA (National Cancer Institute)

  • očistek kreatinina manj kot 40 ml/min; izračunan po Cockcroft-Gaultovi formuli z upoštevanjem dejanske telesne mase, ali

  • 40-odstotno zvišanje vrednosti kreatinina v serumu od izhodiščne vrednosti ali

  • 40-odstotno znižanje očistka kreatinina od izhodiščne vrednosti; izračunan po Cockcroft-Gaultovi formuli z upoštevanjem dejanske telesne

  • bilirubinemija več kot

  • albuminemija manj kot 30 g/l z INR >1,5

  Slika 1 Pregled navodil za prilagajanje odmerka

  DMT: toksičnost, zaradi katere treba prilagoditi odmerjanje (dose-modifying toxicity)

  Drugi vzroki, zaradi katerih je treba razmisliti o začasni prekinitvi odmerjanja zdravila Lutathera, lahko vključujejo pojavljanje sočasne bolezni (na primer okužbe sečil), ki bi po zdravnikovem mnenju lahko povečala tveganje povezano z odmerjanjem zdravila Lutathera in jo je treba odpraviti ali stabilizirati pred nadaljevanjem zdravljenja, ter večji kirurški poseg, zaradi katerega je treba zdravljenje odložiti za 12 tednov po datumu kirurškega posega.

  Posebne populacije

  Starejši bolniki

  Pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, prilagajanje odmerka ni potrebno, saj klinične izkušnje niso

  pokazale razlik v odzivu pri starejših in mlajših bolnikih. Je pa bilo pri starejših bolnikih (starih

  ≥70 let) opisano povečano tveganje za pojav hematotoksičnosti, zato je pri tej populaciji priporočljivo skrbno spremljanje, ki omogoča takojšnjo prilagoditev odmerka (DMT).

  Ledvična okvara

  Pri teh bolnikih obstaja možnost povečane izpostavljenosti sevanju, zato je treba tehtno premisliti o aktivnosti, ki se jo aplicira bolnikom z okvaro ledvic. Farmakokinetični profil in varnost uporabe lutecijevega (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (z očistkom kreatinina

  <30 ml/min po Cockcroft-Gaultovi formuli) ali končno ledvično odpovedjo prisotno ob izhodišču nista bila raziskana. Zdravljenje z zdravilom Lutathera je kontraindicirano pri bolnikih z ledvično odpovedjo z očistkom kreatinina <30 ml/min) (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo očistka kreatinina <40 ml/min (po Cockcroft-Gaultovi formuli) uporaba zdravila Lutathera ni priporočena. Pri bolnikih z okvaro ledvic z izhodiščno vrednostjo očistka kreatinina ≥40 ml/min ni priporočeno posebno prilagajanje odmerjanja. Ker pa je znano, da se to zdravilo v glavnem izloča preko ledvic, je treba med zdravljenjem pogosteje spremljati ledvično funkcijo, saj je pri teh bolnikih povečano tveganje za toksičnost.

  Za dodatne informacije o zdravljenju bolnikov z ledvično toksičnostjo glejte preglednico 3 v poglavju 4.2 in poglavje 4.4.

  Jetrna okvara

  Pri teh bolnikih obstaja možnost povečane izpostavljenosti sevanju, zato je treba tehtno premisliti o aktivnosti, ki se jo aplicira bolnikom z okvaro jeter. Farmakokinetični profil in varnost lutecijevega (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida pri bolnikih, pri katerih je ob izhodišču prisotna huda jetrna okvara (vrednost celokupnega bilirubina >3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) ne glede na vrednost aspartat aminotransferaze), nista bila raziskana. Bolnike z okvaro jeter ob izhodišču z bodisi koncentracijo celokupnega bilirubina, ki presega 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, ali s koncentracijo albuminov v krvi <30 g/l in z vrednostjo INR >1,5 je mogoče zdraviti z zdravilom Lutathera samo po skrbni presoji razmerja med koristmi in tveganji. Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro ob izhodišču ni priporočeno prilagajanje odmerjanja.

  Za dodatne informacije o zdravljenju bolnikov z jetrno toksičnostjo glejte preglednico 3 v poglavju 4.2 in poglavje 4.4.

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost zdravila Lutathera pri pediatričnih bolnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki pri pediatričnih bolnikih, starih 12 let ali več, so opisani v poglavjih 4.8, 5.1, 5.2 in 11, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

  Način uporabe

  Zdravilo Lutathera je namenjeno intravenski uporabi. Je radiofarmak, pripravljen na uporabo, in je samo za enkratno uporabo.

  Navodila za apliciranje zdravila

  Priporočene odmerke je mogoče aplicirati z gravitacijsko metodo, s pomočjo peristaltične črpalke ali s pomočjo injekcijske črpalke. Lečeči zdravnik se lahko odloči za uporabo drugih metod, če presodi, da so ustrezne in varne, zlasti kadar je potrebno odmerjanje nižjega odmerka.

  Pri uporabi z gravitacijsko metodo ali s peristaltično črpalko je treba zdravilo Lutathera infundirati neposredno iz originalnega vsebnika. Metodo s peristaltično črpalko ali metodo z injekcijsko črpalko je treba uporabiti za odmerjanje nižjega odmerka zdravila Lutathera, kadar je potrebna sprememba odmerjanja zaradi neželenega učinka (glejte preglednico 3 v poglavju 4.2). Pri odmerjanju nižjega odmerka zdravila Lutathera z gravitacijsko metodo bi lahko bolniku aplicirali napačno količino zdravila Lutathera, če odmerka pred tem ne bi prilagodili. Ne glede na izbrano metodo apliciranja je treba upoštevati previdnostne ukrepe za zaščito pred sevanjem (glejte poglavje 6.6).

  Naslednja preglednica povzema celoten postopek apliciranja zdravila Lutathera:

  Preglednica 4 Postopek aplikacije antiemetika, raztopine aminokislin in zdravila Lutathera

  Aplicirana sredstva	Čas začetka (min)	Hitrost infundiranja (ml/h)	Trajanje
  Antiemetik	najmanj 30 minut pred infuzijo raztopineaminokislin	v skladu z informacijami za predpisovanje	v skladu z informacijami za predpisovanje
  Raztopina aminokislin, pripravljena ex tempore (1 l) ali komercialno dostopna (1–2 l)	0	250–500 odvisno od volumna	4 ure
  Zdravilo Lutathera z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje	30	največ 400	30 ± 10 minut

  Za navodila glede metode priprave in intravenskih metod apliciranja glejte poglavje 12.

  Za priporočila v primeru ekstravazacije glejte poglavje 4.4.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• ugotovljena nosečnost, sum nanjo ali primeri, kadar nosečnost ni izključena (glejte

  poglavje 4.6),

• odpoved ledvic z očistkom kreatinina <30 ml/min.

Presoja tveganja in koristi pri posameznem bolniku

Pri vsakem bolniku je treba izpostavljenost sevanju upravičiti z verjetno koristjo. V vsakem primeru je treba aplicirati čim manjšo aktivnost, ki še omogoča doseganje potrebnega terapevtskega učinka.

Glede na mehanizem delovanja in profil tolerance za zdravilo Lutathera, zdravljenja ni priporočljivo začeti pri bolnikih z odsotnostjo somatostatinskih receptorjev ali z mešanim izvidom preiskave, ki zazna somatostatinske receptorje v visceralnih lezijah.

Mielosupresija

Zaradi možnosti hematoloških neželenih učinkov je treba krvno sliko spremljati ob izhodišču, med zdravljenjem pred vsakim odmerjanjem zdravila Lutathera in do izboljšanja morebitne toksičnosti (glejte poglavje 4.2). Bolniki z moteno funkcijo kostnega mozga in tisti, ki so predhodno prejemali kemoterapijo ali radioterapijo z zunanjim virom sevanja (ki je zajemala več kot 25 % kostnega mozga), imajo v času zdravljenja z zdravilom Lutathera lahko povečano tveganje za hematološko toksičnost. Zdravljenje ni priporočeno pri bolnikih s hudimi motnjami hematološke funkcije ob izhodišču in med zdravljenjem (na primer Hb <4,9 mmol/l oziroma 8 g/dl, trombociti <75 x 10⁹/l ali levkociti <2 x 10⁹/l), razen če gre izključno za limfopenijo.

Mielodisplastični sindrom in akutna levkemija

Po zdravljenju z zdravilom Lutathera so opažali pojavljanje mielodisplastičnega sindroma (MDS) s poznim začetkom in akutne levkemije (AL) (glejte poglavje 4.8), in sicer s pojavljanjem približno 29 mesecev (od 9 do 45) po prvi infuziji zdravila Lutathera za mielodisplastični sindrom in

55 mesecev (od 32 do 125) po prvi infuziji zdravila Lutathera za akutno levkemijo. Etiologija teh z zdravljenjem povezanih sekundarnih mieloidnih neoplazem (t-MNs) je nejasna. Med domnevne dejavnike tveganja in/ali napovedne dejavnike za razvoj mielodisplastičnega sindroma oziroma akutne levkemije štejejo starost >70 let, zmanjšana ledvična funkcija, citopenija ob izhodišču, število predhodnih zdravljenj, predhodna izpostavljenost kemoterapiji (zlasti alkilirajočim agensom) in predhodna radioterapija.

Ledvična toksičnost

Lutecijev (¹⁷⁷Lu) oksodotreotid se izloča skoraj izključno preko ledvičnega sistema, zato je treba obvezno sočasno aplicirati raztopino aminokislin, ki vsebuje aminokislini L-lizin in L-arginin. Raztopina aminokislin bo pomagala zmanjšati reabsorpcijo lutecijevega (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida skozi proksimalne tubule, kar bo omogočilo pomembno zmanjšanje absorbiranega odmerka v ledvicah (glejte poglavje 4.2). Kadar so bolnikom dovajali priporočeno sočasno infuzijo raztopine aminokislin v 4-urnem časovnem obdobju, so poročali o povprečnem zmanjšanju izpostavljenosti ledvic sevanju za približno 47 %.

Bolnike je treba spodbujati, da poskrbijo za hidriranost in da pogosto urinirajo prej, na dan prejema infuzije in en dan po prejemu infuzije zdravila Lutathera (npr. naj spijejo 1 kozarec vode vsako uro).

Delovanje ledvic, ki ga določa serumska koncentracija kreatinina in očistek kreatinina, izračunan po Cockcroft-Gaultovi formuli, je treba oceniti v izhodišču, med zdravljenjem in vsaj v prvem letu po zdravljenju (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z ledvično okvaro ob izhodišču ali z nepravilnostmi ledvic ali sečil je tveganje za toksičnost zaradi povečane izpostavljenosti sevanju lahko povečano (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z očistkom kreatinina <50 ml/min je treba upoštevati tudi povečano tveganje za prehodno hiperkaliemijo zaradi prejemanja raztopine aminokislin (glejte Opozorila in previdnostni ukrepi glede sočasne uporabe raztopine aminokislin za zaščito ledvic).

Jetrna toksičnost

Veliko bolnikov, ki so napoteni na zdravljenje z zdravilom Lutathera, ima metastaze v jetrih, zato so ugotovitve bolnikov s spremenjeno izhodiščno jetrno funkcijo lahko pogoste. Pri bolnikih z metastazami v jetrih ali z že prej prisotno napredovalo okvaro jeter je tveganje za jetrno toksičnost zaradi izpostavljenosti sevanju lahko povečano. Zaradi tega je med zdravljenjem priporočljivo spremljati vrednosti ALT, AST, bilirubina, albumina v serumu in INR (glejte poglavje 4.2).

Preobčutljivost

V okviru izkušenj po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lutathera, poročali o primerih preobčutljivostnih reakcij (vključno s posameznimi primeri angioedema) (glejte poglavje 4.8). V primeru resnih preobčutljivostnih reakcij je treba infuzijo zdravila Lutathera takoj prekiniti. Ustrezna zdravila in oprema za obvladovanje takih reakcij morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo.

Navzea in bruhanje

Za preprečevanje z zdravljenjem povezanih navzee in bruhanja je treba intravenski bolus antiemetika injicirati najmanj 30 minut pred začetkom infundiranja raztopine aminokislin, da doseže polno antiemetično učinkovitost (glejte poglavje 4.2).

Sočasna uporaba somatostatinskih analogov

Somatostatin in njegovi analogi se kompetitivno vežejo na somatostatinske receptorje in lahko vplivajo na učinkovitost zdravila Lutathera (glejte poglavje 4.5).

Nevroendokrine hormonske krize

Po zdravljenju z zdravilom Lutathera se lahko pojavijo krize zaradi prekomernega sproščanja hormonov ali bioaktivnih snovi, zato je treba v nekaterih primerih razmisliti o opazovanju bolnikov s hospitalizacijo čez noč (npr. bolnikov s slabim farmakološkim nadzorom simptomov). Pri hormonskih krizah so priporočena naslednja zdravljenja: visok intravenski odmerek somatostatinskega analoga, intravenske tekočine, kortikosteroidi in popravek elektrolitskih motenj pri bolnikih z drisko in/ali bruhanjem.

Sindrom tumorske lize

Po zdravljenju z zdravili, ki vsebujejo lutecij-177, so poročali o sindromu tumorske lize. Pri bolnikih z anamnezo ledvične insuficience in velikim tumorskim bremenom je tveganje lahko večje in jih je treba zdraviti previdneje. Ob začetku zdravljenja in med njim je treba oceniti delovanje ledvic in elektrolitsko ravnovesje.

Pravila za zaščito proti sevanju

Bolnike, ki prejemajo zdravilo Lutathera, je treba ločiti od drugih bolnikov med apliciranjem in dokler ne dosežejo meja emisije sevanja, ki jih določa veljavna zakonodaja, običajno v obdobju 4-5 ur po aplikaciji zdravila. Zdravstveni delavec mora določiti, kdaj lahko bolnik zapusti nadzorovano območje bolnišnice, tj. ko izpostavljenost drugih oseb sevanju ne presega več zakonsko predpisanih mejnih vrednosti.

Bolnike je treba spodbuditi, da poskrbijo za hidriranost in da pogosto urinirajo prej, na dan prejema infuzije in en dan po prejemu infuzije zdravila Lutathera (npr. naj spijejo 1 kozarec vode vsako uro), da bi spodbudili izločanje. Spodbuditi jih je treba tudi k temu, da vsak dan odvajajo blato in da po potrebi uporabijo odvajalo. Urin in iztrebke je treba odstraniti v skladu z nacionalnimi predpisi.

Če bolnikova koža ni kontaminirana, na primer zaradi puščanja infuzijskega sistema ali zaradi urinarne inkontinence, radioaktivna kontaminacija na koži ali v izbljuvani masi ni pričakovana. Je pa priporočljivo, da se pri izvajanju standardne oskrbe ali preiskav z medicinskimi pripomočki ali drugimi instrumenti, ki prihajajo v stik s kožo (npr. elektrokardiogram [EKG]), upošteva osnovne varnostne ukrepe, na primer nošenje rokavic, nameščanje materiala/elektrode pred začetkom infuzije radiofarmaka, menjava materiala/elektrode po meritvi in na koncu tudi preverjanje radioaktivnosti opreme po uporabi.

Bolnika je treba pred odpustom poučiti o ustreznih pravilih za zaščito pred sevanjem pri stiku z drugimi člani istega gospodinjstva in v širši družbi, poleg tega pa tudi splošne previdnostne ukrepe, ki jih mora izvajati med vsakodnevnimi dejavnostmi po zdravljenju (kot je navedeno v naslednjem odstavku in v navodilu za uporabo), da se zmanjša izpostavitev drugih oseb sevanju.

Po vsaki aplikaciji zdravila je treba poleg nacionalnih, lokalnih in institucionalnih postopkov in

predpisov upoštevati tudi naslednja splošna priporočila:

• v prvih 7 dneh je treba omejiti tesne stike (na razdalji manj kot 1 meter) z drugimi ljudmi,

• tesni stiki (na razdalji manj kot 1 meter) z otroki in nosečnicami morajo biti 7 dni omejeni na manj kot 15 minut na dan,

• bolniki 7 dni ne smejo spati v isti spalnici kot drugi ljudje,

• bolniki 15 dni ne smejo spati v isti spalnici kot otroci in/ali nosečnice.

  Priporočeni ukrepi v primeru ekstravazacije

  Nositi je treba vodotesne rokavice za enkratno uporabo. Infuzijo zdravila je treba nemudoma prekiniti in odstraniti pripomoček za apliciranje (kateter itd.). Obvestiti je treba zdravnika nuklearne medicine in radiofarmacevta.

  Vse materiale v pripomočku za apliciranje je treba shraniti, tako da je mogoče merjenje preostale radioaktivnosti in dejansko aplicirane aktivnosti, ter izračunati absorbirani odmerek. Območje ekstravazacije je treba označiti z neizbrisnim pisalom, po možnosti pa ga tudi fotografirati.

  Priporočljivo je tudi zabeležiti čas ekstravazacije in ocenjen volumen ekstravazirane tekočine.

  V nadaljevanju infuzije zdravila Lutathera je treba obvezno uporabiti novi kateter, ki ga je treba po

  možnosti vstaviti v kontralateralni venski dostop.

  Na strani, kjer je prišlo do ekstravazacije, se ne aplicira nobenega dodatnega zdravila.

  Za pospešitev disperzije zdravila in preprečevanje njegove stagnacije v tkivu je priporočljivo povečati pretok krvi z dvigom prizadete roke. Odvisno od posameznega primera je treba razmisliti o uporabi aspiracije ekstravazacijske tekočine, izpiranju z injekcijo natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za injiciranje ali namestitvi toplih obkladkov ali grelne blazine na mestu infuzije za pospešitev vazodilatacije.

  Simptome, zlasti vnetje in/ali bolečine, je treba zdraviti. Zdravnik nuklearne medicine mora glede na okoliščine bolnika obvestiti o tveganjih, povezanih z ekstravazacijsko poškodbo, in svetovati o morebitnem zdravljenju in potrebnih nadaljnjih posegih. Območje ekstravazacije je treba spremljati, dokler ni bolnik odpuščen iz bolnišnice. Glede na resnost je treba dogodek prijaviti kot neželeni učinek.

  Bolniki z urinsko inkontinenco

  V prvih 2 dneh po aplikaciji tega zdravila so potrebni posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z urinsko inkontinenco, da preprečimo širjenje radioaktivnega onesnaženja. To vključuje ravnanje z vsakršnimi materiali, ki bi lahko bili kontaminirani z urinom.

  Bolniki z metastazami v možganih

  Podatkov o učinkovitosti pri bolnikih z znanimi metastazami v možganih ni, zato je pri teh bolnikih treba oceniti individualne koristi in tveganja.

  Sekundarni maligni tumorji

  Izpostavljenost ionizirajočemu sevanju je povezana z nastankom raka in možnostjo razvoja dednih okvar. Odmerek sevanja zaradi terapevtske izpostavljenosti lahko povzroči večjo pojavnost rakavih obolenj in mutacij. V vseh primerih je treba zagotoviti, da je tveganje za izpostavljenost sevanju manjše kot pri sami bolezni.

  Drugi bolniki z dejavniki tveganja

  Bolniki, ki imajo katerokoli od spodaj navedenih bolezni, so bolj nagnjeni k razvoju neželenih učinkov, zato je pri takih bolnikih med zdravljenjem priporočeno pogostejše spremljanje. V primeru toksičnosti, zaradi katere je treba spremeniti odmerek, glejte preglednico 3.

• kostne metastaze;

• predhodna onkološka radiometabolna terapija s pripravki joda I¹³¹ ali katerokoli drugo zdravljenje z uporabo odprtih virov sevanja;

• anamneza drugih malignih tumorjev, razen če je pri bolniku že najmanj 5 let opredeljeno, da je v remisiji.

Kontracepcija pri moških in ženskah

Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo v času zdravljenja in še 7 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Lutathera (glejte poglavje 4.6).

Bolnikom moškega spola, katerih partnerke so v rodni dobi, je treba svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo v času zdravljenja in še 4 mesece po prejemu zadnjega odmerka zdravila Lutathera (glejte poglavje 4.6).

Opozorila in previdnostni ukrepi glede sočasne uporabe raztopine aminokislin za zaščito ledvic

Hiperkaliemija

Pri bolnikih, ki prejemajo arginin in lizin, lahko pride do prehodnega zvišanja ravni kalija v serumu. Vrednosti se običajno vrnejo na normalno raven v 24 urah od začetka infundiranja raztopine aminokislin. Pri bolnikih z zmanjšanim očistkom kreatinina je lahko povečano tveganje za prehodno hiperkaliemijo (glejte “Ledvična toksičnost” v poglavju 4.4).

Pred vsakim apliciranjem raztopine aminokislin je treba določiti vrednost kalija v serumu. V primeru hiperkaliemije je treba preveriti morebitno hiperkaliemijo v anamnezi in sočasno prejemanje drugih zdravil. Hiperkaliemijo je treba ustrezno korigirati pred začetkom infundiranja.

V primeru že prej prisotne klinično pomembne hiperkaliemije je treba s ponovno izmerjeno vrednostjo kalija pred infundiranjem raztopine aminokislin potrditi, da je bila hiperkaliemija uspešno korigirana. Bolnika je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov hiperkaliemije, kot so dispneja, šibkost, odrevenelost, bolečina v prsnem košu in znaki motenj delovanja srca (motnje prevajanja in aritmije). Pred odpustom je treba bolniku posneti elektrokardiogram (EKG).

Med infundiranjem je treba pri bolniku spremljati vitalne znake ne glede na izhodiščne vrednosti kalija v serumu. Bolnike je treba spodbuditi, da poskrbijo za hidriranost in da pogosto urinirajo prej, na dan prejema infuzije in en dan po prejemu infuzije (npr. naj spijejo 1 kozarec vode vsako uro), da bodo olajšali izločanje presežnega kalija v serumu.

Če se hiperkaliemija razvije med infundiranjem raztopine aminokislin, je treba uvesti ustrezne korektivne ukrepe. Če gre za hudo simptomatsko hiperkaliemijo, je treba razmisliti o prekinitvi infundiranja raztopine aminokislin in pri tem upoštevati koristi in tveganja zaščite ledvic in akutne hiperkaliemije.

Srčno popuščanje

Zaradi možnosti, da pride do kliničnih zapletov v povezavi z volumsko preobremenitvijo, je potrebna previdnost pri uporabi arginina in lizina pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem, opredeljenim s stopnjo III ali stopnjo IV po klasifikaciji newyorškega združenja za srce (NYHA - New York Heart Association). Bolnike s hudim srčnim popuščanjem, opredeljenim s stopnjo III ali stopnjo IV po klasifikaciji NYHA, je mogoče zdraviti samo po skrbni oceni koristi in tveganj in pri tem upoštevati volumen in osmolalnost raztopine aminokislin.

Presnovna acidoza

Presnovno acidozo so opažali pri apliciranju kompleksnih raztopin aminokislin v okviru protokolov popolne parenteralne prehrane. Premik acidobaznega ravnovesja vpliva na ravnovesje med zunajcelično in znotrajcelično koncentracijo kalija in razvoj acidoze je lahko povezan s hitrim zvišanjem koncentracije kalija v plazmi.

Posebna opozorila

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 3,5 mmol (81,1 mg) natrija na vialo, kar je enako 4 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Previdnostni ukrepi glede nevarnosti za okolje so navedeni v poglavju 6.6.

Somatostatinski analogi

Somatostatin in njegovi analogi se kompetitivno vežejo na somatostatinske receptorje in lahko vplivajo na učinkovitost zdravila Lutathera. Apliciranju dolgodelujočih somatostatinskih analogov se je treba zato izogibati v obdobju 30 dni pred aplikacijo tega zdravila. Bolnike se po potrebi lahko zdravi s kratkodelujočimi somatostatinskimi analogi do 24 ur pred aplikacijo zdravila Lutathera.

Glukokortikoidi

Obstajajo dokazi, da lahko glukokortikoidi inducirajo zmanjšanje izražanja somatostatinskih receptorjev podtipa 2 (SSTR2 - subtype 2 somatostatin receptors). Zato se je treba iz previdnosti izogniti večkratnemu apliciranju visokih odmerkov glukokortikoidov med zdravljenjem z zdravilom Lutathera. Bolnike z anamnezo kronične uporabe glukokortikoidov je treba skrbno oceniti glede zadostnega izražanja somatostatinskega receptorja. Ni znano, ali občasna uporaba glukokortikoidov za preprečevanje navzee in bruhanja med aplikacijo zdravila Lutathera lahko inducira zmanjšanje izražanja receptorjev SSTR2. Zato se je treba iz previdnosti izogibati tudi uporabi glukokortikoidov za antiemetično zdravljenje. Če se izkaže, da zdravilo za preprečevanje navzee in bruhanja, ki ga je bolnik prejel pred infuzijo raztopine aminokislin, ne zadostuje, je mogoče uporabiti enkratni odmerek glukokortikoida, če ni tega prejel že pred začetkom infundiranja zdravila Lutathera ali eno uro po njem.

Ženske v rodni dobi

Kadar se načrtuje dajanje radiofarmakov ženski v rodni dobi, je pomembno ugotoviti, ali je morda noseča. Pri vsaki ženski, ki ni dobila menstruacije, je treba domnevati, da je noseča, dokler se ne dokaže nasprotno. Če obstaja dvom glede nosečnosti (če je ženski izostala menstruacija, je njena

menstruacija zelo neredna ipd.), je treba bolnici ponuditi alternativne tehnike, ki ne vključujejo ionizirajočega sevanja (če so na voljo). Nosečnost je treba pred uporabo zdravila Lutathera izključiti z uporabo primerne/potrjene preiskave.

Kontracepcija pri moških in ženskah

Zdravilo Lutathera lahko škoduje plodu, če ga prejema nosečnica.

Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo v času zdravljenja in še 7 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Lutathera.

Bolnikom moškega spola, katerih partnerke so v rodni dobi, je treba svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo v času zdravljenja in še 4 mesece po prejemu zadnjega odmerka zdravila Lutathera.

Nosečnost

Izvedena ni bila nobena študija o sposobnosti za razmnoževanje na živalih z lutecijevim (¹⁷⁷Lu) oksodotreotidom.

Radionuklidni postopki, izvedeni pri nosečnicah, vključujejo tudi odmerek sevanja na plod. Uporaba zdravila Lutathera je kontraindicirana v primeru ugotovljene nosečnosti ali suma nanjo ali kadar nosečnost ni bila izključena zaradi tveganja, povezanega z ionizirajočim sevanjem (glejte

poglavje 4.3). Nosečnice je treba opozoriti na tveganje, ki ga uporaba zdravila predstavlja za plod.

Dojenje

Ni znano ali se lutecijev (¹⁷⁷Lu) oksodotreotid izloča v materino mleko. Tveganja, povezanega z ionizirajočim sevanjem, za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem s tem zdravilom se je treba izogibati dojenju. Če je v času dojenja potrebno zdravljenje z zdravilom Lutathera, je otroka treba odstaviti.

Plodnost

Izvedena ni bila nobena študija na živalih za ugotavljanje učinkov lutecijevega (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida na plodnost pri samcih in samicah. Ionizirajoče sevanje lutecijevega (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida ima lahko potencialno začasne toksične učinke na ženske in moške spolne žleze. Če želi bolnik po zdravljenju imeti otroke, je priporočljivo genetsko svetovanje. Z bolniki se je mogoče pred zdravljenjem pogovoriti o možnosti krioprezervacije sperme ali jajčec.

Zdravilo Lutathera nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pred vožnjo ali upravljanjem strojev pa je treba vseeno upoštevati splošno stanje bolnika in možne neželene učinke zdravljenja.

Povzetek varnostnega profila

Splošni varnostni profil zdravila Lutathera temelji na združenih podatkih bolnikov iz kliničnih študij (študija NETTER-1 faze III in študija Erasmus faze I/II, nizozemski bolniki) ter na podatkih študije NETTER-P faze II in iz programov sočutne uporabe.

Najpogostejša neželena učinka pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lutathera, sta bila navzea in bruhanje, ki sta nastopila na začetku infundiranja v 58,9 % oziroma 45,5 %. Vzročnost

navzee/bruhanja je nejasna zaradi emetskega učinka sočasne uporabe raztopine aminokislin za zaščito

ledvic.

Zaradi toksičnosti zdravila Lutathera za kostni mozeg so bili najpogosteje pričakovani neželeni učinki povezani s hematološko toksičnostjo: trombocitopenija (25 %), limfopenija (22,3 %), anemija

(13,4 %) in pancitopenija (10,2 %).

Drugi zelo pogosti neželeni učinki, o katerih so poročali, vključujejo utrujenost (27,7 %) in

zmanjšanje apetita (13,4 %).

V času zaključne analize študije NETTER-1 je po medianem trajanju spremljanja bolnikov

76 mesecev pri vsaki od študijskih skupin, varnostni profil ostal enak predhodno prijavljenemu varnostnemu profilu.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni v preglednici 5 glede na pogostnost in organske sisteme MedDRA (SOC-System Organ Class). Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 5 Pogostost neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih študijah in v času

spremljanja zdravila v obdobju trženja

1 Vključuje astenijo in utrujenost

2 Vključuje trombocitopenijo in zmanjšanje števila trombocitov

3 Vključuje limfopenijo in zmanjšanje števila limfocitov

4 Vključuje anemijo in zmanjšanje vrednosti hemoglobina

5 Vključuje levkopenijo in zmanjšanje števila levkocitov

6 Vključuje nevtropenijo in zmanjšanje števila nevtrofilov

7 Vključuje hipertenzijo in hipertenzivno krizo

8 Vključuje artralgijo, bolečine v udih, bolečine v hrbtu, bolečine v kosteh, bolečine v ledvenem predelu, mišično-skeletne bolečine v prsih in bolečine v vratu

9 Vključuje zvečanje vrednosti bilirubina v krvi in hiperbilirubinemijo

10 Vključuje glavobol in migreno

11 Vključuje reakcijo na mestu injiciranja, preobčutljivost na mestu injiciranja, induracijo na mestu injiciranja in

oteklino na mestu injiciranja

* gama-glutamiltransferaza

** alanin aminotransferaza

*** aspartat aminotransferaza

**** alkalna fosfataza

Opis izbranih neželenih učinkov

Mielosupresija

Večinoma blag/zmeren toksični učinek na kostni mozeg (mielo/hematotoksičnost) se kaže s povratnim/prehodnim zmanjšanjem števila krvnih celic, ki vpliva na vse vrste celic (citopenije v vseh kombinacijah, tj. pancitopenija, bicitopenije, izolirane monocitopenije – anemija, nevtropenija, limfocitopenija in trombocitopenija). Kljub opaženi pomembni selektivni izgubi B-celic se zvečanje pojavnosti komplikacij z okužbami po radionuklidni terapiji s peptidnimi receptorji (PRRT-peptide

receptor radionuclide therapy) ne pojavi. Po zdravljenju z zdravilom Lutathera so poročali o primerih nepovratnih hematoloških patologij, tj. predmalignih in malignih krvnih neoplazmah (tj. mielodisplastičnega sindroma oziroma akutne mieloidne levkemije).

V študiji NETTER-1 je do najnižjega števila trombocitov prišlo pri mediani vrednosti 5,1 meseca po prejemu prvega odmerka. Od 59 bolnikov, pri katerih je prišlo do trombocitopenije, je pri 68 % prišlo do obnovitve števila trombocitov do izhodiščnih ali normalnih vrednosti. Mediana časa do obnovitve števila trombocitov je bila 2 meseca. Pri petnajstih od devetnajstih bolnikov, pri kateri obnovitev števila trombocitov ni bila dokumentirana, so zabeležili zvišanje po doseženem najnižjem številu trombocitov (post-nadir).

Ledvična toksičnost

Lutecijev (¹⁷⁷Lu) oksodotreotid se izloča skozi ledvice.

V kliničnih študijah dokazano dolgoročno progresivno poslabšanje funkcije glomerularne filtracije potrjuje, da je nefropatija, povezana z zdravilom Lutathera, kronična bolezen ledvic, ki se razvija progresivno več mesecev ali let po izpostavljenosti. Pred zdravljenjem bolnikov z blago ali zmerno ledvično okvaro z zdravilom Lutathera je priporočljivo oceniti koristi in tveganja pri posamezniku. Za dodatne podrobnosti glejte poglavje 4.2 (preglednica 3 in podpoglavje “Ledvična okvara”) in poglavje 4.4. Uporaba zdravila Lutathera je kontraindicirana pri bolnikih z ledvično odpovedjo z očistkom kreatinina <30 ml/min (glejte poglavje 4.3).

Nevroendokrine hormonske krize

Redko so opazili pojav hormonskih kriz, povezanih s sproščanjem bioaktivne snovi (verjetno zaradi

lize celic nevroendokrinega tumorja), ki so izginile po ustreznem zdravljenju (glejte poglavje 4.4). Pediatrična populacija

Na osnovi objavljene literature in kliničnih podatkov 11 mladostnikov, ki so imeli gastroenteropankreatični nevroendokrini tumor (GEP-NET) oziroma feokromocitom ali paragangliom (PPGL - pheochromocytoma and paraganglioma) s pozitivnimi somatostatinskimi receptorji in so bili vključeni v študijo NETTER-P, niso poročali o nobenem novem varnostnem signalu.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje zdravila Lutathera je malo verjetno, saj se to zdravilo dobavlja kot enkratni odmerek in pripravljeno za uporabo ter vsebuje predhodno določeno količino radioaktivnosti, aplicira pa ga osebje, ki je pooblaščeno za rokovanje z radiofarmacevtskimi zdravili, in šele po tem, ko bolnika pregleda usposobljen zdravnik. V primeru prevelikega odmerjanja je pričakovati zvečanje pogostnosti neželenih učinkov, povezanih z radiotoksičnostjo.

V primeru aplikacije prevelikega odmerka sevanja z zdravilom Lutathera je treba absorbirani odmerek pri bolniku zmanjšati, kadar je to mogoče, tako da se poveča izločanje radionuklida iz telesa s pogostim uriniranjem ali prisilno diurezo in pogostim praznjenjem mehurja v 48 urah po infuziji. V pomoč je lahko ocena efektivnega odmerka, ki je bil bolniku apliciran.

Vsak teden v naslednjih 10 tednih je treba izvesti naslednje laboratorijske preiskave:

• hematološke preiskave: število levkocitov z diferencialno krvno sliko, trombocite in hemoglobin;

• biokemijske preiskave krvi: serumsko koncentracijo kreatinina in glikemijo.