Halibrell 375 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Zdravilo Halibrell je indicirano kot dodatno zdravljenje za simptomatsko zdravljenje odraslih bolnikov s stabilno angino pektoris, pri katerih bolezen ni ustrezno nadzorovana ali ki ne prenašajo zdravljenj prve izbire proti angini (kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in/ali zaviralci kalcijevih kanalčkov).

Odmerjanje

Zdravilo Halibrell je na voljo v obliki 375-miligramskih, 500-miligramskih in 750-miligramskih tablet s

podaljšanim sproščanjem.

Odrasli: Priporočeni začetni odmerek zdravila Halibrell je 375 mg dvakrat na dan. Po 2–4 tednih je treba odmerek titrirati na 500 mg dvakrat na dan in potem, glede na bolnikov odziv, nadalje titrirati do priporočenega največjega odmerka 750 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.1).

Če se pri bolniku pojavijo neželeni učinki, povezani z zdravljenjem (npr. omotica, navzea ali bruhanje), bo morda treba odmerek zdravila Halibrell titrirati nazaj na 500 mg ali 375 mg dvakrat na dan. Če po zmanjšanju odmerka simptomi ne izginejo, je treba zdravljenje ukiniti.

Sočasno zdravljenje z zaviralci encima CYP3A4 in P-glikoproteina (P-gp): Pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce encima CYP3A4, ki zmerno zavirajo ta encim (npr. diltiazem, flukonazol, eritromicin), ali zaviralce P-gp (npr. verapamil, ciklosporin), je priporočeno previdno titriranje odmerka (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Okvara ledvic: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek 30–80 ml/min) je priporočeno previdno titriranje odmerka (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2). Uporaba zdravila Halibrell je kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Okvara jeter: Pri bolnikih z blago okvaro jeter je priporočeno previdno titriranje odmerka (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je uporaba zdravila Halibrell kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Starejši: Odmerek za starejše bolnike je treba titrirati previdno (glejte poglavje 4.4). Pri starejših bolnikih je lahko izpostavljenost ranolazinu povečana zaradi slabšega delovanja ledvic, povezanega s starostjo (glejte poglavje 5.2). Pogostnost neželenih učinkov je bila pri starejših bolnikih večja (glejte poglavje 4.8).

Majhna telesna masa: Pri bolnikih z majhno telesno maso (≤ 60 kg) je bila pogostnost neželenih učinkov večja. Pri titriranju odmerka za bolnike z majhno telesno maso je potrebna previdnost (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

Kongestivno srčno popuščanje (Congestive Heart Failure - CHF): Pri titriranju odmerka za bolnike z zmernim do hudim CHF (III.–IV. razreda po klasifikaciji newyorškega združenja za srce (New York Heart Association – NYHA)) je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost ranolazina pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Tablete zdravila Halibrell je treba pogoltniti cele, ne sme se jih zdrobiti, lomiti ali žvečiti. Lahko se jemljejo s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Huda okvara ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zmerna ali huda okvara jeter (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Sočasna uporaba močnih zaviralcev encima CYP3A4 (npr. itrakonazola, ketokonazola, vorikonazola, posakonazola, zaviralcev proteaze virusa HIV, klaritromicina, telitromicina, nefazodona) (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Sočasna uporaba antiaritmikov skupine IA (npr. kinidina) ali antiaritmikov skupine III (npr. dofetilida, sotalola), razen amjodarona.

Pri predpisovanju ali povečevanju odmerka ranolazina bolnikom, pri katerih se pričakuje povečana

izpostavljenost ranolazinu, je potrebna previdnost:

• Sočasna uporaba zmernih zaviralcev CYP3A4 (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

• Sočasna uporaba zaviralcev P-gp (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

• Blaga okvara jeter (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

• Blaga do zmerna okvara ledvic (kreatininski očistek 30–80 ml/min) (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

• Starejši bolniki (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

• Bolniki z majhno telesno maso (≤ 60 kg) (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

• Bolniki z zmernim do hudim CHF (III.–IV. razreda po klasifikaciji NYHA) (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

  Pri bolnikih, pri katerih je prisotna kombinacija teh dejavnikov, se lahko pričakujejo dodatna povečanja izpostavljenosti. Verjetno se bodo pojavili od odmerka odvisni neželeni učinki. Če ranolazin jemljejo bolniki, pri katerih je prisotna kombinacija več teh dejavnikov, jih je treba redno spremljati glede morebitnega pojava neželenih učinkov, zmanjšati odmerek in po potrebi ukiniti zdravljenje.

  Tveganje za povečano izpostavljenost ranolazinu, ki povzroča neželene učinke, je v teh različnih podskupinah večje pri bolnikih, pri katerih encim CYP2D6 ni aktiven (bolniki s počasno presnovo (Poor Metabolisers – PM)), kot pri osebah s presnovno aktivnostjo encima CYP2D6 (bolniki z močno presnovo (Extensive Metabolisers - EM)) (glejte poglavje 5.2).

  Zgoraj navedeni previdnosti ukrepi temeljijo na tveganju pri bolnikih, pri katerih je aktivnost encima CYP2D6 slaba, potrebni pa so tudi, kadar status CYP2D6 ni znan. Pri bolnikih, ki dobro presnavljajo preko CYP2D6, je potreba po previdnostnih ukrepih manjša. Če je status CYP2D6 pri bolniku določen (npr. z določanjem genotipa) ali pa je znano, da gre za EM, se ranolazin pri teh bolnikih lahko uporablja, kadar imajo kombinacijo več zgoraj navedenih dejavnikov tveganja, vendar je potrebna previdnost.

  Podaljšanje intervala Q-T: Ranolazin blokira kalijeve ionske kanalčke tipa IKr (IKr: rapidly activating delayed rectifier K+ channel) in tako podaljša Q-Tc interval (korigiran čas aktivacije prekatov) v odvisnosti od odmerka. Analiza kombiniranih populacijskih podatkov pri bolnikih in zdravih prostovoljcih je pokazala, da je ocena naklona razmerja med koncentracijo v plazmi in intervalom Q-

  Tc 2,4 msec na 1000 ng/ml, kar približno ustreza od 2- do 7-milisekundnemu povečanju znotraj območja koncentracije ranolazina pri odmerku od 500 mg do 1000 mg dvakrat na dan. Pri zdravljenju bolnikov s prirojenim sindromom dolge dobe Q-T ali sindromom dolge dobe Q-T v družinski anamnezi, pri bolnikih z znanim pridobljenim podaljšanjem intervala Q-T in pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vplivajo na dolžino intervala Q-Tc, je zato potrebna previdnost (glejte tudi poglavje 4.5).

  Interakcije med zdravili: Pričakovati je, da bo sočasna uporaba induktorjev encima CYP3A4 zmanjšala učinkovitost ranolazina. Ranolazina se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki jemljejo induktorje encima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, šentjanževka) (glejte poglavje 4.5).

  Okvara ledvic: Delovanje ledvic se s starostjo slabša, zato je med zdravljenjem z ranolazinom pomembno

  v rednih intervalih preverjati funkcijo ledvic (glejte poglavja 4.2, 4.3, 4.8 in 5.2).

  Natrij: To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto s podaljšanim sproščanjem, kar v

  bistvu pomeni »brez natrija«.

  Halibrell 750 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

  Laktoza: Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

  Azo barvilo tartrazin (E102): Zdravilo vsebuje tudi azo barvilo E102, ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Učinek drugih zdravil na ranolazin

Zaviralci encima CYP3A4 ali P-gp: Ranolazin je substrat citokroma CYP3A4. Zaviralci encima

CYP3A4 zvečajo koncentracijo ranolazina v plazmi. Z zvečevanjem koncentracije ranolazina v plazmi, pa se lahko poveča tudi možnost pojava neželenih učinkov, odvisnih od odmerka (npr. navzeje in omotice). Sočasna uporaba 200 mg ketokonazola dvakrat na dan med zdravljenjem z ranolazinom je povišala vrednost AUC ranolazina za 3,0- do 3,9-krat. Sočasna uporaba močnih zaviralcev encima CYP3A4 (npr. itrakonazola, ketokonazola, vorikonazola, posakonazola, zaviralcev proteaze virusa HIV, klaritromicina, telitromicina, nefazodona) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Močan zaviralec encima CYP3A4 je tudi sok grenivke.

Diltiazem (v odmerku od 180 mg do 360 mg na dan), zmerno močan zaviralec encima CYP3A4, povzroča od 1,5- do 2,4-kratno od odmerka odvisno povečanje povprečne koncentracije ranolazina v stanju dinamičnega ravnovesja. Pri bolnikih, ki jemljejo diltiazem in druge zmerno močne zaviralce encima CYP3A4 (npr. eritromicin, flukonazol), je priporočeno odmerek ranolazina titrirati previdno. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka ranolazina (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Ranolazin je substrat P-gp. Zaviralci P-gp (npr. ciklosporin, verapamil) zvečajo koncentracijo ranolazina v plazmi. Verapamil (120 mg trikrat na dan) zveča koncentracijo ranolazina v stanju dinamičnega ravnovesja 2,2-krat. Pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce P-gp, je priporočljivo odmerek ranolazina titrirati previdno. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka ranolazina (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Induktorji encima CYP3A4: Rifampicin (600 mg enkrat na dan) zmanjša koncentracijo ranolazina v stanju dinamičnega ravnovesja za približno 95 %. Uvedbi zdravljenja z ranolazinom se je treba izogibati med uporabo induktorjev encima CYP3A4 (npr. rifampicina, fenitoina, fenobarbitala, karbamazepina, šentjanževke) (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci encima CYP2D6: Encim CYP2D6 delno presnavlja ranolazin, zato lahko zaviranje tega encima povzroči povečanje koncentracije ranolazina v plazmi. Paroksetin, močan zaviralec encima CYP2D6, je pri odmerku 20 mg na dan povečal koncentracijo ranolazina v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerku 1000 mg dvakrat na dan za približno 1,2-krat. Prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri odmerku 500 mg dvakrat na dan lahko sočasna uporaba močnega zaviralca encima CYP2D6 poveča vrednost AUC ranolazina za približno 62 %.

Učinek ranolazina na druga zdravila

Ranolazin je zmeren do močan zaviralec P-gp in blag zaviralec encima CYP3A4 ter lahko zveča plazemske koncentracije substratov P-gp ali CYP3A4. Poveča se lahko porazdelitev zdravil, ki jih prenaša P-gp, v tkiva.

Prilagoditev odmerka občutljivih substratov za CYP3A4 (npr. simvastatina, lovastatina) in substratov CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) bo morda potrebna, saj lahko ranolazin poveča plazemsko koncentracijo teh zdravil.

Razpoložljivi podatki kažejo, da je ranolazin šibek zaviralec encima CYP2D6. Jemanje ranolazina v odmerku 750 mg dvakrat na dan je 1,8-krat povečalo plazemske koncentracije metoprolola. Zaradi tega se med uporabo ranolazina lahko poveča izpostavljenost metoprololu ali drugim substratom encima CYP2D6 (npr. propafenonu in flekanidu ali, v manjši meri, tricikličnim antidepresivom in antipsihotikom) in bodo morda potrebni manjši odmerki teh zdravil.

Potenciala za zaviranje encima CYP2B6 niso ovrednotili. Med sočasno uporabo substratov encima

CYP2B6 (npr. bupropiona, efavirenza in ciklofosfamida) je priporočena previdnost.

Digoksin: Pri sočasni uporabi ranolazina in digoksina so poročali o povprečno 1,5-kratnem zvečanju koncentracij digoksina v plazmi. Zato je treba po začetku in koncu zdravljenja z ranolazinom ravni digoksina spremljati.

Simvastatin: Presnova in očistek simvastatina sta v veliki meri odvisna od encima CYP3A4. Odmerek ranolazina 1000 mg dvakrat na dan je za 2-krat povečal plazemsko koncentracijo laktona simvastatina in simvastatinske kisline. Rabdomioliza je bila povezana z uporabo velikih odmerkov simvastatina. Prav

tako pa so bili v izkušnjah iz obdobja trženja opaženi primeri rabdomiolize pri bolnikih, ki so prejemali ranolazin in simvastatin. Pri bolnikih, ki jemljejo kateri koli odmerek ranolazina, je potrebno omejiti odmerek simvastatina na 20 mg enkrat na dan.

Atorvastatin: Jemanje ranolazina v odmerku 1000 mg dvakrat na dan je povečalo Cmax in AUC atorvastatina v odmerku 80 mg vzetega enkrat na dan za 1,4- oziroma 1,3- krat ter spremenilo Cmax in AUC presnovkov atorvastatina za manj kot 35 %. Morda bo pri jemanju ranolazina potrebno razmisliti o omejitvi odmerkov atorvastatina in ustreznem kliničnem spremljanju.

Morda bo pri jemanju ranolazina potrebno razmisliti o omejitvi odmerkov drugih statinov, ki se

presnavljajo z encimom CYP3A4 (npr. lovastatin).

Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Po uporabi ranolazina so pri bolnikih opazili povečano koncentracijo takrolimusa, substrata CYP3A4, v plazmi. Priporočljivo je, da se vrednost takrolimusa v krvi, ko se ga jemlje skupaj z ranolazinom, spremlja in da se temu ustrezno prilagodi odmerek takrolimusa. To je priporočljivo tudi za ostale substrate CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (npr. ciklosporin, sirolimus, everolimus).

Zdravila, ki se prenašajo z organskim kationskim prenašalcem 2 (Organic Cation Transporter-2 - OCT2): Izpostavljenost metforminu (v odmerku 1000 mg dvakrat na dan) v plazmi se je povečala za 1,4-oziroma za 1,8- krat pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so sočasno jemali ranolazin v odmerkih 500 mg oziroma 1000 mg dvakrat na dan. Učinek na izpostavljenost drugih OCT2 substratov, vključno vendar ne omejeno s pindololom in vareniklinom, je lahko na podobni stopnji.

Obstaja teoretično tveganje, da lahko sočasna uporaba ranolazina in drugih zdravil, za katere je znano, da podaljšajo interval Q-Tc, poveča farmakodinamične interakcije in poveča morebitno tveganje za ventrikularne aritmije. Primeri takšnih zdravil so nekateri antihistaminiki (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), nekateri antiaritmiki (npr. kinidin, dizopiramid, prokainamid), eritromicin in triciklični antidepresivi (npr. imipramin, doksepin, amitriptilin).

Nosečnost: Na voljo je malo podatkov o uporabi ranolazina pri nosečnicah. Študije pri živalih so pokazale embriotoksičnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Ranolazina se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno.

Dojenje: Ni znano, ali se ranolazin izloča v materino mleko pri človeku. Farmakodinamični/toksikološki podatki, ki so na voljo za podgane, so pokazali, da se ranolazin izloča v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Ranolazina se v obdobju dojenja ne sme uporabljati.

Plodnost: Študije sposobnosti razmnoževanja pri živalih niso pokazale neželenih učinkov na plodnost

(glejte poglavje 5.3). Učinek ranolazina na plodnost pri človeku ni znan.

Študij o vplivu ranolazina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Ranolazin lahko povzroči omotico, zamegljen vid, diplopijo, stanje zmedenosti, motnje v koordinaciji, halucinacije (glejte poglavje 4.8), kar lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki pri bolnikih, ki prejemajo ranolazin, so na splošno blagi do zmerni in se pogosto pojavijo v prvih dveh tednih zdravljenja. O naslednjih neželenih učinkih so poročali v programu kliničnega razvoja faze III, v katerem je sodelovalo skupno 1030 bolnikov s kronično angino, ki so jih zdravili z ranolazinom.

Neželeni učinki, za katere menijo, da so vsaj morda povezani z zdravljenjem, so navedeni spodaj, po organskih sistemih in absolutni pogostnosti. Po pogostnosti so opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) in zelo redki (< 1/10 000).

Presnovne in prehranske motnje

Občasni: anoreksija, zmanjšan apetit, dehidracija.

Redki: hiponatriemija.

Psihiatrične motnje

Občasni: anksioznost, insomnija, stanje zmedenosti, halucinacije.

Redki: dezorientiranost.

Bolezni živčevja

Pogosti: omotica, glavobol.

Občasni: letargija, sinkopa, hipestezija, somnolenca, tremor, posturalna omotica, parestezija. Redki: amnezija, stanje zmanjšane zavesti, izguba zavesti, motnje v koordinaciji, motnje v hoji, parozmija.

Neznana pogostnost: mioklonus.

Očesne bolezni

Občasni: zamegljen vid, motnje vida, diplopija.

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Občasni: vertigo, tinitus.

Redki: poslabšan sluh.

Žilne bolezni

Občasni: vročinski obliv, hipotenzija.

Redki: hladne okončine, ortostatska hipotenzija.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni: dispneja, kašelj, epistaksa.

Redki: stiskanje v grlu.

Bolezni prebavil

Pogosti: obstipacija, bruhanje, navzeja.

Občasni: bolečina v trebuhu, suha usta, dispepsija, flatulenca, neprijeten občutek v želodcu.

Redki: pankreatitis, erozijski duodenitis, oralna hipestezija.

Bolezni kože in podkožja

Občasni: pruritus, hiperhidroza.

Redki: angioedem, alergijski dermatitis, urtikarija, mrzel pot, izpuščaj.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Občasni: bolečina v okončinah, mišični krči, otekanje sklepov, mišična oslabelost.

Bolezni sečil

Občasni: disurija, hematurija, kromaturija.

Redki: akutna odpoved ledvic, retencija urina.

Motnje reprodukcije in dojk

Redki: erektilna disfunkcija.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: astenija.

Občasni: utrujenost, periferni edem.

Preiskave

Občasni: zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišana vrednost sečnine v krvi, podaljšanje intervala Q-Tc,

povečano število trombocitov ali belih krvnih celic, zmanjšana telesna masa.

Redki: zvišane ravni jetrnih encimov.

Profil neželenih učinkov je bil v študiji MERLIN-TIMI 36 podoben. Tudi v tej dolgoročni študiji so poročali o akutni odpovedi ledvic, s pogostnostjo manjšo kot 1 %, pri bolnikih, ki so jemali placebo, in pri bolnikih, ki so jemali ranolazin. Vrednotenje bolnikov, pri katerih obstaja večje tveganje za pojav neželenih učinkov, kadar prejemajo druga zdravila za zdravljenje angine pektoris, npr. bolnikov s sladkorno boleznijo, srčnim popuščanjem razreda I in II ali obstruktivno boleznijo dihal, je potrdilo, da te bolezni niso povezane s klinično pomembnim povečanjem pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov.

Povečana pojavnost neželenih učinkov je bila opažena med bolniki, ki so se zdravili z ranolazinom v RIVER-PCI študiji (glejte poglavje 5.1), kjer so bolniki z nepopolno revaskularizacijo po perkutani koronarni intervenciji (Percutaneous Coronary Intervention – PCI) prejemali ranolazin v odmerku do 1000 mg dvakrat na dan ali placebo približno 70 tednov. V tej študiji je bil večji delež poročanih primerov kongestivnega srčnega popuščanja v skupini, ki je prejemala ranolazin (2,2 % v primerjavi s placebom 1,0 %). Tudi prehodna možganska ishemija (Transient Ischemic Attack – TIA) se je pojavila bolj pogosto pri bolnikih zdravljenih z ranolazinom v odmerku 1000 mg dvakrat na dan kot pri tistih, ki so prejemali placebo (1,0 % oziroma 0,2 %); vendar pa je bila pojavnost možganske kapi podobna med obema zdravljenima skupinama (ranolazin 1,7 % v primerjavi s placebom 1,5 %).

Starejši bolniki, bolniki z okvaro ledvic in bolniki z majhno telesno maso: Na splošno so bili neželeni učinki pogostejši pri starejših bolnikih in bolnikih z okvaro ledvic, vendar pa so bile vrste učinkov v teh podskupinah podobne tistim, ki so jih opazili pri splošni populaciji. Med neželenimi učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so bili ob jemanju ranolazina naslednji pogostejši (pogostnost pri placebu je odšteta) pri starejših (starih ≥ 75 let) kot pri mlajših (starih < 75 let) bolnikih:

obstipacija (8 % v primerjavi s 5 %), navzea (6 % v primerjavi s 3 %), hipotenzija (5 % v primerjavi z 1 %) in bruhanje (4 % v primerjavi z 1 %).

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek ≥ 30–80 ml/min), v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski očistek > 80 ml/min), so učinki, o katerih so poročali najpogosteje, in njihova pogostnost z odšteto pogostnostjo pri placebu vključevali: obstipacijo (8 % v primerjavi s 4 %), omotico (7 % v primerjavi s 5 %) in navzeo (4 % v primerjavi z 2 %).

Na splošno sta bili vrsta in pogostnost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih z majhno telesno maso (≤ 60 kg), podobni kot pri bolnikih z večjo telesno maso (> 60 kg); vendar pa so bile pogostnosti naslednjih neželenih učinkov, z odšteto pogostnostjo pri placebu, večje pri bolnikih z majhno telesno maso kot pri bolnikih z večjo telesno maso: navzea (14 % v primerjavi z 2 %), bruhanje (6 % v primerjavi z 1 %) in hipotenzija (4 % v primerjavi z 2 %).

Izvidi laboratorijskih preiskav: Pri zdravih osebah in bolnikih, ki so jih zdravili z ranolazinom, so opazili majhno, klinično nepomembno, reverzibilno zvišanje ravni serumskega kreatinina. V povezavi s tem pa toksičnega učinka na ledvice ni bilo. Študija delovanja ledvic pri zdravih prostovoljcih je pokazala zmanjšanje kreatininskega očistka brez spremembe v hitrosti glomerularne filtracije, kar je skladno z zaviranjem sekrecije kreatinina v ledvičnih tubulih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V študiji tolerabilnosti velikih peroralnih odmerkov pri bolnikih z angino pektoris se je pogostnost omotice, navzeje in bruhanja večala sorazmerno z odmerkom. Poleg teh neželenih učinkov so v študiji prevelikega intravenskega odmerjanja pri zdravih prostovoljcih opazili še diplopijo, letargijo in sinkopo. Pri prevelikem odmerjanju je treba bolnikovo stanje pozorno spremljati, zdravljenje pa mora biti simptomatsko in podporno.

Približno 62 % ranolazina je vezanega na beljakovine v plazmi, zato popolna odstranitev s hemodializo ni verjetna.

V obdobju trženja so poročali o primerih namernega prevelikega odmerjanja s samim ranolazinom ali v

kombinaciji z drugimi zdravili, ki so se končali s smrtnim izidom.