Modigraf 1 mg zrnca za peroralno suspenzijo

Preprečevanje zavrnitve presadka pri odraslih in otrocih po alogenski presaditvi ledvic, jeter ali srca.

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka, odporne na zdravljenje z drugimi imunosupresivi pri odraslih bolnikih in otrocih.

Samo zdravniki, izkušeni v imunosupresivnem zdravljenju in vodenju bolnikov s presadki, smejo predpisovati to zdravilo in spreminjati imunosupresivno zdravljenje. Zdravilo Modigraf je farmacevtska oblika takrolimusa v obliki zrnc, ki se jemlje dvakrat na dan. Zdravljenje z zdravilom Modigraf mora natančno nadzorovati ustrezno usposobljeno in opremljeno osebje.

Odmerjanje

Spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki se upoštevajo le kot smernice. Zdravilo Modigraf se v začetnem pooperacijskem obdobju uporablja rutinsko skupaj z drugimi imunosupresivi. Odmerek zdravila lahko variira, odvisno od izbranega režima imunosupresivnega zdravljenja. Odmerjanje zdravila Modigraf mora temeljiti predvsem na klinični oceni zavrnitve in prenašanja pri vsakem bolniku posebej s pomočjo spremljanja koncentracije v krvi (glejte spodaj “Spremljanje koncentracije zdravila”). Če so opazni klinični znaki zavrnitve, je treba razmisliti o spremembi imunosupresivne sheme.

Za zagotovitev zadostne izpostavljenosti zdravilu v obdobju neposredno po presaditvi, je prva dva tedna po presaditvi priporočljivo skrbno in pogosto nadzirati najnižje koncentracije zdravilne učinkovine. Ker je očistek takrolimusa majhen, lahko prilagajanje odmerka zdravila Modigraf za vzpostavitev stanja dinamičnega ravnovesja traja več dni (glejte spodaj “Spremljanje koncentracije zdravila” in poglavje 5.2).

Zdravila Modigraf ne smemo zamenjati s kapsulami s podaljšanim sproščanjem (zdravilo Advagraf), ker ne moremo izključiti klinično pomembne razlike v biološki uporabnosti med zdraviloma. Na splošno, nepazljiva, nenamerna ali nenadzorovana zamenjeva zdravil s takrolimusom v farmacevtskih oblikah, s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem, ni varna. Takšna zamenjava lahko povzroči zavrnitev presadka ali vodi do povečanega tveganja za neželene učinke, vključno s premajhno ali preveliko imunosupresijo, zaradi klinično pomembnih razlik v sistemski izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki morajo ves čas jemati zdravilo s takrolimusom v isti farmacevtski obliki z ustreznim režimom odmerjanja. Sprememba farmacevtske oblike zdravila ali režima odmerjanja lahko poteka le pod strogim nadzorom zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Po prehodu na katerokoli drugo farmacevtsko obliko je treba spremljati koncentracijo zdravila v telesu ter prilagoditi odmerek, da bi tako zagotovili ustrezno sistemsko izpostavljenost takrolimusu.

Preprečevanje zavrnitve ledvičnega presadka Odrasli

Peroralno zdravljenje z zdravilom Modigraf je treba začeti z odmerkom od 0,20 do 0,30 mg/kg/dan, in sicer v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Začeti se mora v roku 24 ur po koncu operacije. Če zaradi kliničnega stanja bolnika peroralno jemanje zdravila ni možno, je treba uvesti intravensko zdravljenje v odmerku od 0,05 do 0,10 mg/kg/dan (z zdravilom Prograf 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje) v stalni 24 urni infuziji.

Pediatrična populacija

Začetni peroralni odmerek je 0,30 mg/kg/dan, in sicer v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Če klinično stanje bolnika ovira peroralno jemanje zdravila, je treba uvesti intravensko zdravljenje v odmerku od 0,075 do 0,100 mg/kg/dan (z zdravilom Prograf 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje) v stalni 24 urni infuziji.

Prilagoditve odmerka pri odraslih in pediatričnih bolnikih med obdobjem po presaditvi

V obdobju po presaditvi se odmerki takrolimusa ponavadi zmanjšajo. Včasih je mogoče sočasno imunosupresivno terapijo opustiti, kar pomeni prehod na takrolimsko dvotirno zdravljenje.

Potransplantacijsko izboljšanje bolnikovega stanja lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in potrebne utegnejo biti dodatne prilagoditve odmerka.

Preprečevanje zavrnitve jetrnega presadka Odrasli

Peroralno zdravljenje z zdravilom Modigraf je treba začeti z odmerkom od 0,10 do 0,20 mg/kg/dan, in sicer v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Začeti se mora približno 12 ur po koncu operacije.

Če zaradi kliničnega stanja bolnika peroralno jemanje zdravila ni možno, je treba uvesti intravensko zdravljenje v odmerku od 0,01 do 0,05 mg/kg/dan (z zdravilom Prograf 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje) v stalni 24 urni infuziji.

Pediatrična populacija

Začetni peroralni odmerek je 0,30 mg/kg/dan, in sicer v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Če klinično stanje bolnika ovira peroralno jemanje zdravila, je treba uvesti intravensko zdravljenje v odmerku 0,05 mg/kg/dan (z zdravilom Prograf 5 mg/ml koncentrat za raztopino za raztopino infundiranje) v stalni 24 urni infuziji.

Prilagoditve odmerka pri odraslih in pediatričnih bolnikih med obdobjem po presaditvi

V obdobju po presaditvi se odmerki takrolimusa ponavadi zmanjšajo. Včasih je mogoče sočasno imunosupresivno terapijo opustiti, kar pomeni prehod na monoterapijo s takrolimusom.

Potransplantacijsko izboljšanje bolnikovega stanja lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in potrebne utegnejo biti dodatne prilagoditve odmerka.

Preprečevanje zavrnitve presadka pri presaditvi srca Odrasli

Zdravilo Modigraf se lahko uporablja z indukcijo protiteles, kar omogoča zakasnjen začetek terapije s takrolimusom, ali alternativno pri klinično stabilnih bolnikih brez indukcije protiteles.

Po indukciji protiteles je peroralno zdravljenje z zdravilom Modigraf treba začeti z odmerkom 0,075 mg/kg/dan, in sicer v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Jemanje je treba začeti v

roku petih dni po koncu operacije, takoj ko se bolnikovo stanje stabilizira. Če zaradi kliničnega stanja bolnika peroralno jemanje zdravila ni možno, je treba uvesti intravensko zdravljenje v odmerku od 0,01 do 0,02 mg/kg/dan (z zdravilom Prograf 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje) v stalni 24 urni infuziji.

Objavljena je bila tudi alternativna strategija, pri kateri je bil takrolimus uveden v roku 12 ur po presaditvi. Ta pristop je namenjen bolnikom brez okvar organov (npr. okvara ledvic). V tem primeru je začetni peroralni odmerek takrolimusa 2 do 4 mg na dan, uporabljen v kombinaciji z mofetilijevim mikofenolatom in kortikosteroidi ali v kombinaciji s sirolimusom in kortikosteroidi.

Pediatrična populacija

Takrolimus se pri presaditvah srca pediatričnih bolnikov uporablja z ali brez indukcije protiteles. Če se je zdravljenje s takrolimusom začelo intravensko, je pri bolnikih brez indukcije protiteles priporočeni začetni odmerek od 0,03 do 0,05 mg/kg/dan (z zdravilom Prograf 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje), in sicer v obliki stalne 24 urne infuzije s ciljem, da so dosežene koncentracije takrolimusa v polni krvi od 15 do 25 ng/ml. Zdravljenje je treba zamenjati s peroralnim takoj, ko je to klinično izvedljivo. Priporočen prvi peroralni odmerek je 0,30 mg/kg/dan, 8 do 12 ur po ukinitvi intravenskega zdravljenja.

Če je zdravilo Modigraf uvedeno po indukciji protiteles, je priporočeni začetni odmerek od 0,10 do 0,30 mg/kg/dan, in sicer v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).

Prilagoditve odmerka pri odraslih in pediatričnih bolnikih med obdobjem po presaditvi

V obdobju po presaditvi se odmerki takrolimusa ponavadi zmanjšajo. Potransplantacijsko izboljšanje bolnikovega stanja lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in potrebne utegnejo biti dodatne prilagoditve odmerka.

Prehod med farmacevtskima oblikama s takrolimusom v zdravilu Modigraf in zdravilu Prograf

Pri zdravih ljudeh je sistemska izpostavljenost takrolimusu (AUC) približno za 18 % višja po enkratnem odmerku pri zdravilu Modigraf v primerjavi s kapsulami Prograf. Pri kritično bolnih ni na voljo podatkov o varnosti uporabe granul zdravila Modigraf po začasnem prehodu z zdravila Prograf ali zdravila Advagraf.

Stabilni prejemniki alogenskih presadkov, ki se zdravijo z zrnci Modigraf in potrebujejo zamenjavo zdravila s kapsulami Prograf, je zamenjavo potrebno izvesti tako, da ostane skupni dnevni odmerek zdravila nespremenjen (1 : 1 (mg : mg)). Če ni mogoče doseči enakih odmerkov, je potrebno dnevni odmerek kapsul Prograf zaokrožiti navzgor na najbližjo možno vrednost in večji odmerek vzeti zjutraj ter manjšega zvečer.

Podobno naj bo pri zamenjavi kapsul Prograf z zrnci Modigraf skupni dnevni odmerek zrnc Modigraf po možnosti enak skupnemu dnevnemu odmerku kapsul Prograf. Če zamenjava po principu enakih količin ni možna, je potrebno skupni dnevni odmerek zrnc Modigraf zaokrožiti navzdol le toliko, da je skupni dnevni odmerek dosegljiv z uporabo vrečk po 0,2 mg in 1 mg.

Skupni dnevni odmerek zrnc Modigraf je potrebno vzeti v dveh enakih odmerkih. Če ni mogoče doseči enakih odmerkov, je treba večji odmerek vzeti zjutraj in manjšega zvečer. Vsebine ene vrečke se ne sme jemati po delih.

Za primer: Skupni dnevni odmerek kapsul Prograf je razdeljen na 1 mg zjutraj in 0,5 mg zvečer. V tem primeru se predpiše skupni dnevni odmerek zdravila Modigraf v količini 1,4 mg in se ga razdeli v

0,8 mg zjutraj in 0,6 mg zvečer.

Pred zamenjavo in v roku enega tedna po zamenjavi je treba izmeriti najnižje koncentracije takrolimusa. Odmerek je treba prilagajati, da se zagotovi vzdrževanje podobne sistemske izpostavljenosti.

Prehod s ciklosporina na takrolimus

Pri zamenjavi ciklosporinskega s takrolimskim zdravljenjem je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Sočasno zdravljenje s ciklosporinom in takrolimusom ni priporočljivo. Zdravljenje s takrolimusom je treba začeti upoštevaje koncentracijo ciklosporina v krvi in bolnikovo klinično stanje. Če je koncentracija ciklosporina v krvi zvišana, je treba uporabo takrolimusa odložiti. V praksi so zdravljenje s takrolimusom začenjali od 12 do 24 ur po ukinitvi ciklosporina. Koncentracijo ciklosporina v krvi je treba nadzirati tudi po prehodu, ker se očistek ciklosporina lahko spremeni.

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka

Za obvladanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in uvedbo kratkih ciklusov mono-/poliklonskih protiteles. Če se pojavijo znaki toksičnosti, na primer resni neželeni učinki (glejte poglavje 4.8), bo odmerek zdravila Modigraf morda treba zmanjšati.

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka po presaditvi ledvic ali jeter – odrasli in pediatrični bolniki

Pri prehodu z zdravljenja z drugimi imunosupresivi na zdravljenje z zdravilom Modigraf dvakrat na dan, je treba zdravljenje uvesti v začetnem peroralnem odmerku, ki je priporočen za primarno imunosupresijo.

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka po presaditvi srca – odrasli in pediatrični bolniki

Pri odraslih bolnikih je pri prehodu na zdravljenje z zdravilom Modigraf treba uvesti začetni peroralni odmerek 0,15 mg/kg/dan, ki se ga daje v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).

Pri pediatričnih bolnikih je pri prehodu na zdravljenje s takrolimusom treba uvesti začetni peroralni odmerek od 0,20 do 0,30 mg/kg/dan, ki se ga daje v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka po presaditvi drugih alogenskih presadkov Priporočila o odmerjanju po presaditvah pljuč, trebušne slinavke in črevesa temeljijo na majhnem številu podatkov prospektivnih kliničnih preskušanj z zdravilom Prograf. Zdravilo Prograf so po

presaditvi pljuč uporabljali v začetnem peroralnem odmerku od 0,10 do 0,15 mg/kg/dan, po presaditvi trebušne slinavke v začetnem peroralnem odmerku 0,2 mg/kg/dan in po presaditvi črevesa v začetnem peroralnem odmerku 0,3 mg/kg/dan.

Spremljanje koncentracije zdravila

Odmerjanje mora v prvi vrsti temeljiti na klinični oceni zavrnitve in prenašanja vsakega posameznega bolnika s pomočjo nadziranja najnižjih koncentracij takrolimusa v polni krvi.

Kot pomoč za optimizacijo odmerjanja je na voljo več imunskih analiz za določanje koncentracije takrolimusa v polni krvi. Primerjavo v literaturi objavljenih koncentracij ter individualnih vrednosti v klinični praksi je treba previdno oceniti in poznati uporabljene metode. V klinični praksi se za nadziranje koncentracije v polni krvi trenutno uporabljajo imunske metode. Razmerje med najnižjimi koncentracijami takrolimusa (C12) in sistemsko izpostavljenostjo (AUC 0-12) je pri obeh farmacevtskih oblikah, pri zrncih Modigraf in kapsulah Prograf, podobno.

V obdobju po presaditvi je treba nadzirati najnižjo koncentracijo takrolimusa v krvi. Najnižjo koncentracijo takrolimusa je treba določiti približno 12 ur po uporabi zrnc Modigraf, tik pred naslednjim odmerkom. V prvih dveh tednih po presaditvi priporočamo pogosto nadziranje najnižjih koncentracij, nato pa periodično med vzdrževalnim zdravljenjem. Najnižje koncentracije v krvi je treba v zgodnjem potransplantacijskem obdobju nadzirati najmanj dvakrat tedensko in nato redno med vzdrževalnim zdravljenjem. Najnižje koncentracije takrolimusa v krvi je treba skrbno nadzirati tudi, ko se pojavijo klinični znaki toksičnosti ali akutne zavrnitve, po zamenjavi zrnc Modigraf s kapsulami Prograf, prilagoditvah odmerka, spremembah imunosupresivnega režima ali ob sočasni uporabi učinkovin, ki lahko spremenijo koncentracije takrolimusa v polni krvi (glejte poglavje 4.5). Pogostnost

nadziranja koncentracije v krvi mora temeljiti na kliničnih potrebah. Takrolimus je učinkovina z majhnim očistkom, zato lahko po prilagoditvi odmerka zdravila Modigraf do vzpostavitve ciljnega stanja dinamičnega ravnovesja traja več dni (glejte poglavje 5.2).

Podatki iz kliničnih študij kažejo, da je mogoče večino bolnikov uspešno nadzirati, če je najnižja koncentracija takrolimusa v krvi vzdrževana pod 20 ng/ml. Pri tolmačenju koncentracije v polni krvi je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje. V klinični praksi so bile najnižje koncentracije v polni krvi v zgodnjem obdobju po presaditvi pri prejemnikih jeter na splošno od 5 do 20 ng/ml in pri prejemnikih ledvice ali srca od 10 do 20 ng/ml. Med poznejšim vzdrževalnim zdravljenjem so bile koncentracije v krvi pri prejemnikih jeter, ledvic ali srca na splošno od 5 do 15 ng/ml.

Posebne skupine bolnikov Okvara jeter

Za ohranitev najnižje koncentracije v krvi znotraj priporočenega ciljnega območja utegne biti pri bolnikih s hudo okvaro jeter potrebno zmanjšanje odmerka.

Okvara ledvic

Delovanje ledvic ne vpliva na farmakokinetiko takrolimusa (glejte poglavje 5.2), zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Vendar je zaradi nefrotoksičnega potenciala takrolimusa priporočljivo skrbno nadziranje delovanja ledvic (vključno z rednim določanjem koncentracije kreatinina v serumu, izračunavanjem očistka kreatinina in nadziranjem izločanja urina).

Rasa

Pri bolnikih črne rase bodo za dosego enakih najnižjih koncentracij morda potrebni višji odmerki takrolimusa kot pri bolnikih kavkazijskega porekla.

Spol

Ni dokazov, da bi bili pri bolnikih moškega in ženskega spola potrebni različni odmerki za dosego enakih najnižjih koncentracij.

Starejši ljudje

Trenutno ni dokazov, da bi bila pri starejših ljudeh potrebna prilagoditev odmerjanja.

Pediatrična populacija

Na splošno potrebujejo pediatrični bolniki za dosego podobnih koncentracij v krvi od 1,5 do 2-krat večje odmerke kot odrasli.

Način uporabe

Zdravljenje s takrolimusom se praviloma začne peroralno. Če je potrebno, je mogoče v vodi suspendirana zrnca Modigraf aplicirati po nazogastrični sondi.

Priporočeno je, da bolnik peroralni dnevni odmerek zdravila Modigraf vzame v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).

Za dosego največje absorpcije je treba zdravilo zrnca Modigraf praviloma jemati na prazen želodec ali vsaj 1 uro pred ali 2 do 3 ure po jedi (glejte poglavje 5.2).

Potrebni dnevni odmerek se preračuna iz bolnikove telesne mase, in tako, da se uporabi najmanjše možno število vrečk. Za pripravo suspenzije v kozarcu je treba uporabiti 2 ml vode (pri sobni temperaturi) na 1 mg takrolimusa (skupno največ do 50 ml, odvisno od bolnikove telesne mase). Ne uporabljajte materialov, ki vsebujejo polivinilklorid (PVC) (glejte poglavje 6.2). V vodo dodajte zrnca in mešajte. Uporaba kakršnihkoli tekočin ali pripomočkov za praznjenje vrečk ni priporočljiva.

Suspenzijo se lahko izsesa z injekcijsko brizgo ali jo bolnik zaužije neposredno. Po tem je kozarec potrebno sprati z enako količino vode in zaužiti tudi vodo, uporabljeno za spiranje. Suspenzijo je treba zaužiti takoj po pripravi.

Preobčutljivost na takrolimus ali katerokoli pomožno snov (navedeno v poglavju 6.1). Preobčutljivost na druge makrolide.

Pri kritično bolnih o uporabi zrnc Modigraf po začasni zamenjavi z zdravilom Prograf ali zdravilom Advagraf, podatki o varnosti niso na voljo.

Zdravila Modigraf ne smemo zamenjati z zdravilom Advagraf, ker ne moremo izključiti klinično pomembne razlike v biološki uporabnosti med zdraviloma. Opazili so napake pri uporabi zdravila, vključno z nepazljivim, nenamernim ali nenadzorovanim zamenjevanjem zdravil s takrolimusom v farmacevtskih oblikah s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem. Pri tem so se pojavili resni neželeni učinki, vključno z zavrnitvijo presadka, ali drugi neželeni učinki, ki bi lahko bili posledica premajhne ali prevelike izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki morajo ves čas jemati zdravilo s takrolimusom v isti farmacevtski obliki z ustreznim dnevnim režimom odmerjanja. Sprememba farmacevtske oblike zdravila ali režima odmerjanja lahko poteka le pod strogim nadzorom zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

V začetnem obdobju po presaditvi je treba rutinsko nadzirati naslednje parametre: krvni tlak, EKG, nevrološko stanje in stanje vida, koncentracijo glukoze na tešče, elektrolite (zlasti kalij), teste delovanja jeter in ledvic, hematološke parametre, koagulacijske vrednosti in koncentracijo beljakovin v plazmi. Če se pojavijo klinično pomembne spremembe, je treba razmisliti o prilagoditvi imunosupresivne sheme.

Učinkovine z možnim medsebojnim delovanjem

Zaviralci ali induktorji CYP3A4 se smejo sočasno s takrolimusom jemati le po posvetu z zdravnikom specialistom za zdravljenje bolnikov s presadki, saj obstaja tveganje za medsebojno delovanje zdravil, zaradi katerega lahko pride do resnih neželenih učinkov, vključno z zavrnitvijo ali toksičnostjo (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba takrolimusa z zaviralci CYP3A4 lahko zviša njegove koncentracije v krvi, kar lahko povzroči resne neželene učinke, vključno z nefrotoksičnostjo, nevrotoksičnostjo in podaljšanjem intervala QT. Priporoča se izogibanje sočasnemu jemanju močnih zaviralcev CYP3A4 (kot so ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin in josamicin) in takrolimusa. Če je sočasno jemanje neizogibno, mora zdravnik specialist za zdravljenje bolnikov s presadki pogosto spremljati koncentracije takrolimusa v krvi, s čimer je treba začeti v nekaj prvih dneh sočasnega jemanja zdravil, in po potrebi prilagoditi odmerek takrolimusa, da se zagotovi vzdrževanje nespremenjene izpostavljenosti takrolimusu. Pozorno je treba spremljati tudi ledvično funkcijo, EKG, vključno z intervalom QT, in klinično stanje bolnika.

Odmerek je treba prilagoditi na osnovi posameznega primera vsakega bolnika. Ob začetku zdravljenja je lahko potrebno takojšnje zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.5).

Prekinitev zdravljenja z zaviralci CYP3A4 lahko na podoben način vpliva na hitrost presnove takrolimusa, kar privede do supraterapevtskih koncentracij takrolimusa v krvi, zato sta potrebna pozorno spremljanje in nadzor zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba takrolimusa z induktorji CYP3A4 lahko zniža njegove koncentracije v krvi, kar lahko poveča tveganje za zavrnitev presadka. Priporoča se izogibanje sočasnemu jemanju takrolimusa z močnimi induktorji CYP3A4 (kot so rifampicin, fenitoin in karbamazepin). Če je sočasno jemanje neizogibno, mora zdravnik specialist za zdravljenje bolnikov s presadki pogosto spremljati koncentracije takrolimusa v krvi, s čimer je treba začeti v nekaj prvih dneh sočasnega jemanja zdravil, in po potrebi prilagoditi odmerek takrolimusa, da se zagotovi vzdrževanje nespremenjene izpostavljenosti takrolimusu. Pozorno je treba spremljati tudi delovanje presadka (glejte poglavje 4.5).

Prekinitev zdravljenja z induktorji CYP3A4 lahko na podoben način vpliva na hitrost presnove takrolimusa, kar privede do supraterapevtskih koncentracij takrolimusa v krvi, zato je potrebno pozorno spremljanje in nadzor zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki.

P-glikoprotein

Pri sočasni uporabi takrolimusa z zdravili, ki zavirajo P-glikoprotein, je potrebna previdnost, saj lahko pride do zvišanja koncentracij takrolimusa. Skrbno je treba spremljati koncentracijo takrolimusa v polni krvi in bolnikovo klinično stanje. Morda bo treba prilagoditi odmerek takrolimusa (glejte poglavje 4.5).

Zdravila rastlinskega izvora

Med jemanjem zdravila Modigraf bolniki ne smejo uporabljati zdravil rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) ali zdravil rastlinskega izvora. Obstaja namreč nevarnost za medsebojno delovanje, ki zniža koncentracijo takrolimusa v krvi in zmanjša njegov klinični učinek ali zviša koncentracijo takrolimusa v krvi in tveganje za njegovo toksičnost (glejte poglavje 4.5).

Drugo medsebojno delovanje

Kombinirani uporabi ciklosporina in takrolimusa se je treba izogniti; pri bolnikih, ki so prej dobivali ciklosporin, je treba takrolimus uporabiti previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Zaužitju velikih količin kalija ali diuretikom, ki zadržujejo kalij, se je treba izogniti (glejte poglavje 4.5).

Določene kombinacije takrolimusa z zdravili, za katere je znano, da imajo nevrotoksične učinke, lahko povečajo tveganje za te učinke (glejte poglavje 4.5).

Cepljenje

Imunosupresivi lahko poslabšajo odziv na cepljenje, zato je cepljenje med zdravljenjem s takrolimusom lahko manj učinkovito. Izogniti se je treba uporabi živih oslabljenih cepiv.

Nefrotoksičnost

Takrolimus lahko pri bolnikih po presaditvi povzroči okvaro ledvične funkcije. Akutna ledvična okvara lahko brez aktivne intervencije napreduje do kronične ledvične okvare. Bolnike z okvarjeno ledvično funkcijo je treba pozorno spremljati, saj bo odmerek takrolimusa morda treba zmanjšati. Tveganje za nefrotoksičnost je lahko večje, če se takrolimus jemlje sočasno z zdravili, povezanimi z nefrotoksičnostjo (glejte poglavje 4.5). Izogibati se je treba sočasni uporabi takrolimusa z zdravili, za katera je znano, da imajo nefrotoksične učinke. Ko je sočasno jemanje neizogibno, je treba pozorno spremljati najnižjo koncentracijo takrolimusa v krvi in ledvično funkcijo ter zmanjšati odmerek, če pride do nefrotoksičnosti.

Bolezni prebavil

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o perforaciji prebavil. Ker je perforacija prebavil medicinsko pomemben dogodek, ki lahko privede do življenjsko nevarnega ali resnega stanja, je pri pojavu simptomov ali znakov potrebno nemudoma uvesti ustrezno zdravljenje.

Ker se lahko koncentracija takrolimusa v krvi med obdobji driske močno spremeni, je med takšnimi obdobji priporočljivo dodatno nadziranje koncentracije takrolimusa.

Srčne bolezni

Ventrikularno hipertrofijo ali hipertrofijo septuma, opisani kot kardiomiopatije, so opazili v redkih primerih. Večina primerov je bila reverzibilna in se je pojavila v primerih, ko je bila najnižja koncentracija takrolimusa v krvi veliko višja, kot je priporočena najvišja raven. Drugi dejavniki, za katere je ugotovljeno, da povečujejo tveganje za te klinične motnje, so obstoječa bolezen srca, jemanje kortikosteroidov, hipertenzija, moteno delovanje ledvic ali jeter, okužbe, preobremenitev s tekočino in edemi. Glede na to je treba zelo ogrožene bolnike, še posebej male otroke in tiste, ki se zdravijo z intenzivno imunosupresijo, nadzorovati s preiskavami, kot sta ehokardiografija ali EKG, in sicer pred

presaditvijo in po njej (npr. uvodoma po 3 mesecih in potem pri 9–12 mesecih). Če se pojavijo nenormalnosti, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila Modigraf ali o prehodu na drugo imunosupresivno zdravilo. Takrolimus lahko podaljša interval QT in lahko povzroči Torsades de pointes. Previdnost je potrebna pri bolnikih z dejavniki tveganja za podaljšan interval QT, vključno z bolniki, ki imajo podaljšani QT interval v anamnezi ali družinski anamnezi, kongestivno srčno popuščanje, bradiaritmije in elektrolitsko neravnovesje. Previdnost je tudi potrebna pri bolnikih, ki imajo diagnosticiran ali pri njih obstaja sum na prirojen podaljšan QT sindrom, pri bolnikih, s pridobljenim podaljšanjem QT intervalom, ali bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki podaljšujejo QT interval, izzovejo neravnovesje elektrolitov ali pa so znana, da vplivajo na izpostavljenost takrolimusu (glejte poglavje 4.5).

Limfoproliferativna in maligna obolenja

Pri bolnikih, ki so se zdravili s takrolimusom, so poročali o pojavu z Epstein-Barr virusom (EBV) povezanih limfoproliferativnih bolezni in drugih malignih obolenj, vključno s kožnimi raki in Kaposijevim sarkomom (glejte poglavje 4.8).

Pri kombiniranem zdravljenju z imunosupresivi, npr. sočasna uporaba antilimfocitnih protiteles (npr. baziliksimab, daclizumab), se tveganje za pojav z EBV povezanih limfoproliferativnih bolezni poveča. Poročali so, da pri EBV-VCA (antigen virusne kapside) negativnih bolnikih obstaja večje tveganje za razvoj limfoproliferativnih bolezni. Pri tej skupini bolnikov je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Modigraf treba izvesti serološko testiranje na EBV-VCA. Med zdravljenjem je priporočljivo skrbno nadziranje z EBV-PCR. Pozitiven EBV-PCR lahko traja mesece in sam po sebi ni kazalec limfoproliferativne bolezni ali limfoma.

Pri bolnikih, ki so prejemali takrolimus, so poročali o Kaposijevem sarkomu, vključno s primeri z agresivno obliko bolezni in smrtnimi izidi. V nekaterih primerih so po zmanjšanju intenzivnosti imunosupresivnega zdravljenja opazili regresijo Kaposijevega sarkoma.

Enako kot pri drugih imunosupresivih obstaja potencialno tveganje za maligne kožne spremembe, zato je treba izpostavljenost sončni in ultravijolični svetlobi omejiti: bolnik naj nosi varovalna oblačila in naj uporablja sredstvo za sončenje z visokim zaščitnim faktorjem.

Tako kot pri drugih močnih imunosupresivih tudi pri tem zdravilu tveganje za sekundarnega raka ni znano.

Okužbe, vključno z oportunističnimi okužbami

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, vključno z zdravilom Modigraf, obstaja večje tveganje za pojav okužb, vključno z oportunističnimi okužbami (bakterijskimi, glivičnimi, virusnimi in protozojskimi), kot so okužba s citomegalovirusom (CMV), z virusom BK povezana nefropatija in z virusom JC povezana progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML). Pri bolnikih je tudi večje tveganje za pojav okužb z virusnim hepatitisom (na primer reaktivacija okužbe s hepatitisom B ali C ali prva okužba z njima, kot tudi s hepatitisom E, ki lahko postane kronična). Te okužbe so pogosto povezane z visoko skupno obremenitvijo z imunosupresivi in lahko vodijo do resnih ali smrtno nevarnih stanj, vključno z zavrnitvijo presadka, kar morajo zdravniki upoštevati pri diferencialni diagnostiki pri bolnikih, ki se zdravijo z imunosupresivi in ki imajo oslabljeno delovanje jeter ali ledvic ali nevrološke simptome. Preventiva in obvladovanje morajo biti v skladu z ustreznimi kliničnimi smernicami.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Poročali so, da se je pri bolnikih, ki se zdravijo s takrolimusom, razvil sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome). Če se pri bolnikih, ki jemljejo takrolimus, pojavijo znaki, ki kažejo na PRES, kot so glavobol, spremenjeno duševno stanje, krči in motnje vida, je treba izvesti radiološko slikanje (npr. MRI). Če se ugotovi prisotnost PRES, je potreben ustrezen nadzor krvnega tlaka in krčev ter takojšnja prekinitev sistemske uporabe takrolimusa. Večina bolnikov si po vpeljavi ustreznih ukrepov popolnoma opomore.

Očesne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o očesnih motnjah, ki so včasih napredovale do izgube vida. V nekaterih primerih so poročali o prenehanju teh motenj po prehodu na drugo imunosupresivno zdravljenje. Bolnikom je treba naročiti, da morajo sporočiti vsako spremembo ostrine vida, spremembo barvnega vida, zamegljen vid ali izpad vidnega polja; v takšnih primerih je priporočljiva takojšnja obravnava in napotitev k oftalmologu, če je potrebno.

Trombotična mikroangiopatija (TMA) (vključno s hemolitično-uremičnim sindromom (HUS) in trombotično trombocitopenično purpuro (TTP))

Pri bolnikih s hemolitično anemijo, trombocitopenijo, utrujenostjo, nihajočimi nevrološkimi manifestacijami, ledvično okvaro in zvišano telesno temperaturo je treba razmisliti o diagnozi TMA, vključno s trombotično trombocitopenično purpuro (TTP) in hemolitično-uremičnim sindromom (HUS), ki včasih vodijo do odpovedi ledvic ali se končajo s smrtjo. Če se diagnosticira TMA, je potrebno takojšnje zdravljenje in po presoji lečečega zdravnika je treba razmisliti o prekinitvi takrolimusa.

Sočasna uporaba takrolimusa in zaviralca tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR – mammalian Target of Rapamycin) (npr. sirolimus, everolimus) lahko poveča tveganje za trombotično mikroangiopatijo (vključno s hemolitično-uremičnim sindromom in trombotično trombocitopenično purpuro).

Čista aplazija eritrocitov

Pri bolnikih, ki so se zdravili s takrolimusom, so poročali o primerih čiste aplazije eritrocitov (PRCA-pure red cell aplasia). Pri vseh bolnikih so bili prisotni dejavniki tveganja za čisto aplazijo

eritrocitov, kot so okužba s parvovirusom B19, druga bolezen ali sočasno jemanje zdravil, povezanih s PRCA.

Posebne skupine bolnikov

Pri bolnikih nekavkazijskega porekla in bolnikih z večjim imunološkim tveganjem (npr. retransplantacija, dokaz panelnih reaktivnih protiteles (PRA)) je izkušenj malo.

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2). Pomožne snovi

Ker zrnca Modigraf vsebujejo laktozo, bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, popolno odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vrečko, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija‘.

Presnovno medsebojno delovanje

Presnova sistemsko razpoložljivega takrolimusa poteka z jetrnim CYP3A4. Obstajajo tudi dokazi o gastrointestinalni presnovi s CYP3A4 v črevesni steni. Sočasna uporaba zdravil ali zdravil rastlinskega izvora, ki zavirajo ali inducirajo CYP3A4, lahko vpliva na presnovo takrolimusa in zviša ali zniža njegovo koncentracijo v krvi. Prekinitev zdravljenja s takšnimi zdravili ali zdravili rastlinskega izvora lahko na podoben način vpliva na hitrost presnove takrolimusa in posledično na njegove koncentracije v krvi.

Farmakokinetične študije so pokazale, da je zvišanje koncentracij takrolimusa v krvi ob sočasnem jemanju z zaviralci CYP3A4 v glavnem posledica večje biološke uporabnosti peroralnega takrolimusa zaradi zaviranja gastrointestinalne presnove. Učinek na jetrni očistek je manj izrazit.

Zelo priporočljivo je, da koncentracijo takrolimusa v krvi in delovanje presadka, podaljšanje intervala QT (s pomočjo EKG), ledvično funkcijo in druge neželene učinke, vključno z nevrotoksičnostjo, skrbno nadzira zdravnik specialist za zdravljenje bolnikov s presadki, kadarkoli se sočasno uporabljajo učinkovine, ki lahko spremenijo presnovo CYP3A4, in po potrebi prilagodi ali prekine odmerek takrolimusa, da bi se ohranila približno enaka izpostavljenost takrolimusu (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Bolnike je treba na podoben način pozorno spremljati, ko takrolimus jemljejo sočasno z več učinkovinami, ki vplivajo na CYP3A4, saj se vplivi na izpostavljenost takrolimusu lahko povečajo ali izničijo.

Zdravila, ki vplivajo na presnovo takrolimusa, so navedena v spodnji preglednici. Primeri medsebojnega delovanja zdravil niso vseobsežni ali celoviti, zato je ob sočasnem jemanju takrolimusa s posameznim zdravilom treba preveriti povzetek glavnih značilnosti zadevnega zdravila in se seznaniti z informacijami, povezanimi s presnovno potjo, medsebojnim delovanjem, morebitnimi tveganji, ter z informacijami glede določenih ukrepov, ki jih je treba sprejeti glede sočasnega jemanja zdravil.

Zdravila, ki vplivajo na takrolimus

Sočasna uporaba takrolimusa in zaviralca tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR) (npr. sirolimus, everolimus) lahko poveča tveganje za trombotično mikroangiopatijo (vključno s hemolitično-uremičnim sindromom in trombotično trombocitopenično purpuro) (glejte poglavje 4.4).

Izogibati se je treba vnosu velikih količin kalija in uporabi diuretikov, ki varčujejo s kalijem (npr. amilorid, triamteren ali spironolakton), saj je zdravljenje s takrolimusom lahko povezano s hiperkaliemijo ali lahko poslabša predhodno obstoječo hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.4). Potrebna je previdnost, če se takrolimus jemlje sočasno z ostalimi učinkovinami, ki povečajo nivo serumskega kalija, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), saj je trimetoprim, kot tudi amilorid, poznan kot diuretik, ki varčuje s kalijem. Priporoča se skrbno spremljanje nivoja serumskega kalija.

Vpliv takrolimusa na presnovo drugih zdravil

Takrolimus je znan zaviralec CYP3A4, zato lahko njegova sočasna uporaba z zdravili, ki se presnavljajo s CYP3A4, vpliva na presnovo takšnih zdravil.

Pri sočasni uporabi takrolimusa se razpolovni čas ciklosporina podaljša. Poleg tega se lahko pojavijo sinergistični/aditivni nefrotoksični učinki. Zato kombinirana uporaba ciklosporina in takrolimusa ni priporočljiva; pri bolnikih, ki so prej dobivali ciklosporin, je treba takrolimus uporabiti previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dokazano je, da takrolimus zvišuje koncentracijo fenitoina v krvi.

Takrolimus lahko zmanjša očistek steroidnih kontraceptivov in tako povzroči večjo izpostavljenost hormonom. Zato je pri odločanju za kontracepcijsko zaščito potrebna posebna previdnost.

O interakcijah med takrolimusom in statini je na voljo malo podatkov. Klinični podatki kažejo, da sočasna uporaba takrolimusa v glavnem ne spremeni farmakokinetike statinov.

Podatki, zbrani na živalih, kažejo, da bi takrolimus lahko zmanjšal očistek in podaljšal razpolovni čas pentobarbitala in fenazona.

Mikofenolna kislina; previdnost je potrebna pri prehodu s kombiniranega zdravljenja s ciklosporinom, ki ovira enterohepatično kroženje mikofenolne kisline, na takrolimus, ki tega učinka nima, kajti takšen prehod lahko spremeni izpostavljenost mikofenolni kislini. Zdravila, ki ovirajo enterohepatično kroženje mikofenolne kisline, lahko zmanjšajo plazemsko koncentracijo in učinkovitost mikofenolne kisline. V primeru prehoda s ciklosporina na takrolimus ali obratno je lahko ustrezno terapevtsko spremljanje mikofenolne kisline.

Imunosupresivi lahko poslabšajo odziv na cepljenje, zato je cepljenje med zdravljenjem s takrolimusom lahko manj učinkovito. Izogniti se je treba uporabi živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Podatki pri ženskah kažejo, da takrolimus prehaja skozi placento. Pri novorojenčku obstaja tveganje za hiperkaliemijo (npr. pojavnost 7,2 % pri novorojenčkih, tj. 8 od 111), ki pa se spontano normalizira.

Zdravljenje s takrolimusom pride v poštev tudi pri nosečnicah, če ni varnejše alternative in če pričakovana korist opravičuje možno tveganje za plod. V primeru izpostavljenosti in utero je novorojenčka priporočljivo spremljati glede možnih neželenih učinkov takrolimusa (zlasti učinki na ledvice).

Rezultati neintervencijske študije varnosti po izdaji dovoljenja za promet (EUPAS37025)

V študiji varnosti po izdaji dovoljenja za promet so analizirali 2905 primerov nosečnosti iz mednarodnega registra presaditev za preučevanje nosečnosti (ang. Transplant Pregnancy Registry International – TPRI) za oceno rezultatov pri ženskah, zdravljenih s takrolimusom (383 prospektivnih poročil, vključno z 247 bolnicami s presajeno ledvico in 136 bolnicami s presajenimi jetri), in tistih, ki so se zdravile z drugimi imunosupresivi. Rezultati študije na podlagi omejenih podatkov

(289 primerov prospektivno poročanih nosečnosti, pri katerih je bila posameznica izpostavljena takrolimusu v prvem trimesečju) niso pokazali povečanega tveganja za večje malformacije. Pri ženskah, zdravljenih s takrolimusom, je bila opažena večja prevalenca spontanega splava v primerjavi z ženskami, ki so se zdravile z alternativnimi imunosupresivi. Tudi pri bolnicah s presajeno ledvico je bila prevalenca preeklampsije večja pri ženskah, zdravljenih s takrolimusom. Vendar na splošno ni bilo zadostnih dokazov za opredelitev tveganja za ta izida. Pri bolnicah s presajenimi jetri in ledvico, ki so bile izpostavljene takrolimusu, je bilo 45–55 % živorojenih otrok rojenih prezgodaj, pri čemer jih je 75–85 % imelo glede na svojo gestacijsko starost normalno porodno telesno maso. Podobne rezultate so opazili tudi pri drugih imunosupresivih, vendar pa je bilo dokazov, ki bi omejevali zaključke, malo.

Pri podganah in kuncih je takrolimus povzročil embriofetalne toksične učinke v odmerkih, ki so imeli toksične učinke pri materah (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Podatki pri ljudeh kažejo, da se takrolimus izloča v materino mleko. Ker ni mogoče izključiti škodljivih učinkov na novorojenčka, ženske med zdravljenjem s takrolimusom ne smejo dojiti.

Plodnost

Pri podganah so opazili negativen vpliv takrolimusa na plodnost samcev; kazal se je z zmanjšanjem števila in gibljivosti semenčic (glejte poglavje 5.3).

Takrolimus lahko povzroči motnje vida in nevrološke motnje. Ta učinek se lahko stopnjuje, če se

takrolimus uporablja skupaj z alkoholom.

Študij o vplivu takrolimusa (Modigraf) na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Povzetek varnostnega profila zdravila

Profil neželenih učinkov zdravila je pri imunosupresivih pogosto težko ugotoviti zaradi osnovne bolezni in sočasne uporabe več zdravil.

Najpogosteje (pri > 10 % bolnikov) so poročali o neželenih učinkih, kot so tremor, okvara ledvic, hiperglikemična stanja, diabetes mellitus, hiperkaliemija, okužbe, hipertenzija in nespečnost.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti takole: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Infekcijske in parazitske bolezni

Tako kot med zdravljenjem z drugimi močnimi imunosupresivi bolnike tudi med zdravljenjem s takrolimusom pogosto bolj ogrožajo okužbe (virusne, bakterijske, glivične, protozojske). Potek obstoječih okužb se lahko poslabša. Pojavijo se lahko generalizirane in lokalizirane okužbe.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, vključno z zdravilom Modigraf, so poročali o primerih okužbe s CMV, z virusom BK povezane nefropatije in z virusom JC povezane progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML).

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Bolnike, ki prejemajo imunosupresive, bolj ogroža pojav malignih obolenj. V povezavi z zdravljenjem s takrolimusom so poročali o benignih in malignih novotvorbah, vključno z limfoproliferativnimi boleznimi, povezanimi z EBV, kožnimi malignimi novotvorbami in Kaposijevim sarkomom.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

pogosti: anemija, trombocitopenija, levkopenija, nenormalen izvid analize eritrocitov, levkocitoza

občasni: koagulopatije, pancitopenija, nevtropenija, nenormalni izvidi analiz koagulacije in krvavitev, trombotična mikroangiopatija

redki: trombotična trombocitopenična purpura, hipoprotrombinemija neznana

pogostnost: čista aplazija eritrocitov, agranulocitoza, hemolitična anemija, febrilna nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

Pri bolnikih, ki so dobivali takrolimus, so opisane alergijske in anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.4).

Bolezni endokrinega sistema redki: hirzutizem

Presnovne in prehranske motnje

zelo pogosti: diabetes mellitus, hiperglikemična stanja, hiperkaliemija

pogosti: metabolična acidoza, druge nepravilnosti elektrolitov, hiponatriemija, preobremenitev s tekočino, hiperurikemija, hipomagneziemija, hipokaliemija, hipokalciemija, zmanjšanje apetita, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija

občasni: dehidracija, hipoglikemija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija

Psihiatrične motnje

zelo pogosti: nespečnost

pogosti: zmedenost in dezorientiranost, depresija, simptomi anksioznosti, halucinacije, duševne motnje, potrtost, motnje razpoloženja, nočne more

občasni: psihotična motnja

Bolezni živčevja

zelo pogosti: glavobol, tremor

pogosti: bolezni živčevja, epileptični napadi, motnje zavesti, periferne nevropatije, omotica, parestezije in disestezije, motena sposobnost pisanja

občasni: encefalopatija, krvavitve v osrednje živčevje in cerebrovaskularni incidenti, koma, motnje govora in jezika, paraliza in pareza, amnezija

redki: hipertonija

zelo redki: miastenija neznana

pogostnost: posteriorni reverzibilni encefalopatični sindrom (PRES)

Očesne bolezni

pogosti: očesne bolezni, zamegljen vid, fotofobija občasni: katarakta

redki: slepota

ni znano: nevropatija vidnega živca

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta pogosti: tinitus

občasni: hipakuza

redki: nevrosenzorična naglušnost

zelo redki: okvara sluha

Srčne bolezni

pogosti: ishemična bolezen koronarih arterij, tahikardija

občasni: srčno popuščanje, ventrikularne aritmije in zastoji srca, supraventrikularne aritmije, kardiomiopatije, ventrikularna hipertrofija, palpitacije

redki: perikardialni izliv

zelo redki: Torsades de pointes

Žilne bolezni

zelo pogosti: hipertenzija

pogosti: trombembolični in ishemični dogodki, žilna hipotenzija, krvavitev, bolezen perifernih žil

občasni: globoka venska tromboza v udih, šok, infarkt

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosti: parenhimske bolezni pljuč, dispneja, plevralni izliv, kašelj, faringitis, zamašenost nosu in vnetja

občasni: dihalna odpoved, bolezni dihal, astma redki: akutni respiratorni distresni sindrom

Bolezni prebavil

zelo pogosti: driska, navzea

pogosti: gastrointestinalne motnje, bruhanje, bolečine v prebavilih in trebuhu, vnetja v prebavilih, krvavitve v prebavilih, razjede in perforacije v prebavilih, ascites, stomatitis in razjede, zaprtje, dispepsija, flatulenca, napenjanje in napihnjenost, mehko blato

občasni: akutni in kronični pankreatitis, paralitični ileus, gastroezofagealna refluksna bolezen, okvarjeno praznjenje želodca

redki: psevdocista pankreasa, subileus

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

pogosti: bolezni žolčevoda, okvara jetrnih celic in hepatitis, holestaza in zlatenica redki: venookluzivna bolezen jeter, tromboza jetrne arterije

zelo redki: odpoved jeter

Bolezni kože in podkožja

pogosti: izpuščaj, srbenje, alopecija, akne, močnejše znojenje občasni: dermatitis, fotosenzibilnost

redki: toksična epidermalna nekroliza (Lyellova bolezen) zelo redki: Stevens-Johnsonov sindrom

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

pogosti: artralgija, bolečine v hrbtu, mišični krči, bolečine v okončini občasni: težave s sklepi

redki: zmanjšanje gibljivosti

Bolezni sečil

zelo pogosti: okvara ledvic

pogosti: odpoved ledvic, akutna odpoved ledvic, toksična nefropatija, nekroza ledvičnih tubulov, motnje v delovanju sečil, oligurija, motnje v mehurju in sečnici

občasni: hemolitično-uremični sindrom, anurija zelo redki: nefropatija, hemoragični cistitis

Motnje reprodukcije in dojk

občasni: dismenoreja in krvavitev iz maternice

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

pogosti: vročinska stanja, bolečine in nelagodje, astenična stanja, edemi, moteno zaznavanje telesne temperature

občasni: gripi podobna bolezen, občutek živčnosti, nenormalno počutje, odpoved več organov, občutek tiščanja v prsih, intoleranca vročine

redki: padec, razjeda, tiščanje v prsih, žeja zelo redki: povečanje maščobnega tkiva

Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih pogosti: primarna disfunkcija presadka

Preiskave

zelo pogosti: nenormalne vrednosti testov delovanja jeter

pogosti: zvišanje alkalne fosfataze v krvi, povečanje telesna mase

občasni: zvišanje amilaze, nenormalni izvidi preiskave EKG, nenormalni izvidi srčne frekvence in ritma, hujšanje, zvišanje laktat dehidrogenaze v krvi

zelo redki: nenormalen ehokardiogram, podaljšan QT interval na elektrokardiogramu

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolečina v okončini je bila opisana v številnih objavljenih poročilih o primerih kot del bolečinskega sindroma, izzvanega z zaviralci kalcinevrina (CIPS - Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome). Ta se tipično pojavi kot obojestranska in simetrična, huda, ascendentna bolečina v spodnjih okončinah ter je lahko povezana s supraterapevtsko koncentracijo takrolimusa. Sindrom se lahko odzove na zmanjšanje odmerka takrolimusa. V nekaterih primerih je bil potreben prehod na drugo imunosupresivno zdravljenje.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Poročali so o več primerih naključnega prevelikega odmerjanja takrolimusa. Med simptomi so bili tremor, glavobol, navzea in bruhanje, okužbe, urtikarija, letargija in zvišanja ravni sečnine v krvi, kreatinina v serumu in alanin-aminotransferaze.

Specifičnega antidota za takrolimus ni na voljo. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba uporabiti splošne podporne ukrepe in simptomatsko zdravljenje.

Glede na veliko molekulsko maso, slabo vodotopnost in izdatno vezavo na eritrocite in beljakovine v plazmi je mogoče pričakovati, da se takrolimus ne bo dializiral. Pri posameznih bolnikih z zelo visoko koncentracijo v plazmi sta toksične koncentracije učinkovito znižali hemofiltracija ali hemodiafiltracija. Pri peroralni intoksikaciji lahko pomaga izpiranje želodca in/ali uporaba adsorbentov (npr. aktivnega oglja), če so uporabljeni kmalu po zaužitju.