Trecondi 5 g prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Trecondi 5 g
Treosulfan v kombinaciji s fludarabinom je indiciran kot del pripravljalnega zdravljenja (kondicioniranja) pred transplantacijo alogenih krvotvornih matičnih celic (allogeneic haematopoietic stem cell transplantation - alloHSCT) pri odraslih bolnikih in pri pediatričnih bolnikih starejših od enega meseca z malignimi in nemalignimi boleznimi.
Dajanje treosulfana mora nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje s pripravljalnim zdravljenjem, ki mu sledi alloHSCT.
Odmerjanje
Odrasli z maligno boleznijo
Treosulfan dajemo v kombinaciji s fludarabinom.
Priporočeni odmerek in razpored dajanja sta:
-
Treosulfan 10 g/m² telesne površine (body surface area – BSA) na dan v obliki dveurne intravenske infuzije, ki jo dajemo tri zaporedne dni (dnevi -4, -3, -2) pred infuzijo matičnih celic (dan 0). Skupni odmerek treosulfana je 30 g/m²;
-
Fludarabin 30 mg/m² BSA na dan v obliki polurne intravenske infuzije, ki jo dajemo pet zaporednih dni (dnevi -6, -5, -4, -3, -2) pred infuzijo matičnih celic (dan 0). Skupni odmerek fludarabina je 150 mg/m²;
-
Treosulfan je treba dati pred fludarabinom na dneve -4, -3, -2 (shema FT10).
Odrasli z nemaligno boleznijo
Treosulfan dajemo v kombinaciji s fludarabinom s tiotepo ali brez nje.
Priporočeni odmerek in razpored dajanja sta:
-
Treosulfan 14 g/m² telesne površine (body surface area – BSA) na dan v obliki dveurne intravenske infuzije, ki jo dajemo tri zaporedne dni (dnevi -6, -5, -4) pred infuzijo matičnih celic (dan 0). Skupni odmerek treosulfana je 42 g/m²;
-
Fludarabin 30 mg/m² BSA na dan v obliki polurne intravenske infuzije, ki jo dajemo pet zaporednih dni (dnevi -7, -6, -5, -4, -3) pred infuzijo matičnih celic (dan 0). Skupni odmerek fludarabina je 150 mg/m²;
-
Treosulfan je treba dati pred fludarabinom na dneve -6, -5, -4 (shema FT14).
-
Tiotepa 5 mg/kg dvakrat na dan v obliki dveh intravenskih infuzij v času 2-4 ur na dan -2 pred
infuzijo matičnih celic (dan 0).
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija, starejša od 1 meseca
Treosulfan dajemo v kombinaciji s fludarabinom, s tiotepo (intenzivirana shema; shema FT10-14TT) ali brez tiotepe (shema FT10-14).
Priporočeni odmerek in razpored dajanja sta:
-
Treosulfan 10-14 g/m² telesne površine (body surface area - BSA) na dan v obliki dveurne intravenske infuzije, ki jo dajemo tri zaporedne dni (dnevi -6, -5, -4) pred infuzijo matičnih celic (dan 0). Skupni odmerek treosulfana je 30-42 g/m²;
Odmerek treosulfana moramo prilagoditi bolnikovi telesni površini kot sledi (glejte poglavje 5.2):
Telesna površina (m²) Odmerek treosulfana (g/m²) < 0,4 10,0 od ≥ 0,4 do < 0,9 12,0 ≥ 0,9 14,0 -
Fludarabin 30 mg/m² telesne površine na dan v obliki polurne intravenske infuzije, ki jo dajemo pet zaporednih dni (dnevi -7, -6, -5, -4, -3) pred infuzijo matičnih celic (dan 0). Skupni odmerek fludarabina je 150 mg/m²;
-
Treosulfan je treba dati pred fludarabinom.
-
Tiotepa (intenzivirana shema 5 mg/kg dvakrat na dan) v obliki dveh intravenskih infuzij v času
2-4 ur na dan -2 pred infuzijo matičnih celic (dan 0).
Varnost in učinkovitost treosulfana pri otrocih, mlajših od 1 meseca, še nista bili dokazani.
Starejši
Pri nobeni podskupini starejše populacije ni potrebno prilagajanje odmerka.
Okvara ledvic in jeter
Pri blagi ali zmerni okvari prilagajanje odmerka ni potrebno, je pa treosulfan kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro (glejte poglavje 4.3).
Način uporabe
Treosulfan je namenjen za intravensko uporabo v obliki dveurne infuzije.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred rokovanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Pri ravnanju s treosulfanom se izogibajte vdihavanju, stiku s kožo in stiku s sluznicami. Nosečnice ne smejo rokovati s citotoksičnimi zdravili.
Zdravilo moramo dajati intravensko z uporabo varne tehnike za preprečitev ekstravazacije (glejte
poglavje 4.4).
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
preobčutljivost na učinkovino
-
aktivne neobvladane infekcijske bolezni
-
huda sočasna okvara srca, pljuč, jeter ali ledvic
-
Fanconijeva anemija in druge bolezni popravljanja prelomov DNA
-
nosečnost (glejte poglavje 4.6)
-
uporaba živega cepiva
Mielosupresija
Močna mielosupresija s pancitopenijo je želeni terapevtski učinek pripravljalnega zdravljenja na podlagi treosulfana, ki nastopi pri vseh bolnikih. Zato je priporočljivo pogosto spremljanje števila krvničk do okrevanja krvotvornega sistema.
Med fazami hude nevtropenije (mediano trajanje nevtropeničnega obdobja je 14-17,5 dni pri odraslih in 20–22 dni pri pediatričnih bolnikih) se zveča tveganje okužb. Zato pride v poštev profilaktično ali empirično zdravljenje proti okužbam (bakterijskim, virusnim, glivičnim). Podporo v obliki rastnih faktorjev (G-CSF, GM-CSF), trombocitov in/ali rdečih krvničk dajemo, kadar je indicirana.
Sekundarne maligne bolezni
Sekundarne maligne bolezni so dokazane komplikacije pri dolgoročno preživelih bolnikih po alloHSCT. Ni znano, koliko k njihovemu pojavljanju prispeva treosulfan. Bolniku je treba razložiti možno tveganje druge maligne bolezni. Na podlagi podatkov, pridobljenih pri ljudeh, je Mednarodna agencija za raziskave raka (International Agency for Research on Cancer - IARC) klasificirala treosulfan kot rakotvorno snov za ljudi.
Mukozitis
Oralni mukozitis (vključno z zelo hudim) je zelo pogost neželeni učinek kondicioniranja na podlagi treosulfana, ki mu sledi alloHSCT (glejte poglavje 4.8). Priporočljiva je uporaba profilakse mukozitisa (npr. lokalna protimikrobna sredstva, sredstva za zaščito pregrade, led in ustrezna oralna higiena).
Cepiva
Sočasna uporaba živih oslabljenih cepiv ni priporočljiva.
Plodnost
Treosulfan lahko zmanjša plodnost. Zato je treba moškim, ki se zdravijo s treosulfanom, svetovati, naj med zdravljenjem in do 6 mesecev po zdravljenju ne zaplodijo otroka in naj se posvetujejo o možnosti zamrznitve sperme pred začetkom zdravljenja, ker obstaja možnost nepovratne neplodnosti zaradi zdravljenja s treosulfanom.
Pri bolnicah pred menopavzo se pogosto pojavita supresija jajčnikov in amenoreja s simptomi
menopavze (glejte poglavje 4.6).
Pediatrična populacija
Epileptični napadi
Obstajajo posamezna poročila o epileptičnih napadih pri dojenčkih (starih ≤ 4 mesece) s primarnimi imunskimi pomanjkljivostmi po pripravljalnem zdravljenju s treosulfanom v kombinaciji s fludarabinom ali ciklofosfamidom. Zato je treba dojenčke, stare ≤ 4 mesece, spremljati glede znakov nevroloških neželenih učinkov. Čeprav ni bilo mogoče dokazati, da je bil vzrok treosulfan, pride pri otrocih, mlajših od 1 leta, v poštev uporaba profilakse s klonazepamom.
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih s kondicioniranjem na podlagi treosulfana, obstaja značilna povezava med starostjo in toksičnostjo za dihala.
Pri otrocih, mlajših od enega leta (predvsem z nemalignimi boleznimi, posebno imunskimi pomanjkljivostmi), je bila pogostejša respiracijska toksičnost stopnje III/IV, mogoče zaradi okužb pljuč, ki so že obstajale pred začetkom pripravljalnega zdravljenja.
Plenični izpuščaj
Plenični izpuščaj se lahko pojavi pri majhnih otrocih zaradi izločanja treosulfana v urin. Zato je treba
do 6-8 ur po vsaki infuziji treosulfana pogosto menjavati plenice. Ekstravazacija
Treosulfan velja za iritant. Pri intravenskem dajanju je treba uporabljati varno tehniko. Če posumimo na ekstravazacijo, je treba izvesti splošne varnostne ukrepe. Za noben specifičen ukrep ni bilo dokazano, da bi bil posebej priporočljiv.
Pri kemoterapiji z velikimi odmerki niso opazili medsebojnega delovanja treosulfana z drugimi zdravili.
Natančne študije in vitro niso popolnoma izključile možnih interakcij med visokimi koncentracijami treosulfana v plazmi in substrati CYP3A4, CYP2C19 ali P-glikoproteina (P-gp). Farmakokinetično modeliranje na podlagi fiziologije je napovedalo šibko (razmerje AUC ≥ 1,25 in < 2) do zmerno (razmerje AUC ≥ 2 in < 5) interakcijo s CYP3A4, šibko interakcijo s CYP2C19 in zanemarljivo (razmerje AUC < 1,25) interakcijo s P-gp. Zato med zdravljenjem s treosulfanom ne smemo dajati zdravil z ozkim terapevtskim indeksom (npr. takrolimusa), ki so substrati za CYP3A4 ali CYP2C19. Glede na čas dajanja vseh zdravil in ustrezne farmakokinetične lastnosti zdravil, ki se uporabljajo sočasno (npr. razpolovni čas), se lahko možnost medsebojnega delovanja zmanjša tako, da »ni medsebojnega delovanja« (razmerje AUC < 1,25), če se vsa zdravila, ki se uporabljajo sočasno, dajo 2 uri pred 2-urno intravensko infuzijo treosulfana ali 8 ur po njej.
Vpliv treosulfana na farmakokinetiko fludarabina ni znan.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Spolno aktivni moški in ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in do 6 mesecev po končanem
zdravljenju uporabljati zanesljivo kontracepcijo.
Nosečnost
O uporabi treosulfana v nosečnosti ni podatkov. Študije na živalih ne zadostujejo za oceno vpliva zdravila na razmoževanje (glejte poglavje 5.3). Treosulfan je kontraindiciran med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Ni znano, ali se treosulfan izloča v materino mleko. Med zdravljenjem s treosulfanom je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Treosulfan lahko zmanjša plodnost pri moških in ženskah (glejte poglavje 4.4). Moški naj se posvetujejo o možnosti zamrznitve sperme pred začetkom zdravljenja, ker obstaja možnost nepovratne neplodnosti.
Kot je znano za druga alkilirajoča sredstva za kondicioniranje, lahko tudi treosulfan pri ženskah pred menopavzo povzroči supresijo jajčnikov in amenorejo s simptomi menopavze.
Treosulfan ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Verjetno bi nekateri neželeni učinki treosulfana, na primer navzea, bruhanje ali omotica, vplivali na te funkcije.
Povzetek varnostnega profila
Močna mielosupresija/pancitopenija je želeni terapevtski učinek pripravljalnega zdravljenja in nastopi pri vseh bolnikih. Število krvničk se po HSCT navadno popravi.
Najpogosteje ugotovljeni neželeni učinki (odrasli/pediatrični bolniki) po kondicioniranju na podlagi treosulfana, ki mu sledi alloHSCT, vključujejo celokupne okužbe (10,1 %/11,6 %), bolezni prebavil (navzea [38,0 %/26,4 %], stomatitis [36,4 %/66,1 %], bruhanje [22,5 %/42,1 %], driska
[14,4 %/33,1 %], bolečina v trebuhu [9,6 %/17,4 %]), utrujenost (14,4 %/1,7 %), hepatotoksičnost (0,3 %/26,4 %), febrilna nevtropenija (10,1 %/1,7 %), zmanjšanje apetita (8,0 %/0,8 %), makulopapulozni izpuščaj (5,2 %/7,4 %), pruritus (2,8 %/10,7 %), alopecija (1,5 %/9,9 %), pireksija (4,1 %/13,2 %), edemi (6,2 %/0,8 %), izpuščaj (0,7 %/5,8 %) in zvišanje alanin-transaminaze (ALT [4,9 %/10,7 %]), aspartat-transaminaze (AST [4,1 %/6,6 %]) in bilirubina (17,1 %/6,6 %).
Odrasli
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Pogostnosti neželenih učinkov, navedene v preglednici v nadaljevanju, izvirajo iz 5 kliničnih preskušanj (v katera je bilo vključenih skupaj 613 bolnikov), v katerih so raziskovali treosulfan v kombinaciji s fludarabinom kot pripravljalno zdravljenje pred alloHSCT pri odraslih bolnikih.
Treosulfan so dajali v razponu odmerkov 10-14 g/m² BSA 3 zaporedne dni.
Neželeni učinki so navedeni v nadaljevanju po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po resnosti v padajočem vrstnem redu.
| Organski sistem | Vsi neželeni učinki/pogostnost | Neželeni učinki stopnje 3-4/pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni* | PogostiOkužbe (bakterijske, virusne, glivične), sepsaaNeznana pogostnostSeptični šokc | PogostiOkužbe (bakterijske, virusne, glivične), sepsaaNeznana pogostnostSeptični šokc |
| Benigne, maligne in neopredeljenenovotvorbe (vključno s cistami in polipi)* | Neznana pogostnostDruga maligna bolezen, povezana z zdravljenjem | Neznana pogostnostDruga maligna bolezen, povezana z zdravljenjem |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema* | Zelo pogostiMielosupresija, pancitopenija, febrilna nevtropenija | Zelo pogostiMielosupresija, pancitopenija, febrilna nevtropenija |
| Bolezni imunskegasistema | PogostiPreobčutljivost | |
| Presnovne in prehranske motnje | PogostiZmanjšan apetitObčasniZmanjšana toleranca za glukozo, vključno s hiperglikemijo in hipoglikemijoNeznana pogostnostAcidozab | PogostiZmanjšan apetitObčasniZmanjšana toleranca za glukozo, vključno s hiperglikemijo in hipoglikemijoNeznana pogostnostAcidozab |
| Psihiatrične motnje | PogostiNespečnostObčasniStanje zmedenosti | NeznanaStanje zmedenosti |
| Bolezni živčevja | PogostiGlavobol, omoticaObčasniIntrakranialna krvavitev, perifernasenzorična nevropatijaNeznana pogostnostEncefalopatija, ekstrapiramidna bolezen, sinkopa, parestezije | ObčasniGlavobolNeznana pogostnost Encefalopatija, intrakranialna krvavitev, sinkopa, periferna senzorična nevropatija |
| Očesne bolezni | Neznana pogostnostSuho oko | |
| Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta | ObčasniVrtoglavica | |
| Srčne bolezni* | PogostiSrčne aritmije (npr. atrijskafibrilacija, sinusna aritmija)Neznana pogostnostZastoj srca, popuščanje srca,miokardni infarkt, perikardialni izliv | ObčasniSrčne aritmije (npr. atrijskafibrilacija, sinusna aritmija)Neznana pogostnostZastoj srca, miokardni infarkt |
| Organski sistem | Vsi neželeni učinki/pogostnost | Neželeni učinki stopnje 3-4/pogostnost |
| Žilne bolezni | PogostiHipertenzija, hipotenzija, rdečicaObčasniHematomNeznana pogostnostEmbolija | ObčasniHipertenzijaNeznana pogostnostEmbolija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | PogostiDispnea, epistaksaObčasniPnevmonitis, plevralni izliv, faringitis ali laringitis, orofaringealna bolečina, kolcanjeNeznana pogostnostBolečina v grlu, kašelj, disfonija | ObčasniDispneaNeznana pogostnost Pnevmonitis, plevralni izliv, faringitis, epistaksa |
| Bolezni prebavil* | Zelo pogostiStomatitis/mukozitis, driska, navzea, bruhanjePogostiBolečina v ustih, gastritis, dispepsija, zaprtje, disfagija, bolečina v trebuhu, bolečina v požiralniku ali prebavilihObčasniKrvavitev v ustih, napihnjenost trebuha, suha ustaNeznana pogostnostKrvavitev v želodec, nevtropeničnikolitis, ezofagitis, analno vnetje | PogostiStomatitis/mukozitis, driska, navzea,bolečina v trebuhuObčasniBruhanje, bolečina v ustih, disfagija, bolečina v požiralniku ali prebavilihNeznana pogostnost Krvavitev v želodec ali v ustih, nevtropenični kolitis |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov* | ObčasniVenookluzivna bolezen jeterNeznana pogostnostHepatotoksičnost, hepatomegalija | Neznana pogostnost Venookluzivna bolezen jeter, hepatotoksičnost |
| Bolezni kože in podkožja | PogostiMakulopapularni izpuščaj, purpura, eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, pruritus, alopecijaObčasniMultiformni eritem, akneiformnidermatitis, izpuščaj, suha kožaNeznana pogostnostKožna nekroza ali razjeda, dermatitis, hiperpigmentacija kožed | ObčasniMakulopapularni izpuščajNeznana pogostnostNekroza kože, purpura, eritem |
| Organski sistem | Vsi neželeni učinki/pogostnost | Neželeni učinki stopnje 3-4/pogostnost |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | PogostiBolečine v udu, bolečina v križu, bolečine v kosteh, artralgijaObčasniMialgija | Neznana pogostnostBolečine v udu, bolečine v kosteh |
| Bolezni sečil | PogostiAkutna okvara ledvic, hematurijaObčasniBolečina v sečilihNeznana pogostnostOdpoved ledvic, hemoragičnicistitisc, dizurija | ObčasniAkutna okvara ledvicNeznana pogostnostHematurija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogostiAstenična stanja (utrujenost, astenija,letargija)PogostiEdemi, pireksijae, mrzlicaObčasniNekardialna bolečina v prsih, bolečina | PogostiUtrujenostNeznana pogostnost Nekardialna bolečina v prsih, pireksijae |
| Preiskave | Zelo pogostiZvišan bilirubin v krviPogostiZvišane transaminaze (ALT/AST), zvišana γGT, zvišan C-reaktivni protein, zmanjšana telesna masa, zvečana telesna masaObčasniZvišana alkalna fosfataza v krviNeznana pogostnostZvišana laktat dehidrogenaza (LDH) v krvi | PogostiZvišan bilirubin v krvi, zvišane transaminaze (ALT/AST), zvišana γGTObčasniZvišan C-reaktivni proteinNeznana pogostnostZvišana alkalna fosfataza v krvi |
* Glejte podrobna poglavja v nadaljevanju.
a Klinično ali mikrobiološko dokumentirana okužba z nevtropenijo stopnje 3 ali 4 (absolutno število nevtrofilcev [absolute neutrophil count - ANC] < 1,0 x 109/l) in sepsa.
b Acidoza utegne biti posledica sproščanja metansulfonske kisline zaradi aktivacije s
treosulfanom/cepitve v plazmi.
c Poročila o primerih (> 2) po kondicioniranju na podlagi treosulfana, pridobljena iz drugih virov
d Bronasta pigmentiranost.
e Zvišana telesna temperatura v odsotnosti nevtropenije, kjer je nevtropenija definirana kot ANC < 1,0 x 109/l.
Opis izbranih neželenih učinkov Celokupne okužbe
Skupna pogostnost okužb je bila 10,1 % (62/613). To vključuje pogostnost za bakterijske, virusne in glivične okužbe (50/613; 8,1 %) in za celokupno sepso (12/613; 2 %). Najpogostejša vrsta okužbe je bila pljučna okužba (10/62 [16,1 %]). Patogeni so vključevali bakterije (npr. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), viruse (npr. citomegalovirus [CMV], Epstein-Barrov virus [EBV]) in tudi glivice (npr. candida). Celokupna sepsa vključuje sepso (9/613; 1,5 %), stafilokokno sepso (2/613; 0,3 %) in enterokokno sepso (1/613; 0,2 %). Pogostnost okužb je bila najmanjša pri bolnikih, zdravljenih s shemo odmerjanja 10 g/m² treosulfana na dan od dneva -4 do -2 (8,1 %).
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)
Pri enem od 613 odraslih bolnikov (0,2 %) se je razvila druga maligna bolezen (rak dojke). Drugi raziskovalci so poročali še o nekaj primerih drugih malignih bolezni po kondicioniranju na podlagi treosulfana. Po dolgoročnem zdravljenju s konvencionalnimi odmerki peroralnega treosulfana pri bolnikih s čvrstimi tumorji so pri 1,4 % od 553 bolnikov ugotovili akutno mieloidno levkemijo.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Bolezni krvi so ugotovili pri 62 od 613 odraslih bolnikov (10,1 %). Najpogostejši neželeni učinek je
bila febrilna nevtropenija (10,1 %). Najmanjšo pogostnost so ugotovili pri shemi odmerjanja 10 g/m²/dan od dneva -4 do -2 (4,4 %).
Mediano (25 %/75 % percentila) trajanje nevtropenije je bilo 14 (12, 20) dni pri odmerku treosulfana 10 g/m² in 17,5 (14, 21) dni pri odmerku treosulfana 14 g/m².
Srčne bolezni
Srčne bolezni so ugotovili pri 21 bolnikih (3,4 %). Najpogostejši neželeni učinki so bili srčne aritmije, npr. atrijska fibrilacija (1,0 %), sinusna tahikardija (0,8 %), supraventrikularna tahikardija (0,3 %) in ventrikularne ekstrasistole (0,3 %). Opazili so posamezne primere srčnega zastoja, srčnega popuščanja in miokardnega infarkta. Najmanjšo pogostnost srčnih bolezni so ugotovili pri shemi odmerjanja
10 g/m²/dan od dneva -4 do -2 (2,6 %).
Bolezni prebavil
Bolezni prebavil so ugotovili pri 379 bolnikih (61,8 %). Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili navzea (38,0 %), stomatitis (36,4 %), bruhanje (22,5 %), driska (14,4 %) in bolečina v trebuhu (9,6 %). Najmanjše pogostnosti teh neželenih učinkov so ugotovili pri shemi odmerjanja
10 g/m² na dan od dneva -4 do -2 (21,5 %, 32,2 %, 14,8 %, 5,9 % oziroma 6,7 %).
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Skupna pogostnost venookluzivne bolezni jeter (veno-occlusive liver disease - VOD) je bila 0,8 % (5/613). VOD se je pojavljala samo pri shemi odmerjanja treosulfana 14 g/m²/dan. Nobeden od teh primerov ni bil smrten ali smrtno nevaren.
Pediatrična populacija
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki, navedeni v preglednici v nadaljevanju, izvirajo iz dveh kliničnih preskušanj (v kateri je bilo vključenih skupaj 121 bolnikov; mediana starost 7 let [razpon 0–17 let]), v katerih so dajali treosulfan v kombinaciji s fludarabinom (in večinoma z dodatno tiotepo) kot zdravljenje s kondicioniranjem pred alloHSCT pri pediatričnih bolnikih z malignimi ali nemalignimi boleznimi.
Treosulfan so dajali v razponu odmerkov 10-14 g/m² BSA tri zaporedne dni.
Neželeni učinki so navedeni v nadaljevanju po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po resnosti v padajočem vrstnem redu.
| Organski sistem | Vsi neželeni učinki/pogostnost | Neželeni učinki stopnje 3-4/pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni* | Zelo pogostiOkužbe (bakterijske, virusne, glivične) | PogostiOkužbe (bakterijske, virusne, glivične) |
| Benigne, maligne inneopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)* | Neznana pogostnostDruga maligna bolezen, povezana z zdravljenjema | Neznana pogostnostDruga maligna bolezen, povezana z zdravljenjema |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema* | Zelo pogostiMielosupresija, pancitopenijaNeznana pogostnostFebrilna nevtropenija | Zelo pogostiMielosupresija, pancitopenijaNeznana pogostnostFebrilna nevtropenija |
| Presnovne in prehranske motnje | Neznana pogostnostAlkaloza, neravnovesjeelektrolitov, hipomagneziemija, zmanjšan apetit | Neznana pogostnostAlkaloza |
| Bolezni živčevja* | PogostiGlavobolNeznana pogostnostEpileptični napad, parestezije | Neznana pogostnostParestezije |
| Očesne bolezni | Neznana pogostnostKonjunktivalne krvavitve, suho oko | |
| Žilne bolezni | Neznana pogostnostSindrom zvečane prepustnostikapilar, hipertenzija, hipotenzija | Neznana pogostnostSindrom zvečane prepustnostikapilar, hipertenzija, hipotenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | PogostiOrofaringealna bolečina,epistaksaNeznana pogostnostHipoksija, kašelj | Neznana pogostnostHipoksija |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti Stomatitis/mukozitis, driska, navzea, bruhanje, bolečina v trebuhuPogostiDisfagija, analno vnetje,bolečina v ustihNeznana pogostnost Nevtropenični kolitis, dispepsija, proktitis, bolečina v dlesnih, bolečina v požiralniku,zaprtje | Zelo pogostiStomatitis/mukozitisPogostiDisfagija, driska, navzea, bruhanjeNeznana pogostnost Nevtropenični kolitis, bolečina v trebuhu, bolečina v požiralniku |
| Organski sistem | Vsi neželeni učinki/pogostnost | Neželeni učinki stopnje 3-4/pogostnost |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Zelo pogostiHepatotoksičnostNeznana pogostnostVenookluzivna bolezen jeter, hepatomegalija | |
| Bolezni kože in podkožja | Zelo pogostiPruritus, alopecijaPogostiEksfoliativni dermatitis, makulopapularni izpuščaj, izpuščaj, eritem, urtikarija, bolečina v koži, hiperpigmentiranost kožebNeznana pogostnost Kožna razjeda, multiformni eritem, bulozni dermatitis,akneiformni dermatitis, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, pleničniizpuščaja | PogostiEksfoliativni dermatitis,makulopapularni izpuščajNeznana pogostnostEritem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Neznana pogostnostBolečine v udu | |
| Bolezni sečil | Neznana pogostnostAkutna okvara ledvic, odpoved ledvic, neinfektivni cistitis,hematurija | Neznana pogostnostAkutna okvara ledvic, odpoved ledvic, neinfektivni cistitis |
| Motnje reprodukcije in dojk | Neznana pogostnostEritem skrotuma, bolečina vpenisu | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogostiPireksijacPogostiMrzlicaNeznana pogostnostEdem obraza, utrujenost,bolečina | |
| Preiskave | Zelo pogostiZvišana ALTPogostiZvišana AST, zvišan bilirubin v krvi, zvišan C-reaktivni proteinNeznana pogostnostZvišana γGT | PogostiZvišana ALT, zvišan bilirubin v krviNeznana pogostnost Zvišana AST, zvišana γGT, zvišan C-reaktivni protein |
* Glejte podrobna poglavja v nadaljevanju
a Poročila o primeru (> 1) po kondicioniranju na podlagi treosulfana, pridobljena iz drugih virov
b Bronasta pigmentiranost
c Zvišana telesna temperatura v odsotnosti nevtropenije, kjer je nevtropenija definirana kot ANC < 1,0 x 109/l
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
Skupna pogostnost okužb pri 121 pediatričnih bolnikih je bila 11,6 % (14/121) in tako primerljiva s tisto pri odraslih. Pogostnost je bila večja v pediatrični starostni skupini 12-17 let (6/39 [15,4 %]) kot pri mlajših otrocih (7/59 [11,9 %]).
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)
Pri enem otroku so približno 12 mesecev po kondicioniranju na podlagi treosulfana zaradi bolezni
srpastih celic poročali o primeru sekundarne maligne bolezni (mielodisplastični sindrom).
Drugi raziskovalci so po kondicioniranju na podlagi treosulfana poročali o šestih primerih druge maligne bolezni. Pet pediatričnih bolnikov je prejelo alloHSCT za primarne imunske pomanjkljivosti, tj. bolezni z zvečanim tveganjem neoplazij samih po sebi. Pri teh bolnikih so se pojavili mielodisplastični sindrom, akutna limfoblastna levkemija in Ewingov sarkom. Pri enem bolniku s hemofagocitno limfohistiocitozo se je pojavila sekundarna juvenilna kronična mieloidna levkemija.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Mediano (25 %/75 % percentila) trajanje nevtropenije je bilo 22 (17, 26) dni pri pediatričnih bolnikih
z malignimi boleznimi in 20 (15, 25) dni pri bolnikih z nemalignimi boleznimi.
Bolezni živčevja
O epileptičnem napadu v okviru encefalitične okužbe so poročali pri 1 od 121 pediatričnih bolnikov. Poročilo o preskušanju na pobudo raziskovalca, opravljeno pri otrocih s primarnimi imunskimi pomanjkljivostmi, navaja pet primerov epileptičnih napadov, ki so se pojavili po drugih shemah kondicioniranja na podlagi treosulfana (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Glavni toksični učinek treosulfana je močna mieloablacija in pancitopenija. Poleg tega se lahko pojavijo acidoza, toksičnost za kožo, navzea, bruhanje in gastritis. Brez presaditve hematopoetičnih matičnih celic bi priporočeni odmerek treosulfana predstavljal prevelik odmerek. Specifičnega antidota za prevelik odmerek treosulfana ne poznamo. Skrbno je treba spremljati hematološki status in v skladu z medicinskimi indikacijami uvajati učinkovite podporne ukrepe.
Farmakološke lastnosti - Trecondi 5 g
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC: L01AB02
Mehanizem delovanja
Treosulfan je prekurzor bifunkcijskega alkilirajočega sredstva s citotoksičnim delovanjem na krvotvorne prekurzorske celice. Aktivnost treosulfana je posledica spontane pretvorbe v mono-epoksidni vmesni produkt in L-diepoksibutan (glejte poglavje 5.2).
Nastali epoksidi alkilirajo nukleofilne centre deoksiribonukleinske kisline (DNK) in so sposobni inducirati navzkrižne povezave DNK, ki veljajo za odgovorne za zmanjšanje števila matičnih celic in antineoplastične učinke.
Farmakodinamični učinki
Treosulfan ima obsežno antineoplastično in antilevkemično aktivnost. To je bilo dokazano proti presajenim mišjim in podganjim limfomom/levkemijam, sarkomom in hepatomom, človeškim tumorjem, presajenim na druge vrste, biopsijam človeških tumorjev in človeškim celičnim linijam. Imunosupresivne učinke treosulfana pripisujejo njegovi toksičnosti za primitivne in usmerjene progenitorne celice, celice T in NK, zmanjšanju celularnosti primarnih in sekundarnih limfatičnih organov in preprečevalnemu vplivu na 'citokinsko nevihto', ki ji sledi razvoj bolezni presadka zoper gostitelja (Graft-versus-Host-Disease - GvHD) in ki je vpletena v patogenezo venookluzivne bolezni.
Klinična učinkovitost in varnost
V ključnem preskušanju 3. faze so randomizirali odrasle bolnike z akutno mieloidno levkemijo (AML) ali mielodisplastičnim sindromom (MDS) in zvečanim tveganjem za standardna pripravljalna zdravljenja zaradi večje starosti (≥ 50 let) ali sočasnih drugih bolezni (rezultat indeksa komorbidnosti za transplantacijo hematopetičnih celic [HCT-CI] > 2) na prejemanje sheme kondicioniranja s
3 × 10 g/m² treosulfana v kombinaciji s fludarabinom (FT10; n = 268) ali sheme intravenskega busulfana (skupni odmerek 6,4 mg/kg) v kombinaciji s fludarabinom (FB2; n = 283), ki mu je sledila alloHSCT. 64 % bolnikov je imelo AML, 36 % pa MDS. Mediana starost bolnikov je bila 60 let (razpon 31–70 let); 25 % bolnikov je bilo starejših od 65 let.
Primarno končno stanje te študije je bilo preživetje brez dogodkov (event-free survival - EFS) po
2 letih. Dogodki so bili definirani kot recidiv bolezni, neuspeh presadka ali smrt (tisto od naštetega, kar se je zgodilo najprej). Neinferiornost FT10 proti referenci FB2 je bilo statistično dokazano.
Vrednost p 0,0005787 kaže na superiornost treosulfana v primerjavi z busulfanom (slika 1).
Bolniki s tveganjem
Čas [meseci]Busulfan Treosulfan
Slika 1: Kaplan-Meierjeve ocene preživetja brez dogodkov (celotni nabor za analizo)
| Busulfan | Treosulfan | ||
| Število bolnikov | 283 | 268 | |
| DogodkiPrilagojeno samo delno znanim podatkom | 137 (48,4 %)146 (51,6 %) | 97 (36,2 %)171 (63,8 %) | |
| Pogostnost pri 24 mesecih [%] 95-% IZ | 51,2(45,0; 57,0) | 65,7(59,5; 71,2) | |
| Razmerje tveganja [a] | 0,64 | ||
| 95-% IZ | (0,49; 0,84) | ||
| Vrednost p [a][b] | 0,0000001 | ||
| Vrednost p [a][c] | 0,0005787 | ||
aPopravljeno za vrsto donatorja kot faktor, in za skupino tveganja in center kot strata z uporabo Coxovega regresijskega modela.
bZa preskus neinferiornosti treosulfana v primerjavi z busulfanom.
cZa preskus superiornosti treosulfana v primerjavi z busulfanom.
Analize EFS pri 2 letih za različne vnaprej definirane podskupine (vrsta donatorja, skupina tveganja, bolezen, starostna skupina, rezultat HCT-CI, status remisije ob vstopu v študijo in različne kombinacije teh parametrov) so bile vedno v korist sheme s treosulfanom (razmerje tveganja [HR] FT10 proti FB2 < 1), z eno samo izjemo (skupina tveganja II bolnikov s skladnim darovalcem [matched related donor - MRD]; HR 1,18 [95 % IZ 0,61; 2,26]).
Nadaljnje rezultate kaže preglednica 1.
Preglednica 1: Rezultati zdravljenja pri 24 mesecih (celotni nabor za analizo)
| Parameter | Treosulfan | Busulfan | Razmerje tveganjab(95 % IZ) | VrednostPb |
| Število bolnikov | 268 | 283 | ||
| Celotno preživetjea; % (95 % IZ) | 72,7 (66,8; 77,8) | 60,2 (54,0; 65,8) | 0,64 (0,48; 0,87) | 0,0037 |
| Kumulativna pogostnost recidiva/napredovanja bolezni;% (95 % IZ) | 22,0 (16,9; 27,1) | 25,2 (20,0; 30,3) | 0,82 (0,59; 1,16) | 0,2631 |
| Kumulativna pogostnost smrtnosti, povezane spresadkom; % (95 % IZ) | 12,8 (9,2; 17,7) | 24,1 (19,1; 30,2) | 0,52 (0,34; 0,82) | 0,0043 |
| a Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen; b popravljeno za vrsto donatorja, skupino tveganja in center z uporabo Coxovega regresijskega modela | ||||
Rezultate GvHD kaže preglednica 2.
Preglednica 2: Kumulativna pogostnost GvHD (celotni nabor za analizo)
| Parameter | Treosulfan | Busulfan | Vrednost P |
| Število bolnikov | 268 | 283 | |
| Akutna GvHD, vse stopnje; % (95 % IZ) | 52,8 (46,8; 58,8) | 57,2 (51,5; 63,0) | 0,2038 |
| Akutna GvHD, stopnja III/IV; % (95 % IZ) | 6,4 (3,4; 9,3) | 8,1 (4,9; 11,3) | 0,4267 |
| Kronična GvHDa; % (95 % IZ) | 61,7 (55,1; 68,3) | 60,3 (53,8; 66,7) | 0,9964 |
| Obsežna kronična GvHDa; % (95 % IZ) | 19,8 (14,5; 25,1) | 28,6 (22,5; 34,7) | 0,0750 |
| a Do 2 leti po alloHSCT | |||
Podatkov o kondicioniranju na podlagi treosulfana (shema FT14 ± tiotepa; glejte poglavje 4.2) pri odraslih bolnikih z nemalignimi boleznimi (non-malignant disorders - NMD) je malo. Glavne indikacije za alloHSCT s kondicioniranjem s treosulfanom pri odraslih bolnikih z NMD so hemoglobinopatije (npr. bolezen srpastih celic, velika talasemija – thalassaemia major [TM]), primarna imunska pomanjkljivost, hemofagocitna bolezen, bolezen z motenim uravnavanjem imunskega odziva in odpoved kostnega mozga.
V eni študiji so 31 bolnikov z NMD zdravili s shemo FT14 plus anti-timocitnim globulinom. Bolniki so bili stari od 0,4 do 30,5 let, 29 % je imelo rezultat HCT-CI > 2. Pri vseh bolnikih so se presajene celice prijele, z medianim časom do prijetja nevtrofilcev 21 (razpon 12–46) dni. Dveletno napovedano skupno preživetje je bilo 90 %. Popolne odzive bolezni, izmerjene s kliničnimi simptomi in laboratorijskimi testi, so ugotovili pri 28 bolnikih (90 %) (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).
Italijanska skupina je zdravila 60 bolnikov s TM (razpon starosti 1-37 let; vključenih je bilo
12 odraslih) s shemo FT14 plus tiotepa. Pri vseh bolnikih so se presajene celice prijele, razen pri enem, ki je umrl dne +11; mediani čas do okrevanja nevtrofilcev in trombocitov je bil 20 dni. Pri medianem obdobju spremljanja 36 mesecev (razpon 4-73) je bila verjetnost 5-letnega skupnega preživetja 93 % (95 % IZ 83-97 %). Razlik v izidih med otroki in odraslimi niso opazili (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).
Retrospektivna primerjava kondicioniranja na podlagi treosulfana (n = 16) s kondicioniranjem na podlagi busulfana (n = 81) pri odraslih bolnikih je razkrila povsem primerljive pogostnosti preživetja (70,3 ± 15,1 % proti 69,3 ± 5,5 %), medtem ko je bilo tveganje za akutno GvHD manjše v treosulfanski skupini (razmerje tveganja 0,28; 95 % IZ 0,12-0,67; P = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).
Pediatrična populacija
Učinkovitost in varnost kondicioniranja na podlagi treosulfana so ocenili pri 70 bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo (ALL), AML, MDS ali juvenilno mielomonocitno levkemijo (JMML), ki so prejemali shemo kondicioniranja s treosulfanom in fludarabinom s tiotepo (n = 65) ali brez nje (n = 5). Odmerek treosulfana je bil prilagojen telesni površini bolnikov, in sicer so prejeli 10, 12 ali 14 g/m² telesne površine na dan v obliki 2-urne intravenske infuzije na dan –6, –5 in –4 pred infuzijo matičnih celic (dan 0). Vsega skupaj 37 bolnikov (52,9 %) je bilo mlajših od 12 let.
Noben bolnik ni imel primarne odpovedi presadka, pač pa je imel en bolnik z ALL sekundarno
odpoved presadka. Pogostnost popolnega himerizma donatorske vrste je bila 94,2 % (90 % IZ
87,2-98,0 %) pri pregledu dne +28, 91,3 % (90 % IZ 83,6-96,1 %) pri pregledu dne +100 in 91,2 % (90 % IZ 82,4-96,5 %) pri pregledu v 12. mesecu.
Skupno preživetje pri 24 mesecih je bilo 85,7 % (90 % IZ 77,1-91,2 %). Skupno 12 od 70 bolnikov (17,1 %) je umrlo, 8 bolnikov zaradi recidiva/napredovanja bolezni, 4 bolniki pa v zvezi s presadkom. Odsotnost smrtnosti, povezane s presadkom, do dneva +100 po HSCT (primarno končno stanje) je bilo 98,6 % (90 % IZ 93,4–99,9 %). Pred dnevom +100 po HSCT so zabeležili eno smrt, povezano s presadkom/zdravljenjem. Smrtnost, povezana s presadkom, pri 24 mesecih je bila 4,6 %
(90 % IZ 1,8 –11,4 %). Pri šestnajstih bolnikih se je pojavil recidiv/napredovanje bolezni. Kumulativna pogostnost recidiva/napredovanja bolezni je bila 23,0 % (90 % IZ 14,7-31,3 %) v mesecu +24.
Učinkovitost in varnost kondicioniranja na podlagi treosulfana/fludarabina s tiotepo ali brez nje so nadalje ocenili pri 51 bolnikih z nemalignimi boleznimi (primarna imunska pomanjkljivost, hemoglobinopatija, prirojena napaka presnove in sindromi odpovedi kostnega mozga). Odmerek treosulfana je bil prilagojen telesni površini bolnikov, in sicer so prejeli 10, 12 ali 14 g/m² telesne površine na dan v obliki 2-urne intravenske infuzije na dan -6, -5 in -4 pred infuzijo matičnih celic (dan 0). Shemo odmerjanja so med preskušanjem prilagodili glede na razpone telesne površine, uporabljene za različne odmerke, zaradi česar sta 2 bolnika prejela večji odmerek v primerjavi z začetno shemo odmerjanja. V skupini s kontrolno učinkovino je bilo 50 bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti in so se zdravili z referenčno shemo kondicioniranja na podlagi busulfana/fludarabina s tiotepo ali brez nje. Odmerek busulfana je bil prilagojen telesni masi bolnikov, in sicer so prejeli od 3,2 do
4,8 mg/kg/dan -7., -6., -5., in -4. dan. Večina preskušancev (84 % v obeh skupinah) je prejela intenzivirano shemo s tiotepo z 2 enkratnima odmerkoma 5 mg/kg telesne mase na dan –2. Večina bolnikov je bila starih od 28 dni do 11 let (88,2 % v skupini s treosulfanom in 80 % v skupini z busulfanom). Vrednosti alfa v tem preskušanju niso preverjali za večkratne preskuse. Pogostnost odsotnosti smrti, povezane s presaditvijo (zdravljenjem), do dneva +100 (primarno končno stanje) je bila 100,0 % (90 % IZ 94,3 %–100,0%) v skupini s treosulfanom in 90,0 % (90 % IZ 80,1 %–96,0 %) v skupini z busulfanom. Skupno preživetje pri 1 letu je bilo 96,1 % (90 % IZ 88,0 %–98,8 %) pri treosulfanu in 88,0 % pri busulfanu (90 % IZ 77,9%–93,7%). Pri skupno 2 bolnikih (3,9 %) v skupini s treosulfanom in 2 bolnikih (4,0 %) v skupini z busulfanom je prišlo do primarne odpovedi presadka, medtem ko so o sekundarnih odpovedih presadkov poročali pri 9 bolnikih (18,4 %), ki so prejeli kondicioniranje na podlagi treosulfana. Pogostnost popolnega himerizma donatorske vrste je bila primerljiva v obeh skupinah.
Treosulfan je prekurzor zdravila, ki se v fizioloških razmerah (pH 7,4; 37 °C) spontano pretvori v monoepoksidni vmesni produkt in L-diepoksibutan z razpolovnim časom 2,2 uri.
Absorpcija
Po intravenskem dajanju se najvišje plazemske koncentracije dosežejo ob koncu časa infundiranja. Najvišje plazemske koncentracije (povprečje ± SD) pri odraslih bolnikih po 2-urni intravenski infuziji 10, 12 ali 14 g/m² treosulfana so bile 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml oziroma
494 ± 126 µg/ml.
Porazdelitev
Treosulfan se hitro porazdeli po telesu, vendar je njegova penetracija skozi krvno-možgansko pregrado precej omejena (glejte poglavje 5.3). Porazdelitveni volumen pri odraslih bolnikih je okrog 20-30 litrov. Ob priporočenem dnevnem zdravljenju tri zaporedne dni niso opazili kopičenja odmerka. Treosulfan se ne veže na plazemske beljakovine.
Biotransformacija
V fizioloških razmerah (pH 7,4, temperatura 37 °C) se farmakološko neaktivni treosulfan spontano (neencimsko) pretvori v aktivni monoepoksidni vmesni produkt
(S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoksibutan-3,4-diol-4-metansulfonat) in na koncu v L-diepoksibutan (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diepoksibutan).
Treosulfan pri uporabi testosterona kot substrata ne zavira CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ali CYP3A4. Pri uporabi midazolama kot substrata pa je bil treosulfan reverzibilni zaviralec CYP2C19 in CYP3A4. Treosulfan ne zavira transporta substratov prek različnih prenašalnih beljakovin, razen prek P-gp in MATE2 pri zelo visokih koncentracijah.
Izločanje
Plazemske koncentracije treosulfana se zmanjšujejo eksponencialno in jih najbolje opisuje proces
izločanja prvega reda, ki ustreza dvoprostorskemu modelu.
Končni razpolovni čas (T1/2ß) intravensko danega treosulfana (do 47 g/m²) je približno 2 uri. Približno
25–40 % odmerka treosulfana se izloči v nespremenjeni obliki z urinom v 24 urah, od tega skoraj 90 % v prvih 6 urah po uporabi.
Linearnost/nelinearnost
Regresijska analiza površine pod krivuljo (AUC0-∞) proti odmerku treosulfana kaže na linearno
korelacijo.
Okvara ledvic in jeter
Farmakokinetičnih študij s treosulfanom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali jeter niso izvedli, ker pri takih bolnikih alloHSCT na splošno ne pride v poštev. Okrog 25–40 % treosulfana se izloči v urinu; vendar pa niso opazili vpliva delovanja ledvic na ledvični očistek treosulfana.
Pediatrična populacija
Običajni izračun odmerka preprosto na podlagi BSA ima za posledico značilno večjo izpostavljenost (AUC) majhnih otrok in dojenčkov z majhno BSA v primerjavi z mladostniki ali odraslimi. Zato je treba odmerjanje treosulfana pri pediatričnih bolnikih prilagoditi BSA (glejte poglavje 4.2), kar povzroči primerljivo izpostavljenost treosulfanu pri otrocih vseh starostnih skupin, ki ustreza izpostavljenosti odmerku 3 × 14 g/m² pri odraslih.
Povprečni navidezni terminalni razpolovni čas treosulfana je bil primerljiv med različnimi starostnimi
skupinami in je bil v mejah med 1,3 in 1,6 ure.
Ocena farmakokinetike/farmakodinamike ni pokazala, da bi bila pomembna sprememba časa do
prijetja presadka odvisna od AUC.
Farmacevtski podatki - Trecondi 5 g
V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Neodprta viala 5 let
Rekonstituirana raztopina za infundiranje
Po rekonstituciji z raztopino natrijevega klorida 4,5 mg/ml (0,45 %) so dokazali kemijsko in fizikalno stabilnost za 3 dni pri 25 °C.
Če metoda rekonstitucije ne preprečuje tveganja mikrobne kontaminacije, je treba z mikrobiološkega stališča zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za trajanje shranjevanja med uporabo in razmere shranjevanja odgovoren uporabnik.
Ne shranjujte v hladilniku (2 °C-8 °C), ker bi to lahko povzročilo precipitacijo.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Trecondi 1 g prašek za raztopino za infundiranje
Viala iz neobarvanega stekla tipa I z gumijastim zamaškom in aluminijasto zaporko, ki vsebuje 1 g treosulfana.
Trecondi 5 g prašek za raztopino za infundiranje
Viala iz neobarvanega stekla tipa I z gumijastim zamaškom in aluminijasto zaporko, ki vsebuje 5 g treosulfana.
Zdravilo Trecondi je na voljo v pakiranjih po 1 vialo ali 5 vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Tako kot pri vseh citotoksičnih snoveh so pri ravnanju s treosulfanom potrebni ustrezni varnostni
ukrepi.
Zdravilo naj rekonstituira usposobljeno osebje. Pri rokovanju s treosulfanom se izogibajte vdihavanju, stiku s kožo in stiku s sluznicami (priporočljiva je uporaba ustreznih zaščitnih rokavic, zaščitnih očal, halje in maske za enkratno uporabo). Kontaminirane dele telesa skrbno umijte z vodo in milom, oči sperite z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %). Priporočljivo je, da po možnosti delate na posebni varnostni delovni mizi, opremljeni z laminarnim pretokom, pokriti z neprepustno vpojno folijo za enkratno uporabo. Posvetite ustrezno skrb in varnostne ukrepe odstranjevanju predmetov (brizg, igel itn.), ki ste jih uporabili pri rekonstituciji citotoksičnih zdravil. Na vseh brizgah in infuzijskih sistemih uporabljajte nastavke Luer lock. Priporočljiva je uporaba igel velikega kalibra, da se čim bolj zmanjša tlak in možnost nastajanja aerosolov. Nastajanje aerosolov se lahko zmanjša tudi z uporabo igel z odzračevanjem.
Nosečnice ne smejo rokovati s citotoksičnimi zdravili.
Navodila za rekonstitucijo treosulfana:
-
Treosulfan rekonstituirajte v originalnem steklenem vsebniku. Rekonstituirane raztopine
treosulfana lahko združite v večji stekleni viali, PVC vrečki ali PE vrečki.
-
Ogrejte vehikel, raztopino natrijevega klorida 4,5 mg/ml (0,45 %), na 25 °C-30 °C (ne pa na
višjo temperaturo), na primer z uporabo vodne kopeli, da se boste izognili težavam s topnostjo.
-
S stresanjem previdno odstranite prašek treosulfana z notranje površine viale. Ta postopek je zelo pomemben, ker ovlažitev praška, ki je prilepljen na površino, povzroči nastanek pogače. Če se to zgodi, močno stresajte vialo, da se pogača spet raztopi.
-
Rekonstituirajte vsako vialo zdravila Trecondi, ki vsebuje 1 g treosulfana, v 20 ml prej ogrete (na največ 30 °C) raztopine natrijevega klorida 4,5 mg/ml (0,45 %) s stresanjem. Rekonstituirajte vsako vialo zdravila Trecondi, ki vsebuje 5 g treosulfana, v 100 ml prej ogrete (na največ 30 °C) raztopine natrijevega klorida 4,5 mg/ml (0,45 %) s stresanjem.
Raztopino natrijevega klorida 4,5 mg/ml (0,45 %) lahko pripravite tako, da zmešate enaka volumna raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) in vode za injekcije.
Rekonstituirana raztopina vsebuje 50 mg treosulfana na ml in je na pogled bistra, brezbarvna
raztopina. Raztopin, ki kažejo znake precipitacije, ne smete uporabiti.
Treosulfan ima mutageni in kancerogeni potencial. Ostanke zdravila in vseh materialov, ki ste jih porabili pri rekonstituciji in dajanju zdravila, morate uničiti v skladu s standardnimi postopki, ki veljajo za antineoplastična sredstva, pri čemer upoštevajte trenutno zakonodajo, ki ureja odstranjevanje nevarnih odpadkov.