Zdravilo Nolvadex je indicirano za zdravljenje raka dojke.

Odmerjanje

Odrasle bolnice

Priporočen odmerek tamoksifena je 20 mg. Z uporabo večjih odmerkov zdravila ni bilo dokazanih dodatnih koristi, kot so odložena ponovitev bolezni ali boljše preživetje. Očitnih dokazov, ki bi govorili v korist zdravljenju z dnevnimi odmerki 30 do 40 mg, ni na voljo, čeprav je bil večji odmerek uporabljen pri bolnicah z napredovalo boleznijo.

Starostnice

Enako odmerjanje zdravila Nolvadex se uporablja pri starostnicah z rakom dojke. To je lahko za nekatere edini način zdravljenja.

Pediatrična populacija

Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Nolvadex pri otrocih ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zdravila Nolvadex se ne sme jemati med nosečnostjo. Bolnice pred menopavzo je treba pred začetkom zdravljenja raka dojke skrbno pregledati, da bi izključili nosečnost (glejte poglavje 4.6).

Nekaterim ženskam z rakom dojke lahko med jemanjem zdravila Nolvadex pred menopavzo izostane menstruacija.

Pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom Nolvadex, so zabeležili povečan pojav sprememb na endometriju, vključno s hiperplazijo, polipi in rakom ter sarkomom maternice (večinoma maligni mešani Mullerjev tumor). Mehanizem tega pojava ni znan, vendar domnevajo, da gre za posledico estrogenu podobnega učinka zdravila Nolvadex. Bolnice, ki prejemajo ali so v preteklosti prejemale zdravilo Nolvadex in opažajo neobičajne ginekološke simptome, predvsem krvavitev iz nožnice, pri katerih se pojavi nepravilen menstruacijski cikel, izcedek iz nožnice in simptomi, kot sta bolečina in pritisk v predelu medenice, je treba nemudoma pregledati.

V kliničnih preizkušanjih so po zdravljenju raka dojke s tamoksifenom poročali o pojavu nekaterih drugih primarnih tumorjev, ne samo raka endometrija ali raka v drugi dojki. Vzročne povezave med zdravljenjem in temi pojavi niso ugotovili, klinični pomen pridobljenih rezultatov pa ostaja nejasen.

V primeru odložene mikrokirurške rekonstrukcije dojke lahko zdravilo Nolvadex poveča tveganje za zaplete z mikrovaskularnim režnjem.

Iz literature je razvidno, da imajo bolniki, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2D6, v plazmi manjšo koncentracijo endoksifena, enega najpomembnejših aktivnih presnovkov tamoksifena (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo CYP2D6, lahko vodi do zmanjšanja koncentracije aktivnega presnovka endoksifena. Zato se je treba med zdravljenjem s tamoksifenom izogniti uporabi močnih zaviralcev CYP2D6 (npr. paroksetina, fluoksetina, kinidina, cinakalceta ali bupropiona), če je le mogoče (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

V povezavi z zdravljenjem z zdravilom Nolvadex so bili opisani hudi kožni neželeni učinki (SCARs - severe cutaneous adverse reactions), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN), ki so lahko življenje ogrožajoči ali smrtni. Ob času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi kožnih reakcij in jih glede takšnih reakcij skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na pojav takšne reakcije, je treba zdravilo Nolvadex nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju (kot je ustrezno). Če se bolniku med uporabo zdravila Nolvadex pojavi resna reakcija, na primer SJS ali TEN, takšen bolnik ne sme nikoli več znova dobiti zdravila Nolvadex.

Pri bolnikih s hereditarnim angioedemom lahko tamoksifen izzove ali poslabša simptome angioedema.

Zdravilo Nolvadex v priporočenem odmerku lahko podaljša interval QTc na elektrokardiogramu (EKG), zlasti pri bolnikih s predhodnimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT, vključno z bolniki s sočasnimi boleznimi srca ali bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko podaljšajo interval QT (glejte poglavje 4.5). Pri takih bolnikih se priporoča spremljanje EKG in elektrolitov.

Pediatrična populacija

V nenadzorovanem preizkušanju, kjer je 28 deklic starih od 2 do 10 let z McCune Albrightovim sindromom (MAS) prejemalo 20 mg zdravila Nolvadex enkrat na dan do 12 mesecev, je bila po

6 mesečnem zdravljenju srednja vrednost volumna maternice povečana, na koncu enoletne študije pa je bila dvakrat večja. Glede na to, da so ti izsledki v skladu s farmakodinamičnimi lastnostmi tamoksifena, ni bila ugotovljena vzročna povezava (glejte poglavje 5.1).

Pomožne snovi

Zdravilo Nolvadex vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Previdnost pri uporabi

Če bolnice jemljejo zdravilo Nolvadex v kombinaciji z antitrombotiki kumarinskega tipa, se lahko pomembno poveča učinek antitrombotika. Med takšnim kombiniranim zdravljenjem moramo bolnice skrbno spremljati.

Kombinirano jemanje zdravila Nolvadex in citotoksičnih zdravil poveča tveganje tromboemboličnih zapletov (glejte poglavje 4.8).

Uporaba tamoksifena v kombinaciji z zaviralci aromataze kot adjuvantne terapije ni pokazala večje učinkovitosti v primerjavi z uporabo samega tamoksifena.

Ker se zdravilo Nolvadex presnavlja s citokromom P450 3A4, je potrebna previdnost pri kombiniranem jemanju zdravil, kot je rifampicin, ki ta encim inducira in s tem zniža vrednost tamoksifena. Klinični pomen tega zmanjšanja ni znan.

Poročila o farmakokinetičnih medsebojnih delovanjih z zaviralcem CYP2D6, ki kažejo na zmanjšanje nivoja učinkovitega presnovka tamoksifena v plazmi, 4-hidroksi-N-demetiltamoksifen (endoksifen), so bila zbrana v literaturi.

V literaturi je opisano farmakokinetično medsebojno delovanje z zaviralci CYP2D6; to je povzročilo 65-75 % zmanjšanje plazemske koncentracije endoksifena, ki je ena izmed aktivnih oblik zdravila. V nekaterih študijah so med sočasno uporabo nekaterih antidepresivov iz skupine selektivnih zaviralcev privzema serotonina (npr. paroksetina) ugotovili zmanjšanje učinkovitosti tamoksifena. Ker ni mogoče izključiti zmanjšanja učinka tamoksifena, se je treba sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP2D6 (npr. paroksetinom, fluoksetinom, kinidinom, cinakalcetom ali bupropionom) izogniti, če je le mogoče (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Zdravila, ki lahko podaljšajo interval QT

Zdravilo Nolvadex v priporočenem odmerku lahko podaljša interval QTc na elektrokardiogramu (EKG), sočasna uporaba zdravila Nolvadex z drugimi zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, pa lahko podaljšanje QT še poveča. Zato je pri sočasni uporabi teh zdravil priporočljiva previdnost, pri teh bolnikih pa je priporočljivo spremljanje EKG in elektrolitov (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Zdravilo Nolvadex je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Obstaja nekaj poročil o spontanih splavih, prirojenih okvarah in odmrtju ploda po jemanju zdravila Nolvadex, toda vzročna povezava med temi pojavi in jemanjem zdravila ni dokazana. Predklinični podatki o toksičnem vplivu na sposobnost razmnoževanja so podani v poglavju 5.3. Tamoksifen so prejemale le redke nosečnice. Po intrauterini uporabi tamoksifena pri mladih ženskah niso poročali o pojavu vaginalne adenoze, mezonefroma nožnice ali materničnega vratu.

Ženske je treba opozoriti, naj ne zanosijo med jemanjem zdravila Nolvadex in še devet mesecev po prenehanju zdravljenja. Če so spolno aktivne, naj za preprečitev zanositve uporabljajo nehormonsko kontracepcijsko sredstvo. Bolnice pred menopavzo je treba pred začetkom zdravljenja skrbno pregledati, da bi izključili nosečnost. Ženske je potrebno opozoriti na možnost tveganja za plod, če zanosijo med jemanjem zdravila Nolvadex ali devet mesecev po končanem zdravljenju.

Dojenje

Maloštevilni podatki kažejo, da se zdravilo Nolvadex in njegovi aktivni presnovki izločajo in sčasoma kopičijo v materinem mleku, zato njegova uporaba med dojenjem ni priporočljiva. Pri odločanju o

tem, ali prekiniti dojenje ali jemanje zdravila Nolvadex, moramo upoštevati korist zdravljenja za mater.

Zdravilo Nolvadex najverjetneje ne vpliva na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev. Vendar pa so pri uporabi zdravila Nolvadex poročali o pojavu utrujenosti, zato je pri vožnji ali upravljanju strojev potrebna previdnost, če ti simptomi vztrajajo.

Resnejše neželene učinke je mogoče omiliti z zmanjšanjem odmerka (vendar ne do manj kot 20 mg na dan), ne da bi pri tem izgubili nadzor nad boleznijo. Če neželeni učinki ne izginejo, je morda potrebna prekinitev zdravljenja.

Pri uporabi zdravila Nolvadex so poročali o naslednjih neželenih učinkih. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Če ni drugače opredeljeno, so naslednje kategorije pogostnosti izračunane na podlagi števila neželenih učinkov, zabeleženih v veliki študiji III. faze, 9366 žensk po menopavzi, ki so imele operabilnega raka dojke in so bile zdravljene 5 let. Pri tem ni bila upoštevana pogostnost v primerjalni terapevtski skupini (zdravljeni z anastrozolom) in tudi ne raziskovalčeva ocena o tem ali je bil učinek povezan z raziskovanim zdravilom.

Preglednica 1: Neželeni učinki, opaženi pri uporabi zdravila Nolvadex

a Ta neželeni učinek ni bil opisan v kraku s tamoksifenom (n = 3094) omenjene študije, bil pa je opisan v drugih preizkušanjih ali iz drugih virov. Pogostnost je bila izračunana z uporabo zgornje meje 95 % intervala zaupanja za točkovno oceno (na podlagi 3/X, pri čemer X pomeni velikost celotnega vzorca, npr. 3094). Izračun je tako 3/3094, kar ustreza kategoriji pogostnosti "redki".

b Tega učinka niso opazili v drugih velikih kliničnih študijah. Pogostnost je bila izračunana z uporabo zgornje meje 95 % intervala zaupanja za točkovno oceno (na podlagi 3/X, pri čemer X pomeni velikost celotnega vzorca 13357 bolnikov v velikih kliničnih študijah). Izračun je tako 3/13357, kar ustreza kategoriji pogostnosti "zelo redki".

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Teoretično lahko po prevelikem odmerjanju zdravila Nolvadex pričakujemo močnejše že opisane farmakološke neželene učinke. Študije na živalih kažejo, da se lahko po ekstremnem predoziranju (100- do 200-kratnih priporočenih dnevnih odmerkih) pojavijo estrogenski učinki.

Poročila zbrana v literaturi kažejo, da je pri uporabi zdravila Nolvadex v večkrat preseženem standardnem odmerku, prišlo do morebitnega podaljšanja QT intervala EKG-ja.

Za odpravljanje učinkov prevelikih odmerkov ni specifičnega antidota, zato je zdravljenje simptomatično.