Nadomestno zdravljenje pri odraslih, otrocih in mladostnikih (0–18 let) pri:

• sindromih primarne imunske pomanjkljivosti (PID - primary imunodeficiency) z zmanjšano

  tvorbo protiteles (glejte poglavje 4.4).

• sekundarnih imunskih pomanjkljivostih (SID - secondary immunodeficiencies) pri bolnikih z resnimi ali ponavljajočimi se okužbami, neučinkovitim protimikrobnim zdravljenjem ter potrjenim neuspehom specifičnega protitelesa (PSAF - proven specific antibody failure)* ali serumsko ravnjo IgG < 4 g/l.

  PSAF* = neuspeh pri doseganju vsaj 2- kratnega zvišanja titra protiteles IgG po cepljenju s

  pnevmokoknimi polisaharidnimi in polipeptidnimi antigenskimi cepivi.

  Imunomodulacija pri odraslih, otrocih in mladostnikih (0-18 let):

• Zdravilo Hizentra je indicirano za zdravljenje bolnikov s kronično vnetno demielinizacijsko polinevropatijo (CIDP - Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy) kot vzdrževalno zdravljenje po stabilizaciji z i.v.Ig.

Odmerek in režim odmerjanja sta odvisna od indikacije.

Zdravljenje naj uvede in spremlja zdravstveni delavec z izkušnjami pri zdravljenju imunske pomanjkljivosti/CIDP s s.c.Ig.

Odmerjanje

Odrasli in otroci (0–18 let)

Nadomestno zdravljenje

Zdravilo je treba dajati po subkutani poti.

Pri nadomestnem zdravljenju bo morda treba odmerek prilagoditi posameznim potrebam bolnika, odvisno od kliničnega odziva in najnižjih ravni protiteles IgG v serumu. Naslednji režimi odmerjanja so podani kot smernice.

Z režimom odmerjanja je treba doseči raven protiteles IgG (merjeno pred naslednjo infuzijo), ki je najmanj 6 g/l ali znotraj normalnega referenčnega razpona za populacijo te starosti. Začetni odmerek bo verjetno vsaj 0,2 do 0,5 g/kg (1,0 do 2,5 ml/kg) telesne mase. Ta se lahko porazdeli na več dni. Ko je doseženo stanje dinamičnega ravnovesja ravni IgG, se dajejo vzdrževalni odmerki v ponavljajočih se presledkih, da se doseže kumulativni mesečni odmerek od 0,4 do 0,8 g/kg (2,0 do 4,0 ml/kg) telesne mase. Vsak posamezni odmerek bo morda potrebno injicirati v različna mesta na telesu.

Ravni pred naslednjim odmerkom je treba meriti in oceniti hkrati s kliničnim odzivom bolnika. Glede na klinični odziv (npr. stopnjo okužbe) je za doseganje višjih ravni potrebno premisliti o prilagoditvi odmerjanja in/ali odmernega intervala.

Imunomodulacija pri CIDP

Zdravljenje z zdravilom Hizentra se začne 1 teden po zadnjem infundiranju i.v.Ig. Priporočeni subkutani odmerek je 0,2 do 0,4 g/kg telesne mase na teden, ki se ga da v 1 ali 2 intervalih v 1 ali 2 zaporednih dneh. Začetni subkutani odmerek je lahko pretvorba v razmerju 1:1 enot glede na prej uporabljani odmerek i.v.Ig (izračunan kot tedenski odmerek).

Primer: odmerek i.v.Ig 1 g/kg, dan vsake 3 tedne, bi pretvorili v tedenski odmerek zdravila Hizentra 0,33 g/kg.

Tedenski odmerek lahko razdelimo na manjše odmerke, ki jih dajemo z želeno pogostnostjo tekom tedna. Za odmerjanje vsake 2 tedna podvojite tedenski odmerek zdravila Hizentra.

Odmerek bo morda treba prilagoditi, da dosežemo želeni klinični odziv. Primarno vodilo pri prilagajanju odmerka mora biti klinični odziv posameznega bolnika. V primeru kliničnega poslabšanja se lahko odmerek poveča na priporočeni največji tedenski odmerek 0,4 g/kg.

Vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom Hizentra pri CIDP niso preučevali za obdobja, daljša od

18 mesecev. Zdravljenje, ki traja dlje kot 18 mesecev, je treba prilagoditi vsakemu bolniku posebej, na podlagi njegovega odziva in izkazane potrebe po nadaljnjem zdravljenju.

Učinkovitost zdravila Hizentra so dokazali v primerjavi s placebom po prehodu z intravenskih imunoglobulinov (i.v.Ig). Neposredni primerjalni podatki za zdravilo Hizentra v primerjavi z i.v.Ig niso na voljo. Glejte tudi poglavje 5.1.

Pediatrična populacija

Odmerjanje pri otrocih in mladostnikih (0-18 let) se ne razlikuje od odmerjanja pri odraslih, saj je odmerjanje za vsako indikacijo podano glede na telesno maso in prilagojeno kliničnemu izidu pri indikacijah nadomestnega zdravljenja.

Zdravilo Hizentra so ocenjevali pri 68 pediatričnih bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo (PID-primary immunodeficiency disease), starih od 2 leti do <12 let in pri 57 mladostnikih, starih od 12 do <18 let. Za doseganje želenih ravni protiteles IgG v serumu niso bili potrebni posebni odmerki za pediatrične bolnike. Zdravilo Hizentra niso ovrednotili v kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih s CIDP, mlajšimi od 18 let.

Starejši

Ker je odmerjanje podano glede na telesno maso in prilagojeno kliničnemu izidu zgoraj navedenih

stanj, odmerjanje pri starejših ni drugačno od odmerjanja pri osebah, starih od 18 do 65 let.

V kliničnih študijah so zdravilo Hizentra ocenjevali pri 13 bolnikih s PID, starih >65 let, in za doseganje želenih ravni protiteles IgG v serumu niso bili potrebni posebni prilagojeni odmerki. V kliničnih študijah so zdravilo Hizentra ocenjevali pri 61 bolnikih s CIDP, starih >65 let, in za doseganje želenega kliničnega izida niso bili potrebni posebni prilagojeni odmerki.

Način uporabe

Samo za subkutano uporabo.

Zdravljenje na domu

Subkutano infundiranje za zdravljenje na domu mora uvesti in nadzirati zdravstveni delavec z izkušnjami pri usposabljanju bolnikov za zdravljenje na domu. Zdravstveni delavec mora izbrati ustrezen način infundiranja (infundiranje s pomočjo naprave za infundiranje ali infundiranje z ročnim potiskanjem) na podlagi posamezne zdravstvene situacije bolnika in preferenc. Uporabijo se lahko infuzijske črpalke, primerne za subkutano uporabo imunoglobulinov. Bolnik ali skrbnik morata biti poučena in usposobljena za uporabo infuzijskih črpalk, vodenje dnevnika zdravljenja, prepoznavanje resnih neželenih učinkov in potrebno ukrepanje v primeru le-teh.

Zdravilo Hizentra se lahko infundira na mestih, kot so trebuh, stegna, nadlaket in/ali lateralni del

kolka.

Hkrati se lahko uporabi več kot ena naprava za infundiranje. Količina zdravila, infundirana v določeno mesto, se lahko razlikuje. Pri dojenčkih in otrocih se lahko mesto infundiranja menja na vsakih

5-15 ml. Pri odraslih se lahko uporabi odmerke do 50 ml/mesto. Število mest infundiranja ni omejeno. Mesta infundiranja morajo biti medsebojno oddaljena vsaj 5 cm.

Hitrost infundiranja

Zdravilo Hizentra se lahko infundira z:

• napravo za infundiranje ali

• ročnim potiskanjem injekcijske brizge.

Priporočena začetna hitrost infundiranja je odvisna od potreb posameznega bolnika.

Infundiranje s pomočjo naprave za infundiranje

Začetna hitrost infundiranja naj ne preseže 20 ml/uro/mesto.

Če bolnik infundiranje dobro prenaša (glejte tudi poglavje 4.4), lahko hitrost infundiranja počasi povečujemo do 35 ml/uro/mesto za naslednji dve infundiranji. Po tem lahko pri bolnikih, ki so začetno infundiranje polnega odmerka na posameznem mestu in pri največji hitrosti, dobro prenašali, razmislimo o povečanju hitrosti infundiranja naslednjih infundiranj po lastni presoji bolnika in na podlagi presoje zdravstvenega delavca.

Infundiranje z ročnim potiskanjem

Priporočena začetna hitrost infundiranja je do 0,5 ml/min/mesto (30 ml/uro/mesto).

Če bolnik infundiranje dobro prenaša (glejte tudi poglavje 4.4), se lahko hitrost poveča do

2,0 ml/min/mesto (120 ml/uro/mesto). Po tem lahko pri bolnikih, ki so začetno infundiranje polnega odmerka na posameznem mestu in pri največji hitrosti, dobro prenašali, razmislimo o povečanju hitrosti infundiranja naslednjih infundiranj po lastni presoji bolnika in na podlagi presoje zdravstvenega delavca.

Bolniki bodo za infundiranje z večjo hitrostjo morda potrebovali iglo velikosti G 24 ali večjo (t.j. igla z manjšo oznako v G). Pri uporabi igel manjšega premera (t.j. igel z večjo oznako v G) bo morda ročno potiskanje zdravila Hizentra težje. Z eno injekcijsko brizgo se lahko infundira samo na enem mestu. Če je treba aplicirati dodatno injekcijo zdravila Hizentra, je treba uporabiti novo sterilno injekcijsko iglo ter zamenjati mesto infundiranja.

Če uporabljate napolnjene injekcijcke brizge za infundiranje z ročnim potiskanjem, uporabite napolnjene brizge s 5 ml, 10 ml ali 20 ml.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte

poglavje 4.4).

Bolniki s hiperprolinemijo tipa I ali II.

Zdravilo Hizentra se ne sme dajati intravensko.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Zdravilo Hizentra uporabljamo samo subkutano. Če se zdravilo Hizentra po nesreči da v žilo, se lahko pri bolniku razvije šok.

Upošteva naj se priporočeno hitrost infundiranja, navedena v poglavju 4.2. Bolnike je treba skrbno spremljati in opazovati, če se pojavijo kakršnikoli neželeni učinki med infundiranjem.

Nekateri neželeni učinki se lahko pogosteje pojavijo pri bolnikih, ki prvič prejmejo humani polispecifični imunoglobulin, ali v redkih primerih, kadar se zdravilo s humanim polispecifičnim imunoglobulinom zamenja ali kadar se zdravljenje prekine za več kot osem tednov.

Morebitnim zapletom se pogosto lahko izognete, če se prepričate, da bolniki:

• niso občutljivi za humani polispecifični imunoglobulin tako, da na začetku počasi injicirate zdravilo (glejte poglavje 4.2);

• skrbno spremljajo, če se med infundiranjem pojavi katerikoli simptom. Predvsem bolnike, ki še niso prejemali humanega polispecifičnega imunoglobulina, bolnike, ki so na zdravljenje prešli z drugega zdravila, ali bolnike, pri katerih je bila prekinitev od predhodnega infundiranja dolga, je treba spremljati med prvim infundiranjem in še eno uro po njem, da bi ugotovili morebitne neželene učinke.

Vse druge bolnike je treba opazovati vsaj 20 minut po dajanju zdravila.

Sum na alergijsko ali anafilaktično reakcijo zahteva takojšnjo prekinitev injiciranja. Ob šoku je treba uporabiti standardno zdravljenje.

Preobčutljivost

Prave alergijske reakcije so redke. Pojavijo se predvsem pri bolnikih s protitelesi proti IgA. Zdraviti jih je treba posebej previdno. Bolniki, ki imajo protitelesa proti IgA, pri katerih je zdravljenje s subkutanimi zdravili IgG edina možnost, je treba zdravljenje z izdelkom Hizentra strogo nadzorovati. Redko lahko humani polispecifični imunoglobulin sproži padec krvnega tlaka z anafilaktično reakcijo, tudi pri bolnikih, ki so prenašali predhodno zdravljenje s humanim polispecifičnim imunoglobulinom.

Tromboembolija

Z uporabo imunoglobulinov so povezani arterijski in venski trombembolični dogodki, vključno z miokardnim infarktom, možgansko kapjo, globoko vensko trombozo in pljučno embolijo. Pri bolnikih z obstoječimi dejavniki tveganja za trombotične dogodke (kot je starost, hipertenzija, sladkorna bolezen in žilna bolezen ali trombotične epizode, bolniki s pridobljenimi ali podedovanimi trombofilnimi stanji, dalj časa nepokretni bolniki, hudo hipovolemični bolniki, bolniki z boleznimi, ki zvišujejo viskoznost krvi), je potrebna previdnost). Bolnike je treba obvestiti o prvih simptomih trombemboličnih dogodkov, vključno s kratko sapo, bolečimi in oteklimi okončinami, fokalnimi nevrološkimi primanjkljaji in bolečinami v prsnem košu, in jim svetovati, da se po pojavu teh simptomov takoj posvetujejo z zdravnikom. Pred uporabo imunoglobulinov morajo biti bolniki ustrezno hidrirani.

Sindrom aseptičnega meningitisa (AMS - Aseptic Meningitis Syndrome)

Pri uporabi i.v.Ig ali s.c.Ig so poročali o AMS. Sindrom se običajno pojavi v nekaj urah do 2 dneh po zdravljenju z imunoglobulinom. Za AMS so značilni naslednji znaki in simptomi: hud glavobol, tog vrat, dremavost, zvišana telesna temperatura, fotofobija, navzea in bruhanje. Bolnike, ki kažejo znake in simptome AMS, je treba temeljito nevrološko pregledati, vključno s študijami cerebrospinalne tekočine, da se izključijo drugi razlogi za meningitis. Prekinitev zdravljenja z imunoglobulinom lahko v nekaj dneh povzroči remisijo AMS brez posledic.

Informacije o varnosti glede na povzročitelje

Standardni ukrepi za preprečevanje okužb, ki jih povzroča uporaba zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, vključujejo izbiro krvodajalcev, presejanje posameznih donacij krvi in zbirov plazme za posebne označevalce okužbe in vključevanje učinkovitih proizvodnih korakov za inaktivacijo/odstranjevanje virusov. Kljub temu pri uporabi zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, ni mogoče popolnoma izključiti prenosa povzročiteljev. To velja tudi za neznane in nove viruse ter druge patogene.

Uvedeni ukrepi so učinkoviti za viruse z ovojnico, kot so HIV, HBV in HCV, ter za viruse brez ovojnice, HAV in parvovirus B19V.

Klinične izkušnje glede odsotnosti prenosa virusa hepatitisa A ali parvovirusa B19 z imunoglobulini so spodbudne, predpostavljajo pa tudi, da vsebnost protiteles pomembno prispeva k varnosti pred virusi.

Vpliv na serološke preiskave

Po infundiranju imunoglobulina lahko prehodno povečanje različnih pasivno prenesenih protiteles v bolnikovi krvi povzroči lažno pozitivne rezultate pri seroloških preiskavah.

Pasivni prenos protiteles na eritrocitne antigene, na primer A, B, D, lahko vpliva na nekatere serološke preiskave za eritrocitna aloprotitelesa (Coombsov test).

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo/injekcijsko brizgo, kar v bistvu pomeni

‘brez natrija’.

Pediatrična populacija

Enaka opozorila in previdnostni ukrepi veljajo za pediatrično populacijo.

Starejši

Enaka opozorila in previdnostni ukrepi veljajo za starejše.

Živa oslabljena virusna cepiva

Uporaba imunoglobulina lahko poslabša učinkovitost živih oslabljenih virusnih cepiv, kot so ošpice, rdečke, mumps in norice, za vsaj 6 tednov pa do 3 mesecev. Po uporabi tega zdravila morajo pred cepljenjem z živimi oslabljenih virusnimi cepivi preteči vsaj 3 meseci. Pri ošpicah lahko to poslabšanje traja do 1 leta, zato je treba pri bolnikih, ki se cepijo proti ošpicam, preveriti status protiteles.

Pediatrična populacija

Enaka medsebojna delovanja se lahko pojavijo pri pediatrični populaciji.

Starejši

Enaka medsebojna delovanja se lahko pojavijo pri starejših.

Nosečnost

Podatki iz prospektivnih kliničnih preskušanj o uporabi humanega polispecifičnega imunoglobulina pri nosečnicah so omejeni. Zato naj se zdravilo Hizentra nosečnicam daje samo z največjo previdnostjo. Klinične izkušnje z imunoglobulini kažejo, da ni pričakovati škodljivih učinkov na potek nosečnosti ali na plod ali novorojenčka.

Neprekinjeno zdravljenje nosečnic zagotavlja pasivno imunost pri novorojenčku.

Dojenje

Podatki iz prospektivnih kliničnih preskušanj o uporabi humanega polispecifičnega imunoglobulina pri doječih ženskah so omejeni. Zato naj se zdravilo Hizentra doječim materam daje samo z največjo previdnostjo. Klinične izkušnje z imunoglobulini kažejo, da ni pričakovati škodljivih učinkov na novorojenčka. Imunoglobulini se izločajo v materino mleko in lahko prispevajo k prenosu zaščitnih protiteles na novorojenčka.

Plodnost

Klinične izkušnje z imunoglobulini kažejo, da ni pričakovati škodljivih učinkov na plodnost.

Zdravilo Hizentra ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8). Bolniki, ki imajo neželene učinke med zdravljenjem, naj počakajo, da le-ti minejo, preden spet vozijo ali upravljajo stroje.

Povzetek varnostnega profila

Občasno se lahko pojavijo neželeni učinki, kot so mrzlica, glavobol, povišana telesna temperatura, bruhanje, alergijske reakcije, navzea, artralgija, nizek krvni tlak in zmerna bolečina v križu.

V redkih primerih lahko humani polispecifični imunoglobulini povzročijo nenadno znižanje krvnega tlaka, v posameznih primerih pa anafilaktični šok, tudi kadar bolnik pri predhodni uporabi ni pokazal preobčutljivosti.

Lokalne reakcije na mestih infundiranja: otekanje, bolečina, rdečica, induracija, lokalna vročina, srbenje, modrica in izpuščaj.

Za zaščito pred prenosljivimi povzročitelji glejte poglavje 4.4. Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so bili zbrani v kliničnih preskušanjih zdravila Hizentra v 7 študijah III. faze z bolniki s primarno imunsko pomanjkljivostjo (n = 231), 2 študijah IV. faze z bolniki s PID (n = 74), 1 študiji

III. faze (n = 115) in 1 podaljšani študiji (n = 82) z bolniki s CIDP (skupni N = 502 bolnikov; 26.646 infuzij). Neželeni učinki, o katerih so poročali v teh kliničnih študijah, so spodaj povzeti in razvrščeni glede na organske sisteme po MedDRA (specifičen izraz klasifikacije neželenih učinkov) in pogostnosti.

Pogostnost na bolnika ali na infuzijo je bila ocenjena glede na naslednja merila: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). Za spontane neželene učinke po začetku trženja zdravila je pogostnost poročanja kategorizirana kot neznana.

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti.

Pogostnost neželenih učinkov zdravila (NUZ) povezanih z zdravilom Hizentra pridobljenih v kliničnih študijah in spremljanju po začetku trženja, stopnja poročanja na bolnika ali na infuzijo

Pediatrična populacija

Klinična preskušanja z zdravilom Hizentra so pokazala podoben varnostni profil pri pediatričnih in starejših bolnikih s PID.

Zdravilo Hizentra niso ovrednotili v kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih s CIDP, mlajšimi od

18 let.

Starejši

Enaki neželeni učinki se lahko pojavijo pri starejših. Podatki iz kliničnih preskušanj so pokazali, da ni razlik v varnostnem profilu bolnikov ≥ 65 let kot pri mlajših bolnikih.

Izkušnje po trženju zdravila Hizentra kažejo na splošno podoben varnostni profil pri bolnikih ≥ 65 let

kot pri mlajših bolnikih.

Za podrobnosti o dejavnikih tveganja in priporočila o spremljanju glejte poglavje 4.4. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Posledice prevelikega odmerka niso znane.