Cisplatin Accord 1 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Cisplatin Accord je indicirano za zdravljenje:

• napredovalega ali metastatskega raka testisov;

• napredovalega ali metastatskega raka ovarijev;

• napredovalega ali metastatskega karcinoma sečnega mehurja;

• napredovalega ali metastatskega skvamoznega karcinoma glave in vratu;

• napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma;

• napredovalega ali metastatskega drobnoceličnega pljučnega karcinoma;

  Cisplatin je v kombinaciji z radioterapijo indiciran za zdravljenje karcinoma materničnega

  vratu.

  Cisplatin se lahko uporablja v monoterapiji ali kombinirani terapiji.

Odmerjanje

Odrasli in pediatrična populacija

Odmerek cisplatina je odvisen od primarne bolezni, pričakovane reakcije in tega, ali se cisplatin

uporablja v monoterapiji ali kot komponenta kombinirane kemoterapije. Navodila za odmerjanje veljajo za odrasle in otroke.

V monoterapiji se priporočata naslednja režima odmerjanja:

• posamezen odmerek od 50 do 120 mg/m² telesne površine, na vsake 3 do 4 tedne;

• 15 do 20 mg/m²/dan v trajanju 5 dni, na vsake 3 do 4 tedne.

Če se cisplatin uporablja v kombinirani terapiji, je treba zmanjšati njegov odmerek. Običajni

odmerek je 20 mg/m² ali več, enkrat na vsake 3 do 4 tedne.

Pri zdravljenju raka materničnega vratu se cisplatin uporablja v kombinaciji z radioterapijo ali drugimi kemoterapevtiki. Običajni odmerek je 40 mg/m² tedensko 6 tednov.

Za opozorilo in previdnostne ukrepe, ki jih je treba upoštevati pred začetkom naslednjega

ciklusa zdravljenja, glejte poglavje 4.4.

Bolnikom z ledvično disfunkcijo ali depresijo kostnega mozga je treba ustrezno zmanjšati

odmerek (glejte poglavje 4.3).

Način uporabe

Raztopino cisplatina za infundiranje, pripravljeno po navodilih (glejte poglavje 6.6), je treba

aplicirati v intravenski infuziji, ki traja od 6 do 8 ur.

Hidracija

2 do 12 ur pred aplikacijo cisplatina do vsaj 6 ur po njej je treba vzdrževati ustrezno hidracijo. Hidracija je potrebna zato, da se zagotovi zadostno diurezo med zdravljenjem s cisplatinom in po njem. Opravi se z intravensko infuzijo ene od naslednjih raztopin:

0,9-odstotna raztopina natrijevega klorida;

mešanica 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida in 5-odstotne raztopine glukoze (1:1).

Hidracija pred zdravljenjem s cisplatinom:

Intravenska infuzija od 100 do 200 ml na uro v trajanju od 6 do 12 ur, skupna količina vsaj

en liter.

Hidracija po končani aplikaciji cisplatina:

Intravenska infuzija dodatnih dveh litrov s hitrostjo od 100 do 200 ml na uro, v trajanju od 6 do 12 ur.

Če bo po hidraciji izločanje urina manjše kot 100 do 200 ml/h, bo morda potrebna forsirana diureza. Forsirano diurezo se lahko opravi z intravensko aplikacijo 37,5 g manitola v 10-odstotni raztopini (375 ml 10-odstotne raztopine manitola) ali z uporabo diuretika, če ima bolnik normalno delujoče ledvice.

Aplikacija manitola ali diuretika je potrebna tudi, če je vneseni odmerek cisplatina večji od

60 mg/m² telesne površine (BSA - body surface area).

Bolnik mora v 24 urah po infuziji cisplatina popiti veliko tekočine, da se zagotovi ustrezno izločanje urina.

Cisplatin 1 mg/ml koncentrata za raztopino za infundiranje je treba pred uporabo razredčiti. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavji 4.4 in 6.6.

Čeprav se cisplatin običajno aplicira intravensko, so ga bolnikom z intraperitonealnimi

malignomi (npr. tumorji jajčnikov) dajali tudi z intraperitonealno instilacijo.

Med uporabo se je treba izogniti vsem pripomočkom, ki vsebujejo aluminij in bi lahko prišli v

stik s cisplatinom (kompleti za intravensko infundiranje, igle, katetri, brizge).

Preobčutljivost na cisplatin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali druge spojine, ki vsebujejo platino.

Cisplatin povzroča nefrotoksičnost, ki je kumulativna, zato je kontraindiciran pri bolnikih z obstoječo okvaro ledvic.

Cisplatin je dokazano tudi kumulativno nevrotoksičen (zlasti ototoksičen) in se ne sme dajati bolnikom z obstoječo okvaro sluha.

Cisplatin je kontraindiciran tudi pri mielosupresiranih in dehidriranih bolnikih.

Bolnice, ki prejemajo cisplatin, ne smejo dojiti (glejte poglavje 4.6).

Sočasna uporaba s cepivom proti rumeni mrzlici je kontraindicirana.

Zdravilo se sme dajati le po navodilih onkologov v specialističnih enotah in v pogojih, ki omogočajo ustrezno spremljanje in nadzor. Za obvladovanje anafilaktičnih reakcij mora biti na razpolago ustrezna oprema.

Cisplatin reagira s kovinskim aluminijem tako, da nastane črna oborina platine. Zaradi tega se je treba izogibati infuzijskim setom, iglam, katetrom in brizgam, ki vsebujejo aluminij (glejte poglavje 6.2). Pred aplikacijo raztopine bolniku preverite prosojnost raztopine in odsotnost delcev.

Cisplatin raztopine za infundiranje se ne sme mešati z drugimi zdravili ali dodatki.

Ustrezen nadzor in vodenje zdravljenja in zapletov sta možna le v primeru, da poznamo ustrezno diagnozo in natančna navodila za zdravljenje.

Pred dajanjem cisplatina, med njim in po njem določite naslednje parametre in funkcije

organov:

• delovanje ledvic

• delovanje jeter

• hematopoetska funkcije (število eritrocitov, levkocitov in trombocitov)

• serumske koncentracije elektrolitov (kalcij, natrij, kalij, magnezij).

  Te preiskave je treba med zdravljenjem s cisplatinom ponavljati vsak teden.

  Ponovno dajanje cisplatina je treba odložiti, dokler niso dosežene normalne vrednosti naslednjih parametrov:

• serumski kreatinin ≤ 130 μmol/l (1,5 mg/100 ml)

• sečnina < 25 mg/dl

• levkociti > 4000/µl (> 4,0 x 10⁹/l)

• trombociti > 100 000/µl (> 100 x 10⁹/l)

• avdiogram: rezultati v mejah normale Nefrotoksičnost

Cisplatin ustvari hudo kumulativno nefrotoksičnost, ki jo lahko povečajo aminoglikozidni

antibiotiki. Cisplatina se ne sme dajati pogosteje kot enkrat na vsake 3–4 tedne.

Za vzdrževanje izločanja urina in zmanjšanje toksičnega učinka na ledvice je priporočljivo

cisplatin aplicirati v obliki intravenske infuzije, ki traja 6 do 8 ur (glejte poglavje 4.2).

Ponavljajoče se terapije s cisplatinom ne smemo dajati, razen če je raven serumskega kreatinina pod 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) ali sečnine v krvi pod 25 mg/100 ml (9 mmol/l) in so ravni v krvnem obtoku na sprejemljivi ravni. Ker je toksični učinek cisplatina na ledvice kumulativen, je treba pred začetkom zdravljenja in pred vsakim naslednjim zdravljenjem izmeriti BUN, serumski kreatinin ali stopnjo glomerulne filtracije (GFR)/očistek kreatinina (CCr).

Pred zdravljenjem in med zdravljenjem je treba zagotoviti ustrezno hidracijo, da se čim bolj zmanjša nevarnost toksičnosti za ledvice. Izločanje urina 100 ml/uro ali več bo najverjetneje zmanjšalo nefrotoksičnost zaradi cisplatina. To je mogoče doseči s predhodno hidracijo z 2 litroma ustrezne intravenozne raztopine in podobno s hidracijo po zdravljenju s cisplatinom (priporočamo 2500 ml/m²/ BSA/24 ur). Če močna hidracija ni dovolj za vzdrževanje primerne količine izločanja urina, se lahko aplicira osmotski diuretik (npr. 10 % raztopina manitola).

Posebno pozornost je treba nameniti bolnikom, ki se zdravijo s cisplatinom, in prejemajo

sočasno zdravljenje z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili (glejte poglavje 4.5).

Delovanje kostnega mozga

Pri bolnikih, ki prejemajo cisplatin, je treba pogosto spremljati periferno krvno sliko. Čeprav je hematološka toksičnost običajno zmerna in reverzibilna, se lahko pojavita huda trombocitopenija in levkopenija. Pri bolnikih, pri katerih se razvije trombocitopenija, so priporočljivi posebni previdnostni ukrepi: previdnost pri izvajanju invazivnih posegov; iskanje znakov krvavitve ali modric; testiranje urina, blata in bruhanje nevidne (okultne) kri; izogibanje aspirinu in drugim nesteroidnim antirevmatikom (NSAID). Bolnike, pri katerih se razvije levkopenija, je treba skrbno opazovati zaradi znakov okužbe in bodo morda potrebovali antibiotično podporo in transfuzijo krvnih proizvodov (glejte poglavje 4.8).

Delovanje osrednjega živčevja

Znano je, da cisplatin povzroča nevrotoksičnost. Zato je pri bolnikih, ki se zdravijo s cisplatinom, upravičen nevrološki pregled v rednih časovnih presledkih.

Poročali so o hujših primerih nevropatij. Te so lahko ireverzibilne in se lahko pojavijo kot parestezija, arefleksija in proprioceptivna izguba ter zaznava vibracij. Poročali so tudi o izgubi motoričnih funkcij.

Ototoksičnost

Cisplatin lahko povzroči kumulativno ototoksičnost, ki je verjetnejša pri režimih z visokimi odmerki. Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti avdiometrijo, ob pojavu slušnih simptomov ali kliničnih sprememb sluha pa je treba avdiograme ponoviti. Zaradi klinično pomembnega poslabšanja slušne funkcije je lahko potrebna sprememba odmerka ali prekinitev zdravljenja. Poročali so tudi o vestibularni toksičnosti (glejte poglavje 4.8).

Ototoksičnost so opazili pri do 31 % bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z enim odmerkom cisplatina 50 mg/m², izrazila pa se je kot tinitus in/ali izguba sluha pri višjih frekvencah (4000 do 8000 Hz). Občasno se lahko pojavi zmanjšana sposobnost zaznavanja tonov pri pogovoru. Ototoksičen učinek se lahko močneje izrazi pri otrocih, ki prejemajo cisplatin.

Izguba sluha je lahko enostranska ali dvostranska in pogosto postane vse pogostejša in hujša pri ponavljajočih odmerkih; kljub temu se je gluhost po prvem odmerku cisplatina pojavila v redkih primerih. Ototoksičnost lahko poveča predhodno sočasno obsevanje lobanje in je lahko

povezana s povišanjem plazemske koncentracije cisplatina. Ni znano, ali je ototoksičnost, ki jo povzroči cisplatin, reverzibilna.

Prav tako je potreben natančen nadzor zaradi ototoksičnosti, mielodepresije in anafilaktičnih

reakcij (glejte poglavje 4.8).

Alergijske reakcije

Kot pri drugih izdelkih na osnovi platine se lahko pojavi preobčutljivost, v večini primerov med perfuzijo, kar zahteva prekinitev perfuzije in ustrezno simptomatsko zdravljenje.

Navzkrižne reakcije, včasih smrtne, so se pojavile pri vseh spojinah platine (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Delovanje jeter in krvna slika

Krvno sliko in delovanje jeter je treba spremljati v rednih intervalih.

Karcinogene dispozicije

Pri ljudeh se je sočasno ob jemanju cisplatina v redkih primerih pojavila akutna levkemija, v

splošnem povezana z drugimi levkemogenimi dejavniki.

Cisplatin je karcinogen pri miših in podganah (glejte poglavje 5.3). Reakcije na predelu injiciranja

Reakcije na predelu injiciranja se lahko pojavijo med aplikacijo cisplatina. Zaradi možnosti

ekstravazacije se priporoča natančno spremljanje predela injiciranja, in sicer možno infiltracijo med aplikacijo zdravila. Specifično zdravljenje reakcij ob ekstravazaciji trenutno ni znano.

Učinki na prebavila

Navzea in bruhanje sta lahko močna in zahtevata primerno antiemetsko zdravljenje.

Imunosupresivni učinki/ Povečana dovzetnost za okužbe.

Uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom zaradi kemoterapevtikov, vključno s cisplatinom, lahko povzroči resne ali smrtne okužbe. Pri bolnikih, ki prejemajo cisplatin, se je treba izogibati cepljenju z živim cepivom. Lahko se dajejo mrtva ali inaktivirana cepiva, vendar je odziv na taka cepiva lahko zmanjšan. Cepljenje proti rumeni mrzlici je strogo kontraindicirano zaradi tveganja za smrtno sistemsko vakcinalno bolezen (glejte poglavje 4.3).

Opozorilo za pomožne snovi

To zdravilo vsebuje 3,5 mg natrija na ml, kar je enako 0,18 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Cisplatin se lahko dodatno pripravi za dajanje z raztopinami, ki vsebujejo natrij (glejte poglavje 6.6), kar je treba upoštevati glede na skupno količino natrija iz vseh virov, ki se bo dajala bolniku.

Cisplatin se lahko uporablja v kombinaciji z drugimi citostatiki z ustreznimi mehanizmi delovanja. V takih primerih se lahko toksični učinki seštevajo.

Mielosupresija, ki jo povzroča cisplatin, bo aditivna k obstoječi okvari ali k podobni toksičnosti drugih učinkovin, kot so cefaloridin, furosemid, aminoglikozidi itd., ki se dajejo sočasno.

Nefrotoksične snovi

Pri sočasni uporabi nefrotoksičnih (npr. cefalosporinov, aminoglikozidov, amfotericina B ali kontrastnih sredstev) ali ototoksičnih (npr. aminoglikozidov) zdravil se poveča toksični učinek

cisplatina na ledvice. Nefrotoksičnost lahko poslabšajo aminoglikozidni antibiotiki, ki se dajejo hkrati ali 1–2 tedna po zdravljenju s cisplatinom. Sočasna uporaba drugih potencialno nefrotoksičnih zdravil (npr. amfotericina B) med zdravljenjem s cisplatinom ni priporočljiva.

Zdravila, ki se izločajo skozi ledvice

Med zdravljenjem s cisplatinom ali po njem se priporoča previdnost pri uporabi snovi, ki se izločajo pretežno skozi ledvice, npr. citostatikov, kot sta bleomicin in metotreksat, ker obstaja možnost zmanjšanega izločanja skozi ledvice.

Toksičnost ifosfamida za ledvice je lahko večja pri uporabi cisplatina ali pri bolnikih, ki so že

kdaj prejemali cisplatin.

Po zdravljenju s cisplatinom v kombinaciji z bleomicinom in etopozidom so pri nekaj bolnikih opazili znižanje koncentracij litija v krvi. Zato se priporoča preverjanje vrednosti litija.

Ototoksične snovi

Hkratna in/ali naknadna aplikacija ototoksičnih (npr. aminoglikozidov, diuretiki zanke) zdravil bo povečala toksičen učinek cisplatina na slušne funkcije, zlasti v primeru ledvične okvare. Zaradi možnosti poškodbe ledvic in ototoksičnosti se ne sme uporabiti forsirana diureza z diuretiki zanke. Izjema so bolniki, ki dobivajo odmerke cisplatina, večje od 60 mg/m2 BSA, in pri katerih je izločanje urina počasnejše od 1000 ml na 24 ur.

Ifosfamid lahko poveča možnost izgube sluha zaradi cisplatina. Peroralni antikoagulanti

V primeru sočasne uporabe peroralnih antikoagulantov priporočamo redne preverjanje INR

(protrombinskega časa).

Antihistaminiki, fenotiazini in drugi

Sočasna uporaba antihistaminikov, buklizina, ciklizina, loksapina, meklozina, fenotiazinov, tioksantenov ali trimetobenzamidov lahko prikrije simptome ototoksičnosti (npr. omotičnost in tinitus).

Sočasna uporaba piridoksina in altretamina

V randomiziranem preskušanju na bolnicah z napredovalim karcinomom ovarijev je sočasna uporaba piridoksina in altretamina (heksametilmelamina) negativno vplivala na odziv na zdravljenje.

Paklitaksel

Zdravljenje s cisplatinom pred infuzijo paklitaksela zmanjša očistek paklitaksela za 33 % in

tako lahko poveča nevrotoksičnost.

Antikonvulzivne snovi/antiepileptiki

Serumske koncentracije antikonvulzivnih zdravil lahko med zdravljenjem s cisplatinom ostanejo pod terapevtskimi koncentracijami. Na primer: Pri bolnikih, ki prejemajo cisplatin in fenitoin, so lahko serumske ravni fenitoina znižane. Razlog za to sta verjetno zmanjšana absorpcija in/ali povečana presnova. V tem primeru je treba spremljati ravni fenitoina v plazmi in odmerek ustrezno prilagajati.

Zdravila za zdravljenje protina

Cisplatin lahko poveča koncentracijo sečne kisline v krvi, zato bo pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila za zdravljenje protina, kot so alopurinol, kolhicin, probenecid ali sulfinpirazon, morda potrebna prilagoditev odmerka teh zdravil za nadzor hiperurikemije in protina.

Cisplatin lahko reagira z aluminijem (glejte poglavje 4.2).

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Zaradi genotoksičnega potenciala cisplatina (glejte poglavje 5.3) morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem s cisplatinom in še sedem mesecev po koncu zdravljenja uporabljati učinkovite kontracepcijske ukrepe.

Moškim se priporoča uporaba učinkovitih kontracepcijskih ukrepov in da med jemanjem

cisplatina in še štiri mesece po koncu zdravljenja ne zaplodijo otroka.

Nosečnost

Ustreznih podatkov o uporabi cisplatina pri nosečnicah ni, vendar na podlagi njegovih farmakoloških lastnosti obstaja sum, da cisplatin povzroča resne okvare ploda. Študije na živalih so pokazale vpliv na razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Cisplatin se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če zdravnik oceni, da je tveganje pri posameznem bolniku upravičeno.

Dojenje

Cisplatin se izloča v materino mleko. Cisplatin je kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Ker lahko zdravljenje s cisplatinom povzroči trajno neplodnost, se moškim bolnikom, ki želijo imeti po zdravljenju otroke, priporoča, da se posvetujejo z zdravnikom glede zamrznitve sperme pred zdravljenjem.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Kljub temu lahko profil neželenih učinkov (kot je nefrotoksičnost) vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Neželeni učinki cisplatina, o katerih so najpogosteje poročali, so bili hematološki (levkopenija, trombocitopenija in anemija), učinki na prebavila (anoreksija, navzea, bruhanje in driska), ušesne bolezni (poslabšanje sluha), ledvične bolezni (odpoved ledvic, nefrotoksičnost, hiperurikemija) in vročina.

Pri skoraj tretjini bolnikov, ki so dobili posamezen odmerek cisplatina, so poročali o hudih toksičnih učinkih na ledvice, kostni mozeg in ušesa; učinki so bili ponavadi odvisni od odmerka in kumulativni. Ototoksičnost je lahko hujša pri otrocih.

Učinki so razvrščeni po pogostosti skladno z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Tabela neželenih učinkov zdravila po kliničnih izkušnjah in v obdobju trženja

a: Pri nekaterih bolnikih so infekcijski zapleti povzročili smrt.

b: Simptomi vključujejo obrazni edem, zardevanje, sopihanje, bronhospazem, tahikardija in hipotenzija so zajeti v oklepajih za anafilaktilčno reakcijo v tabeli pogostosti neželenih učinkov.

c: Zvišanje BUN in kreatinina, sečne kisline v serumu in/ali znižanje očistka kreatinina so

upoštevani v okviru nezadostnega delovanja/odpovedi ledvic.

d: Toksičnost lokalnega mehkega tkiva, vključno s celulitisom tkiva, fibrozo in bolečino ob

nekrozi (pogosto), edem (pogosto) in eritem (pogosto) kot posledica ekstravazacije.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

ZA PREPREČEVANJE NENAMERNEGA PREVELIKEGA ODMERJANJA JE PREVIDNOST BISTVENEGA POMENA.

Akutni preveliki odmerki cisplatina lahko povzročijo okrepitev pričakovanih toksičnih učinkov, ko so odpoved ledvic, odpoved jeter, huda nevrosenzorična toksičnost

(gluhost), toksičnost za oči (vključno z odstopanjem očesne mrežnice), močno mielosupresijo, neobvladljivo navzeo in bruhanje in/ali nevritis. Lahko pride tudi do smrti. Delovanje ledvic, srca in ožilja ter krvno sliko je treba spremljati vsak dan, da se oceni morebitna toksičnost za te sisteme. Skrbno je treba spremljati koncentracije magnezija in kalcija v serumu ter simptome in znake prostovoljne mišične razdražljivosti. Če se pojavi simptomatska tetanija, je treba dajati dodatke elektrolitov. Po akutnem prevelikem odmerjanju je treba dnevno spremljati tudi jetrne encime in sečno kislino v serumu.

V primeru prevelikega odmerka cisplatina ni specifičnega protistrupa. Hemodializa je učinkovita le do 3 ure po dajanju, pa še to le delno. Če se hemodializa izvaja 4 ure po prevelikem odmerku, ima le malo vpliva na odstranitev cisplatina iz telesa, zaradi hitre in obsežne vezave platine vezave na beljakovine v plazmi.

Zdravljenje v primeru prevelikega odmerka vključuje splošne podporne ukrepe.

Če se med dolgotrajno mielosupresijo pojavi zvišana telesna temperatura, je treba po pridobljenih kulturah vnesti ustrezen domnevni antibiotik.