Xultophy 100 enot/ml + 3,6 mg/ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
liraglutid 3,6 e. / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Xultophy 100 enot/ml
Zdravilo Xultophy je namenjeno zdravljenju odraslih z neustrezno nadzorovano sladkorno boleznijo tipa 2, in sicer za izboljšanje urejenosti glikemije. Uporablja se ga kot dodatek k dieti in telesni vadbi in kot dodatek k drugim peroralnim zdravilom za zdravljenje sladkorne bolezni. Za rezultate študij v zvezi s kombinacijami, učinki na urejenost glikemije in skupinami bolnikov, ki so jih preučili, glejte poglavja 4.4., 4.5 in 5.1.
Odmerjanje
Zdravilo Xultophy se uporablja enkrat na dan v obliki subkutane injekcije. Zdravilo Xultophy se lahko
aplicira kadar koli tekom dneva, po možnosti pa vsak dan ob istem času.
Zdravilo Xultophy je treba odmerjati glede na potrebe posameznega bolnika. Urejenost glikemije je
priporočljivo optimizirati s prilagajanjem odmerka glede na koncentracijo glukoze v plazmi na tešče.
Pri bolnikih z večjo telesno dejavnostjo, spremembo običajne prehrane ali med sočasnimi boleznimi
bo odmerek morda treba prilagoditi.
Bolniki, ki pozabijo odmerek, naj si zdravilo injicirajo, ko to ugotovijo, in potem nadaljujejo s predpisanim odmerjanjem enkrat na dan. Zagotoviti je treba, da med posameznima injiciranjima vedno mine najmanj 8 ur. To velja tudi v primerih, ko bolnik zdravila ne more uporabljati vsak dan ob istem času.
Zdravilo Xultophy se aplicira v odmernih korakih. En odmerni korak vsebuje 1 enoto insulina degludek in 0,036 mg liraglutida. Napolnjen injekcijski peresnik omogoča pri posameznem injiciranju aplikacijo od 1 do 50 odmernih korakov. Odmerek se lahko spreminja z natančnostjo enega odmernega koraka. Največji dnevni odmerek zdravila Xultophy je 50 odmernih korakov (50 enot
insulina degludek in 1,8 mg liraglutida). Števec odmerka na injekcijskem peresniku kaže število
odmernih korakov.
Dodatek k zdravljenju s peroralnimi antidiabetiki
Priporočeni začetni odmerek zdravila Xultophy je 10 odmernih korakov (10 enot insulina degludek in 0,36 mg liraglutida).
Zdravilo Xultophy se lahko uporablja kot dodatek k že obstoječemu zdravljenju s peroralnimi antidiabetiki. Če se zdravilo Xultophy uporablja kot dodatek pri zdravljenju s sulfonilsečnino, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine (glejte poglavje 4.4).
Prehod z zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Xultophy je treba zdravljenje z agonistom receptorjev GLP-1 ukiniti. Priporočeni začetni odmerek zdravila Xultophy pri prehodu z zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1 je 16 odmernih korakov (16 enot insulina degludek in 0,6 mg liraglutida) (glejte poglavje 5.1). Priporočenega začetnega odmerka se ne sme prekoračiti. Če bolnik prehaja z zdravljenja z dolgodelujočim agonistom receptorjev GLP-1 (npr. z odmerjanjem enkrat tedensko), je podaljšano delovanje zdravila treba upoštevati. Zdravljenje z zdravilom Xultophy je treba začeti, ko je načrtovan naslednji odmerek dolgodelujočega agonista receptorjev GLP-1. Ob prehodu ter nekaj tednov po njem je priporočljivo skrbno spremljanje koncentracije glukoze v krvi.
Prehod s katere koli sheme zdravljenja z insulinom, ki vključuje bazalni insulin
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Xultophy je treba zdravljenje z drugimi insulinskimi shemami ukiniti. Priporočeni začetni odmerek zdravila Xultophy pri prehodu s katere koli sheme zdravljenja z insulinom, ki vključuje bazalni insulin, je 16 odmernih korakov (16 enot insulina degludek in 0,6 mg liraglutida) (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Priporočenega začetnega odmerka se ne sme prekoračiti, v določenih primerih bo odmerek morda treba zmanjšati, da ne pride do hipoglikemije. Ob prehodu ter nekaj tednov po njem je priporočljivo skrbno spremljanje koncentracije glukoze v krvi.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Zdravilo Xultophy se lahko uporablja pri starejših bolnikih. Koncentracijo glukoze v krvi starejših bolnikov je treba spremljati pozorneje ter odmerek prilagoditi potrebam posameznega bolnika.
Okvara ledvic
Če se zdravilo Xultophy uporablja pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic, je treba koncentracijo glukoze v krvi spremljati pozorneje ter odmerek prilagoditi potrebam posameznega bolnika. Zdravila Xultophy ni mogoče priporočiti za zdravljenje bolnikov s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara jeter
Zdravilo Xultophy se lahko uporablja pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter. Koncentracijo glukoze v krvi je treba spremljati pozorneje ter odmerek prilagoditi potrebam posameznega bolnika. Zaradi sestavine liraglutid uporaba zdravila Xultophy ni priporočljiva pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Xultophy pri pediatrični populaciji ni smiselna.
Način uporabe
Zdravilo Xultophy je namenjeno zgolj subkutani uporabi. Zdravila Xultophy se ne sme aplicirati intravensko ali intramuskularno.
Zdravilo Xultophy se injicira subkutano v stegno, nadlaket ali trebušno steno. Znotraj istega predela je treba mesta injiciranja vedno menjavati, da se zmanjša tveganje za lipodistrofijo in kožno amiloidozo (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Za dodatna navodila glede apliciranja zdravila glejte poglavje 6.6.
Zdravila Xultophy se ne sme izvleči iz vložka napolnjenega injekcijskega peresnika v injekcijsko brizgo (glejte poglavje 4.4).
Bolnikom je treba naročiti, da morajo vsakič uporabiti novo iglo. Večkratna uporaba igel za injekcijske peresnike poveča tveganje, da se igla zamaši, kar ima lahko za posledico premajhen ali prevelik odmerek zdravila. Če se igla zamaši, morajo bolniki upoštevati napotke, ki so opisani v navodilu za uporabo injekcijskega peresnika (glejte poglavje 6.6).
Preobčutljivost na katero od obeh učinkovin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zdravila Xultophy se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje
diabetične ketoacidoze.
Hipoglikemija
Hipoglikemija se lahko pojavi, če je odmerek zdravila Xultophy večji od potrebnega. Izpustitev obroka ali nenačrtovana, naporna telesna dejavnost lahko povzročita hipoglikemijo. Če se zdravilo uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino, se tveganje za pojav hipoglikemije lahko zmanjša z zmanjšanjem odmerka sulfonilsečnine. Sočasne bolezni ledvic, jeter ali bolezni, ki vplivajo na nadledvično žlezo, hipofizo ali ščitnico, lahko zahtevajo spremembo odmerka zdravila Xultophy. Bolnikom, pri katerih se urejenost glikemije zelo izboljša (npr. z intenziviranim zdravljenjem), se običajni opozorilni simptomi hipoglikemije lahko spremenijo in jih je s to možnostjo treba seznaniti. Pri bolnikih z dolgotrajno sladkorno boleznijo lahko običajni opozorilni simptomi hipoglikemije izginejo (glejte poglavje 4.8). Podaljšani učinek zdravila Xultophy lahko upočasni okrevanje po hipoglikemiji.
Hiperglikemija
Neustrezno odmerjanje in/ali prekinitev zdravljenja povzroči hiperglikemijo in morebiti tudi hiperosmolarno komo. V primeru prenehanja uporabe zdravila Xultophy je treba zagotoviti, da se bolniku uvede druga zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni. Spremljajoče bolezni, posebno okužbe, lahko povzročijo hiperglikemijo in zvečajo bolnikovo potrebo po zdravljenju sladkorne bolezni. Prvi simptomi hiperglikemije se ponavadi razvijejo postopoma, v nekaj urah ali dneh. Vključujejo žejo, pogostejše uriniranje, navzeo, bruhanje, zaspanost, pordelo in suho kožo, suha usta, izgubo apetita in acetonski zadah.
V primeru hude hiperglikemije je treba razmisliti o aplikaciji hitrodelujočega insulina. Nezdravljene
hiperglikemije vodijo v hiperosmolarno komo oz. diabetično ketoacidozo, ki sta lahko smrtni.
Bolezni kože in podkožja
Bolnike je treba poučiti, naj nenehno menjavajo mesto injiciranja, da se zmanjša tveganje za pojav lipodistrofije in kožne amiloidoze. Po injiciranju insulina na mesta, kjer se pojavijo ti učinki, obstaja potencialno tveganje za zapoznelo absorpcijo insulina in poslabšan glikemični nadzor. Poročali so, da nenadna sprememba mesta injiciranja na neprizadeto območje privede do hipoglikemije. Po menjavi mesta injiciranja s prizadetega predela na neprizadet predel se priporoča spremljanje glukoze v krvi, v poštev pa pride tudi prilagoditev odmerkov antidiabetičnih zdravil.
Kombinacija pioglitazona in insulinskih zdravil
Pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinskimi zdravili so poročali o primerih srčnega popuščanja, še posebej pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj srčnega popuščanja. To je treba upoštevati pri načrtovanju zdravljenja s kombinacijo pioglitazona in zdravila Xultophy. Pri uporabi te kombinacije je pri bolnikih treba nadzirati znake in simptome srčnega popuščanja, povečevanja telesne mase in pojava edema. Če se srčni simptomi kakor koli poslabšajo, je treba zdravljenje s pioglitazonom ukiniti.
Očesne bolezni
Intenziviranje zdravljenja z insulinom, ene od sestavin zdravila Xultophy, s hitrim izboljšanjem urejenosti glikemije, lahko spremlja prehodno poslabšanje diabetične retinopatije, medtem ko dolgoročno izboljšanje urejenosti glikemije zmanjša tveganje za napredovanje diabetične retinopatije.
Nastanek protiteles
Pri uporabi zdravila Xultophy se lahko razvijejo protitelesa proti insulinu degludek in/ali liraglutidu. V redkih primerih bo zaradi prisotnosti teh protiteles treba odmerek zdravila Xultophy prilagoditi, da bi odpravili nagnjenost k hiperglikemiji ali hipoglikemiji. Med zdravljenjem z zdravilom Xultophy so se specifična protitelesa proti insulinu degludek, protitelesa, ki navzkrižno reagirajo s humanim insulinom ali protitelesa proti liraglutidu razvila pri zelo majhnem številu bolnikov. Nastanek protiteles ni bil povezan z zmanjšanjem učinkovitosti zdravila Xultophy.
Akutni pankreatitis
Akutni pankreatitis je bil opažen pri uporabi agonistov receptorjev GLP-1, vključno z liraglutidom. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi akutnega pankreatitisa. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z zdravilom Xultophy prekiniti. Ko se potrdi nastanek akutnega pankreatitisa, se zdravljenja z zdravilom Xultophy ne sme več uvesti.
Ščitnični neželeni učinki
V kliničnih preskušanjih agonistov receptorjev GLP-1, vključno z liraglutidom, so poročali o pojavu ščitničnih neželenih učinkov, kot je golšavost, in sicer še posebej pri bolnikih z že obstoječo boleznijo ščitnice. Pri teh bolnikih je torej treba zdravilo Xultophy uporabljati previdno.
Vnetna črevesna bolezen in diabetična gastropareza
Pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo in z diabetično gastroparezo ni izkušenj z uporabo
zdravila Xultophy, zato uporaba zdravila Xultophy pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Dehidracija
V kliničnih preskušanjih agonistov receptorjev GLP-1, vključno z liraglutidom, ki je sestavina zdravila Xultophy, so poročali o pojavu znakov in simptomov dehidracije, vključno z okvaro ledvic in akutno odpovedjo ledvic. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Xultophy, je treba seznaniti z možnim tveganjem za dehidracijo v povezavi z neželenimi učinki na prebavila in s potrebnimi previdnostnimi ukrepi za preprečitev pomanjkanja tekočine.
Preprečevanje napak pri zdravljenju
Bolnikom je treba pojasniti, da morajo pred vsakim injiciranjem zdravila preveriti nalepko na injekcijskem peresniku, da se prepreči nenamerne zamenjave med zdravilom Xultophy in drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni, ki se injicirajo.
Bolniki morajo pogledati števec odmerka na injekcijskem peresniku, da se prepričajo, da so izbrali željeno število enot. Zato si lahko bolniki injicirajo zdravilo sami le pod pogojem, da lahko odčitajo število enot na števcu odmerka. Slepim in slabovidnim bolnikom je treba pojasniti, da jim mora vedno pomagati oseba, ki dobro vidi in je usposobljena za uporabo injekcijskega peresnika.
Da bi se izognili napakam pri odmerjanju in morebitnemu prevelikemu odmerjanju, zdravstveni delavci in bolniki nikoli ne smejo uporabiti injekcijske brizge, da bi z njo izvlekli zdravilo iz vložka napolnjenega injekcijskega peresnika.
Če se igla zamaši, mora bolnik upoštevati napotke, ki so opisani v navodilu za uporabo injekcijskega
peresnika (glejte poglavje 6.6).
Aspiracija v povezavi s splošno anestezijo ali globoko sedacijo
Pri bolnikih, ki so prejemali agoniste receptorja GLP-1, ki so bili izpostavljeni splošni anesteziji ali globoki sedaciji, so poročali o primerih pljučne aspiracije. Zato je treba pred izvajanjem postopkov s splošno anestezijo ali globoko sedacijo upoštevati povečano tveganje za ostanke želodčne vsebine zaradi zapoznelega praznjenja želodca (glejte poglavje 4.8).
Neraziskane skupine bolnikov
Prehoda z zdravljenja z bazalnim insulinom v odmerkih, manjših od 20 enot in večjih od 50 enot, na zdravljenje z zdravilom Xultophy niso raziskali.
Izkušenj pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem razreda IV po razvrstitvi New York Heart Association (NYHA) ni, zato uporaba zdravila Xultophy pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Pomožne snovi
Zdravilo Xultophy vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Farmakodinamične interakcije
Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Xultophy niso izvedli.
Številne učinkovine vplivajo na presnovo glukoze in lahko tako vplivajo na odmerek zdravila
Xultophy, ki ga je morda treba prilagoditi.
Potrebo po zdravilu Xultophy lahko zmanjšajo naslednje učinkovine:
zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, zaviralci monoaminooksidaz (zaviralci MAO), antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE), salicilati, anabolni steroidi in sulfonamidi.
Potrebo po zdravilu Xultophy lahko zvečajo naslednje učinkovine:
peroralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, ščitnični hormoni, simpatikomimetiki, rastni hormoni in
danazol.
Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo simptome hipoglikemije. Oktreotid in lanreotid lahko potrebo po zdravilu Xultophy zvečata ali zmanjšata.
Alkohol lahko okrepi ali zmanjša hipoglikemični učinek zdravila Xultophy.
Farmakokinetične interakcije
In vitro podatki kažejo, da je potencial liraglutida in insulina degludek za farmakokinetične interakcije,
povezane z interakcijo s CYP in vezavo na beljakovine, majhen.
Liraglutid rahlo zakasni praznjenje želodca, kar lahko vpliva na absorpcijo sočasno uporabljenih peroralnih zdravil. Študije medsebojnega delovanja niso pokazale, da bi bila zakasnitev absorpcije klinično pomembna.
Varfarin in drugi kumarinski derivati
Študije medsebojnega delovanja niso izvedli. Klinično pomembnega medsebojnega delovanja z učinkovinami s slabo topnostjo in ozkim terapevtskim indeksom, kot je varfarin, ni mogoče izključiti. Po uvedbi zdravljenja z zdravilom Xultophy je pri bolnikih, ki se zdravijo z varfarinom ali drugimi kumarinskimi derivati, priporočljivo pogosteje nadzirati vrednost mednarodnega normaliziranega razmerja (INR - International Normalised Ratio).
Paracetamol
Liraglutid po enkratnem 1000-mg odmerku paracetamola ni spremenil celokupne izpostavljenosti paracetamolu. Največja koncentracija (Cmax) paracetamola se je zmanjšala za 31 %, mediani čas do največje koncentracije (tmax) pa se je podaljšal za največ 15 minut. Pri sočasni uporabi odmerka paracetamola ni treba prilagajati.
Atorvastatin
Liraglutid po enkratnem 40-mg odmerku atorvastatina ni spremenil celokupne izpostavljenosti atorvastatinu v klinično pomembnem obsegu. Pri sočasni uporabi atorvastatina in liraglutida odmerka atorvastatina ni treba prilagajati. Pri sočasni uporabi z liraglutidom se je največja koncentracija (Cmax) atorvastatina zmanjšala za 38 %, mediani čas do največje koncentracije (tmax) pa z 1 ure podaljšal na 3 ure.
Griseofulvin
Liraglutid po enkratnem 500-mg odmerku griseofulvina ni spremenil celokupne izpostavljenosti griseofulvinu. Največja koncentracija (Cmax) griseofulvina se je povečala za 37 %, mediani čas do največje koncentracije (tmax) pa se ni spremenil. Odmerka griseofulvina in drugih učinkovin z majhno topnostjo in veliko prepustnostjo ni treba prilagajati.
Digoksin
Pri uporabi liraglutida skupaj z enkratnim 1-mg odmerkom digoksina se je vrednost AUC digoksina zmanjšala za 16 %, največja koncentracija (Cmax) pa za 31 %. Mediani čas do največje koncentracije (tmax) digoksina se je z 1 ure podaljšal na 1,5 ure. Na osnovi teh rezultatov odmerka digoksina ni treba prilagajati.
Lizinopril
Pri uporabi liraglutida skupaj z enkratnim 20-mg odmerkom lizinoprila se je vrednost AUC lizinoprila zmanjšala za 15 %, največja koncentracija (Cmax) pa za 27 %. Pri uporabi skupaj z liraglutidom se je mediani čas do največje koncentracije (tmax) lizinoprila s 6 ur podaljšal na 8 ur. Na osnovi teh rezultatov odmerka lizinoprila ni treba prilagajati.
Peroralni kontraceptivi
Liraglutid je po enkratnem odmerku peroralnega kontraceptiva zmanjšal največjo koncentracijo (Cmax) etinilestradiola za 12 %, največjo koncentracijo (Cmax) levonorgestrela pa za 13 %. Pri sočasni uporabi liraglutida se je čas do največje koncentracije (tmax) obeh učinkovin podaljšal za 1,5 ure. Klinično pomembnega učinka na celokupno izpostavljenost etinilestradiolu ali levonorgestrelu ni bilo. Pri sočasni uporabi liraglutida vpliva na učinek kontracepcije ni pričakovati.
Nosečnost
Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Xultophy, insulina degludek ali liraglutida pri nosečnicah ni. Če bolnica želi zanositi ali zanosi, je treba zdravljenje z zdravilom Xultophy prekiniti.
Študije o vplivu insulina degludek na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso odkrile razlik v embriotoksičnih ali teratogenih učinkih med insulinom degludek in humanim insulinom. Študije na živalih so pokazale vpliv liraglutida na sposobnost razmnoževanja, glejte poglavje 5.3. Možno tveganje za ljudi ni znano.
Dojenje
Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Xultophy med dojenjem ni. Ni znano, če se insulin degludek ali liraglutid izločata v materino mleko. Zaradi pomanjkanja izkušenj se zdravila Xultophy med dojenjem ne sme uporabljati.
Pri podganah se je insulin degludek izločal v mleko, koncentracija v mleku pa je bila manjša od koncentracije v plazmi. Študije na živalih so pokazale, da je prehajanje liraglutida in njegovih presnovkov s podobno zgradbo v mleko majhno. Neklinične študije, izvedene z liraglutidom, so pokazale z uporabo zdravila povezano zmanjšanje neonatalne rasti pri dojenih mladičih podgan (glejte poglavje 5.3).
Plodnost
Kliničnih izkušenj z vplivom zdravila Xultophy na plodnost ni.
Študije vpliva insulina degludek na sposobnost razmnoževanja pri živalih ne kažejo neželenih učinkov
na plodnost. Razen rahlega zmanjšanja števila živih ugnezdenj študije na živalih niso pokazale drugih
škodljivih učinkov liraglutida na plodnost.
Hipoglikemija lahko zmanjša sposobnost koncentracije in reakcijske sposobnosti bolnika. To lahko predstavlja tveganje pri dejavnostih, pri katerih so takšne sposobnosti še posebej pomembne (npr. vožnja vozil ali upravljanje strojev).
Bolnikom je treba svetovati, da morajo upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe, da med vožnjo vozila ne bi prišlo do hipoglikemije. To je še posebej pomembno pri tistih bolnikih, pri katerih je zaznavanje opozorilnih znakov hipoglikemije zmanjšano ali odsotno, in pri bolnikih, pri katerih so hipoglikemije pogoste. V takšnih okoliščinah je treba presoditi, če je vožnja vozila sploh priporočljiva.
Povzetek varnostnega profila
V klinični razvojni program zdravila Xultophy je bilo vključenih približno 1900 bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Xultophy.
Najpogosteje opisani neželeni učinki med zdravljenjem z zdravilom Xultophy so bili hipoglikemija in neželeni učinki na prebavila (glejte poglavje “Opis izbranih neželenih učinkov” v nadaljevanju).
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki, povezani z uporabo zdravila Xultophy, so v nadaljevanju navedeni glede na organski sistem in pogostnost. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti
(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki iz kontroliranih preskušanj 3. faze
| MedDRA organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | urtikarija |
| občasni | preobčutljivost | |
| neznana | anafilaktična reakcija | |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | hipoglikemija |
| pogosti | zmanjšanje apetita | |
| občasni | dehidracija | |
| Bolezni živčevja | pogosti | omotica |
| občasni | disgevzija | |
| Bolezni prebavil | pogosti | navzea, driska, bruhanje, zaprtost, dispepsija, gastritis, bolečina v trebuhu, gastroezofagealna refluksna bolezen, napihnjenost trebuha |
| občasni | eruktacija, flatulenca | |
| neznana | pankreatitis (vključno z nekrotizirajočimpankreatitisom),zakasnelo praznjenje želodca†, obstrukcija črevesja† | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni | holelitiaza |
| občasni | holecistitis | |
| Bolezni kože in podkožja | občasni | izpuščaj |
| občasni | pruritus | |
| občasni | pridobljena lipodistrofija | |
| občasni | kožna amiloidoza† | |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | pogosti | reakcija na mestu injiciranja |
| neznana | periferni edem | |
| Preiskave | pogosti | zvišanje koncentracije lipaze |
| MedDRA organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| pogosti | zvišanje koncentracije amilaze | |
| občasni | zvišanje frekvence srčnega utripa |
†Neželen učinek zdravila iz virov po prihodu zdravila na trg.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipoglikemija
Hipoglikemija se lahko pojavi, če je odmerek zdravila Xultophy večji od potrebnega. Huda hipoglikemija lahko povzroči nezavest in/ali konvulzije in ima lahko za posledico prehodno ali trajno okvaro delovanja možganov ali celo smrt. Simptomi hipoglikemije se običajno pojavijo nenadoma. Vključujejo lahko hladno znojenje, hladno in bledo kožo, utrujenost, živčnost ali tresenje, tesnobo, nenavadno utrujenost ali oslabelost, zmedenost, težave s koncentracijo, zaspanost, hudo lakoto, motnje vida, glavobol, navzeo in palpitacije. Za pogostnost hipoglikemij glejte poglavje 5.1.
Alergijske reakcije
Pri uporabi zdravila Xultophy so poročali o pojavu alergijskih reakcij (kazale so se z znaki in simptomi, kot so urtikarija (0,3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xultophy), izpuščaj (0,7 %), pruritus (0,5 %) in/ali otekanje obraza (0,2 %)). Po prihodu liraglutida na trg so poročali o nekaj primerih anafilaktičnih reakcij z dodatnimi simptomi, kot so hipotenzija, palpitacije, dispneja in edem. Anafilaktične reakcije so lahko smrtno nevarne.
Neželeni učinki na prebavila
Neželeni učinki na prebavila so lahko pogostejši po uvedbi zdravljenja z zdravilom Xultophy, v nekaj dneh ali tednih neprekinjenega zdravljenja pa se njihova pogostnost običajno zmanjša. O navzei, ki je bila pri večini bolnikov prehodna, so poročali pri 7,8 % bolnikov. Delež bolnikov, ki so poročali o navzei, je bil manjši od 4 % v vsakem tednu zdravljenja. O driski so poročali pri 7,5 % bolnikov, o bruhanju pa pri 3,9 % bolnikov. Pri uporabi zdravila Xultophy je bila pogostnost navzee in driske v kategoriji “pogosti”, pri uporabi liraglutida pa v kategoriji “zelo pogosti”. Poleg tega pa so pri do
3,6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Xultophy, poročali še o zaprtosti, dispepsiji, gastritisu, bolečini v trebuhu, gastroezofagealni refluksni bolezni, napihnjenosti trebuha, eruktaciji, flatulenci in zmanjšanju apetita.
Reakcije na mestu injiciranja
O reakcijah na mestu injiciranja (vključno s hematomom, bolečino, krvavitvijo, rdečino, vozliči, otekanjem, spremembo barve, pruritusom, toplino in zatrdlino na mestu injiciranja) so poročali pri 2,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xultophy. Te reakcije so bile običajno blage in prehodne, med nadaljevanjem zdravljenja pa so običajno izzvenele.
Bolezni kože in podkožja
Na mestu injiciranja se lahko pojavita lipodistrofija (vključno z lipohipertrofijo in lipoatrofijo) in kožna amiloidoza in zakasnita lokalno absorpcijo insulina. Stalno menjavanje mesta injiciranja znotraj določenega predela injiciranja lahko pripomore k zmanjšanju ali preprečevanju teh učinkov (glejte poglavje 4.4).
Zvišanje frekvence srčnega utripa
V kliničnih preskušanjih zdravila Xultophy so poročali o zvišanju frekvence srčnega utripa. Srčni utrip se je od izhodišča v povprečju povečal za 2 do 3 utripe na minuto. V preskušanju LEADER z liraglutidom (sestavino zdravila Xultophy) ni bilo opaženega dolgoročnega kliničnega vpliva zvišane frekvence srčnega utripa na tveganje za srčno-žilne dogodke.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Podatki o prevelikem odmerjanju zdravila Xultophy so omejeni.
Če bolnik uporabi večji odmerek zdravila Xultophy od potrebnega, se lahko pojavi hipoglikemija.
-
Blage hipoglikemije se lahko zdravi z zaužitjem glukoze ali živil, ki vsebujejo sladkor. Priporočljivo je, da ima bolnik vedno pri sebi živila, ki vsebujejo sladkor.
-
Hude hipoglikemije, ko bolnik ne more ukrepati sam, se lahko zdravi z glukagonom, ki ga intramuskularno, subkutano ali intranazalno aplicira ustrezno poučena oseba, ali z glukozo, ki jo intravensko aplicira zdravstveni delavec. Če se bolnik na aplikacijo glukagona ne odzove v 10 do 15 minutah, mora prejeti glukozo intravensko. Ko se bolnik ozavesti je priporočljivo, da za preprečitev ponovitve zaužije ogljikove hidrate.
Farmakološke lastnosti - Xultophy 100 enot/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, insulini in analogi za injiciranje z
dolgotrajnim delovanjem. Oznaka ATC: A10AE56.
Mehanizem delovanja
Zdravilo Xultophy je kombinacija dveh učinkovin, insulina degludek in liraglutida, ki delujeta
komplementarno na izboljšanje urejenosti glikemije.
Insulin degludek je bazalni insulin, ki po subkutanem injiciranju tvori topne multiheksamere, pri čemer nastane depo, iz katerega se insulin degludek kontinuirano in počasi absorbira v krvni obtok. Insulin degludek ima zaradi tega enakomeren in stabilen učinek na zniževanje koncentracije glukoze, variabilnost v delovanju insulina med posameznimi dnevi pa je majhna.
Insulin degludek se specifično veže na človeški receptor za insulin in ima enake farmakološke učinke
kot humani insulin.
Insulin degludek znižuje koncentracijo glukoze v krvi tako, da po vezavi insulina na receptorje na mišičnih in maščobnih celicah olajša privzem glukoze, hkrati pa zavre tudi sproščanje glukoze iz jeter.
Liraglutid je analog glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) s 97 % sekvenčno homologijo s človeškim GLP-1, ki se veže na receptor za GLP-1 (GLP-1R) in ga aktivira. Podaljšan profil delovanja liraglutida po subkutani aplikaciji temelji na treh mehanizmih: samozdruževanju, ki upočasni absorpcijo, vezavi na albumin ter večji stabilnosti proti delovanju encimov dipeptidil-peptidaze IV (DPP-IV) in nevtralne endopeptidaze (NEP), kar ima za posledico dolg razpolovni čas v plazmi.
Liraglutid deluje s specifičnim učinkom na receptorje GLP-1 in izboljša urejenost glikemije z zmanjšanjem koncentracije glukoze v krvi na tešče in po obroku. Liraglutid v odvisnosti od koncentracije glukoze spodbuja izločanje insulina in zmanjšuje neprimerno veliko izločanje glukagona. Ko je koncentracija glukoze v krvi velika, se izločanje insulina poveča, izločanje glukagona pa zavre. Nasprotno pa liraglutid med hipoglikemijo zmanjša izločanje insulina, ne vpliva pa na izločanje glukagona. Mehanizem zniževanja koncentracije glukoze v krvi vključuje tudi manjšo zakasnitev praznjenja želodca.
Liraglutid preko mehanizmov, med katerimi sta zmanjšanje občutka lakote in manjši vnos energije, zmanjšuje telesno maso in maso telesnega maščevja.
GLP-1 je fiziološki regulator apetita in vnosa hrane, vendar pa natančen mehanizem delovanja ni v celoti znan. V študijah na živalih je liraglutid po perifernem odmerjanju prešel v dele možganov, ki so vključeni v uravnavanje apetita, kjer je liraglutid prek specifične aktivacije GLP-1R zvišal ključne
signale za sitost in zmanjšal ključne signale za lakoto, kar je posledično vodilo v zmanjšanje telesne
mase.
Receptorji GLP-1 so izraženi tudi na določenih mestih v srcu, ožilju, imunskem sistemu in ledvicah. V modelih ateroskleroze pri miših je liraglutid preprečil napredovanje plaka v aorti in zmanjšal vnetje v plaku. Poleg tega je imel liraglutid tudi ugoden vpliv na lipide v plazmi. Liraglutid ni zmanjšal velikosti že nastalega plaka.
Farmakodinamični učinki
Zdravilo Xultophy ima stabilen farmakodinamični profil. Trajanje delovanja je odraz kombinacije posameznih profilov delovanja insulina degludek in liraglutida, kar omogoča uporabo zdravila Xultophy enkrat na dan, ob katerem koli času dneva, s hrano ali brez nje. Zdravilo Xultophy izboljša urejenost glikemije s podaljšanim učinkom zniževanja koncentracije glukoze v plazmi na tešče in po vseh obrokih.
Zmanjšanje koncentracije glukoze v krvi po obroku so potrdili s 4-urnim testom s standardiziranim obrokom v podštudiji pri bolnikih z neurejeno glikemijo pri zdravljenju z metforminom, samim ali v kombinaciji s pioglitazonom. V primerjavi z insulinom degludek je zdravilo Xultophy pomembno bolj zmanjšalo povečanje koncentracije glukoze v plazmi po obroku (v povprečju za več kot 4 ure).
Podobni rezultati so bili tudi pri primerjavi zdravila Xultophy in liraglutida.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost zdravila Xultophy so ocenjevali v sedmih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih faze 3 z vzporednimi skupinami z različnimi populacijami oseb s sladkorno boleznijo tipa 2, opredeljenimi glede na predhodno antidiabetično zdravljenje. Primerjalno zdravljenje je obsegalo bazalni insulin, terapijo z agonistom receptorjev GLP-1, placebo in bazalno-bolusno shemo. Preskušanja so trajala 26 tednov in na zdravilo Xultophy je bilo randomiziranih od 199 do 833 bolnikov. Eno študijo so podaljšali na 52 tednov. V vseh preskušanjih je bil začetni odmerek uporabljen v skladu z odobrenim povzetkom glavnih značilnosti zdravila in za titriranje zdravila Xultophy je bila uporabljena shema titriranja dvakrat na teden (glejte preglednico 2). Enak algoritem titriranja je bil uporabljen za primerjalne bazalne insuline. V šestih študijah je zdravilo Xultophy v primerjavi s primerjalnimi zdravili doseglo klinično pomembno in statistično značilno izboljšanje urejenosti glikemije, merjeno z glikiranim hemoglobinom A1c (HbA1c), v eni študiji pa je bilo znižanje HbA1c v obeh terapevtskih skupinah podobno.
Preglednica 2: Titriranje zdravila Xultophy
| Koncentrcija glukoze v plazmi pred zajtrkom* | Prilagoditev odmerka (dvakrat na teden) | |
| mmol/L | mg/dL | Zdravilo Xultophy (odmerni koraki) |
| < 4,0 | < 72 | -2 |
| 4,0-5,0 | 72-90 | 0 |
| > 5,0 | > 90 | +2 |
*Samoizmerjena koncentracija glukoze v plazmi. V preskušanju, ki je preučevalo zdravilo Xultophy kot dodatek k sulfonilsečnini, je bila
ciljna vrednost od 4,0 do 6,0 mmol/L.
-
Uravnavanje glikemije
Dodatek k zdravljenju s peroralnimi antidiabetiki
V 26-tedenskem, randomiziranem, kontroliranem, odprtem preskušanju, v katerem so zdravilo Xultophy dodali k metforminu ali h kombinaciji metformina in pioglitazona, je po 26 tednih zdravljenja ciljno vrednost HbA1c < 7 % brez potrjenih hipoglikemij doseglo 60,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xultophy. Delež je bil pomembno večji od deleža pri insulinu degludek (40,9 %, razmerje obetov 2,28, p<0,0001) in podoben deležu pri liraglutidu (57,7 %, razmerje obetov 1,13, p=0,3184). Ključni rezultati preskušanja so prikazani na sliki 1 in v preglednici 3.
Delež potrjene hipoglikemije je bil pri zdravilu Xultophy manjši kot pri insulinu degludek, ne glede na
urejenost glikemije. Glejte sliko 1. Delež hude hipoglikemije, opredeljene kot dogodek, pri katerem je
potrebna pomoč druge osebe, na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov), je bil pri zdravilu Xultophy 0,01 (2 od 825 bolnikov), pri insulinu degludek 0,01 (2 od 412 bolnikov), pri liraglutidu pa 0,00 (0 od 412 bolnikov). Delež nočnih hipoglikemičnih dogodkov je bil pri zdravljenju z zdravilom Xultophy podoben kot pri zdravljenju z insulinom degludek.
Bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Xultophy, so na splošno imeli manj neželenih učinkov na prebavilih kot bolniki, ki so se zdravili z liraglutidom. To bi lahko bila posledica počasnejšega povečevanja odmerka liraglutida pri uvajanju zdravljenja z zdravilom Xultophy v primerjavi z uporabo liraglutida samega.
HbA1c (%)
Delež hipoglikemije (dogodki na PYE)
Učinkovitost in varnost zdravila Xultophy sta se ohranili do 52. tedna zdravljenja. Zmanjšanje vrednosti HbA1c od izhodišča do 52. tedna je pri uporabi zdravila Xultophy znašalo 1,84 %, pri čemer je ocenjena razlika zdravljenja v primerjavi z liraglutidom znašala -0,65 % (p<0,0001), v primerjavi z insulinom degludek pa -0,46 % (p<0,0001). Telesna masa se je zmanjšala za 0,4 kg, z ocenjeno razliko zdravljenja med zdravilom Xultophy in insulinom degludek -2,80 kg (p<0,0001), delež potrjene hipoglikemije pa je ostal 1,8 dogodkov na bolnikov-let izpostavljenosti. Pomembno zmanjšanje celokupnega tveganja potrjene hipoglikemije v primerjavi z insulinom degludek se je tako ohranilo.
| IDegLira IDeg LiraČas od randomizacije (teden) | IDegLira op. delež IDegLiraIDegIDeg op. deležHbA1c (%) na koncu zdravljenjaKrivulji predstavljata povprečne deleže hip iz negativnega binomskega modela z enoznačnima trajektorijama zdravljenja, simboli pa opažene deleže hip v primerjavi s povprečno vrednostjo HBA1c v kvartilih. |
IDegLira = zdravilo Xultophy, IDeg = insulin degludek, Lira = liraglutid, op. delež = opaženi delež, PYE = bolnikov-let izpostavljenosti
(patient year of exposure)
Slika 1: Povprečna vrednost HbA1c (%) po tednih zdravljenja (levo) in delež potrjene hipoglikemije na bolnikov-let izpostavljenosti v primerjavi s povprečno vrednostjo HbA1c (%) (desno) pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z metforminom, samim ali v kombinaciji s pioglitazonom
Zdravilo Xultophy kot dodatek k zdravljenju s sulfonilsečnino, samo ali v kombinaciji z metforminom, so preučevali v 26-tedenskem, randomiziranem, s placebom nadzorovanem, dvojno slepem preskušanju. Ključni rezultati preskušanja so prikazani na sliki 2 in v preglednici 3.
IDegLira
Placebo
HbA1c (%)
Čas od randomizacije (teden)
IDegLir a= zdravilo Xultophy
Slika 2: Povprečna vrednost HbA1c (%) po tednih zdravljenja pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju s sulfonilsečnino, samo ali v kombinaciji z metforminom
Delež hude hipoglikemije na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov) je bil pri zdravilu Xultophy 0,02 (2 od 288 bolnikov), pri placebu pa 0,00 (0 od 146 bolnikov).
Preglednica 3: Rezultati po 26 tednih – dodatek k zdravljenju s peroralnimi antidiabetiki
| Dodatek k metforminu ± pioglitazonu | Dodatek ksulfonilsečnini ± metforminu | ||||
| zdravilo Xultophy | insulin degludek | liraglutid | zdravilo Xultophy | placebo | |
| N | 833 | 413 | 414 | 289 | 146 |
| HbA1c (%) | |||||
| Izhodišče→Konecpreskušanja | 8,3→6,4 | 8,3→6,9 | 8,3→7,0 | 7,9→6,4 | 7,9→7,4 |
| Povprečnasprememba | -1,91 | -1,44 | -1,28 | -1,45 | -0,46 |
| Ocenjena razlika | -0,47AB[-0,58; -0,36] | -0,64AB[-0,75; -0,53] | -1,02AB[-1,18; -0,87] | ||
| Bolniki (%), ki so dosegli vrednostHbA1c < 7 % | |||||
| Vsi bolniki | 80,6 | 65,1 | 60,4 | 79,2 | 28,8 |
| Ocenjeno razmerjeobetov | 2,38B [1,78; 3,18] | 3,26B [2,45; 4,33] | 11,95B [7,22; 19,77] | ||
| Bolniki (%), ki so dosegli vrednostHbA1c ≤ 6,5 % | |||||
| Vsi bolniki | 69,7 | 47,5 | 41,1 | 64,0 | 12,3 |
| Ocenjeno razmerjeobetov | 2,82B [2,17; 3,67] | 3,98B [3,05; 5,18] | 16,36B [9,05; 29,56] | ||
| Delež potrjene hipoglikemije* na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov) | 1,80 (31,9 %) | 2,57 (38,6 %) | 0,22 (6,8 %) | 3,52 (41,7 %) | 1,35 (17,1 %) |
| Ocenjeno razmerje | 0,68AC [0,53; 0,87] | 7,61B [5,17; 11,21] | 3,74B [2,28; 6,13] | ||
| Telesna masa (kg) | |||||
| Izhodišče→Konecpreskušanja | 87,2→86,7 | 87,4→89,0 | 87,4→84,4 | 87,2→87,7 | 89,3→88,3 |
| Povprečnasprememba | -0,5 | 1,6 | -3,0 | 0,5 | -1,0 |
| Ocenjena razlika | -2,22AB [-2,64; -1,80] | 2,44B [2,02; 2,86] | 1,48B [0,90; 2,06] | ||
| Koncentracija glukoze v plazmi na tešče (mmol/l) | |||||
| Izhodišče→Konecpreskušanja | 9,2→5,6 | 9,4→5,8 | 9,0→7,3 | 9,1→6,5 | 9,1→8,8 |
| Povprečnasprememba | -3,62 | -3,61 | -1,75 | -2,60 | -0,31 |
| Ocenjena razlika | -0,17 [-0,41; 0,07] | -1,76B [-2,0; -1,53] | -2,30B [-2,72; -1,89] | ||
| Odmerek na koncu preskušanja | |||||
| Insulin degludek(enote) | 38 | 53 | - | 28 | - |
| Liraglutid (mg) | 1,4 | - | 1,8 | 1,0 | - |
| Ocenjena razlika, odmerek insulina degludek | -14,90AB[-17,14; -12,66] | - | |||
Vrednosti v izhodišču in na koncu preskušanja ter vrednosti sprememb so zadnje opažene vrednosti prenesene naprej (last observation carried forward). 95-% interval zaupanja je naveden v “[]”.
*Potrjena hipoglikemija je bila opredeljena kot huda hipoglikemija (dogodek pri kateri je potrebna pomoč druge osebe) in/ali blažja
hipoglikemija (koncentracija glukoze v plazmi < 3,1 mmol/l ne glede na simptome).
A Opazovani dogodki s potrjeno superiornostjo zdravila Xultophy v primerjavi s primerjalnim zdravilom.
B p<0,0001
C p<0,05
V odprtem preskušanju, v katerem so primerjali učinkovitost in varnost zdravila Xultophy in insulina
glargin v odmerku 100 enot/ml, oba kot dodatek k zdravljenju z zaviralcem natrijevih-glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2) ± peroralnim antidiabetikom, je bilo zdravilo Xultophy po 26 tednih superiorno v primerjavi z insulinom glargin pri zmanjšanju povprečne vrednosti HbA1c; pri uporabi zdravila Xultophy se je vrednost zmanjšala za 1,9 % (z 8,2 % na 6,3 %) v primerjavi z 1,7 % (z 8,4 % na 6,7 %) pri uporabi insulina glargin, z ocenjeno razliko zdravljenja -0,36 % [-0,50; -0,21]. V primerjavi z izhodiščem se pri uporabi zdravila Xultophy povprečna telesna masa bolnikov ni spremenila, pri bolnikih, ki so se zdravili z insulinom glargin, pa je prišlo do povprečnega povečanja telesne mase za 2,0 kg (ocenjena razlika zdravljenja -1,92 kg [95 % IZ: -2,64; -1,19]). Delež bolnikov, pri katerih se je pojavila huda ali z glukozo v krvi potrjena simptomatska hipoglikemija, je v skupini z zdravilom Xultophy znašal 12,9 %, v skupini z insulinom glargin pa 19,5 % (ocenjeno razmerje zdravljenja 0,42 [95 % IZ: 0,23; 0,75]). Ob koncu preskušanja je povprečni dnevni odmerek insulina pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Xultophy, znašal 36 enot, pri bolnikih, ki so se zdravili z insulinom glargin, pa 54 enot.
Prehod z zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1
Prehod z zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1 na zdravilo Xultophy v primerjavi z nespremenjenim zdravljenjem z agonistom receptorjev GLP-1 (odmerjanje v skladu z navodili) so raziskovali v 26-tedenskem, randomiziranem, odprtem preskušanju pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z agonistom receptorjev GLP-1 in metforminom, samim (74,2 %) ali v kombinaciji s pioglitazonom (2,5 %), sulfonilsečnino (21,2 %) ali obema (2,1 %).
Ključni rezultati preskušanja so prikazani na sliki 3 in v preglednici 4.
IDegLira
Nespremenjeni odmerek
AR GLP-1
HbA1c (%)
Čas od randomizacije (teden)
IDegLira = zdravilo Xultophy, AR GLP-1 = agonist receptorjev GLP-1
Slika 3: Povprečna vrednost HbA1c (%) po tednih zdravljenja pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z agonisti receptorjev GLP-1
Delež hude hipoglikemije na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov) je bil pri zdravilu Xultophy 0,01 (1 od 291 bolnikov), pri agonistih receptorjev GLP-1 pa 0,00 (0 od 199 bolnikov).
Preglednica 4: Rezultati po 26 tednih – prehod z zdravljenja z agonisti receptorjev GLP-1
| Prehod z zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1 | ||
| zdravilo Xultophy | agonist receptorjev GLP-1 | |
| N | 292 | 146 |
| HbA1c (%) | ||
| Izhodišče→Konec preskušanja | 7,8→6,4 | 7,7→7,4 |
| Povprečna sprememba | -1,3 | -0,3 |
| Ocenjena razlika | -0,94AB[-1,11; -0,78] | |
| Delež bolnikov (%), ki so dosegli vrednost | ||
| HbA1c < 7 % | ||
| Vsi bolniki | 75,3 | 35,6 |
| Ocenjeno razmerje obetov | 6,84B [4,28; 10,94] | |
| Delež bolnikov (%), ki so dosegli vrednost | ||
| HbA1c ≤ 6,5 % | ||
| 22,6 | ||
| Vsi bolniki | 63,0 | |
| Ocenjeno razmerje obetov | 7,53B [4,58; 12,38] | |
| Delež potrjene hipoglikemije* na bolnikov- | ||
| let izpostavljenosti (odstotek bolnikov) | 2,82 (32,0 %) | 0,12 (2,8 %) |
| Ocenjeno razmerje | 25,36B [10,63; 60,51] | |
| Telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče→Konec preskušanja | 95,6→97,5 | 95,5→94,7 |
| Povprečna sprememba | 2,0 | -0,8 |
| Ocenjena razlika | 2,89B [2,17; 3,62] | |
| Koncentracija glukoze v plazmi na tešče | ||
| (mmol/l) | ||
| Izhodišče→Konec preskušanja | 9,0→6,0 | 9,4→8,8 |
| Povprečna sprememba | -2,98 | -0,60 |
| Ocenjena razlika | -2,64B [-3,03; -2,25] | |
| Odmerek na koncu preskušanja | ||
| Insulin degludek (enote)Liraglutid (mg)Ocenjena razlika, odmerek insulina degludek | 431,6 | Odmerek agonista receptorjev GLP-1je ostal nespremenjen od izhodišča |
Vrednosti v izhodišču in na koncu preskušanja ter vrednosti sprememb so zadnje opažene vrednosti prenesene naprej (last observation
carried forward). 95-% interval zaupanja je naveden v “[]”.
*Potrjena hipoglikemija je bila opredeljena kot huda hipoglikemija (dogodek pri kateri je potrebna pomoč druge osebe) in/ali blažja
hipoglikemija (koncentracija glukoze v plazmi < 3,1 mmol/l ne glede na simptome).
A Opazovani dogodki s potrjeno superiornostjo zdravila Xultophy v primerjavi s primerjalnim zdravilom.
B p<0,001
Prehod z zdravljenja z bazalnim insulinom
V 26-tedenskem preskušanju so preučevali prehod na zdravilo Xultophy z zdravljenja z insulinom glargin (100 enot/ml) ali intenziviranje zdravljenja z insulinom glargin pri bolnikih, ki niso bili zadostno urejeni z zdravljenjem z insulinom glargin (20-50 enot) in metforminom. Največji dovoljeni odmerek zdravila Xultophy je bil 50 odmernih korakov, največji odmerek insulina glargin pa ni bil določen. Pri zdravljenju z zdravilom Xultophy je ciljno vrednost HbA1c < 7 % brez potrjenih hipoglikemij doseglo 54,3 % bolnikov v primerjavi z 29,4 % bolnikov, ki so se zdravili z insulinom glargin (razmerje obetov 3,24, p<0,001).
HbA1c (%)
Ključni rezultati preskušanja so prikazani na sliki 4 in v preglednici 5.
IDegLira
IGlar
Čas od randomizacije (teden)
IDegLira=zdravilo Xultophy, IGlar=insulin glargin
Slika 4: Povprečna vrednost HbA1c (%) po tednih zdravljenja pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z insulinom glargin
Delež hude hipoglikemije na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov) je bil pri zdravilu Xultophy 0,00 (0 od 278 bolnikov), pri insulinu glargin pa 0,01 (1 od 279 bolnikov). Delež nočnih hipoglikemičnih dogodkov je bil pri zdravljenju z zdravilom Xultophy pomembno manjši kot pri zdravljenju z insulinom glargin (ocenjeno razmerje zdravljenja 0,17, p<0,001).
HbA1c (%)
V drugem, 26-tedenskem, randomiziranem, dvojno slepem preskušanju so preučevali prehod z zdravljenja z bazalnim insulinom na zdravilo Xultophy ali na insulin degludek pri bolnikih, ki niso bili zadostno urejeni z zdravljenjem z bazalnim insulinom (20-40 enot) in metforminom, samim ali v kombinaciji s sulfonilsečnino/glinidi. Zdravljenje z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino/glinidi so ukinili ob randomizaciji. Največji dovoljeni odmerek zdravila Xultophy je bil 50 odmernih korakov, insulina degludek pa 50 enot. 48,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xultophy, je doseglo ciljno vrednost HbA1c < 7 % brez potrjenih hipoglikemij. Gre za pomembno večji delež od deleža pri uporabi insulina degludek (15,6 %, razmerje obetov 5,57, p<0,0001). Ključni rezultati preskušanja so prikazani na sliki 5 in v preglednici 5.
IDegLira IDeg
Čas od randomizacije (teden)
IDegLira=zdravilo Xultophy, IDeg=insulin degludek
Slika 5: Povprečna vrednost HbA1c (%) po tednih zdravljenja pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z bazalnim insulinom
Delež hude hipoglikemije na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov) je bil pri zdravilu Xultophy 0,01 (1 od 199 bolnikov), pri insulinu degludek pa 0,00 (0 od 199 bolnikov). Delež nočnih hipoglikemičnih dogodkov je bil pri zdravljenju z zdravilom Xultophy podoben kot pri zdravljenju z insulinom degludek.
Preglednica 5: Rezultati po 26 tednih – prehod z zdravljenja z bazalnim insulinom
| Prehod z zdravljenja z insulinom | Prehod z zdravljenja z bazalnim insulinom | ||||
| glargin (100 enot/ml) | (NPH, insulin detemir, insulin glargin) | ||||
| zdravilo | insulin glargin, največji | zdravilo | insulin degludek, | ||
| Xultophy | odmerek ni določen | Xultophy | največji dovoljeni | ||
| odmerek je 50 enot | |||||
| N | 278 | 279 | 199 | 199 | |
| HbA1c (%) | |||||
| Izhodišče→Konec | 8,4→6,6 | 8,2→7,1 | 8,7→6,9 | 8,8→8,0 | |
| preskušanja | |||||
| Povprečna sprememba | -1,81 | -1,13 | -1,90 | -0,89 | |
| Ocenjena razlika | -0,59AB[-0,74; -0,45] | -1,05AB[-1,25; -0,84] | |||
| Bolniki (%), ki so dosegli | |||||
| vrednost HbA1c < 7 % | |||||
| Vsi bolniki | 71,6 | 47,0 | 60,3 | 23,1 | |
| Ocenjeno razmerje obetov | 3,45B [2,36; 5,05] | 5,44B [3,42; 8,66] | |||
| Bolniki (%), ki so dosegli | |||||
| vrednost HbA1c ≤ 6,5 % | |||||
| 30,8 | 45,2 | 13,1 | |||
| Vsi bolniki | 55,4 | ||||
| Ocenjeno razmerje obetov | 3,29B [2,27; 4,75] | 5,66B [3,37; 9,51] | |||
| Delež potrjene | |||||
| hipoglikemije* na | |||||
| bolnikov-let izpostavljenosti | |||||
| (odstotek bolnikov) | 2,23 (28,4 %) | 5,05 (49,1 %) | 1,53 (24,1 %) | 2,63 (24,6 %) | |
| Ocenjeno razmerje | 0,43AB [0,30; 0,61] | 0,66 [0,39; 1,13] | |||
| Telesna masa (kg) | |||||
| Izhodišče→Konec | 88,3→86,9 | 87,3→89,1 | 95,4→92,7 | 93,5→93,5 | |
| preskušanja | |||||
| Povprečna sprememba | -1,4 | 1,8 | -2,7 | 0,0 | |
| Ocenjena razlika | -3,20AB [-3,77; -2,64] | -2,51B [-3,21; -1,82] | |||
| Koncentracija glukoze v | |||||
| plazmi na tešče (mmol/l) | |||||
| Izhodišče→Konec | 8,9→6,1 | 8,9→6,1 | 9,7→6,2 | 9,6→7,0 | |
| preskušanja | |||||
| Povprečna sprememba | -2,83 | -2,77 | -3,46 | -2,58 | |
| Ocenjena razlika | -0,01 [-0,35; 0,33] | -0,73C [-1,19; -0,27] | |||
| Odmerek na koncu | |||||
| preskušanja | |||||
| Insulin (enote) | 41 | 66D | 45 | 45 | |
| Liraglutid (mg) | 1,5 | - | 1,7 | - | |
| Ocenjena razlika, odmerek | -25,47B [-28,90; -22,05] | -0,02 [-1,88; 1,84] | |||
| bazalnega insulina | |||||
Vrednosti v izhodišču in na koncu preskušanja ter vrednosti sprememb so zadnje opažene vrednosti prenesene naprej (last observation carried forward). 95-% interval zaupanja je naveden v “[]”.
*Potrjena hipoglikemija je bila opredeljena kot huda hipoglikemija (dogodek pri katerem je potrebna pomoč druge osebe) in/ali blažja hipoglikemija (koncentracija glukoze v plazmi < 3,1 mmol/l ne glede na simptome).
A Opazovani dogodki s potrjeno superiornostjo zdravila Xultophy v primerjavi s primerjalnim zdravilom.
B p<0,0001
C p<0,05
D Povprečni odmerek insulina glargin pred preskušanjem je bil 32 enot.
Zdravljenje z zdravilom Xultophy v primerjavi z bazalno-bolusnim insulinskim režimom, ki je vključeval bazalni insulin (insulin glargin 100 enot/ml) v kombinaciji z bolusnim insulinom (insulin aspart), so preučevali v 26-tedenskem preskušanju pri bolnikih z neustrezno nadzorovano sladkorno boleznijo tipa 2 ob zdravljenju z insulinom glargin in metforminom. V obeh skupinah je bilo dokazano podobno zmanjšanje HbA1c (povprečna vrednost od 8,2 % do 6,7 % v obeh skupinah). V obeh skupinah je od 66 % do 67 % bolnikov doseglo vrednosti HbA1c < 7 %. V primerjavi z izhodiščem je prišlo pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Xultophy, do povprečnega zmanjšanja telesne mase za 0,9 kg ter do povprečnega povečanja telesne mase za 2,6 kg pri bolnikih, ki so bili na bazalno- bolusnem režimu zdravljenja: ocenjena razlika zdravljenja je bila -3,57 kg [95 % IZ: -4,19; -2,95].
Delež bolnikov, pri katerih je prišlo do hude ali z glukozo v krvi potrjene simptomatske hipoglikemije, je bil 19,8 % v skupini z zdravilom Xultophy in 52,6 % v skupini z bazalno-bolusnima insulinoma; ocenjeno razmerje pojavnosti je bilo 0,11 [95 % IZ: 0,08 - 0,17]. Na koncu preskušanja je bil celokupni dnevni odmerek insulina 40 enot pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Xultophy, in
84 enot (52 enot bazalnega insulina ter 32 enot bolusnega insulina) pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z bazalno-bolusnim insulinskim režimom.
-
Srčno-žilna varnost
Preskušanj srčno-žilnih izidov z zdravilom Xultophy niso izvedli.
Liraglutid (Victoza)
Preskušanje LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) je bilo multicentrično, s placebom nadzorovano, dvojno slepo klinično preskušanje. 9340 bolnikov je bilo naključno razporejenih v skupino z liraglutidom (4668) ali placebom (4672), ki so ju prejemali poleg standardne oskrbe za HbA1c in dejavnike tveganja za srčno-žilne dogodke.
Primarni izid oz. vitalni status na koncu preskušanja je bil na voljo za 99,7 % preiskovancev, ki so prejemali liraglutid, in 99,6 % preiskovancev, ki so prejemali placebo. Opazovanje je trajalo najmanj 3,5 leta in do največ 5 let. Populacija v študiji je vključevala bolnike ≥ 65 let (n = 4329) in ≥ 75 let (n = 836) ter bolnike z blago (n = 3907), zmerno (n = 1934) ali hudo (n = 224) okvaro ledvic.
Povprečna starost je bila 64 let in povprečni ITM je bil 32,5 kg/m2. Povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 12,8 let.
Primarni opazovani dogodek je bil čas od randomizacije do prvega pojava katerega od pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)): smrt zaradi srčno- žilnih zapletov, miokardni infarkt brez smrtnega izida ali možganska kap brez smrtnega izida.
Liraglutid je bil superioren pri preprečevanju pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov v
primerjavi s placebom (slika 6).
(100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0,95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) Razmerje ogroženosti liraglutid N
(95 % IZ)
PAP
placebo N
(%) (%)
4668 4672
Primarni opazovani dogodek – MACE
Komponente MACE:
Smrt zaradi srčno-žilnih zapletov Možganska kap brez smrtnega izida Miokardni infarkt brez smrtnega izida
Razširjeni MACE
Dodatne komponente razširjenih MACE: Nestabilna angina pektoris (hospitalizacija) Koronarna revaskularizacija
Srčno popuščanje (hospitalizacija) Drugi sekundarni opazovani dogodki:
Smrt zaradi katerega koli vzroka
Smrt, ki ni posledica srčno-žilnega zapleta
PAP: popolna analiza podatkov
IZ: interval zaupanja
0.7 0.8 0.9
1 1.1 1.2
MACE: pomembni srčno-žilni neželeni dogodki
%: delež preiskovancev, ki so doživeli dogodek, v odstotkih N: število preiskovancev
V prid liraglutidu V prid placebu
Slika 6: Drevesni diagram (»forest plot«) analize posameznih vrst srčno-žilnih dogodkov –
popolna analiza podatkov populacije
Pri liraglutidu je bilo opaženo znižanje HbA1c od izhodišča do 36. meseca v primerjavi s placebom,
poleg standardne oskrbe (-1,16 % napram -0,77 %; ocenjena razlika med zdravljenji -0,40 % [-0,45; -0,34]).
Insulin degludek (Tresiba)
DEVOTE je bilo randomizirano, dvojno slepo in s številom dogodkov omejeno klinično preskušanje z medianim trajanjem 2 leti, v katerem so primerjali insulin degludek in insulin glargin (100 enot/ml) glede varnosti za pojav srčno-žilnih dogodkov pri 7637 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z velikim tveganjem za srčno-žilne dogodke.
Primarna analiza je bil čas od randomizacije do prvega pojava katerega od 3 definiranih pomembnih
srčno-žilnih neželenih dogodkov (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)): smrti zaradi srčno-
žilnih zapletov, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida. Preskušanje je bilo načrtovano za ugotavljanje neinferiornosti, da bi izključili predhodno specificirano mejo tveganja 1,3 za razmerje ogroženosti za MACE pri primerjavi insulina degludek z insulinom glargin. Varnost insulina degludek glede pojava srčno-žilnih dogodkov v primerjavi z insulinom glargin je bila potrjena (razmerje ogroženosti 0,91 [0,78; 1,06]) (Slika 7).
V izhodišču je bil HbA1c 8,4 % v obeh skupinah in po 2 letih je bil HbA1c tako v skupini, ki je prejemala insulin degludek, kot v skupini, ki je prejemala insulin glargin, 7,5 %.
MACE) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) Smrt zaradi SŽ zapletov 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) Možganska kap brezsmrtnega izida 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) MI brez smrtnega izida 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) Smrt zaradi katerega koli vzroka 0,91 (0,75-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) Razmerje ogroženosti insulin degludek insulin glargin (95 % IZ) N (%) N (%)
Primarna analiza (3-komponentni
0,7 0,9 1 1,1 1,3
V prid insulinu degludek
V prid insulinu glargin
N: Število oseb s prvim dogodkom med kliničnim preskušanjem, ki ga je potrdil EAC. %: Odstotek oseb s prvim dogodkom, ki ga je potrdil EAC, ki se nanaša na število randomiziranih preiskovancev. EAC: Event adjudication committee. SŽ: Srčno-žilni. MI: Miokardni infarkt. IZ: 95 % interval zaupanja.
Slika 7: Drevesni diagram (“forest plot”) analize MACE s 3 komponentami in posameznih srčno-žilnih opazovanih dogodkov v kliničnem preskušanju DEVOTE
-
Izločanje insulina/delovanje celic beta
Zdravilo Xultophy izboljša delovanje celic beta v primerjavi z insulinom degludek, kar je bilo ugotovljeno na podlagi modela homeostaze za oceno delovanja celic beta (HOMA-β). Izboljšanje izločanja insulina v primerjavi z insulinom degludek kot odgovor na test s standardiziranim obrokom je bilo dokazano pri 260 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po 52 tednih zdravljenja. Podatki o zdravljenju, daljšem od 52 tednov, niso na voljo.
-
Krvni tlak
Pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo pri zdravljenju z metforminom, samim ali v kombinaciji s pioglitazonom, se je povprečna vrednost sistoličnega krvnega tlaka pri uporabi zdravila Xultophy zmanjšala za 1,8 mmHg, v primerjavi z zmanjšanjem za 0,7 mmHg pri uporabi insulina degludek in 2,7 mmHg pri uporabi liraglutida. Pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo pri zdravljenju s sulfonilsečnino, samo ali v kombinaciji z metforminom, je zmanjšanje pri uporabi zdravila Xultophy znašalo 3,5 mmHg, pri uporabi placeba pa 3,2 mmHg. Razlike niso bile statistično značilne. V treh preskušanjih, izvedenih pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo pri zdravljenju z bazalnim insulinom, se je v enem preskušanju vrednost sistoličnega krvnega tlaka pri uporabi zdravila Xultophy zmanjšala za 5,4 mmHg, pri uporabi insulina degludek pa za 1,7 mmHg, s statistično značilno ocenjeno razliko zdravljenja -3,71 mmHg (p=0,0028). V drugem preskušanju se je vrednost sistoličnega krvnega tlaka pri uporabi zdravila Xultophy zmanjšala za 3,7 mmHg v primerjavi z
0,2 mmHg pri uporabi insulina glargin, s statistično značilno ocenjeno razliko zdravljenja -3,57 mmHg (p<0,001). V tretjem preskušanju pa se je vrednost sistoličnega krvnega tlaka pri uporabi zdravila Xultophy zmanjšala do 4,5 mmHg v primerjavi z 1,16 mmHg pri uporabi insulina glargin (100 enot) in insulina aspart, s statistično značilno ocenjeno razliko zdravljenja -3,70 mmHg (p=0,0003).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Xultophy za vse podskupine pediatrične populacije s sladkorno boleznijo tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika insulina degludek in liraglutida se pri uporabi zdravila Xultophy klinično pomembno
ne razlikuje v primerjavi z uporabo insulina degludek in liraglutida v obliki ločenih injekcij.
V nadaljevanju so navedene farmakokinetične lastnosti zdravila Xultophy, razen če je posebej
navedeno, da se podatki nanašajo na uporabo insulina degludek ali liraglutida samega.
Absorpcija
Pri uporabi zdravila Xultophy je bila celokupna izpostavljenost insulinu degludek enaka kot pri uporabi insulina degludek samega, največja koncentracija (Cmax) pa je bila večja za 12 %. Pri uporabi zdravila Xultophy je bila celokupna izpostavljenost liraglutidu enaka kot pri uporabi liraglutida samega, največja koncentracija (Cmax) pa je bila manjša za 23 %. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne, saj se zdravilo Xultophy uvede in titrira v skladu s ciljnimi koncentracijami glukoze v krvi pri vsakem posameznem bolniku.
Analiza populacijske farmakokinetike kaže, da se izpostavljenost insulinu degludek in liraglutidu povečuje sorazmerno z odmerkom zdravila Xultophy v celotnem obsegu odmerkov.
Farmakokinetični profil zdravila Xultophy je skladen z odmerjanjem enkrat na dan. Koncentracija insulina degludek in liraglutida v stanju dinamičnega ravnovesja je bila dosežena po 2-3 dneh uporabe enkrat na dan.
Porazdelitev
Insulin degludek in liraglutid se obsežno vežeta na beljakovine v plazmi (insulin degludek > 99 %, liraglutid pa > 98 %).
Biotransformacija
Insulin degludek
Razgradnja insulina degludek je podobna razgradnji človeškega insulina. Vsi nastali presnovki so
neaktivni.
Liraglutid
V 24 urah po aplikaciji enkratnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [3H]-liraglutida zdravim osebam je bila glavna komponenta v plazmi nespremenjeni liraglutid. Odkrili so tudi dva manj pomembna presnovka v plazmi (≤ 9 % in ≤ 5 % celotne izpostavljenosti plazme radioaktivnosti). Liraglutid se presnavlja na podoben način kot velike beljakovine. Specifičnega organa, ki bi predstavljal glavno pot izločanja, niso ugotovili.
Izločanje
Razpolovni čas insulina degludek je približno 25 ur, razpolovni čas liraglutida pa približno 13 ur. Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Podatki analize populacijske farmakokinetike, vključno z bolniki, starimi do 83 let, kažejo, da starost nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko zdravila Xultophy.
Spol
Rezultati analize populacijske farmakokinetike kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko zdravila Xultophy.
Etnično poreklo
Rezultati analize populacijske farmakokinetike kažejo, da etnično poreklo, vključno z belci in črnci ter osebami indijskega, azijskega ali hispanskega porekla, nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko zdravila Xultophy.
Okvara ledvic Insulin degludek
Pri bolnikih z okvaro ledvic se farmakokinetika insulina degludek ne razlikuje od farmakokinetike pri
zdravih osebah.
Liraglutid
Pri bolnikih z okvaro ledvic je bila izpostavljenost liraglutidu manjša kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek 50-80 ml/min) je bila izpostavljenost liraglutidu manjša za 33 %, pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek 30-50 ml/min) za 14 %, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) za 27 %, pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo zdravljenje z dializo, pa za 26 %.
Podobno so v 26-tedenskem kliničnem preskušanju pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-59 ml/min) ugotovili 26 % manjšo izpostavljenost liraglutidu kot v ločenem preskušanju, ki je zajelo bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic ali blago okvaro ledvic.
Okvara jeter Insulin degludek
Pri bolnikih z okvaro jeter se farmakokinetika insulina degludek ne razlikuje od farmakokinetike pri
zdravih osebah.
Liraglutid
Farmakokinetiko enkratnega odmerka liraglutida so vrednotili v preskušanju pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare jeter. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je bila izpostavljenost liraglutidu za 13-23 % manjša kot pri zdravih osebah, pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child
Pughu > 9) pa je bila izpostavljenost pomembno manjša (44 %).
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, študij z zdravilom Xultophy niso izvedli.
Farmacevtski podatki - Xultophy 100 enot/ml
glicerol
fenol
cinkov acetat
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije
Dodajanje drugih snovi zdravilu Xultophy lahko povzroči razgradnjo učinkovin v zdravilu. Zdravila Xultophy se ne sme dodajati infuzijskim tekočinam.
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
2 leti
Po prvem odprtju se zdravilo lahko shranjuje 21 dni pri temperaturi do 30 °C. 21 dni po prvem odprtju
je zdravilo treba zavreči.
Pred prvim odprtjem: shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne shranjujte v bližini hladilnega elementa. Ne zamrzujte. Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte pokrit s pokrovčkom za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Po prvem odprtju: shranjujte pri temperaturi do 30 °C ali v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte pokrit s pokrovčkom za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
3 ml raztopine v vložku (steklo tipa 1) z batom (halobutil) in zamaškom (halobutil/poliizopren) v večodmernem napolnjenem injekcijskem peresniku iz polipropilena, polikarbonata in akrilonitril butadien stirena, ki se ga zavrže.
Velikosti pakiranja: 1, 3 in 5 napolnjenih injekcijskih peresnikov ter pakiranje po več enot, ki vsebuje
10 napolnjenih injekcijskih peresnikov (2 pakiranji po 5). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Napolnjen injekcijski peresnik je namenjen za uporabo z injekcijskimi iglami NovoTwist ali
NovoFine, dolžine do 8 mm in debeline 32G.
Napolnjen injekcijski peresnik je namenjen za uporabo pri enem samem bolniku.
Zdravila Xultophy se ne sme uporabiti, če raztopina ni bistra in brezbarvna. Če je zdravilo Xultophy zmrznilo, se ga ne sme uporabiti.
Za vsako injiciranje je treba vedno uporabiti novo iglo. Igel se ne sme uporabiti večkrat. Bolnik mora
po vsakem injiciranju iglo zavreči.
Če se igla zamaši, mora bolnik upoštevati napotke, ki so opisani v navodilu za uporabo injekcijskega
peresnika.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Za podrobna navodila za uporabo zdravila glejte navodilo za uporabo.