Pioglitazon je indiciran kot drugi ali tretji izbor za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, kot je opisano spodaj:

Kot monoterapija

• pri odraslih bolnikih (zlasti bolnikih s čezmerno telesno maso), ki imajo bolezen nezadostno urejeno z dieto in telesno dejavnostjo in za katere metformin ni primeren zaradi kontraindikacij ali neprenašanja.

  Kot dvotirno peroralno zdravljenje v kombinaciji

• z metforminom pri odraslih bolnikih (zlasti bolnikih s čezmerno telesno maso), ki glikemije nimajo zadostno urejene kljub največjemu toleriranemu odmerku metformina v monoterapiji.

• s sulfonilsečnino, le pri odraslih bolnikih, ki metformina ne prenesejo ali je pri njih kontraindiciran, glikemije pa nimajo zadostno urejene kljub največjemu tolreriranemu odmerku sulfonilsečnine v monoterapiji.

  Kot tritirno peroralno zdravljenje v kombinaciji

• z metforminom in sulfonilsečnino pri odraslih bolnikih (zlasti bolnikih s čezmerno telesno

  maso), ki glikemije nimajo zadostno urejene kljub dvotirnemu peroralnemu zdravljenju.

• Pioglitazon je indiciran tudi za kombinirano zdravljenje z insulinom pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki glikemije nimajo zadostno urejene z insulinom, metformin pa zanje ni primeren zaradi kontraindikacij ali neprenašanja (glejte poglavje 4.4).

Po uvedbi zdravljenja s pioglitazonom je treba bolnike po 3 do 6 mesecih kontrolirati za oceno ustreznosti odziva na zdravljenje (npr. znižanje HbA1c). Pri bolnikih, pri katerih ni ustreznega odziva, je treba zdravljenje s pioglitazonom končati. Zaradi tveganj, ki so povezana z dolgotrajnim zdravljenjem, morajo zdravniki na nadaljnjih rutinskih pregledih preverjati, da je korist pioglitazona še prisotna (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Odmerjanje

Zdravljenje s pioglitazonom se lahko začne s 15 mg ali 30 mg enkrat na dan. Odmerek je mogoče postopoma povečevati do 45 mg enkrat na dan.

V kombinaciji z insulinom je mogoče insulin po uvedbi zdravljenja s pioglitazonom nadaljevati v

dotlej uporabljanem odmerku. Če bolnik navaja hipoglikemije, je treba odmerek insulina zmanjšati.

Posebne populacije

Starejši

Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4, Zastajanje tekočine in srčno popuščanje).

Okvara ledvic

Bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina > 4 ml/min) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Informacij o dializiranih bolnikih ni, zato se pioglitazona pri takšnih bolnikih ne sme uporabljati.

Okvara jeter

Pioglitazona se ne sme uporabljati pri bolnikih s okvaro jeter (glejte poglavji 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pioglitazona pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Tablete pioglitazona je treba jemati peroralno enkrat na dan s hrano ali brez nje. Bolnik jih mora zaužiti s kozarcem vode.

Pioglitazon je kontraindiciran pri bolnikih s:

• preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov

• srčno popuščanje ali anamneza srčnega popuščanja (razredi od I do IV po NYHA)

• okvara jeter

• diabetična ketoacidoza

• rak sečnega mehurja trenutno ali v anamnezi

• neraziskana makroskopska hematurija.

Zastajanje tekočine in srčno popuščanje

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Pioglitazon lahko povzroči zastajanje tekočine; to lahko poslabša ali izzove srčno popuščanje. V primeru zdravljenja bolnikov, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za kongestivno srčno popuščanje (npr. predhoden miokardni infarkt ali simptomatsko bolezen koronarnih arterij, ali so starejši), je treba zdravljenje začeti z najmanjšim možnim odmerkom in ga postopoma povečevati. Bolnike, zlasti tiste z zmanjšano srčno rezervo, je treba spremljati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase ali edemov. Med postmarketinškim obdobjem so bili opisani primeri srčnega popuščanja med uporabo pioglitazona v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja. Če je pioglitazon uporabljen v kombinaciji z insulinom, je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase ali edemov. Tako insulin kot pioglitazon sta povezana z zastajanjem tekočine, zato lahko njuna sočasna uporaba poveča tveganje edemov. Po prihodu zdravila na trg so o primerih perifernega edema in srčnega popuščanja poročali tudi pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s pioglitazonom in z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2. Če se srčno stanje kakorkoli poslabša, je treba zdravljenje s pioglitazonom prekiniti.

Pri bolnikih, mlajših od 75 let s sladkorno boleznijo tipa 2 in predhodno hudo makrovaskularno boleznijo, so opravili študijo kardiovaskularnih izidov zdravljenja s pioglitazonom. Pioglitazon ali placebo so dodali že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju za obdobje do 3,5 leta. V tej študiji so zabeležili več srčnega popuščanja, vendar pa to v študiji ni povečalo umrljivosti.

Starejši

Pri starejših se je treba za kombinirano uporabo z insulinom odločati previdno zaradi večjega tveganja resnega srčnega popuščanja.

V luči s starostjo povezanih tveganj (zlasti raka sečnega mehurja, zlomov in srčnega popuščanja) je treba pri starejših ravnovesje koristi in tveganj natančno pretehtati tako pred zdravljenjem kot med zdravljenjem.

Rak sečnega mehurja

V metaanalizi kontroliranih kliničnih preskušanj so o raku sečnega mehurja poročali pogosteje pri

prejemnikih pioglitazona (19 primerov med 12.506 bolniki, 0,15 %) kot v kontrolnih skupinah (7 primerov med 10.212 bolniki, 0,07 %), razmerje ogroženosti = 2,64 (95 % IZ: 1,11-6,31, p =

0,029). Po izključitvi bolnikov, pri katerih je izpostavljenost raziskovanemu zdravilu ob postavitvi diagnoze raka sečnega mehurja trajala manj kot eno leto, je bilo med prejemniki pioglitazona

7 primerov (0,06 %) in v kontrolnih skupinah 2 primera (0,02 %). Tudi epidemiološke študije kažejo malo večje tveganje za rak mehurja pri bolnikih s sladkorno boleznijo, zdravljenih s pioglitazonom, čeprav pri vseh študijah povečanje tveganja ni bilo statistično signifikantno.

Dejavnike tveganja za raka sečnega mehurja je treba oceniti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom (med njimi so starost, anamneza kajenja, poklicna izpostavljenost nekaterim snovem ali kemoterapiji, npr. ciklofosfamidu, ali predhodno obsevanje medeničnega predela).

Vsako makroskopsko hematurijo je treba raziskati pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom. Bolnikom je treba naročiti, da morajo v primeru makroskopske hematurije ali drugih simptomov (npr. dizurije ali nuje za uriniranje), ki se pojavijo med zdravljenjem, takoj obiskati zdravnika.

Nadzor delovanja jeter

Med postmarketinškim obdobjem so poročali o redkih primerih motenega delovanja jetrnih celic (glejte poglavje 4.8). Zato je bolnikom, zdravljenim s pioglitazonom, priporočljivo redno kontrolirati jetrne encime. Jetrne encime je treba pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom kontrolirati pri vseh bolnikih. Zdravljenja s pioglitazonom se ne sme uvesti pri bolnikih z izhodiščno zvišanimi jetrnimi encimi (ALT > 2,5-kratna zgornja normalna meja) ali kakšnimi drugimi znaki bolezni jeter.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Po začetku zdravljenja s pioglitazonom je priporočljivo jetrne encime kontrolirati redno po klinični presoji. Če se raven ALT med zdravljenjem s pioglitazonom zviša na 3-kratno zgornjo normalno mejo, je treba čim prej znova določiti raven jetrnih encimov. Če raven ALT ostaja > 3-kratno zgornjo normalno mejo, je treba zdravljenje prekiniti. Če se pojavijo simptomi, ki nakazujejo moteno delovanje jeter – med takšnimi so lahko nepojasnjena navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, anoreksija in/ali temen urin – je treba preveriti jetrne encime. Dokler ni na voljo laboratorijskih izvidov, se je treba o nadaljevanju zdravljenja s pioglitazonom odločiti po klinični presoji. Če se pojavi zlatenica, je treba uporabo tega zdravila prekiniti.

Povečanje telesne mase

V kliničnih preskušanjih s pioglitazonom so opažali z odmerkom povezano povečanje telesne mase, ki je lahko posledica nabiranja maščob in je v nekaterih primerih povezano z zastajanjem tekočine. V nekaterih primerih je povečanje telesne mase lahko simptom srčnega popuščanja, zato je treba telesno maso natančno kontrolirati. Del zdravljenja sladkorne bolezni je kontrola prehrane. Bolnikom je treba naročiti, naj se strogo držijo kalorično kontrolirane diete.

Hematologija

Med zdravljenjem s pioglitazonom so ugotovili majhno znižanje povprečne koncentracije hemoglobina (4 % relativno znižanje) in majhno znižanje hematokrita (4,1 % relativno znižanje), ki se skladata s hemodilucijo. Podobne spremembe so opažali v primerjalnih kontroliranih preskušanjih s pioglitazonom pri bolnikih, zdravljenih z metforminom (relativno znižanje hemoglobina za 3-4 % in hematokrita za 3,6-4,1 %), in v manjši meri pri bolnikih, zdravljenih s sulfonilsečnino in insulinom (relativno znižanje hemoglobina za 1-2 % in hematokrita za 1- 3,2 %).

Hipoglikemija

Zaradi večje občutljivosti za insulin lahko bolnike, ki dobivajo pioglitazon v dvo- ali tritirnem peroralnem zdravljenju s sulfonilsečnino ali v dvotirnem zdravljenju z insulinom, bolj ogroža od odmerka odvisna hipoglikemija; potrebno utegne biti zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine ali insulina.

Očesne bolezni

Pri tiazolidindionih, vključno s pioglitazonom, so v postmarketinškem obdobju poročali o novonastalem diabetičnem makularnem edemu ali njegovem poslabšanju z zmanjšanjem ostrine vida. Številni od teh bolnikov so navajali sočasne periferne edeme. Ni jasno, ali sta pioglitazonom in makularni edem neposredno povezana, vendar morajo biti zdravniki pozorni na možnost makularnega edema, če bolnik navaja motnje ostrine vida; v poštev pride napotitev bolnika k oftalmologu.

Drugo

V kumulativni analizi neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8100 s pioglitazonom in 7400 s primerjalnim zdravilom zdravljenih bolnikih, zdravljenih do 3,5 leta, so opazili večjo incidenco zlomov kosti pri ženskah.

Zlome so opazili pri 2,6 % žensk, ki so prejemale pioglitazon, in pri 1,7 % žensk, ki so prejemale primerjalno zdravilo. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili večjega deleža zlomov (1,3 %) kot pri moških, ki so prejemali primerjalno zdravilo (1,5 %).

Izračunana incidenca zlomov je bila 1,9 zloma na 100 bolnik-let pri ženskah, zdravljenih s pioglitazonom, in 1,1 zloma na 100 bolnik-let pri ženskah, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Opaženo čezmerno tveganje zlomov pri ženskah v tem naboru podatkov s pioglitazonom je tako 0,8 zloma na 100 bolnik-let uporabe.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

V 3,5-letni študiji kardiovaskularnega tveganja PROactive se je zlom pojavil pri 44 od 870 (5,1 %, 1,0 zlom na 100 bolnik-let) žensk, zdravljenih s pioglitazonom, in pri 23 od 905 (2,5 %, 0,5 zloma na 100 bolnik-let) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili večjega deleža zlomov (1,7 %) kot s primerjalnim zdravilom (2,1 %).

Nekatere epidemiološke študije so pokazale podobno povečano tveganje za zlome tako pri moških kot

ženskah.

Pri dolgoročnem zdravljenju bolnikov s pioglitazonom je treba upoštevati tveganje zlomov (glejte poglavje 4.8).

Zaradi povečanega delovanja insulina lahko zdravljenje s pioglitazonom pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov povzroči obnovitev ovulacije. Pri takšnih bolnicah lahko obstaja tveganje, da zanosijo. Bolnice se morajo tega tveganja zavedati; če bolnica želi zanositi ali če zanosi oz. zanosi med zdravljenjem, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.6).

Pioglitazon je treba uporabljati previdno med sočasnim zdravljenjem z zaviralci citokroma P450 2C8 (npr. z gemfibrozilom) ali njegovimi induktorji (npr. z rifampicinom). Natančno je treba kontrolirati urejenost glikemije. V poštev pridejo prilagoditev odmerka pioglitazona v okviru priporočenega odmerjanja ali spremembe zdravljenja sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.5).

Tablete Glidipion vsebujejo laktoza monohidrat, zato bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da pioglitazon ne vpliva pomembno na farmakokinetiko ali farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona in metformina. Kot kaže, sočasna uporaba pioglitazona in sulfonilsečnin ne vpliva na farmakokinetiko sulfonilsečnine. Študije pri človeku ne kažejo indukcije glavnih inducibilnih izoencimov citokroma P450 1A, 2C8/9 in 3A4. Študije in vitro niso pokazale zavrtja nobenega podtipa citokroma P450. Medsebojnih delovanj s snovmi, ki se

presnavljajo s temi encimi, npr. s peroralnimi kontraceptivi, ciklosporinom, zaviralci kalcijevih

kanalčkov in zaviralci reduktaze HMGCoA, ni pričakovati.

Poročali so, da sočasna uporaba pioglitazona in gemfibrozila (zaviralec citokroma P450 2C8) povzroči 3-kratno povečanje AUC pioglitazona. Ker obstaja možnost povečanja od odmerka odvisnih neželenih učinkov, utegne biti med sočasno uporabo z gemfibrozilom potrebno zmanjšanje odmerka pioglitazona. Potrebno je natančno spremljanje urejenosti glikemije (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Pri človeku ni dovolj podatkov za ugotovitev varnosti uporabe pioglitazona med nosečnostjo. V študijah pioglitazona na živalih so opažali omejitev rasti ploda. To je mogoče pripisati vplivu pioglitazona na zmanjšanje hiperinsulinemije pri materi in večji odpornosti proti insulinu, ki se pojavi med nosečnostjo; to zmanjša dostopnost presnovnih substratov za rast plodu. Pomen takega mehanizma pri človeku ni jasen in pioglitazona se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Dokazano je, da je pioglitazon prisoten v mleku doječih podgan. Ni znano, ali se pioglitazon pri človeku izloča v materinem mleku. Zato doječe ženske ne smejo prejemati pioglitazona.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Plodnost

V študijah plodnosti na živalih ni bilo vpliva na parjenje, oploditev ali indeks plodnosti.

Glidipion nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa morajo biti bolniki, ki se jim pojavi motnja vida, previdni, če vozijo ali upravljajo s stroji.

Spodaj so po organskem sistemu in absolutni pogostnosti s prednostnimi izrazi MedDRA navedeni neželeni učinki, ki so jih v dvojno slepih študijah pri prejemnikih pioglitazona zabeležili pogosteje (> 0,5 %) kot s placebom in so bili pogostejši kot le posamezni primeri. Pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki

(≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči incidenci in resnosti.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Opis izbranih neželenih učinkov

1 V poročilih po pridobitvi dovoljenja za promet so poročali o preobčutljivostnih reakcijah pri bolnikih zdravljenih s pioglitazonom. Te reakcije vključujejo anafilakso, angioedem in urtikarijo.

2 O motnjah vida so poročali predvsem zgodaj med zdravljenjem, povezane pa so s spremembami vrednosti glukoze v krvi, in sicer zaradi začasnih sprememb nabreklosti (turgidnosti) in refrakcijskega indeksa leče, kakršne se pojavljajo tudi pri drugih zdravilih za znižanje glikemije.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

3 V kontroliranih kliničnih preskušanjih je bila incidenca srčnega popuščanja med zdravljenjem s pioglitazonom enaka kot med prejemniki placeba, metformina in sulfonilsečnine, večja pa je bila med uporabo v kombiniranem zdravljenju z insulinom. V študiji izidov pri bolnikih z obstoječo hujšo makrovaskularno boleznijo je bila incidenca resnega srčnega popuščanja po dodatku zdravljenju, ki je vključevalo insulin, 1,6 % večja s pioglitazonom kot s placebom. Vendar to v tej študiji ni povzročilo večje umrljivosti. V tej študiji so pri bolnikih, ki so se zdravili s pioglitazonom in z insulinom, večji odstotek srčnega popuščanja opazili pri bolnikih, starih 65 let in starejših, v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let (9,7 % v primerjavi s 4,0 %). Pri bolnikih, ki so se zdravili samo z insulinom, brez pioglitazona, je odstotek srčnega popuščanja pri bolnikih, starih 65 let in starejših, znašal 8,2 %, pri bolnikih, mlajših od 65 let, pa 4,0 %. O srčnem popuščanju so poročali tudi pri tržni uporabi pioglitazona, in sicer pogosteje pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja.

4 Opravljena je bila kumulativna analiza neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, s primerjalnim zdravilom kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8100 bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, in 7400 bolnikih, ki so prejemali primerjalna zdravila, v obdobju do 3,5 leta. Večji delež zlomov so opažali pri ženskah, ki so prejemale pioglitazon (2,6 %), kot pri ženskah, ki so prejemale primerjalno zdravilo (1,7 %). Pri moških, ki so prejemali pioglitazon, delež zlomov ni bil večji (1,3 %) kot med tistimi, ki so prejemali primerjalno zdravilo (1,5 %).

V 3,5-letni študiji PROactive je imelo zlom 44 od 870 (5,1 %) žensk, zdravljenih s pioglitazonom, in 23 od 905 (2,5 %) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, ki so prejemali pioglitazon, delež zlomov ni bil večji (1,7 %) kot med tistimi, ki so prejemali primerjalno zdravilo (2,1 %).

5 O edemih so poročali pri 6 do 9 % bolnikov, ki so v kontroliranih kliničnih preskušanjih prejemali pioglitazon več kot eno leto. Delež edemov v skupinah s primerjalnim zdravilom (sulfonilsečnina, metformin) je bil od 2 do 5 %. Edemi so bili v splošnem blagi do zmerni in po navadi niso zahtevali prekinitve zdravljenja.

6 V preskušanjih, kontroliranih s primerjalnim zdravilom, je bilo povprečno povečanje telesne mase s pioglitazonom v monoterapiji od 2 do 3 kg v enem letu. To je podobno kot v primerjalni skupini s sulfonilsečnino. V kombiniranih preskušanjih zdravljenja je pioglitazon, dodan metforminu, povzročil povprečno povečanje telesne mase v enem letu za 1,5 kg, dodan sulfonilsečnini pa za 2,8 kg. V primerjalnih skupinah je dodatek sulfonilsečnine metforminu povzročil povprečno povečanje telesne mase za 1,3 kg in dodatek metformina sulfonilsečnini povprečno zmanjšanje telesne mase za 1,0 kg.

7 V kliničnih preskušanjih s pioglitazonom je bila incidenca zvišanj ALT na več kot trikratno zgornjo normalno mejo enaka kot pri placebu, a manjša kot v primerjalnih skupinah z metforminom ali sulfonilsečnino. Povprečna raven jetrnih encimov se je med zdravljenjem s pioglitazonom znižala. V postmarketinškem obdobju so se pojavili redki primeri zvišanja jetrnih encimov in motenega delovanja jetrnih celic. V zelo redkih primerih so bolniki umrli, vendar vzročna povezanost ni ugotovljena.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravilana na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V kliničnih študijah so bolniki prejemali pioglitazon odmerku, večjem od priporočenega največjega odmerka 45 mg na dan. Največji priporočeni odmerek 120 mg na dan štiri dni in potem 180 mg na dan sedem dni ni bil povezan z nobenimi simptomi.

V kombinaciji s sulfonilsečninami ali insulinom se lahko pojavi hipoglikemija. V primeru prevelikega

odmerjanja je treba uporabiti splošne podporne ukrepe in simptomatsko zdravljenje.