Padcev 30 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Padcev 30 mg
Mišično invazivni rak sečnega mehurja
Zdravilo Padcev je v kombinaciji s pembrolizumabom indicirano za neoadjuvantno zdravljenje, ki se po radikalni cistektomiji nadaljuje kot adjuvantno zdravljenje, pri odraslih bolnikih z resektabilnim mišično invazivnim rakom sečnega mehurja, ki niso primerni za kemoterapijo s cisplatinom.
Neresektabilni ali metastatski rak urotelija
Zdravilo Padcev je v kombinaciji s pembrolizumabom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim rakom urotelija, ki so primerni za kemoterapijo na osnovi platine.
Lokalno napredovali ali metastatski rak urotelija
Zdravilo Padcev je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom urotelija, ki so predhodno prejeli kemoterapijo na osnovi platine in zaviralec receptorja 1 programirane celične smrti ali liganda 1 programirane celične smrti (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje z zdravilom Padcev mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo terapij proti raku. Pred začetkom zdravljenja zagotovite dober venski dostop (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Preglednica 1. Priporočeni odmerek enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom*
| Indikacija | Priporočeni odmerek enfortumab vedotina | Trajanje terapije |
| Mišično invazivni rak sečnega mehurja, neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje | 1,25 mg/kg enfortumab vedotina (do največ 125 mg za bolnike s telesno maso 100 kg ali več) na 1. in8. dan 21-dnevnega cikla. |
Bolniki, ki niso primerni za zdravljenje s cisplatinom Neoadjuvantna: 3 cikli ali do napredovanja bolezni, ki onemogoča radikalno cistektomijo z namenom zdravljenja, oziroma do nesprejemljive toksičnosti. Adjuvantna: 6 ciklov ali do ponovitve bolezni oziroma nesprejemljive toksičnosti. |
| Neresektabilni ali metastatski rak urotelija | 1,25 mg/kg enfortumab vedotina (do največ 125 mg za bolnike s telesno maso 100 kg ali več) na 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla. | Do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. |
*Bolnikom je treba pembrolizumab dati po enfortumab vedotinu, če se dajeta na isti dan. Za dodatne informacije glede odmerka pembrolizumaba glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab.
Preglednica 2. Priporočeni odmerek enfortumab vedotina kot monoterapija
| Indikacija | Priporočeni odmerek enfortumab vedotina | Trajanje terapije |
| Lokalno napredovali ali metastatski rak urotelija | 1,25 mg/kg enfortumab vedotina (do največ 125 mg za bolnike s telesno maso 100 kg ali več) na 1., 8. in15. dan 28-dnevnega cikla. | Do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. |
Preglednica 3. Razpored priporočenega zmanjšanja odmerkov enfortumab vedotina pri neželenih učinkih
| Razpored zmanjšanja odmerkov | Raven odmerka |
| Začetni odmerek | od 1,25 mg/kg do 125 mg |
| Prvo zmanjšanje odmerka | od 1,0 mg/kg do 100 mg |
| Drugo zmanjšanje odmerka | od 0,75 mg/kg do 75 mg |
| Tretje zmanjšanje odmerka | od 0,5 mg/kg do 50 mg |
Spremembe odmerka
Preglednica 4. Prekinitev, zmanjšanje ali prenehanje dajanja odmerka enfortumab vedotina
| Neželeni učinek | Resnost* | Sprememba odmerka* |
| Kožne reakcije | Domnevni Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ali toksična epidermalna nekroliza (TEN) alibulozne lezije | Nemudoma prekinite dajanje in napotite v specialistično oskrbo. |
| Potrjeni SJS ali TEN; 4. stopnja ali ponavljajoča se 3. stopnja | Trajno prenehajte z dajanjem. | |
|
Poslabšanje 2. stopnje 2. stopnja z zvišano telesno temperaturo 3. stopnja |
|
|
| Hiperglikemija |
Glukoza v krvi > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) |
|
| Pnevmonitis/ intersticijska bolezen pljuč (ILD – interstitial lung disease) | 2. stopnja |
|
| 3. stopnja ali višja | Trajno prenehajte z dajanjem. | |
| Periferna nevropatija | 2. stopnja |
|
| 3. stopnja ali višja | Trajno prenehajte z dajanjem. |
*Toksičnost je bila ocenjena v skladu z različico 5.0 skupnih kriterijev za terminologijo neželenih dogodkov (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events v.5.0) National Cancer Institute, pri čemer je 1. stopnja blaga, 2. stopnja je zmerna, 3. stopnja je huda, 4. stopnja pa je življenjsko nevarna.
Posebne populacije
Starejši
Pri bolnikih, starih 65 let ali več, prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago (očistek kreatinina (CrCL – creatinine clearance) > 60–90 ml/min), zmerno (CrCL 30–60 ml/min) ali hudo (CrCL 15–<30 ml/min) okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z boleznijo ledvic v končnem stadiju (CrCL < 15 ml/min) enfortumab vedotin ni bil ovrednoten (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter [skupna vrednost bilirubina 1–1,5 x zgornja meja normalnih vrednosti (upper limit of normal, ULN) in katera koli vrednost AST ali skupna vrednost bilirubina
≤ ULN in AST > ULN] prilagajanje odmerka ni potrebno. Enfortumab vedotin je bil ovrednoten le pri omejenem številu bolnikov z zmerno in hudo okvaro jeter. Pričakuje se povečana izpostavljenost citotoksični učinkovini MMAE pri bolnikih z okvaro jeter, zaradi česar je treba bolnike pozorno spremljati glede možnih neželenih dogodkov. Zaradi pomanjkanja podatkov pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter ni mogoče podati posebnih priporočil za odmerjanje (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Enfortumab vedotin ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo lokalno napredovalega ali metastatskega raka urotelija in mišično invazivnega raka sečnega mehurja.
Način uporabe
Zdravilo Padcev je primerno za intravensko uporabo. Priporočeni odmerek se mora dati s 30-minutno intravensko infuzijo. Enfortumab vedotin se ne sme dati kot intravenska injekcija s potiskom ali v bolusu.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Kožne reakcije
Kožne reakcije so z enfortumab vedotinom povezane zato, ker se enfortumab vedotin veže na nektin-4, ki je izražen v koži. Zvišana telesna temperatura ali gripi podobni simptomi so lahko prvi znak hude kožne reakcije; če se to zgodi, je bolnika treba opazovati.
Poročali so o blagih do zmernih kožnih reakcijah v povezavi z enfortumab vedotinom, večinoma o makulopapuloznem izpuščaju. Pojavnost kožnih reakcij je bila večja pri dajanju enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom v primerjavi z enfortumab vedotinom kot monoterapijo (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, zdravljenih z enfortumab vedotinom, je prišlo tudi do hudih neželenih učinkov na koži, vključno s SJS ali TEN, s smrtnim izidom, večinoma v prvem ciklu zdravljenja.
Bolnike je treba v prvem ciklu in med celotnim zdravljenjem spremljati, če bi prišlo do kožnih reakcij. Pri blagih do zmernih kožnih reakcijah se lahko razmisli o ustreznem zdravljenju, kot so topikalni kortikosteroidi in antihistaminiki. Pri domnevnem SJS ali TEN oziroma v primeru pojava buloznih lezij nemudoma prekinite zdravljenje in napotite bolnika v specialistično oskrbo. Histološka potrditev (v poštev pride tudi več biopsij) je ključna za zgodnjo prepoznavo, saj lahko diagnoza in ukrepanje izboljšata prognozo. Pri potrjenem SJS ali TEN, kožnih reakcijah 4. stopnje ali ponavljajočih se kožnih reakcijah 3. stopnje trajno prenehajte z dajanjem zdravila Padcev. Pri poslabšanju kožnih reakcijah 2. stopnje, kožnih reakcijah 2. stopnje z zvišano telesno temperaturo ali kožnih reakcijah
-
stopnje je treba zdravljenje prekiniti, dokler se ne doseže 1. stopnje ali nižje, in razmisliti o napotitvi v specialistično oskrbo. Zdravljenje je treba nadaljevati z enakim odmerkom ali pa premisliti o zmanjšanju odmerka za eno raven (glejte poglavje 4.2).
Pnevmonitis/intersticijska bolezen pljuč (ILD)
Pri bolnikih, zdravljenih z enfortumab vedotinom, so se pojavili hudi, življenjsko nevarni primeri pnevmonitisa/ILD ali primeri pnevmonitisa/ILD s smrtnim izidom. Pojavnost pnevmonitisa/ILD, vključno s hudimi dogodki, je bila večja pri dajanju enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom v primerjavi z enfortumab vedotinom kot monoterapijo (glejte poglavje 4.8).
Bolnike spremljajte, če bi prišlo do znakov in simptomov, ki kažejo na pnevmonitis/ILD, kot so hipoksija, kašelj, dispneja ali intersticijski infiltrati pri radioloških preiskavah. Pri dogodkih stopnje
> 2 je potrebno uporabiti kortikosteroide (npr. začetni odmerek 1–2 mg/kg/dan prednizona ali ekvivalenta, ki se ga znižuje).
Pri pnevmonitisu/ILD 2. stopnje prekinite dajanje zdravila Padcev in razmislite o zmanjšanju odmerka. Pri pnevmonitisu/ILD 3. stopnje ali višje trajno prenehajte z dajanjem zdravila Padcev (glejte poglavje 4.2).
Hiperglikemija
Pri bolnikih s predhodno obstoječim diabetesom mellitusom ali brez njega, ki so bili zdravljeni z enfortumab vedotinom, je prišlo do hiperglikemije in diabetične ketoacidoze (DKA), vključno s smrtnima primeroma (glejte poglavje 4.8). Hiperglikemija se je pogosteje pojavila pri bolnikih s predhodno obstoječo hiperglikemijo ali visokim indeksom telesne mase (≥ 30 kg/m2). Iz kliničnih študij so bili izključeni bolniki z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 8 %. Raven glukoze v krvi je treba spremljati pred odmerjanjem in periodično med zdravljenjem, kot je klinično indicirano pri bolnikih, pri katerih je prisotno ali možno tveganje za diabetes mellitus ali hiperglikemijo. Če je raven glukoze v krvi povišana na več kot 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl), je treba dajanje zdravila Padcev prekiniti, dokler raven glukoze v krvi ni ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl), in bolnika ustrezno zdraviti (glejte poglavje 4.2).
Resne in oportunistične okužbe
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Padcev, so poročali o resnih okužbah, kot sta sepsa ali pljučnica (vključno s smrtnimi izidi), in oportunističnih okužbah, kot so glivične okužbe. Med zdravljenjem je treba bolnike skrbno spremljati zaradi pojava možnih resnih in oportunističnih okužb.
Periferna nevropatija
V povezavi z enfortumab vedotinom se je pojavila periferna nevropatija, večinoma periferna senzorična nevropatija, vključno z reakcijami 3. stopnje ali višje (glejte poglavje 4.8). Iz kliničnih študij so bili izključeni bolniki s predhodno obstoječo periferno nevropatijo 2. ali višje stopnje.
Bolnike je treba spremljati, če bi se pri njih pojavili simptomi nove periferne nevropatije ali njenega poslabšanja, saj se lahko pri teh bolnikih zahteva zakasnitev, zmanjšanje odmerka ali prenehanje dajanja enfortumab vedotina (glejte preglednico 3). Dajanje zdravila Padcev je treba trajno prenehati pri periferni nevropatiji 3. stopnje ali višje (glejte poglavje 4.2).
Očesne bolezni
Pri bolnikih, zdravljenih z enfortumab vedotinom, so se pojavile očesne bolezni, večinoma suhe oči (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati, če bi se pri njih pojavile očesne bolezni. Za profilakso suhih oči razmislite o uporabi umetnih solz in bolnika napotite na oftalmološki pregled, če se očesni simptomi ne odpravijo ali se poslabšajo.
Ekstravazacija na mestu infuzije
Po dajanju enfortumab vedotina so opazili poškodbe kože in mehkega tkiva, ko je prišlo do ekstravazacije (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom dajanja zdravila Padcev zagotovite dober venski pristop in med dajanjem spremljajte mesto infuzije, če bi prišlo do ekstravazacije. Če pride do ekstravazacije, zaustavite infuzijo in spremljajte bolnika, če bi prišlo do neželenih učinkov.
Embrio-fetalna toksičnost in kontracepcija
Nosečnice je treba obvestiti o morebitnem tveganju za plod (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Ženskam v reproduktivni dobi je treba svetovati, naj v 7 dneh pred začetkom zdravljenja z enfortumab vedotinom opravijo test nosečnosti ter naj med zdravljenjem in še vsaj 6 mesecev po končanem zdravljenju uporabljajo učinkovito kontracepcijo. Moškim, zdravljenim z enfortumab vedotinom, se odsvetuje, da med zdravljenjem in še vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku zdravila Padcev spočnejo otroka.
Paket izobraževalnega gradiva za bolnika
Predpisovalec se mora z bolnikom pogovoriti o tveganjih zdravljenja z zdravilom Padcev, vključno s kombiniranim zdravljenjem s pembrolizumabom. Bolniku je treba ob vsaki izdaji recepta zagotoviti navodilo za uporabo za bolnika in kartico za bolnika.
Formalne študije enfortumab vedotina glede interakcije zdravil se niso izvedle. Sočasno odmerjanje enfortumab vedotina in zdravil (substratov), ki se presnavljajo z encimom CYP3A4, ne povzroči klinično pomembnega tveganja za sprožanje indukcijo farmakokinetičnih interakcij (glejte
poglavje 5.2).
Učinki drugih zdravil na enfortumab vedotin
Zaviralci, substrati ali induktorji encima CYP3A4
Na podlagi na fiziologiji temelječega farmakokinetičnega modeliranja (PBPK) pri sočasni uporabi enfortumab vedotina s ketokonazolom (kombinirani zaviralec P-glikoproteina in močni zaviralec encima CYP3A) se za nekonjugirani MMAE predvideva majhno povečanje vrednosti Cmax in AUC, pri čemer izpostavljenost konjugatu protitelesa in zdravila ostane nespremenjena. Pri sočasnem zdravljenju z zaviralci encima CYP3A4 se svetuje previdnost. Bolnike, ki sočasno prejemajo močne zaviralce encima CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) je treba pozorneje spremljati glede znakov toksičnosti.
Za nekonjugirani MMAE se ne predvideva, da bo spremenil AUC sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati CYP3A4 (npr. midazolam).
Močni induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, šentjanževka [Hypericum perforatum]) lahko zmerno zmanjšajo izpostavljenost nekonjugiranega MMAE (glejte poglavje 5.2).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Za ženske v reproduktivni dobi se priporoča, da v 7 dneh pred začetkom zdravljenja opravijo test nosečnosti. Ženskam v reproduktivni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem in še vsaj
6 mesecev po končanem zdravljenju uporabljajo učinkovito kontracepcijo. Moškim, zdravljenim z enfortumab vedotinom, se odsvetuje, da med zdravljenjem in še vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku zdravila Padcev spočnejo otroka.
Nosečnost
Glede na izsledke študij na živalih lahko zdravilo Padcev škoduje plodu, če se daje nosečnicam. Embrio-fetalne razvojne študije na podganjih samicah so pokazale, da je intravensko dajanje enfortumab vedotina povzročilo zmanjšano število plodov, sposobnih za preživetje, zmanjšane velikosti legla in povečano število zgodnjih resorpcij (glejte poglavje 5.3). Zdravila Padcev ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se enfortumab vedotin izloča v materino mleko. Tveganja za dojene otroke ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Padcev in v obdobju še vsaj 6 mesecev po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Pri podganah je po ponavljajočem se odmerjanju enfortumab vedotina prišlo do toksičnega učinka na testise; ta učinek lahko povzroči spremembe plodnosti pri moških. Za MMAE je bilo ugotovljeno, da ima anevgene lastnosti (glejte poglavje 5.3). Zato se moškim, zdravljenim s tem zdravilom, svetuje, da pred zdravljenjem zamrznejo vzorce sperme in jih shranijo. Ni podatkov o učinku zdravila Padcev na plodnost človeka.
Zdravilo Padcev nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Enfortumab vedotin v kombinaciji s pembrolizumabom
Kadar se enfortumab vedotin daje v kombinaciji s pembrolizumabom, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab pred začetkom zdravljenja.
Mišično invazivni rak sečnega mehurja
Varnost enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom je bila ocenjena pri 167 bolnikih, ki so prejeli vsaj en odmerek 1,25 mg/kg enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom v študiji 3. faze (EV-303) (glejte preglednico 5). Mediana trajanja izpostavljenosti bolnikov enfortumab vedotinu in pembrolizumabu je znašala 6,3 meseca (razpon: od 0,03 do 19,7 meseca). Mediana trajanja izpostavljenosti samo enfortumab vedotinu je znašala 5,5 meseca (razpon: od 0,03 do
14,1 meseca).
Najpogostejši neželeni učinki v povezavi z enfortumab vedotinom v kombinaciji s pembrolizumabom so bili pruritus (47,3 %), alopecija (34,7 %), diareja (34,1 %), utrujenost (32,3 %), anemija (30,5 %), zmanjšan apetit (28,1 %), disgevzija (28,1 %), navzea (25,7 %), izpuščaj (25,1 %), povišana vrednost aspartat aminotransferaze (24 %), zmanjšanje telesne teže (19,8 %), povišana vrednost alanin aminotransferaze (19,2 %), makulopapulozni izpuščaj (16,2 %), suha koža (15 %), hipotiroidizem (14,4 %), periferna senzorična nevropatija (13,8 %), hiperglikemija (12,6 %) in periferna nevropatija (10,2 %).
Najpogostejši (≥ 2 %) resni neželeni učinek je bila diareja (2,4 %). Enainštirideset odstotkov bolnikov je trajno prekinilo jemanje enfortumab vedotina zaradi neželenih učinkov, pri čemer je bil najpogostejši neželeni učinek (≥ 2 %), ki je privedel do prekinitve jemanja odmerkov, periferna senzorična nevropatija (2,4 %).
Neželeni učinki, ki so povzročili začasno prekinitev jemanja odmerkov enfortumab vedotina, so nastopili pri 44 % bolnikov; najpogostejši (≥ 2 %) neželeni učinki, ki so privedli do prekinitve jemanja odmerkov, so bili diareja (4,2 %), izpuščaj (4,2 %), nevtropenija (3,6 %), utrujenost (3 %), hiperglikemija (3 %) in pruritus (2,4 %).
Pri 17 % bolnikov je bilo treba odmerek enfortumab vedotina zmanjšati zaradi neželenega učinka, pri čemer sta bila najpogostejša neželena učinka (≥ 2 %), ki sta privedla do zmanjšanja odmerka, izpuščaj (2,4 %) in zmanjšanje telesne mase (2,4 %).
Neresektabilni ali metastatski rak urotelija
Varnost enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom je bila ocenjena pri 564 bolnikih, ki so prejeli vsaj en odmerek 1,25 mg/kg enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom v eni študiji 2. faze (EV-103) in eni študiji 3. faze (EV-302) (glejte preglednico 5). Mediana trajanja izpostavljenosti bolnikov enfortumab vedotinu v kombinaciji s pembrolizumabom je znašala
9,4 meseca (razpon: od 0,3 do 34,4 meseca).
Najpogostejši neželeni učinki v povezavi z enfortumab vedotinom v kombinaciji s pembrolizumabom so bili periferna senzorična nevropatija (53,4 %), pruritus (41,1 %), utrujenost (40,4 %),
diareja (39,2 %), alopecija (38,5 %), makulopapulozni izpuščaj (36 %), zmanjšanje telesne
mase (36 %), zmanjšan apetit (33,9 %), navzea (28,4 %), anemija (25,7 %), disgevzija (24,3 %), suha koža (18,1 %), povišana vrednost alanin aminotransferaze (16,8 %), hiperglikemija (16,7 %), povišana vrednost aspartat aminotransferaze (15,4 %), suhe oči (14,4 %), bruhanje (13,3 %), makularni
izpuščaj (11,3 %), hipotiroidizem (10,5 %) in nevtropenija (10,1 %).
Najpogostejša (≥ 2 %) resna neželena učinka sta bila diareja (3 %) in pnevmonitis (2,3 %). Šestintrideset odstotkov bolnikov je trajno prekinilo jemanje enfortumab vedotina zaradi neželenih učinkov, pri čemer sta bila najpogostejša neželena učinka (≥ 2 %), ki sta privedla do prekinitve jemanja odmerkov, periferna senzorična nevropatija (12,2 %) in makulopapulozni izpuščaj (2 %).
Neželeni učinki, ki so povzročili začasno prekinitev jemanja odmerkov enfortumab vedotina, so nastopili pri 72 % bolnikov; najpogostejši (≥ 2 %) neželeni učinki, ki so privedli do prekinitve jemanja odmerkov, so bili periferna senzorična nevropatija (17 %), makulopapulozni izpuščaj (6,9 %),
diareja (4,8 %), utrujenost (3,7 %), pnevmonitis (3,7 %), hiperglikemija (3,4 %), nevtropenija (3,2 %), povišana vrednost alanin aminotransferaze (3 %), pruritus (2,3 %) in anemija (2 %).
Pri 42,4 % bolnikov je bilo treba odmerek enfortumab vedotina zmanjšati zaradi neželenega učinka, pri čemer so bili najpogostejši neželeni učinki (≥ 2 %), ki so privedli do zmanjšanja odmerka, periferna senzorična nevropatija (9,9 %), makulopapulozni izpuščaj (6,4 %), utrujenost (3,2 %), diareja (2,3 %) in nevtropenija (2,1 %).
Enfortumab vedotin kot monoterapija
Varnost enfortumab vedotina kot monoterapije je bila ocenjena pri 793 bolnikih, ki so prejeli vsaj en odmerek 1,25 mg/kg enfortumab vedotina v dveh študijah 1. faze (EV-101 in EV-102), treh študijah 2. faze (EV-103, EV-201 in EV-203) in eni študiji 3. faze (EV-301) (glejte preglednico 5).
Mediana trajanja izpostavljenosti bolnikov enfortumab vedotinu je znašala 4,7 meseca (razpon: od 0,3 do 55,7 mesecev).
Najpogostejši neželeni učinki v povezavi z enfortumab vedotinom so bili alopecija (47,7 %), zmanjšan apetit (47,2 %), utrujenost (46,8 %), diareja (39,1 %), periferna senzorična nevropatija (38,5 %), navzea (37,8 %), pruritus (33,4 %), disgevzija (30,4 %), anemija (29,1 %), zmanjšanje telesne
teže (25,2 %), makulopapulozni izpuščaj (23,6 %), suha koža (21,8 %), bruhanje (18,7 %), povišana
vrednost aspartat aminotransferaze (17 %), hiperglikemija (14,9 %), suhe oči (12,7 %), povišana vrednost alanin aminotransferaze (12,7 %) in izpuščaj (11,6 %).
Najpogostejša (≥ 2 %) resna neželena učinka sta bila diareja (2,1 %) in hiperglikemija (2,1 %). Enaindvajset odstotkov bolnikov je trajno prekinilo jemanje enfortumab vedotina zaradi neželenih učinkov, pri čemer je bil najpogostejši neželeni učinek (≥ 2 %), ki je privedel do prekinitve jemanja odmerkov, periferna senzorična nevropatija (4,8 %). Neželeni učinki, ki so povzročili začasno prekinitev jemanja odmerkov, so nastopili pri 62 % bolnikov; najpogostejši neželeni učinki, ki so privedli do začasne prekinitve jemanja odmerkov, so bili periferna senzorična nevropatija (14,8 %), utrujenost (7,4 %), makulopapulozni izpuščaj (4 %), povišana vrednost aspartat
aminotransferaze (3,4 %), povišana vrednost alanin aminotransferaze (3,2 %), anemija (3,2 %), hiperglikemija (3,2 %), zmanjšano število nevtrofilcev (3 %), diareja (2,8 %), izpuščaj (2,4 %) in periferna senzorična nevropatija (2,1 %). Pri osemintridesetih odstotkih bolnikov je bilo treba odmerek zmanjšati zaradi neželenega učinka, pri čemer so bili najpogostejši neželeni učinki (≥ 2 %), ki so privedli do zmanjšanja odmerka, periferna senzorična nevropatija (10,3 %), utrujenost (5,3 %), makulopapulozni izpuščaj (4,2 %) in zmanjšan apetit (2,1 %).
Povzetek neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi študijami enfortumab vedotina kot monoterapije ali v kombinaciji s pembrolizumabom oziroma poročani na podlagi uporabe po prihodu enfortumab vedotina na trg, so v tem poglavju navedeni glede na kategorijo pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene tako: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Pri vsaki pogostnostni skupini so neželeni učinki prikazani v padajočem vrstnem redu glede na njihovo resnost.
Preglednica 5. Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z enfortumab vedotinom
| Pogostnost | Monoterapija | V kombinaciji s pembrolizumabom |
| Okužbe in infestacije | ||
| zelo pogosti | okužba sečil | okužba sečil |
| pogosti | sepsa, pljučnica | sepsa, pljučnica |
| neznana pogostnost1 | glivična okužba | glivična okužba |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| zelo pogosti | anemija | anemija |
| pogosti | Trombocitopenija, levkopenija | trombocitopenija, levkopenija |
| neznana pogostnost1 | nevtropenija, febrilnanevtropenija, zmanjšano število nevtrofilcev | nevtropenija, febrilna nevtropenija, zmanjšano število nevtrofilcev |
| Bolezni endokrinega sistema | ||
| zelo pogosti | hipotiroidizem | |
| Presnovne in prehranske motnje | ||
| zelo pogosti | hiperglikemija, zmanjšan apetit | hiperglikemija, zmanjšan apetit |
| neznana pogostnost1 | diabetična ketoacidoza | diabetična ketoacidoza |
| Bolezni živčevja | ||
| zelo pogosti | periferna senzorična nevropatija,disgevzija | periferna senzorična nevropatija,disgevzija |
| pogosti | periferna nevropatija, periferna motorična nevropatija, periferna senzorimotorična nevropatija, parestezija, hipestezija, motnja pri hoji, mišična oslabelost | Periferna nevropatija, periferna motorična nevropatija, periferna senzorimotorična nevropatija, parestezija, hipestezija, motnja pri hoji, mišična oslabelost,nevrotoksičnost |
| občasni | demielinizacijska polinevropatija, polinevropatija, nevrotoksičnost, motorična disfunkcija, disestezija, mišična atrofija, nevralgija, pareza peronealnega živca, senzorični izpad, pekoč občutekna koži, pekoč občutek | disestezija, polinevropatija, miastenija gravis, nevralgija, pareza peronealnega živca, pekoč občutek na koži |
| Očesne bolezni | ||
| zelo pogosti | suhe oči | suhe oči |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||
| pogosti | pnevmonitis/ILD2 | pnevmonitis/ILD2 |
| Pogostnost | Monoterapija | V kombinaciji s pembrolizumabom |
| Bolezni prebavil | ||
| zelo pogosti | diareja, bruhanje, navzea | diareja, bruhanje, navzea |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| zelo pogosti | alopecija, pruritus, izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, suhakoža | alopecija, pruritus, makulopapulozni izpuščaj, suha koža |
| pogosti | izbruh sprememb na koži zaradi zdravila, eksfoliacija kože, konjunktivitis, bulozni dermatitis, mehurjasti izpuščaj, stomatitis, palmo-plantarna eritrodisestezija, ekcem, eritem, eritematozni izpuščaj, makularni izpuščaj, papularni izpuščaj, pruritičniizpuščaj, vezikularni izpuščaj | izpuščaj, eksfoliacija kože, konjunktivitis, bulozni dermatitis, mehurjasti izpuščaj, stomatitis, palmo-plantarna eritrodisestezija, ekcem, eritem, eritematozni izpuščaj, makularni izpuščaj, papularni izpuščaj, pruritični izpuščaj, vezikularni izpuščaj, dermatitis |
| občasni | generalizirani eksfoliativni dermatitis, multiformni eritem, eksfoliativni izpuščaj, pemfigoid, makulovezikularni izpuščaj, dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis, intertrigo, draženje kože, stazični dermatitis,krvav mehurjast izpuščaj | izbruh sprememb na koži zaradi zdravila, generalizirani eksfoliativni dermatitis, multiformni izpuščaj, eksfoliativni izpuščaj, pemfigoid, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis, intertrigo, draženje kože, stazični dermatitis |
| neznana pogostnost1 | toksična epidermalna nekroliza, hiperpigmentacija kože, sprememba barve kože, motnja pigmentacije, Stevens-Johnsonov sindrom, epidermalna nekroza, simetrični intertriginozni in fleksoralni eksantem, povezan zzdravilom | toksična epidermalna nekroliza, hiperpigmentacija kože, sprememba barve kože, motnja pigmentacije, Stevens-Johnsonov sindrom, epidermalna nekroza, simetrični intertriginozni in fleksoralni eksantem, povezan z zdravilom |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||
| občasni | miozitis | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| zelo pogosti | utrujenost | utrujenost |
| pogosti | ekstravazacija na mestu infuzije | ekstravazacija na mestu infuzije |
| Preiskave | ||
| zelo pogosti | povišana vrednost alanin aminotransferaze, povišana vrednost aspartat aminotransferaze, zmanjšanjetelesne teže | povišana vrednost alanin aminotransferaze, povišana vrednost aspartat aminotransferaze, zmanjšanje telesne teže |
| pogosti | zvišana lipaza | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | ||
| pogosti | reakcije, povezane z infuzijo | reakcije, povezane z infuzijo |
1Glede na globalno izkušnjo po začetku trženja.
2 Vključuje: sindrom akutne respiratorne stiske, avtoimunsko bolezen pljuč, imunsko posredovano bolezen pljuč, intersticijsko bolezen pljuč, motnost pljuč, organizirajočo pljučnico, pnevmonitis, pljučno fibrozo, pljučno toksičnost, pljučno sarkoidozo in sarkoidozo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Imunogenost
Pri skupno 159 bolnikih so ugotavljali imunogenost enfortumab vedotina po jemanju enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom za zdravljenje mišično invazivnega raka sečnega mehurja; pri 3 bolnikih so v izhodišču potrdili, da so pozitivni na protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibody), pri bolnikih, ki so bili ob izhodišču negativni (n = 156), pa sta bila po izhodišču pozitivna skupno 2 (1,3 %) bolnika.
Pri skupno 490 bolnikih so ugotavljali imunogenost enfortumab vedotina po jemanju enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom za zdravljenje neresektabilnega ali metastatskega raka urotelija; pri 24 bolnikih so v izhodišču potrdili, da so pozitivni na protitelesa proti zdravilu, pri čemer je bilo med bolniki, ki so bili v izhodišču negativni (n = 466), po izhodišču pozitivnih skupno 14 (3 %) bolnikov.
Pri skupno 697 bolnikih so ugotavljali imunogenost 1,25 mg/kg enfortumab vedotina kot monoterapije; pri 16 bolnikih so v izhodišču potrdili, da so pozitivni na protitelesa proti zdravilu, pri bolnikih, ki so bili ob izhodišču negativni (n = 681), pa je bilo po izhodišču pozitivnih skupno
24 (3,5 %) bolnikov.
Pojavnost tvorbe protiteles proti enfortumab vedotinu zaradi zdravljenja je bila skladna, ko je bila ocenjena po dajanju enfortumab vedotina kot monoterapije in v kombinaciji s pembrolizumabom.
Zaradi omejenega števila bolnikov s protitelesi proti zdravilu Padcev ni mogoče sklepati o morebitnem učinku imunogenosti na učinkovitost, varnost ali farmakokinetiko.
Kožne reakcije
V kliničnih študijah enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom so se kožne reakcije pojavile pri 89 % (648) od 731 bolnikov, večina teh kožnih reakcij pa je vključevala makulopapulozni izpuščaj, makularni izpuščaj, izpuščaj in papulozni izpuščaj. Hude kožne reakcije (3. ali 4. stopnje) so se pojavile pri 19 % (135) bolnikov (3. stopnja: 17 %, 4. stopnja: 2 %). Do smrtnega dogodka zaradi toksične epidermalne nekrolize je prišlo pri enem bolniku. Mediana časa do pojava hudih kožnih reakcij je znašala 1,6 meseca (razpon: od 0,1 do 17,2 meseca). Pri zadnji oceni so se pri 76 % bolnikov, pri katerih je prišlo do kožnih reakcij in pri katerih so bili na voljo podatki glede odpravljanja kožnih reakcij (n = 496), ti neželeni učinki popolnoma odpravili, pri 16 % je prišlo do delnega izboljšanja, pri 8 % bolnikov pa ni bilo izboljšanja. Od 24 % bolnikov s preostalimi kožnimi reakcijami pri zadnji oceni je do dogodkov 2. ali višje stopnje prišlo pri 25 % bolnikov.
V kliničnih študijah enfortumab vedotina kot monoterapije so se kožne reakcije pojavile pri
57 % (452) od 793 bolnikov, zdravljenih z 1,25 mg/kg enfortumab vedotina. Hude kožne reakcije (3. ali 4. stopnje) so se pojavile pri 14 % (108) bolnikov, večina teh reakcij pa je vključevala makulopapulozni izpuščaj, stomatitis, eritematozni izpuščaj, izpuščaj ali izbruh sprememb na koži zaradi zdravila. Mediana časa do pojava hudih kožnih reakcij je znašala 0,7 meseca (razpon: od 0,1 do 8,2 meseca). Pri 4,3 % (34) bolnikov je prišlo do resnih kožnih reakcij. Pri zadnji oceni so se pri
61 % bolnikov, pri katerih je prišlo do kožnih reakcij in pri katerih so bili na voljo podatki glede odpravljanja kožnih reakcij (n = 366), ti neželeni učinki popolnoma odpravili, pri 24 % je prišlo do delnega izboljšanja, pri 15 % bolnikov pa ni bilo izboljšanja. Od 39 % bolnikov s preostalimi kožnimi reakcijami pri zadnji oceni je do dogodkov 2. stopnje ali višje prišlo pri 38 % bolnikov.
Pnevmonitis/ILD
V kliničnih študijah enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom se je pnevmonitis/ILD pojavil pri 9,4% (69) bolnikih od 731 bolnikov. Do hudega pnevmonitisa/ILD (3. ali 4. stopnje) je prišlo pri 20 bolnikih (3. stopnja: 2,3 %, 4. stopnja: 0,4 %). Pnevmonitis/ILD je privedel do prekinitve zdravljenja z enfortumab vedotinom pri 2,1 % bolnikov. Pri treh bolnikih je prišlo do smrtnega izida pnevmonitisa/ILD. Mediani čas do pojava pnevmonitisa/ILD katere koli stopnje je bil 4,1 meseca (razpon: od 0,3 do 26,2 meseca).
V kliničnih študijah enfortumab vedotina kot monoterapije se je pnevmonitis/ILD pojavil pri
3,3 % (26) bolnikih od 793 bolnikov, zdravljenih z 1,25 mg/kg enfortumab vedotina. Pri manj kot 1 % bolnikov je prišlo do hudega (3. ali 4. stopnja) pnevmonitisa/ILD (3. stopnja: 0,5 %, 4. stopnja:
0,3 %). Pnevmonitis/ILD je privedel do prekinitve zdravljenja z enfortumab vedotinom pri 0,5 % bolnikov. Pnevmonitis/ILD ni povzročil smrti. Mediani čas do pojava pnevmonitisa/ILD katere koli stopnje je bil 2,7 meseca (razpon: od 0,6 do 6,0 mesecev), mediana trajanja pa 1,6 meseca (razpon: 0,1 do 43,0 mesecev). Od 26 bolnikov, pri katerih se je pojavil pnevmonitis/ILD, so pri 8 (30,8 %) bolnikih simptomi izzveneli.
Hiperglikemija
V kliničnih študijah enfortumab vedotina kot monoterapije se je hiperglikemija (količina glukoze v krvi > 13,9 mmol/l) pojavila pri 17 % (133) od 793 bolnikov, zdravljenih z 1,25 mg/kg enfortumab vedotina. Pri 2,5 % bolnikov je prišlo do resnih dogodkov hiperglikemije, pri 7 % bolnikov se je razvila huda hiperglikemija (3. ali 4. stopnje) in pri 0,3 % bolnikov je prišlo do smrtnih dogodkov; po en dogodek hiperglikemije in drug dogodek diabetične ketoacidoze. Pojavnost hiperglikemije 3.–
-
stopnje se je dosledno povečala pri bolnikih z višjim indeksom telesne mase in bolnikih z višjo izhodiščno vrednostjo hemoglobina A1c (HbA1c). Mediana časa do pojava hiperglikemije je znašala 0,5 meseca (razpon: od 0 do 20,3 meseca). Pri zadnji oceni so se pri 66 % bolnikov, pri katerih je prišlo do hiperglikemije in pri katerih so bili na voljo podatki glede odpravljanja hiperglikemije
(n = 106), ti neželeni učinki popolnoma odpravili, pri 19 % je prišlo do delnega izboljšanja, pri 15 % bolnikov pa ni bilo izboljšanja. Od 34 % bolnikov s preostalo hiperglikemijo pri zadnji oceni je do dogodkov 2. stopnje ali višje prišlo pri 64 % bolnikov.
Periferna nevropatija
V kliničnih študijah enfortumab vedotina kot monoterapije se je periferna nevropatija pojavila pri
53 % (422) od 793 bolnikov, zdravljenih z 1,25 mg/kg enfortumab vedotina. Pri 5 % bolnikov je prišlo do hude periferne nevropatije (3. ali 4. stopnje), vključno s senzoričnimi in motoričnimi dogodki.
Mediana časa do pojava periferne nevropatije 2. stopnje ali višje je znašala 5 mesecev (razpon:
od 0,1 do 20,2 meseca). Pri zadnji oceni so se pri 14 % bolnikov, ki so imeli nevropatijo in pri katerih so bili na voljo podatki glede odpravljanja nevropatije (n = 340), ti neželeni učinki popolnoma odpravili, pri 46 % je prišlo do delnega izboljšanja, pri 41 % bolnikov pa ni bilo izboljšanja. Od 86 % bolnikov s preostalo nevropatijo pri zadnji oceni je do dogodkov 2. stopnje ali višje prišlo pri 51 % bolnikov.
Očesne bolezni
V kliničnih študijah enfortumab vedotina kot monoterapije je pri 30 % bolnikov zaradi zdravljenja z 1,25 mg/kg enfortumab vedotina prišlo do pojava suhega očesa. Pri 1,5 % bolnikov se je zaradi pojava suhega očesa zdravljenje začasno prekinilo, trajno pa prenehalo pri 0,1 % bolnikov. Hud pojav suhega očesa (3. stopnje) se je pojavil le pri 3 bolnikih (0,4 %). Mediana časa do pojava suhega očesa pa je znašala 1,7 meseca (razpon: od 0 do 30,6 mesecev).
Posebne populacije
Starejši
Enfortumab vedotin v kombinaciji s pembrolizumabom so preučevali pri 202 bolnikih, mlajših od 65 let, in pri 529 bolnikih, starih 65 let ali več. Na splošno je bila pogostnost neželenih dogodkov večja pri bolnikih, starih ≥ 65 let, v primerjavi z bolniki, starimi < 65 let, zlasti pri resnih neželenih dogodkih (58,8 % oziroma 40,1 %) in dogodkih 3. stopnje ali višje (79,8 % oziroma 65,3 %).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Za preveliko odmerjanje enfortumab vedotina ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika skrbno spremljati, če bi se pojavili neželeni učinki, in ustrezno uvesti podporno zdravljenje, pri čemer je treba upoštevati, da razpolovni čas znaša 3,6 dneva (konjugat protitelesa in zdravila) in 2,6 dneva (MMAE).
Farmakološke lastnosti - Padcev 30 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01FX13
Mehanizem delovanja
Enfortumab vedotin je konjugat protitelesa in zdravila, ki cilja na nektin-4 (ADC) – adhezijski protein
na površini rakavih celic urotelija. Sestavljen je iz popolnoma človeškega protitelesa razreda IgG1 kapa, ki je prek maleimidokaproil-valin-citrulin-veznika, ki se cepi s proteazami, konjugiran s sredstvom MMAE, ki moti delovanje mikrotubulov. Neklinični podatki kažejo, da do dejavnosti enfortumab vedotina proti rakavim celicam pride zaradi vezave konjugata protitelesa in zdravila na celice, pri katerih se izraža nektin-4, čemur sledita internalizacija kompleksa konjugata protitelesa in zdravila ter nektina-4 in nato še sproščanje MMAE prek proteolitske cepitve. Sproščanje MMAE moti mrežo mikrotubulov v celici, kar posledično inducira zaustavitev celičnega cikla, apoptozo in imunogeno smrt celic. MMAE, ki se sprosti iz celic, na katere cilja enfortumab vedotin, se lahko razprši v bližnje celice z manjšim izražanjem nektina-4, kar povzroči smrt citotoksičnih celic. Kombinacija enfortumab vedotina z zaviralci PD-1 povzroči povečano protitumorsko delovanje, skladno s komplementarnimi mehanizmi celične citotoksičnosti, sprožene z MMAE, in sprožitvijo imunogene smrti celic, ter poveča delovanje imunskega sistema z zaviranjem PD-1.
Kardialna elektrofiziologija
Enfortumab vedotin pri priporočenem odmerku 1,25 mg/kg ni imel nobenega klinično pomembnega učinka na podaljšanje intervala QTc glede na podatke o EKG iz študije, izvedene na bolnikih z napredovalim rakom urotelija.
Klinična učinkovitost in varnost
Enfortumab vedotin v kombinaciji s pembrolizumabom
Neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje bolnikov z mišično invazivnim rakom sečnega mehurja, ki niso primerni za zdravljenje s cisplatinom
EV-303 (KEYNOTE-905)
Učinkovitost zdravila Padcev v kombinaciji s pembrolizumabom kot neoadjuvantnega zdravljenja, ki se nato nadaljuje po radikalni cistektomiji kot adjuvantno zdravljenje, so ocenili v študiji EV-303 (KEYNOTE-905), odprti, randomizirani, multicentrični študiji 3. faze, v katero so bili vključeni bolniki, ki so prejeli neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje z enfortumab vedotinom v kombinaciji s pembrolizumabom, ter bolniki, pri katerih je bila opravljena radikalna cistektomija in disekcija pelvičnih bezgavk. Glavno merilo primernosti je bil predhodno nezdravljen mišično invazivni rak sečnega mehurja cT2-T4aN0M0 ali cT1-T4aN1M0 pri bolnikih, ki niso bili primerni za kemoterapijo s cisplatinom ali pa so jo zavrnili ter so bili primerni za radikalno cistektomijo in disekcijo pelvičnih bezgavk, ne glede na stanje izražanja PD-L1. Bolniki z aktivno avtoimunsko boleznijo, ki so 19 potrebovali sistemsko terapijo v 2 letih od zdravljenja, ali z bolezenskim stanjem, ki je zahtevalo imunosupresijo, niso bili primerni.
Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 : 1, in sicer za prejemanje enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom kot neoadjuvantnega in adjuvantnega zdravljenja, za prejemanje neoadjuvantne in adjuvantne monoterapije s pembrolizumabom ali samo za radikalno cistektomijo in disekcijo pelvičnih bezgavk. Preskušanje domnev je bilo posodobljeno, da bi se prioritizirala primerjava skupine, ki je prejemala enfortumab vedotin v kombinaciji s pembrolizumabom, in skupine, pri kateri je bila načrtovana samo radikalna cistektomija in disekcija pelvičnih bezgavk, pri preživetju brez dogodkov. Randomizacija v skupino, ki je prejemala monoterapijo s pembrolizumabom, je bila predčasno prekinjena. Ocena učinkovitosti je temeljila na primerjavi med naslednjima skupinama zdravljenja:
- Enfortumab vedotin v kombinaciji s pembrolizumabom (n = 170): neoadjuvantno zdravljenje z 1,25 mg/kg enfortumab vedotina, ki se daje kot 30-minutna intravenska infuzija na 1. in 8. dan, ter neoadjuvantno zdravljenje z 200 mg pembrolizumaba, ki se daje 30 minut na 1. dan vsakega 3-tedenskega (21-dnevnega) cikla tekom 3 ciklov. Po radikalni cistektomiji in disekciji pelvičnih bezgavk sledi adjuvantno zdravljenje z 1,25 mg/kg enfortumab vedotina, ki se daje 30 minut na 1. in 8. dan vsakega 3-tedenskega (21-dnevnega) cikla tekom 6 ciklov, ter adjuvantno zdravljenje z 200 mg pembrolizumaba, ki se daje 30 minut na 1. dan vsakega 3-tedenskega (21-dnevnega) cikla tekom 14 ciklov.
- Samo radikalna cistektomija in disekcija pelvičnih bezgavk (n = 174).
Zdravljenje se je nadaljevalo do zaključka, napredovanja bolezni, ki je onemogočalo radikalno cistektomijo in disekcijo pelvičnih bezgavk, neizvedbe radikalne cistektomije ali disekcije pelvičnih bezgavk ali njune zavrnitve, ponovitve bolezni v adjuvantni fazi ali nesprejemljive toksičnosti. Ocena stanja tumorja je bila izvedena v izhodišču, v obdobju do 5 tednov pred radikalno cistektomijo in disekcijo pelvičnih bezgavk ter 6 tednov po kiruškem posegu. Po opravljeni radikalni cistektomiji in disekciji pelvičnih bezgavk so oceno stanja tumorja izvajali vsakih 12 tednov do 2 leti ter vsakih 24 tednov po tem obdobju. Randomizacija je bila stratificirana glede na stadij tumorja (T2N0 v primerjavi s T3/T4aN0 v primerjavi s T1-T4aN1), primernost za zdravljenje s cisplatinom (za prejemanje cisplatina neprimerni bolniki v primerjavi z bolniki, ki so bili primerni za zdravljenje s cisplatinom, vendar so ga zavrnili) ter geografsko območje (Združene države v primerjavi z Evropsko unijo v primerjavi s preostankom sveta).
Mediana starosti je znašala 73 let (razpon: od 46 do 87 let), 78 % je bilo moških in 78 % belcev. Bolniki so imeli izhodiščno oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0–1 (86 %) ali 2 (14 %). Sedeminštirideset odstotkov bolnikov je imelo vrednost CPS 10 ali več, 52 % bolnikov pa vrednost CPS, manjšo od 10. Osemnajst odstotkov bolnikov je bilo v stadiju T2N0, 77 % v stadiju T3/T4aN0 in 5 % v stadiju T1-T4aN1. V izhodišču je imelo 41 % bolnikov očistek kreatinina 60 ml/min ali več, 59 % bolnikov pa manj kot 60 ml/min, vendar 30 ml/min ali več, 0,3 % bolnikov pa je imelo očistek kreatinina pod 30 ml/min. Enaindevetdeset odstotkov bolnikov je imelo histološko potrjen rak urotelija, 4 % jih je imelo mešani skvamozni rak urotelija, 3 % mešani zležni rak urotelija, 2 % bolnikov pa sta imela druge histološke različice mešanega raka urotelija.
V celotni populaciji je radikalni cistektomiji in disekciji pelvičnih bezgavk dejansko bilo podvrženih 149 (88 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala enfortumab vedotin v kombinaciji s pembrolizumabom, in 156 (90 %) bolnikov v skupini, predvideni za samo radikalno cistektomijo in disekcijo pelvičnih bezgavk. Pri 100 bolnikih iz skupine, ki je bila zdravljena z enfortumab vedotinom 20 v kombinaciji s pembrolizumabom, je bilo začeto adjuvantno zdravljenje, 43 bolnikov pa je zaključilo vse načrtovane cikle.
Merilo primarnega izida učinkovitosti je bilo preživetje brez dogodkov (EFS – event-free survival) v skladu z oceno slepega neodvisnega centralnega pregleda (BICR – blinded independent central review). Merili sekundarnega izida učinkovitosti sta bili celokupno preživetje in stopnja patološkega popolnega odziva (pCR – pathological complete response) v skladu z oceno slepega neodvisnega patološkega pregleda (BIPR – blinded independent pathology review).
Študija je pokazala statistično pomembna izboljšanja EFS, OS in pCR pri bolnikih, ki so prejeli neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje z enfortumab vedotinom v kombinaciji s pembrolizumabom, v primerjavi z bolniki, pri katerih je bila opravljena samo radikalna cistektomija in disekcija pelvičnih bezgavk. Mediani čas spremljanja v tej študiji je znašal 18,5 meseca (razpon: od 0,6 do 53,7 meseca).
Preglednica 6, sliki 1 in 2 povzemajo rezultate učinkovitosti študije EV-303.
Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti v študiji EV-303
| Padcev + pembrolizumab |
Samo radikalna cistektomija in disekcija pelvičnih bezgavk |
||
|---|---|---|---|
| n=170 | n=174 | ||
| Končna točka | Preživetje brez dogodkova | ||
| število (%) bolnikov z dogodki | 48 (28,2) | 95 (54,6) | |
| mediana v mesecih (95-% IZ)b | ND (37,3; ND) | 15,7 (10,3; 20,5) | |
| razmerje ogroženostic (95-% IZ) | 0,40 (0,28; 0,57) | ||
| 1-stranska p-vrednostd | < 0,0001 | ||
| Celokupno preživetje | |||
| število (%) bolnikov z dogodki | 38 (22,4) | 68 (39,1) | |
| mediana v mesecih (95-% IZ)b | ND (ND; ND) | 41,7 (31,8; ND) | |
| razmerje ogroženostic (95-% IZ) | 0,50 (0,33; 0,74) | ||
| 1-stranska p-vrednostd | 0,0002 | ||
| Patološki popolni odziv | |||
| število bolnikov s pCR | 97 | 15 | |
| stopnja pCR (%) (95-% IZ) | 57,1 (49,3; 64,6) | 8,6 (4,9; 13,8) | |
| Ocena razlike med zdravljenjema (%) (95-% IZ)e | 48,3 (39,5; 56,5) | ||
| 1-stranska p-vrednoste | < 0,000001 | ||
ND = ni dosežena.
a. Preživetje brez dogodkov je opredeljeno kot čas od randomizacije do katerega koli od naslednjih dogodkov: radiološko napredovanje bolezni, ki onemogoča kirurški poseg z namenom zdravljenja v skladu z oceno BICR pred radikalno cistektomijo in disekcijo pelvičnih bezgavk; neuspešnost izvedbe kirurškega posega pri udeležencih s preostalo mišično invazivno boleznijo ali katero koli boleznijo, odkrito pri radioloških preiskavah; makroskopski ostanek bolezni v času kirurškega posega (kirurg ne more dokončati kirurškega posega z namenom zdravljenja zaradi neresektabilnega tumorja ali na novo odkrite metastatske bolezni); lokalna ali oddaljena ponovitev bolezni po radikalni cistektomiji in disekciji pelvičnih bezgavk v skladu z oceno BICR na podlagi CT-ja ali slikanja z MR in/ali biopsije – če zaradi varnosti udeleženca ni mogoče opraviti biopsije, zadostuje samo CT/slikanje z MR; smrt zaradi katerega koli razloga.
b. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen.
c. Na podlagi stratificiranega Coxovega regresijskega modela z Efronovo metodo sočasnosti z zdravljenjem kot sospremenljivko.
d. Na podlagi stratificiranega log-rank testa.
e. Na podlagi stratificirane Miettinenove in Nurminenove metode.
Slika 1. Kaplan-Meierjev graf preživetja brez dogodkov, EV-303
Slika 2. Kaplan-Meierjev graf celokupnega preživetja, EV-303
Predhodno nezdravljen lokalno napredovali ali metastatski rak urotelija
EV-302 (KEYNOTE-A39)
Učinkovitost zdravila Padcev v kombinaciji s pembrolizumabom so ocenili v študiji EV-302 (KEYNOTE-A39), odprti, randomizirani, multicentrični študiji 3. faze, v katero je bilo vključenih 886 bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim rakom urotelija, ki predhodno niso prejeli sistemske terapije za lokalno napredovalo ali metastatsko bolezen. Bolniki, ki so prejeli neoadjuvantno kemoterapijo, ali bolniki, ki so prejeli adjuvantno kemoterapijo po cistektomiji, so bili v študijo vključeni, če je do ponovitve prišlo več kot 12 mesecev po zaključku terapije. Bolniki so bili neprimerni za prejemanje cisplatina, če so izpolnjevali vsaj eno od naslednjih meril: hitrost glomerulne filtracije (GFR) 30–59 ml/min, stanje zmogljivosti po Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, izguba sluha stopnje ≥ 2 ali srčno popuščanje razreda III po razvrstitvi združenja za srce New York Heart Association (NYHA).
Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1, in sicer za prejemanje enfortumab vedotina v kombinaciji s pembrolizumabom (skupina A) ali gemcitabina in kemoterapije na osnovi platine (cisplatin ali karboplatin) (skupina B). Bolniki v skupini A so prejeli 1,25 mg/kg enfortumab vedotina v obliki 30-minutne intravenske infuzije na 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla ter 200 mg pembrolizumaba na 1. dan 21-dnevnega cikla približno 30 minut po prejemanju enfortumab vedotina. Bolniki v skupini B so prejeli 1 000 mg/m2 gemcitabina na 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla s 70 mg/m2 cisplatina ali karboplatina (vrednost AUC = 4,5 ali 5 mg/ml/min v skladu z lokalnimi smernicami) na 1. dan 21- dnevnega cikla. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali opravljenega največjega števila ciklov zdravljenja (kemoterapija, 6 ciklov; pembrolizumab, 35 ciklov; enfortumab vedotin, brez določenega največjega števila).
Bolniki, randomizirani za prejemanje gemcitabina in kemoterapije na osnovi platine, so lahko prejemali vzdrževalno imunoterapijo (npr. avelumab). Randomizacija je bila stratificirana glede na primernost cisplatina (bolnik, ki je primeren, v primerjavi z bolnikom, ki je neprimeren za prejemanje), stanje izražanja PD-L1 (CPS ≥ 10 v primerjavi s CPS < 10) in prisotnost jetrnih metastaz (prisotnost v primerjavi z odsotnostjo). Stanje izražanja PD-L1 je temeljilo na kompletu IHC 22C3 pharmDx za PD-L1.
Bolniki so bili iz študije izključeni, če so imeli aktivne metastaze centralnega živčnega sistema, potekajočo senzorično ali motorično nevropatijo 2. stopnje ali višje, nenadzorovani diabetes, opredeljen z vrednostjo hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8 % ali HbA1c ≥ 7 %, s povezanimi simptomi diabetesa, avtoimunsko bolezen ali bolezensko stanje, ki je zahtevalo imunosupresijo, pnevmonitis ali druge oblike intersticijske pljučne bolezni.
Mediana starosti je znašala 69 let (razpon: od 22 do 91 let), 77 % je bilo moških, večina bolnikov pa je bila belcev (67 %) ali Azijcev (22 %). Bolniki so imeli izhodiščno oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0 (49 %), 1 (47 %) ali 2 (3 %). Sedeminštirideset odstotkov bolnikov je imelo dokumentirano izhodiščno vrednost HbA1c < 5,7 %. V izhodišču je 95 % bolnikov imelo metastatski rak urotelija, 5 % bolnikov pa neresektabilni rak urotelija. Dvainsedemdeset odstotkov bolnikov je v izhodišču imelo visceralne metastaze, vključno z 22 % bolnikov z jetrnimi metastazami. Petinosemdeset odstotkov bolnikov je imelo histološko potrjen rak urotelija, 6 % jih je imelo mešani skvamozni rak urotelija, 2 % bolnikov pa sta imela druge histološke različice mešanega raka urotelija. V času randomizacije je bilo za prejemanje cisplatina neprimernih 46 % bolnikov, primernih pa 54 %. Od 877 testiranih bolnikov, pri katerih se je tkivo lahko ocenilo za stanje izražanja PD-L1, je imelo 58 %
bolnikov tumorje, ki so izražali PD-L1 z vrednostjo CPS 10 ali več, 42 % pa jih je imelo tumorje, ki so PD-L1 izražali z vrednostjo CPS, manjšo od 10. Mediani čas spremljanja je znašal 17,3 meseca (razpon: od 0,3 do 37,2).
Merili primarnega izida učinkovitosti sta bili celokupno preživetje (angl. Overall Survival – OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (angl. Progression Free Survival – PFS) v skladu z oceno slepega neodvisnega centralnega pregleda (BICR) na podlagi smernic RECIST v1.1. Merila sekundarnega izida učinkovitosti so vključevala objektivno stopnjo odziva na zdravljenje (angl. Objective Response Rate – ORR) v skladu z oceno BICR na podlagi smernic RECIST v1.1.
Študija je pokazala statistično pomembna izboljšanja OS, PFS in ORR pri bolnikih, randomiziranih na enfortumab vedotin v kombinaciji s pembrolizumabom v primerjavi z gemcitabinom in kemoterapijo na osnovi platine.
Preglednica 7, sliki 3 in 4 povzemajo rezultate učinkovitosti študije EV-302.
Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti v študiji EV-302.
| Končna točka | Padcev + pembrolizumab n=442 | Gemcitabin + platina n=444 |
| Celokupno preživetje | ||
| število (%) bolnikov z dogodki | 133 (30,1) | 226 (50,9) |
| mediana v mesecih (95-% IZ) a | 31,5 (25,4; -) | 16,1 (13,9; 18,3) |
| razmerje ogroženosti b (95-% IZ) |
0.468 (0,376; 0,582) |
|
| 2-stranska p-vrednostc |
<0,00001 |
|
| Preživetje brez napredovanja boleznid | ||
| število (%) bolnikov z dogodki | 223 (50,5) | 307 (69,1) |
| mediana v mesecih (95-% IZ) a | 12,5 (10,4; 16,6) | 6,3 (6,2; 6,5) |
| razmerje ogroženosti b (95-% IZ) |
0,450 (0,377; 0,538) |
|
| 2-stranska p-vrednostc |
<0,00001 |
|
| Objektivna stopnja odziva (popolni odziv + delni odziv)d,f | ||
| Potrjena objektivna stopnja odziva (%) (95-% IZ)e | 67,7 (63,1; 72,1) | 44,4 (39,7; 49,2) |
| 2-stranska p-vrednostg |
<0,00001 |
|
| Trajanje odzivad,f | ||
| Mediana v mesecih (95-% IZ)a | ND (20,2; -) | 7,0 (6,2; 10,2) |
ND = Ni dosežena.
aTemelji na komplementarni metodi log-log transformacije (Collett, 1994).
bNa podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih nevarnosti. Razmerje ogroženosti <1 daje prednost enfortumab vedotinu v kombinaciji s pembrolizumabom.
cNa podlagi stratificiranega log-rank testa.
dOcenjeno z BICR na podlagi smernic RECIST v1.1.
eTemelji na Clopper-Pearsonovi metodi (Clopper 1934).
fVključuje samo bolnike z merljivo boleznijo na začetku (n=437 za enfortumab vedotin v kombinaciji s pembrolizumabom, n=441 za gemcitabin in platino). Trajanje odgovora je bilo ocenjeno za paciente, ki so se odzivali.
gNa podlagi testa Cochran-Mantel-Haenszel, stratificiranega glede na izražanje PD-L1, primernost cisplatin in metastaze v jetrih.
Slika 3. Kaplan-Meierjev graf celokupnega preživetja, EV-302
Slika 4. Kaplan-Meierjev graf preživetja brez napredovanja bolezni, EV-302
Enfortumab vedotin kot monoterapija
Predhodno zdravljen lokalno napredovali ali metastatski rak urotelija
EV-301
Učinkovitost zdravila Padcev kot monoterapije so ocenili v študiji EV-301, odprti, randomizirani, multicentrični študiji 3. faze, v katero je bilo vključenih 608 bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom urotelija, ki so predhodno prejeli kemoterapijo na osnovi platine in zaviralca receptorja 1 programirane celične smrti (PD-1) ali liganda 1 programirane celične smrti (PD-L1). Primarna končna točka študije je bila celokupno preživetje (OS – Overall survival), sekundarni končni točki pa sta vključevali čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – Progression Free Survival) in objektivna stopnja odziva na zdravljenje (ORR – Objective Response Rate [PFS in ORR sta bila ocenjena z oceno raziskovalca z uporabo RECIST v1.1]. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1, in sicer za prejemanje 1,25 mg/kg enfortumab vedotina na 1., 8. in 15. dan 28- dnevnega cikla ali za eno od naslednjih kemoterapij, kot je določil raziskovalec: 75 mg/m2 docetaksela (38 %), 175 mg/m2 paklitaksela (36 %) ali 320 mg/m2 vinflunina (25 %) na 1. dan 21-dnevnega cikla.
Bolniki so bili iz študije izključeni, če so imeli aktivne metastaze centralnega živčnega sistema, potekajočo senzorično ali motorično nevropatijo 2. stopnje ali višje, okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) v anamnezi (HIV 1 ali 2), aktivno okužbo z virusom hepatitisa B ali C ali nenadzorovani diabetes, opredeljen z vrednostjo HbA1c ≥ 8 % ali HbA1c ≥ 7 %, s povezanimi simptomi diabetesa.
Mediana starosti je znašala 68 let (razpon: od 30 do 88 let), 77 % je bilo moških, večina bolnikov pa je bila belcev (52 %) ali Azijcev (33 %). Vsi bolniki so imeli izhodiščno oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0 (40 %) ali 1 (60 %). Petindevetdeset odstotkov (95 %) bolnikov je imelo metastatsko bolezen, 5 % pa jih je imelo lokalno napredovalo bolezen. 80 % bolnikov je imelo visceralne metastaze, vključno z 31 % bolnikov z jetrnimi metastazami. 76 % bolnikov je imelo histološko potrjen rak urotelija/karcinom tranzicijskih celic, 14 % jih je imelo karcinom tranzicijskih celic, mešan z drugim histološko potrjenim karcinomom celic, približno 10 % pa je imelo druge histološke različice. Skupno 76 (13 %) bolnikov je predhodno prejelo 3 linije sistemske terapije ali več. 52 % (314) bolnikov je predhodno prejelo zaviralec PD-1, 47 % (284) jih je predhodno prejelo zaviralec PD-L1, dodatni 1 % (9) bolnikov pa je prejelo zaviralca PD-1 in PD-L1. Samo 18 % (111) bolnikov je imelo odziv na predhodno terapijo z zaviralcem PD-1 ali PD-L1. 63 % (383) bolnikov je predhodno prejelo režime na osnovi cisplatina, 26 % (159) jih je predhodno prejelo režime na osnovi karboplatina, dodatnih 11 % (65) pa jih je prejelo režime na osnovi cisplatina in karboplatina.
V preglednici 8 je povzetek rezultatov učinkovitosti za študijo EV-301 po mediani časa spremljanja 11,1 meseca (95-% interval zaupanja: 10,6 do 11,6).
Preglednica 8. Rezultati učinkovitosti v študiji EV-301
| Končna točka | Padcev n = 301 | Kemoterapija n = 307 |
| Celokupno preživetje | ||
| število (%) bolnikov z dogodki | 134 (44,5) | 167 (54,4) |
| mediana v mesecih (95 % IZ) | 12,9 (10,6; 15,2) | 9,0 (8,1; 10,7) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ) |
0,702 (0,556; 0,886) |
|
| enostranska p-vrednost |
0,00142* |
|
| Preživetje brez napredovanja bolezni† | ||
| število (%) bolnikov z dogodki | 201 (66,8) | 231 (75,2) |
| mediana v mesecih (95-% IZ) | 5,6 (5,3; 5,8) | 3,7 (3,5; 3,9) |
| razmerje ogroženosti (95-% IZ) |
0,615 (0,505; 0,748) |
|
| enostranska p-vrednost |
< 0,00001‡ |
|
| Objektivna stopnja odziva (popolni odziv + delni odziv)† | ||
| objektivna stopnja odziva (%) (95-% IZ) | 40,6 (35,0; 46,5) | 17,9 (13,7; 22,8) |
| enostranska p-vrednost |
< 0,001§ |
|
| stopnja popolnega odziva (%) | 4,9 | 2,7 |
| stopnja delnega odziva (%) | 35,8 | 15,2 |
| Trajanje odziva pri odzivnih bolnikih | ||
| mediana v mesecih (95-% IZ) | 7,4 (5,6; 9,5) | 8,1 (5,7; 9,6) |
* Vnaprej določena meja učinkovitosti = 0,00679; enostranska (prilagojena glede na opažene smrtne primere – 301)
† Ocena raziskovalca na podlagi smernic RECIST različice 1.1
‡ Vnaprej določena meja učinkovitosti = 0,02189; enostranska (prilagojena glede na opažene dogodke PFS1 – 432)
§ Vnaprej določena meja učinkovitosti = 0,025; enostranska (prilagojena glede na 100-odstotni del podatkov)
Slika 5: Kaplan-Meierjev graf celokupnega preživetja, EV-301
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom enfortumab vedotin za vse podskupine pediatrične populacije z rakom urotelija (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Povprečni ocenjeni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja konjugata protitelesa in zdravila je znašal 12,8 l po dajanju 1,25 mg/kg enfortumab vedotina. In vitro je bil razpon vezave nekonjugiranega MMAE na proteine v človeški plazmi od 68 % do 82 %. Ni verjetno, da bi nekonjugirani MMAE izpodrinil zdravila, ki se v veliki meri vežejo na proteine, ali da bi ta zdravila izpodrinila MMAE. Študije in vitro kažejo, da je nekonjugirani MMAE substrat P-glikoproteina.
Biotransformacija
Presnovi se majhen delež nekonjugiranega MMAE, ki se sprosti iz enfortumab vedotina. Podatki in vitro kažejo, da presnova nekonjugiranega MMAE primarno poteka prek oksidacije z
encimom CYP3A4.
Izločanje
Povprečni očistek konjugata protitelesa in zdravila ter nekonjugiranega MMAE je pri bolnikih znašal 0,11 l/h oziroma 2,11 l/h. Pri izločanju konjugata protitelesa in zdravila so ugotovili multieksponentno upadanje z razpolovnim časom 3,6 dneva.
Zdi se, da je izločanje nekonjugiranega MMAE omejeno s stopnjo njegovega sproščanja iz enfortumab vedotina. Pri izločanju nekonjugiranega MMAE so ugotovili multieksponentno upadanje z razpolovnim časom 2,6 dneva.
Ekskrecija
Nekonjugirani MMAE se izloča predvsem z blatom in v manjši meri z urinom. Po enkratnem odmerku drugega konjugata protitelesa in zdravila, ki je vseboval nekonjugirani MMAE, so približno 24 % skupno uporabljenega nekonjugiranega MMAE zaznali v blatu in urinu kot nespremenjeni nekonjugirani MMAE v obdobju 1 tedna. Večina zaznanega nekonjugiranega MMAE se je izločila z blatom (72 %). Po dajanju enfortumab vedotina se za nekonjugirani MMAE pričakuje podoben ekskrecijski profil.
Posebne populacije
Starejši
Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da starost (razpon: od 24 do 90 let; 60 % (450/748) > 65 let, 19 % (143/748) > 75 let) nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko enfortumab vedotina.
Rasa in spol
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize rasa (69 % (519/748) belcev, 21 % (158/748) Azijcev, 1 % (10/748) črncev in 8 % (61/748) druge ali neznane rase) in spol (73 % (544/748) moških) nimata klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko enfortumab vedotina.
Okvara ledvic
Farmakokinetiko konjugata protitelesa in zdravila ter nekonjugiranega MMAE so ocenili po dajanju 1,25 mg/kg enfortumab vedotina bolnikom z blago (CrCL > 60–90 ml/min), zmerno (CrCL 30–60 ml/min) in hudo (CrCL 15–<30 ml/min) okvaro ledvic. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic niso opazili znatnih razlik v izpostavljenosti konjugatu protitelesa in zdravila ter nekonjugiranemu MMAE glede na AUC v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic.
Enfortumab vedotin ni bil ovrednoten pri bolnikih z boleznijo ledvic v končnem stadiju (CrCL < 15 ml/min).
Okvara jeter
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize, v kateri so uporabili podatke iz kliničnih študij pri bolnikih z metastatskim rakom urotelija, ni bilo znatnih razlik v izpostavljenosti konjugatu protitelesa in zdravila, pri čemer so se povprečne koncentracije za nekonjugirani MMAE povečale za 37 % pri bolnikih s predhodno zdravljenim lokalno napredovalim ali metastatskim rakom urotelija oziroma za 16 % pri bolnikih s predhodno nezdravljenim lokalno napredovalim ali metastatskim rakom urotelija z blago okvaro jeter (skupna vrednost bilirubina od 1 do 1,5 x ULN in katera koli vrednost AST oziroma skupna vrednost bilirubina ≤ ULN in AST > ULN) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter. Enfortumab vedotin so preučevali le pri omejenem številu bolnikov z zmerno okvaro jeter (n = 5) ali hudo okvaro jeter (n = 1). Učinek zmerne ali hude okvare jeter (skupna vrednost bilirubina > 1,5 x ULN in katera koli vrednost AST) oziroma presaditve jeter na farmakokinetiko konjugata protitelesa in zdravila ali nekonjugiranega MMAE ni znan.
Farmakokinetično modeliranje na osnovi fiziologije
Pri sočasni uporabi enfortumab vedotina s ketokonazolom (kombinirani zaviralec P-glikoproteina in močni zaviralec encima CYP3A) se za nekonjugirani MMAE predvideva majhno povečanje vrednosti Cmax in AUC, pri čemer izpostavljenost konjugatu protitelesa in zdravila ostane nespremenjena.
Pri sočasni uporabi enfortumab vedotina z rifampicinom (kombinirani spodbujevalec P-glikoproteina in močni spodbujevalec encima CYP3A) se za nekonjugirani MMAE predvideva zmerno zmanjšanje vrednosti Cmax in AUC , pri čemer izpostavljenost konjugatu protitelesa in zdravila ostane nespremenjena. Polni učinek rifampicina na vrednost Cmax nekonjugiranega MMAE je lahko podcenjen v modelu PBPK.
Predvideva se, da sočasna uporaba enfortumab vedotina ne vpliva na izpostavljenost midazolamu (občutljivemu substratu encima CYP3A). Študije in vitro z mikrosomi človeških jeter kažejo, da nekonjugirani MMAE zavira CYP3A4/5, ne pa tudi drugih izooblik encima CYP450. Nekonjugirani MMAE ni spodbudil glavnih encimov CYP450 v človeških hepatocitih.
Študije in vitro
Študije in vitro kažejo, da je nekonjugirani MMAE substrat, in ne zaviralec za efluksni prenašalec P-glikoprotein (P-gp). Študije in vitro so pokazale, da nekonjugirani MMAE ni substrat proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein), proteina, povezanega z odpornostjo proti več zdravilom 2 (MRP2 – multidrug resistance-associated protein 2), organskega anionskega prenašalnega polipeptida 1B1 (OATP1B1 – organic anion transporting polypeptide 1B1) ali 1B3 (OATP1B3), organskega kationskega prenašalca 2 (OCT2 – organic cation transporter 2) ali organskega anionskega prenašalca 1 (OAT1 – organic anion transporter 1) oziroma 3 (OAT3). Nekonjugirani MMAE pri klinično relevantnih koncentracijah ni zaviral eksportne črpalke žolčnih soli (BSEP – bile salt export pump), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ali OATP1B3.
Farmacevtski podatki - Padcev 30 mg
Neodprta viala
4 leta
Rekonstituirana raztopina v viali
Z mikrobiološkega vidika je po rekonstituciji treba raztopino iz viale (vial) takoj dodati v infuzijsko vrečko. Če se raztopine ne uporabi nemudoma, je za čas in pogoj shranjevanja pred uporabo viale z rekonstituirano vsebino odgovoren uporabnik in običajno se je ne hrani dlje od 24 ur v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ne zamrzujte.
Razredčena raztopina za odmerjanje v infuzijski vrečki
Z mikrobiološkega vidika je razredčeno raztopino iz vrečke takoj po redčenju v infuzijski vrečki treba dovajati bolniku. Če se raztopine ne uporabi nemudoma, je za čas in pogoj shranjevanja pred uporabo razredčene raztopine za odmerjanje odgovoren uporabnik in običajno se je ne hrani v hladilniku dlje od 16 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, vključno s časom indunfiranja. Ne zamrzujte.
Neodprte viale
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Padcev 20-miligramska viala praška za koncentrat za raztopino za infundiranje
10-mililitrska viala iz stekla vrste I s sivim bromobutilnim gumijastim zamaškom, 20-milimetrskim aluminijastim tesnilom z zelenim obročkom in zeleno zaporko. Vsaka škatla vsebuje 1 vialo.
Padcev 30-miligramska viala praška za koncentrat za raztopino za infundiranje
10-mililitrska viala iz stekla vrste I s sivim bromobutilnim gumijastim zamaškom, 20-milimetrskim aluminijastim tesnilom s srebrnim obročkom in rumeno zaporko. Vsaka škatla vsebuje 1 vialo.
Navodila za pripravo in dajanje
Rekonstitucija v viali z enim odmerkom
-
Upoštevajte postopke za ustrezno ravnanje z zdravili proti raku in njihovo odstranjevanje.
-
Za rekonstitucijo in pripravo raztopin za odmerjanje uporabite ustrezno aseptično tehniko.
-
Priporočeni odmerek izračunajte na podlagi bolnikove teže, da določite število in jakost (20 mg ali 30 mg) vial, ki jih potrebujete.
-
Vsako vialo rekonstituirajte po naslednjih navodilih in, če je mogoče, usmerite tok sterilne vode za injekcije vzdolž sten viale, ne pa neposredno na liofilizirani prašek:
-
20-miligramska viala: dodajte 2,3 ml sterilne vode za injekcije, s čimer dobite 10 mg/ml enfortumab vedotina.
-
30-miligramska viala: dodajte 3,3 ml sterilne vode za injekcije, s čimer dobite 10 mg/ml enfortumab vedotina.
-
-
Vsako vialo počasi vrtite, dokler se vsebina popolnoma ne raztopi. Eno ali več rekonstituiranih vial pustite vsaj 1 minuto, da se vsebina poleže in mehurčki izginejo. Viale ne stresajte. Ne izpostavljajte neposredni sončni svetlobi.
-
Vizualno preglejte raztopino in preverite, ali vsebuje delce in je razbarvana. Rekonstituirana raztopina mora biti bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do rahlo rumena in brez vidnih delcev. Viale, ki vsebujejo vidne delce ali so razbarvane, zavrzite.
Redčenje v infuzijski vrečki
-
Izvlecite izračunano količino odmerka rekonstituirane raztopine iz viale oz. vial in jo prenesite v infuzijsko vrečko.
-
Enfortumab vedotin razredčite s 50 mg/ml (5 %) dekstroze, 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida ali raztopino Ringerjevega laktata za injiciranje. Velikost infuzijske vrečke mora omogočati
uporabo zadostne količine vehikla, da se doseže končna koncentracija od 0,3 mg/ml do 4 mg/ml enfortumab vedotina.
Razredčena raztopina enfortumab vedotina za odmerjanje je združljiva z vrečkami za intravensko infuzijo iz polivinilklorida (PVC), etil vinil acetata, polielofina, kot je polipropilen (PP), ali s plastenkami za intravensko uporabo iz polietilena (PE), polietilen tereftalata, modificiranega z glikolom, in z infuzijskimi kompleti iz PVC s plastifikatorjem (bis(2-etilheksil) ftalat (DEHP) ali tris(2-etilheksil) trimelitat (TOTM)), PE in z membranami filtrov (velikost por: 0,2–1,2 μm) iz polietersulfona, polivinilidendifluorida ali mešanih estrov celuloze.
-
Razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem. Vrečke ne stresajte. Ne izpostavljajte neposredni sončni svetlobi.
-
Pred uporabo vizualno preglejte infuzijsko vrečko in preverite, ali vsebuje delce ali pa je razbarvana. Rekonstituirana raztopina mora biti bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do rahlo rumena in brez vidnih delcev. Infuzijske vrečke ne uporabite, če opazite delce ali razbarvanost.
-
Morebitne neuporabljene ostanke v vialah z enim odmerkom zavrzite.
Dajanje
-
Infundirajte 30 minut prek intravenske cevke. Ne dajajte intravensko s potiskom ali v bolusu.
Niso poročali o nezdružljivostih s pripomočkom za prenos zaprtega sistema iz akrilonitril butadien stirena (ABS), akrila, aktivnega oglja, etilen propilen dien monomera, metakrilnega ABS, polikarbonata, poliizoprena, polioksimetilena, PP, silikona, nerjavnega jekla ali termoplastičnega elastomera za rekonstituirano raztopino.
-
Po isti infuzijski cevki ne dajajte sočasno še drugih zdravil.
-
Med odmerjanjem se priporoča uporabo linijskih filtrov ali filtrov za brizgalke (velikost odprtine: 0,2–1,2 μm, priporočeni materiali: polietersulfon, poliviniliden fluorid, mešani estri celuloze).
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.