REMODULIN 10 mg/ml raztopina za infundiranje

Zdravljenje idiopatske ali dedne pljučne arterijske hipertenzije (PAH) za izboljšanje tolerance za telesno aktivnost in simptomov pri bolnikih, razvrščenih v 3. razred po razvrstitvi New York Heart Association (NYHA).

Zdravilo Remodulin se daje v obliki neprekinjene subkutane ali intravenske infuzije. Zaradi tveganj, povezanih s kronično vstavljenimi centralnimi venskimi katetri, vključno z resnimi okužbami krvi, je subkutano infundiranje (nerazredčeno) prednostni način dajanja, neprekinjeno intravensko infundiranje pa je pridržano za bolnike, ki so stabilizirani s subkutanim infundiranjem treprostinila vendar subkutane poti več ne prenašajo in pri katerih se to tveganje smatra za sprejemljivo.

Zdravljenje lahko začnejo in nadzorujejo le zdravniki, izkušeni v zdravljenju pljučne hipertenzije.

Odrasli

Začetek zdravljenja pri bolnikih, ki predhodno še niso prejemali prostaciklinov

Zdravljenje je treba začeti pod skrbnim zdravniškim nadzorom v enoti, kjer je mogoče zagotoviti

intenzivno nego.

Priporočena začetna hitrost infundiranja je 1,25 ng/kg/min. Če bolniki začetni odmerek slabo prenašajo, je treba hitrost infundiranja zmanjšati na 0,625 ng/kg/min.

Prilagoditve odmerka:

V prvih štirih tednih zdravljenja je treba hitrost infundiranja povečevati pod zdravniškim nadzorom

postopno po 1,25 ng/kg/min tedensko, nato pa po 2,5 ng/kg/min tedensko.

Da bi dosegli vzdrževalni odmerek, pri katerem se simptomi izboljšajo in ki ga bolniki prenašajo, je treba odmerek prilagoditi individualno in pod zdravniškim nadzorom.

Med 12-tedenskim preskušanjem je bila učinkovitost ohranjena samo, če je bil odmerek v povprečju povečan 3-krat do 4-krat mesečno. Namen stalne prilagoditve odmerka je določiti odmerek, pri katerem se izboljšajo simptomi PAH in hkrati minimalizirajo prekomerni farmakološki učinki zdravila Remodulin.

Neželeni učinki, kot so vročinski oblivi, glavobol, hipotenzija, slabost, bruhanje in driska, so v splošnem odvisni od uporabljenega odmerka treprostinila. V nadaljevanju zdravljenja lahko izginejo, če pa vztrajajo ali jih bolniki ne morejo več prenašati, je treba hitrost infuzije zmanjšati, da se zmanjša njihova intenziteta.

V fazi spremljanja kliničnih preskušanj so bili povprečni odmerki, doseženi po 12 mesecih, 24 mesecih in 48 mesecih, 26 ng/kg/min, 36 ng/kg/min in 42 ng/kg/min. Pri bolnikih s čezmerno telesno maso (≥ 30 % nad idealno telesno maso) je začetni odmerek in povečanje odmerkov potrebno določiti glede na idealno telesno maso.

Nenadna ukinitev ali nenadno znatno zmanjšanje odmerka zdravila Remodulin lahko povzroči povratni učinek pljučne arterijske hipertenzije. Zato se priporoča izogibanje prekinitvi zdravljenja z zdravilom Remodulin in ponovno uvedbo zdravila takoj po nenadnem nenamernem zmanjšanju odmerka ali prekinitvi. Usposobljeno zdravniško osebje določi optimalno strategijo za ponovno uvedbo infundiranja zdravila Remodulin za vsak posamezni primer posebej. V večini primerov se lahko infundiranje zdravila Remodulin po nekajurni prekinitvi uvede z enako stopnjo odmerka; pri prekinitvah, ki trajajo dalj časa, pa je treba odmerek zdravila Remodulin ponovno titrirati.

Starejši

Klinična preskušanja zdravila Remodulin niso vključevala zadostnega števila bolnikov starih 65 let ali več, da bi bilo mogoče ugotoviti, ali se na zdravilo odzivajo drugače kot mlajši bolniki. Pri analizi farmakokinetičnih parametrov v tej populaciji je bil plazemski očistek treprostinila zmanjšan za 20 %. Na splošno je treba odmerek pri starejših izbrati previdno, ob upoštevanju zmanjšanega delovanja jeter, ledvic in srca, sočasnih bolezni ali drugih zdravil, ki jih bolnik jemlje.

Otroci in mladostniki

Podatki za bolnike pod 18. letom starosti so omejeni. Na osnovi kliničnih preskušanj, ki so na voljo, ni mogoče oceniti ali učinkovitost in varnost priporočene sheme odmerjanja za odrasle lahko ekstrapoliramo na otroke in mladostnike.

Skupine bolnikov z večjim tveganjem

Bolniki z jetrno okvaro

Plazemska izpostavljenost treprostinilu (površina pod krivuljo plazemskih koncentracij treprostinila; AUC) se pri blagi do zmerni jetrni okvari (Child-Pughovih razredih A in B) poveča za 260 % do 510 %. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro je bil plazemski očistek treprostinila zmanjšan do 80 %. Pri bolnikih z okvaro jeter je potrebna previdnost zaradi tveganja za povečano sistemsko izpostavljenost, ki lahko zmanjša toleranco in poveča od odmerka odvisne neželene učinke.

Začetni odmerek zdravila Remodulin je treba zmanjšati na 0,625 ng/kg/min, nato pa ga previdno postopoma povečevati.

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z ledvično okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna. Treprostinil se ne izloča z dializo [glejte

Farmakokinetične lastnosti (5.2)].

Način prehoda na intravensko zdravljenje z epoprostenolom

Kadar je potreben prehod na intravensko dajanje epoprostenola, je treba prehodno fazo opraviti pod strogim zdravniškim nadzorom. Pri tem se lahko uporabi naslednja priporočena shema prehoda. Infuzije treprostinila je treba najprej počasi zmanjšati na 2,5 ng/kg/min. Po najmanj eni uri novega doseženega odmerka treprostinila se lahko začne zdravljenje z največjim odmerkom epoprostenola, 2 ng/kg/min. Odmerek treprostinila je treba nato zmanjševati v zaporednih presledkih po najmanj dve uri in sočasno, po vzdrževanju začetnega odmerka najmanj eno uro, večati odmerek epoprostenola.

Način uporabe

Dajanje v obliki stalne subkutane infuzije

Remodulin se neprekinjeno subkutano infundira preko subkutanega katetra z ambulantno infuzijsko

črpalko.

Da bi se izognili morebitnim prekinitvam pri dovajanju zdravila, v primeru nenamerne okvare opreme,

mora bolnik imeti dostop do nadomestne črpalke in kompletov za subkutano infundiranje.

Ambulantna infuzijska črpalka za subkutano dajanje nerazredčenega zdravila Remodulin mora imeti

naslednje lastnosti:

1. biti mora majhna in lahka,

2. imeti mora možnost nastavljanja hitrosti infundiranja v korakih po približno 0,002 ml/h,

3. opremljena mora biti z alarmom za zamašitev, izpraznjene baterije, napake v programski

   opremi in okvare motorja,

4. biti mora natančna vsaj okvirno +/- 6 % programirane hitrosti infundiranja,

5. poganjati jo mora pozitivni tlak (neprekinjen ali utripajoč).

Zbiralnik mora biti izdelan iz polivinilklorida, polipropilena ali stekla.

Bolniki morajo biti dobro poučeni o uporabi in programiranju črpalke, priključitvi in vzdrževanju

infuzijskega kompleta.

Izpiranje priključene infuzijske cevke lahko povzroči nenamerno preveliko odmerjanje.

Hitrost infuzije  (ml/h) se izračuna po naslednji formuli:

D = predpisani odmerek, izražen v ng/kg/min W = telesna masa bolnika, izražena v kg

Remodulin je na voljo v koncentracijah 1; 2,5; 5 in 10 mg/ml.

Za subkutano infundiranje se zdravilo Remodulin dovaja brez dodatnega redčenja s hitrostjo subkutanega infundiranja (ml/h), izračunano na podlagi bolnikovega odmerka (ng/kg/min), mase (kg) in jakosti (mg/ml) zdravila Remodulin, ki se uporablja. Med uporabo se lahko daje enkratni vsebnik (brizga) nerazredčenega zdravila Remodulin do 14 dni pri temperaturi 37°C. Hitrost subkutane infuzije se izračuna po naslednji formuli:

x Telesna

= (ng/kg/min) masa (kg)

(mg/ml)

*Pretvorbeni faktor 0,00006 = 60 min/uro x 0,000001 mg/ng

Primeri izračunov za subkutano infuzijo so naslednji:

1. primer:

   Za osebo s telesno maso 60 kg in priporočenim začetnim odmerkom 1,25 ng/kg/min z uporabo zdravila Remodulin v viali z jakostjo 1 mg/ml se hitrost infuzije izračuna na sledeč način:

   Hitrost subkutane infuzije (ml/h)

   1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006

   = 1 mg/ml

   = 0,005 ml/h
2. primer:

Za osebo s telesno maso 65 kg in priporočenim začetnim odmerkom 40 ng/kg/min z uporabo zdravila Remodulin v viali z jakostjo 5 mg/ml se hitrost infuzije izračuna na sledeč način:

40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006

= 5 mg/ml

V tabeli 1 so navodila za hitrost subkutanega infundiranja zdravila Remodulin v viali z jakostjo 10

mg/ml pri bolnikih z različno telesno maso, ki ustrezajo odmerkom na telesno maso do 155 ng/kg/min.

Dajanje v obliki neprekinjene intravenske infuzije z zunanjo ambulantno črpalko

Zdravilo Remodulin se daje v obliki neprekinjene intravenske infuzije skozi centralni venski kateter z uporabo zunanje ambulantne infuzijske črpalke. Začasno se lahko daje tudi skozi periferno vensko kanilo, po možnosti z namestitvijo v veliko veno. Uporaba periferne infuzije, ki traja več kot nekaj ur, je lahko povezana s povečanim tveganjem za tromboflebitis (glejte poglavje 4.8).

Da bi se izognili morebitnim prekinitvam pri dovajanju zdravila, v primeru okvare opreme, mora bolnik

imeti dostop do nadomestne črpalke in kompletov za infundiranje.

Na splošno mora imeti zunanja ambulantna infuzijska črpalka, ki se uporablja za intravensko dajanje razredčenega zdravila Remodulin, naslednje lastnosti:

1. biti mora majhna in lahka,

2. imeti mora možnost nastavljanja hitrosti infundiranja v korakih po približno 0,05 ml/h, Običajna

   hitrost pretoka je med 0,4 ml in 2 ml na uro.

3. opremljena mora biti z alarmom za zamašitev/izostanek dovajanja, izpraznjene baterije, napake v

   programski opremi in okvare motorja,

4. imeti mora natančnost dovajanja urnega odmerka ± 6 % ali boljšo

5. poganjati jo mora pozitivni tlak. Zbiralnik mora biti izdelan iz polivinilklorida, polipropilena ali stekla.

Pri uporabi ustrezne zunanje ambulantne infuzijske črpalke in zbiralnika najprej izberite vnaprej določeno hitrost intravenskega infundiranja, da omogočite želeno obdobje infundiranja. Najdaljše trajanje uporabe razredčenega zdravila Remodulin ne sme preseči 24 ur (glejte poglavje 6.3).

Običajni zbiralnik intravenskega infuzijskega sistema ima prostornino 20, 50 ali 100 ml. Po določitvi potrebne hitrosti intravenskega infundiranja (ml/h) in odmerka za bolnika (ng/kg/min) ter telesne mase (kg) se lahko koncentracija intravenskega razredčenega zdravila Remodulin (mg/ml) izračuna po naslednji formuli:

1. korak

(ng/kg/min)

= (kg)

(ml/h)

Količina zdravila Remodulin, ki je potrebna za zahtevano koncentracijo razredčenega intravenskega zdravila Remodulin za določeno velikost zbiralnika, se nato lahko izračuna po naslednji formuli:

Izračunana količina zdravila Remodulin se nato doda v zbiralnik skupaj z zadostno količino redčila (sterilna voda za injekcije ali 0,9-odstotna injekcija natrijevega klorida), da se doseže želena celokupna prostornina v zbiralniku.

Primer izračuna intravenske infuzije je:

Za 60 kg osebo in odmerkom 5 ng/kg/min s predhodno določeno hitrostjo intravenskega infundiranja 1 ml/h in zbiralnikom 50 ml se koncentracija razredčenega intravenskega zdravila Remodulin izračuna kot sledi:

1. korak

   Koncentracija razredčenega intravenskega zdravila Remodulin (mg/ml)

   5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006

   = 1 ml/h

   = 0,018 mg/ml

   (18,000 ng/ml)

   Količina zdravila Remodulin (z uporabo viale z jakostjo 1 mg/ml), potrebna za celokupno koncentracijo razredčenega zdravila Remodulin 0,018 mg/ml in celokupno prostornino 50 ml se izračuna kot sledi:

2. korak

(ml)

= 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml

1 mg/ml

Koncentracija razredčenega intravenskega zdravila Remodulin za osebo iz primera 3 se tako pripravi z dodajanjem 0,9 ml zdravila Remodulin, jakosti 1 mg/ml, v ustrezni zbiralnik skupaj z zadostno prostornino redčila, da se doseže celokupna prostornina 50 ml v zbiralniku. Hitrost črpalke se v tem primeru nastavi na 1 ml/h.

Za 75 kg osebo in odmerkom 30 ng/kg/min s predhodno določeno hitrostjo intravenskega infundiranja 2 ml/h in zbiralnikom 100 ml se koncentracija razredčenega intravenskega zdravila Remodulin izračuna kot sledi:

1. korak

   Koncentracija razredčenega intravenskega zdravila Remodulin (mg/ml)

   30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006

   = 2 ml/h

   = 0,0675 mg/ml

   (67.500 ng/ml)

   Količina zdravila Remodulin (z uporabo viale z jakostjo 2,5 mg/ml), potrebna za celokupno koncentracijo razredčenega zdravila Remodulin 0,0675 mg/ml in celokupno prostornino 100 ml se izračuna kot sledi:

2. korak

(ml)

= 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml

Koncentracija razredčenega intravenskega zdravila Remodulin za osebo iz primera 4 se tako pripravi z dodajanjem 2,7 ml zdravila Remodulin, jakosti 2,5 mg/ml, v ustrezni zbiralnik skupaj z zadostno količino redčila, da se doseže celokupna prostornina 100 ml v zbiralniku. Hitrost črpalke se v tem primeru nastavi na 2 ml/h.

V tabeli 2 so smernice za zdravilo Remodulin 10 mg/ml za prostornino (ml) zdravila Remodulin, ki se razredči v zbiralnikih, velikih 20 ml, 50 ml ali 100 ml (hitrost infundiranja 0,4, 1 ali 2 ml/h) za bolnike različnih telesnih mas, kar ustreza odmerkom do 100 ng/kg/min.

Usposabljanje za bolnike, ki prejemajo neprekinjeno intravensko infuzijo z zunanjo ambulantno

črpalko

Klinična ekipa, odgovorna za zdravljenje, mora zagotoviti, da je bolnik povsem usposobljen in zmožen za uporabo izbrane infuzijske naprave. Obdobje osebnega svetovanja in nadziranja se mora nadaljevati, dokler se ne oceni, da je bolnik zmožen za menjavo infuzije, spreminjanje hitrosti/odmerjanja po navodilih in, da je sposoben ravnati z alarmom naprave. Bolnika je treba usposobiti za ustrezno aseptično

ravnanje pri pripravi zbiralnika za infuzijo zdravila Remodulin in pripravo cevja ter povezav za dovajanje infuzije. Bolniku je treba izročiti pisna navodila izdelovalca črpalke ali posebej pripravljene nasvete zdravnika, ki zdravljenje predpiše. To mora vsebovati običajne postopke za dovajanje zdravila, nasvet o ukrepanju pri zamašitvi in drugih alarmih črpalke ter podrobnosti o osebi, na katero se je treba obrniti v primeru nuje.

Posebno pozornost je treba nameniti spodaj navedenemu za pomoč pri zmanjšanju tveganja za okužbe krvi, povezane s katetrom pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo Remodulin z intravensko infuzijo z uporabo zunanje ambulantne črpalke (glejte poglavje 4.4). Ti nasveti so v skladu s trenutnimi smernicami najboljše prakse za preprečevanje okužb krvi, povezanih s katetrom, in vsebujejo:

Splošna načela

• uporaba tuneliranega centralnega venskega katetra (CVC) z manšeto z najmanjšim številom

  vhodov;

• vstavitev CVC z uporabo tehnike sterilne pregrade;

• uporaba pravilne higiene rok in aseptičnih tehnik pri vstavljanju in zamenjavi katetra, dostopanju do njega, njegovem popravljanju ali pregledovanju in/ali menjavi obveze na mestu vstavitve katetra;

• za prekritje mesta vstavitve katetra je treba uporabiti sterilno gazo (zamenjati jo je treba vsaka dva dni) ali sterilno transparentno polprepustno obvezo (zamenjati jo je treba vsaj vsakih sedem dni);

• obvezo je treba zamenjati, ko postane vlažna, popusti, se umaže ali po pregledu mesta vstavitve;

• topikalnih antibiotičnih maziv ali krem ni dovoljeno uporabljati, saj lahko spodbujajo glivične okužbe in bakterije, odporne na antimikrobna zdravila.

  Trajanje uporabe razredčene raztopine zdravila Remodulin

• čas uporabe razredčenega zdravila ne sme biti daljši od 24 ur.

  Uporaba notranjega 0,2-mikronskega filtra

• med cevje infuzije in petelinček katetra je treba vstaviti 0,2-mikronski filter in ga vsakih 24 ur

  zamenjati, ko je čas za menjavo infuzijskega zbiralnika.

  Dve nadaljnji priporočili, pomembni za preprečevanje po Gramu negativnih okužb krvi, ki se prenašajo z vodo, se nanašata na petelinček katetra. Ti vključujeta:

  Uporaba zaprtega sistema petelinčka z deljenima prekatoma

• uporaba zaprtega sistema petelinčka (prednostno z deljenim prekatom, bolje kot s pripomočkom z mehanskim ventilom) zagotovi zaprtje svetline katetra vsakič, ko se infuzijski sistem loči. To prepreči tveganje za izpostavljenost okužbi z mikrobi.

• pripomoček z zaprtim sistemom petelinčka in deljenima prekatoma je treba zamenjati vsakih

  7 dni.

  Notranje povezave infuzijskih sistemov "luer lock"

  Tveganje okužbe s po Gramu negativnimi organizmi, ki se prenašajo z vodo, se bo verjetno povečala, če je notranja povezava "luer lock" mokra v času menjave infuzijske linije ali petelinčkov z zaprtim sistemom. Zato:

• odsvetovati je treba namakanje ali potapljanje infundirnega sistema na mestu povezave petelinčka

  katetra;

• v času menjave pripomočka z zaprtim petelinčkom ne sme biti vidne vode v navojnem spoju priključka "luer lock";

• infuzijsko linijo je treba ločiti od pripomočka z zaprtim petelinčkom le enkrat vsakih 24 ur, ob

času menjave.

Zdravilo Remodulin se lahko daje z neprekinjeno intravensko infuzijo skozi centralni venski kateter s kirurško vstavljeno notranjo implantirano infuzijsko črpalko z namenom intravenske uporabe zdravila Remodulin, ki je opremljena z zvočnimi alarmi (zamašitev in izpraznjena baterija) in notranjim filtrom 0,22 µm za omejitev tveganja za okužbo krvi.

Črpalke s fiksnim pretokom so na voljo z različnimi možnostmi prostornin/modelov rezervoarja, da se prepreči preveliko ali premajhno odmerjanje. Življenjska doba silikonskih septumov mora biti najmanj: 500 vbodov za odprtino za polnjenje, 250 vbodov za odprtino za kateter,

Za natančna navodila v zvezi s pripravo, implantacijo, nadzorom in ponovnim polnjenjem črpalke natančno glejte priročnik proizvajalca črpalke.

Na podlagi razpoložljivih eksperimentalnih podatkov o stabilnosti je za polnjenje rezervoarja implantirane črpalke zaželeno uporabiti koncentracijo nad 0,5 mg/ml (glejte poglavje 6.3). Vse podrobnosti za izračune, ki upoštevajo maso in značilnosti črpalke, so na voljo v priročniku za uporabo črpalke.

Neprekinjeno intravensko infundiranje z implantirano črpalko je primerno za izbrane bolnike, ki sam postopek lahko prenašajo in za katere je že dokazano, da prenašajo treprostinil, so stabilizirani z infuzijo treprostinila ter subkutane poti ali zunanjega intravenskega dajanja ne prenašajo več, zanje ni primeren ali pa so ga zavrnili.

Začetni odmerek z implantirano črpalko je enak kot stabilni odmerek, ki se daje z zunanjo infuzijsko

črpalko v času prehoda. Implantirana črpalka ni zasnovana za začetno prilagoditev odmerka.

Infuzijsko črpalko smejo vsaditi samo usposobljeni zdravstveni delavci, ki so usposobljeni za delovanje in uporabo infuzijskega sistema.

Črpalko smejo ponovno napolniti v bolnišnicah samo usposobljeni zdravstveni delavci, ki so usposobljeni za delovanje in uporabo infuzijskega sistema v skladu z navodili za uporabo proizvajalca in so pripravljeni za obvladovanje zapletov, ki bi se lahko pojavili v primeru nenamernega injiciranja ali uhajanja treprostinila v podkožni prostor, ki obdaja črpalko.

Implantirana infuzijska črpalka s fiksnim pretokom lahko med uporabo kaže odstopanja hitrosti infuzije. Varna klinična uporaba vsajene črpalke je zagotovljena s primerjavo dejanskega kliničnega pretoka, ki ga je izmeril zdravstveni delavec, ki je seznanjen z uporabo črpalke pri vsakem ponovnem polnjenju, ob upoštevanju preostale količine zdravila, ki ostane v črpalki. Pri vsakem ponovnem polnjenju je treba upoštevati navodila za uporabo, da se določijo ustrezni ukrepi, ki jih je treba izvesti.

Bolnika je treba obvestiti, da se v primeru alarma za zamašitev takoj obrne na lečečo bolnišnico.

• Znana preobčutljivost za treprostinil ali katerokoli pomožno snov.

• Pljučna arterijska hipertenzija, povezana z vensko okluzivno boleznijo.

• Kongestivna srčna odpoved zaradi hude okvare delovanja levega prekata.

• Hudo okvarjeno delovanje jeter (Child-Pughov razred C).

• Aktiven čir na želodcu, intrakranialna krvavitev, poškodba ali drugo stanje s krvavitvijo.

• Prirojene ali pridobljene okvare zaklopk s klinično pomembno disfunkcijo srčne mišice, ki ni povezana s pljučno hipertenzijo.

• Huda koronarna srčna bolezen ali nestabilna angina pektoris; miokardni infarkt v preteklih šestih mesecih; dekompenzirana srčna odpoved, ki ni pod skrbnim zdravniškim nadzorom; hude aritmije; cerebrovaskularni dogodki (na primer tranzitorna ishemična ataka, kap) v preteklih treh mesecih.

Pri odločitvi o začetku zdravljenja z zdravilom Remodulin morate upoštevati veliko verjetnost, da bo neprekinjeno infundiranje trajalo dalj časa. Zato je treba pretehtati bolnikovo pripravljenost in odgovornost za sprejetje vstavljenega katetra in naprave za infundiranje.

Treprostinil je močan pljučni in sistemski vazodilatator. Pri osebah, pri katerih je sistemski arterijski tlak nizek, lahko zdravljenje s treprostinilom poveča tveganje za sistemsko hipotenzijo. Zdravljenje ni priporočeno pri bolnikih s sistoličnim arterijskim tlakom, nižjim od 85 mmHg.

Priporočljivo je, da se ob spremembi odmerka spremlja sistemski krvni tlak in srčni utrip, infundiranje pa je treba prekineti, če se razvijejo simptomi hipotenzije oziroma, če sistolični krvni tlak pade pod 85 mmHg.

Nenadna odtegnitev ali hitro znatno zmanjšanje odmerka zdravila Remodulin lahko povzroči ponovni pojav pljučne arterijske hipertenzije (glejte poglavje 4.2).

Če bolnik med zdravljenjem z zdravilom Remodulin dobi pljučni edem, je treba upoštevati možnost, da je s tem povezana pljučna venska okluzivna bolezen. Zdravljenje morate prekiniti.

Pri bolnikih s čezmerno telesno maso (ITM večji od 30 kg/m²) je očistek treprostinila počasnejši.

Korist subkutanega zdravljenja z zdravilom Remodulin pri bolnikih s hujšo pljučno arterijsko hipertenzijo

(4. razred po razvrstitvi NYHA) ni bila ugotovljena.

Razmerja učinkovitosti in varnosti zdravila Remodulin pri pljučni arterijski hipertenziji, povezani z levo-desnim srčnim spojem, portalno hipertenzijo ali okužbo z virusom HIV, niso raziskovali.

Bolnikom z jetrno okvaro je treba zdravilo odmerjati previdno (glejte poglavje 4.2).

Bodite previdni v primerih, pri katerih lahko treprostinil z zaviranjem agregacije trombocitov poveča

nevarnost krvavitve.

To zdravilo vsebuje 74,85 mg natrija na 20 ml, kar je enako 3,8 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Sočasna uporaba zaviralca encima citokroma P450 (CYP) 2C8 (npr. gemfibrozila) lahko poveča izpostavljenost (tako Cmax kot tudi AUC) treprostinilu. Povečana izpostavljenost pa povečuje verjetnost neželenih učinkov, povezanih z uporabo treprostinila. Zato je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka treprostinila (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba spodbujevalca encima CYP2C8 (npr. rifampicina) lahko zmanjša izpostavljenost treprostinilu. Manjša izpostavljenost pa verjetno zmanjša klinično učinkovitost. Zato je treba razmisliti o povečanju odmerka treprostinila (glejte poglavje 4.5).

Neželeni učinki, pripisani intravenskemu sistemu dovajanja zdravila:

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Remodulin v obliki intravenske infuzije, so poročali o okužbah krvi in sepsi, povezanih s centralnim venskim katetrom. Ta tveganja se pripisujejo sistemu dovajanja zdravila. Retrospektivna ocena sedmih centrov v Združenih državah Amerike, kjer so za zdravljenje PAH zdravilo Remodulin uporabljali intravensko z zunanjo ambulantno črpalko, je pokazala stopnjo incidence za okužbe krvi, povezane s katetrom, 1,10 dogodka na 1.000 katetrskih dni. Zdravniki morajo poznati niz možnih po Gramu negativnih in po Gramu pozitivnih organizmov, s katerimi se lahko bolnik pri centralnem venskem katetrom dolgoročno okuži, zato je neprekinjeno subkutano infundiranje nerazredčenega zdravila Remodulin prednostni način dajanja.

Tveganje za okužbe, vključno z okužbami krvi, je pri notranji implantirani črpalki bistveno manjše kot pri zunanji ambulantni črpalki.

Klinična ekipa, odgovorna za zdravljenje, mora zagotoviti, da je bolnik povsem usposobljen in zmožen za

uporabo izbrane infundirne naprave (glejte poglavje 4.2).

Interakcije, ki jih je treba upoštevati

Sočasna uporaba zdravila Remodulin z diuretiki, antihipertenzivi ali drugimi vazodilatatorji poveča

tveganje za nastanek sistemske hipotenzije.

Treprostinil lahko zavre delovanje trombocitov. Sočasna uporaba zdravila Remodulin z zaviralci agregacije trombocitov, vključno z nesteroidnimi protivnetnimi in protirevmatičnimi zdravili in donorji dušikovega oksida ali antikoagulanti lahko poveča tveganje za krvavitev. Bolnike, ki jemljejo antikoagulanti, je treba nenehno pozorno opazovati skladno s priporočili običajne zdravniške prakse za nadzor takih oblik zdravljenja. Bolniki, ki jemljejo antikoagulante, naj sočasno ne uporabljajo drugih zaviralcev agregacije trombocitov. Neprekinjeno subkutano infundiranje treprostinila ni vplivalo na farmakodinamične in farmakokinetične lastnosti enkratnega odmerka (25 mg) varfarina. Ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju, ki bi povečalo nevarnost krvavitve ob sočasni uporabi treprostinila in donorjev dušikovega oksida.

Pri bolnikih, ki jemljejo furosemid, se plazemski očistek treprostinila lahko rahlo zmanjša. Vzrok za to interakcijo so verjetno skupne presnovne poti teh dveh učinkovin (glukurokonjugacija karboksilatne skupine).

Gemfibrozil - Farmakokinetične študije peroralne uporabe treprostinil diolamina pri ljudeh so pokazale, da sočasna uporaba gemfibrozila, zaviralca encima citokroma P450 (CYP) 2C8, podvoji izpostavljenost (tako Cmax kot AUC) treprostinilu. Ni bilo ugotovljeno, če zaviralci CYP2C8 vplivajo na varnost in učinkovitost zdravila Remodulin pri parenteralni (subkutani ali intravenozni) aplikaciji. Če se po obdobju titracije bolnikovim zdravilom doda ali odvzame zaviralec CYP2C8 (npr. gemfibrozil, trimetoprim in deferasiroks), je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka treprostinila.

Rifampicin - Farmakokinetične študije peroralne uporabe treprostinil diolamina pri ljudeh so pokazale, da sočasna uporaba rifampicina, spodbujevalca encima CYP2C8, zmanjša izpostavljenost treprostinilu (za približno 20 %). Ni bilo ugotovljeno, če rifampicin vpliva na varnost in učinkovitost zdravila Remodulin pri parenteralni (subkutani ali intravenozni) aplikaciji. Če se po obdobju titracije bolnikovim zdravilom doda ali odvzame rifampicin, je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka treprostinila.

Spodbujevalci CYP2C8 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in šentjanževka) lahko zmanjšajo izpostavljenost treprostinilu. Če se po obdobju titracije bolnikovim zdravilom doda ali odvzame spodbujevalec CYP2C8, je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka treprostinila.

V farmakokinetični študiji uporabe bosentana (250 mg/dan) in treprostinil diolamina (2 mg/dan peroralno), niso opazili farmakokinetičnih interakcij med treprostinilom in bosentanom.

V farmakokinetični študiji uporabe sildenafila (60 mg/dan) in treprostinil diolamina (2 mg/dan peroralno), niso opazili farmakokinetičnih interakcij med treprostinilom in sildenafilom.

Podatki o uporabi treprostinila pri nosečnicah niso na voljo. Rezultati raziskav na živalih so glede učinkov

na nosečnost nezadostni (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje pri ljudeh ni znano. Uporaba zdravila Remodulin med nosečnostjo je dovoljena samo, če potencialna korist za nosečnico upravičuje potencialno tveganje za zarodek.

Ženske v rodni dobi

Med zdravljenjem z zdravilom Remodulin se priporoča uporaba kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, da bi se treprostinil izločal v materino mleko. Ženskam, ki jemljejo Remodulin, je treba

svetovati, da prenehajo z dojenjem.

Začetek zdravljenja in prilagajanje odmerkov lahko spremljajo neželeni učinki kot sta sistemska hipotenzija ali vrtoglavica, ki lahko zmanjšajo sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki, ki so jih opazili v študijah, nadzorovanih s placebom, in v izkušnjah trženja treprostinila, so razvrščeni po pogostnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do< 1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica neželenih učinkov

* Poročali so o primerih tromboflebitisa, povezanega s perifernim intravenskim infundiranjem

§ Glejte poglavje »Opis izbranih neželenih učinkov«

Opis izbranih neželenih učinkov

Krvavitve

V skupini bolnikov, v kateri je veliko število bolnikov zdravljeno z antikoagulanti, so bile krvavitve pričakovano pogoste. Zdravilo Remodulin lahko zaradi učinkov na agregacijo trombocitov poveča nevarnost krvavitve, kar se je pri nadzorovanih kliničnih preskušanjih odražalo s pogostejšo pojavnostjo krvavitev iz nosu in prebavil (vključno s krvavitvami v prebavila, iz danke, dlesni in meleno). Prisotne so bile tudi hemoptiza, hematemeza in hematurija, vendar z enako ali manjšo pogostnostjo kot pri skupini bolnikov, ki so jemali placebo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi prevelikega odmerjanja zdravila Remodulin so podobni učinkom, zaradi katerih moramo omejiti povečanje odmerka; mednje spadajo oblivi vročine, glavobol, hipotenzija, slabost, bruhanje in driska. Bolniki, ki kažejo simptome prevelikega odmerjanja, morajo, glede na resnost simptomov,

nemudoma zmanjšati odmerek ali treprostinil prenehati jemati, dokler simptomi prevelikega odmerjanja ne izzvenijo. Ponovno odmerjanje je treba začeti previdno ob zdravniškem nadzoru in natančnem opazovanju bolnikov zaradi ponovitve neželenih simptomov.

Ni znanega antidota.