IMFINZI 50 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC)

Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine indicirano kot neoadjuvantno zdravljenje in nato kot samostojno adjuvantno zdravljenje pri odraslih z operabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – non-small cell lung cancer), ki imajo veliko tveganje za ponovitev in nimajo mutacij EGFR ali preureditev ALK (za merila za izbiro glejte poglavje 5.1).

Zdravilo IMFINZI je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega, neoperabilnega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC – non-small cell lung cancer) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 na tumorskih celicah in pri katerih bolezen ni napredovala po kemoradioterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z metastatskim NSCLC brez senzibilizirajočih mutacij EGFR ali pozitivnih mutacij ALK.

Drobnocelični pljučni rak (SCLC)

Zdravilo IMFINZI je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z drobnoceličnim pljučnim rakom v omejenem stadiju (LS-SCLC - limited-stage small cell lung cancer), pri katerih bolezen ni napredovala po kemoradioterapiji na osnovi platine.

Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji z etopozidom in bodisi karboplatinom bodisi cisplatinom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z razsejanim drobnoceličnim pljučnim rakom (ES-SCLC – extensive-stage small cell lung cancer).

Rak biliarnega trakta (RBT)

Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z neoperabilnim ali metastatskim rakom biliarnega trakta (RBT).

Hepatocelularni karcinom (HCK)

Zdravilo IMFINZI je kot samostojno zdravljenje indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z napredovalim ali neoperabilnim hepatocelularnim karcinomom (HCK).

Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji s tremelimumabom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z napredovalim ali neoperabilnim hepatocelularnim karcinomom (HCK).

Rak endometrija

Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih s primarno napredovalim ali ponovljenim rakom endometrija, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje, kateremu sledi vzdrževalno zdravljenje z:

• zdravilom IMFINZI kot monoterapijo pri raku endometrija z okvaro MMR v tumorju (dMMR - Mismatch Repair Deficient)

• zdravilom IMFINZI v kombinaciji z olaparibom pri raku endometrija brez okvare MMR v tumorju (pMMR - Mismatch Repair Proficient)

Mišično invazivni rak sečnega mehurja (MIBC – Muscle Invasive Bladder Cancer)

Zdravilo IMFINZI v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom kot neoadjuvantno zdravljenje, ki mu po radikalni cistektomiji sledi zdravilo IMFINZI kot adjuvantno zdravljenje v monoterapiji, je indicirano za zdravljenje odraslih z operabilnim mišično invazivnim rakom sečnega mehurja (MIBC).

Adenokarcinom želodca ali gastroezofagealnega prehoda (GC/GEJC – Gastric or Gastro-oesophageal Junction Adenocarcinoma)

Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji s kemoterapijo FLOT kot neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje, ki mu sledi adjuvantna monoterapija z zdravilom IMFINZI, indicirano za zdravljenje odraslih z operabilnim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda.

Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje na področju zdravljenja raka.

Testiranje na prisotnost PD-L1 pri bolnikih z lokalno napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom Bolnike z lokalno napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom je treba za zdravljenje izbrati na podlagi izraženosti PD-L1 v tumorju, ugotovljene z validirano testno metodo (glejte poglavje 5.1).

Testiranje MMR pri bolnicah z rakom endometrija.

Primernost bolnic z rakom endometrija za zdravljenje je treba oceniti na podlagi stanja MMR v tumorju, potrjenega z validiranim testom (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila IMFINZI pri samostojnem zdravljenju in pri kombiniranem zdravljenju je prikazan v preglednici 1. Zdravilo IMFINZI se uporablja v intravenski infuziji, ki traja 1 uro.

Če se zdravilo IMFINZI daje v kombinaciji z drugimi zdravili, morate za dodatne informacije gledati tudi povzetek glavnih značilnosti (SmPC) teh zdravil.

Preglednica 1. Priporočeni odmerek zdravila IMFINZI pri samostojnem zdravljenju in pri kombiniranem zdravljenju

^a Bolniki s telesno maso 30 kg ali manj morajo prejemati odmerke na podlagi telesne mase, in sicer 10 mg/kg zdravila IMFINZI na 2 tedna ali 20 mg/kg na 4 tedne kot samostojno zdravljenje, dokler se telesna masa ne poveča na več kot 30 kg.
^b Pri klinično stabilnih bolnikih z začetnimi znaki napredovanja bolezni je priporočeno z zdravljenjem nadaljevati, dokler napredovanje bolezni ni potrjeno.
^c Bolniki z operabilnim NSCLC in telesno maso 30 kg ali manj morajo prejemati odmerke zdravila IMFINZI na podlagi telesne mase, in sicer v odmerku 20 mg/kg. V kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine v odmerku 20 mg/kg na 3 tedne (21 dni) pred operacijo, nato samostojno zdravljenje z odmerkom 20 mg/kg na 4 tedne po operaciji, dokler se telesna masa ne poveča na več kot 30 kg.
^d Bolnikom z NSCLC in telesno maso 30 kg ali manj je treba odmerek določiti glede na telesno maso, in sicer 20 mg/kg zdravila IMFINZI, dokler se telesna masa ne poveča na več kot 30 kg. Bolnikom s telesno maso 34 kg ali manj je treba odmerek določiti glede na telesno maso, in sicer 1 mg/kg tremelimumaba, dokler se telesna masa ne poveča na več kot 34 kg.
^e Pri bolnikih z neploščatoceličnimi tumorji, ki so med obdobjem kemoterapije na osnovi platine prejemali pemetreksed in karboplatin/cisplatin, razmislite o vzdrževalni uporabi pemetrekseda.
^f V primeru odloga/odlogov odmerka je mogoče peti odmerek tremelimumaba dati po 16. tednu skupaj z zdravilom IMFINZI.
^g Če bolnik prejme manj kot 4 cikle kemoterapije na osnovi platine, je treba preostale cikle tremelimumaba (do skupno 5) ob zdravilu IMFINZI dati med obdobjem po kemoterapiji na osnovi platine.
^h Bolniki z ES-SCLC in telesno maso 30 kg ali manj morajo prejemati odmerke na podlagi telesne mase, in sicer 20 mg/kg zdravila IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo na 3 tedne (21 dni) in nato 20 mg/kg na 4 tedne pri samostojnem zdravljenju, dokler se telesna masa ne poveča na več kot 30 kg.
ⁱ Bolniki z RBT in telesno maso 36 kg ali manj morajo prejemati odmerke zdravila IMFINZI na podlagi telesne mase, in sicer v odmerku 20 mg/kg. V kombinaciji z odmerkom kemoterapije na 3 tedne (21 dni), nato 20 mg/kg na 4 tedne kot samostojno zdravljenje, dokler se telesna masa ne poveča na več kot 36 kg.
^j Bolnikom s HCK in telesno maso 30 kg ali manj je treba odmerek določiti glede na telesno maso, in sicer 20 mg/kg zdravila IMFINZI, dokler se telesna masa ne poveča na več kot 30 kg. Bolnikom s telesno maso 40 kg ali manj je treba odmerek določiti glede na telesno maso, in sicer 4 mg/kg tremelimumaba, dokler se telesna masa ne poveča na več kot 40 kg.
^k Bolnice z rakom endometrija s telesno maso 30 kg ali manj morajo med vzdrževalno fazo prejemati odmerke na podlagi telesne mase, ki ustrezajo 20 mg/kg zdravila IMFINZI, dokler se telesna masa ne poveča na več kot 30 kg.
^l Bolniki z MIBC in telesno maso 30 kg ali manj morajo odmerek zdravila IMFINZI prejemati na podlagi telesne mase, in sicer 20 mg zdravila IMFINZI na kilogram telesne mase.
^m Bolniki z GC/GEJC in telesno maso 30 kg ali manj morajo odmerek zdravila IMFINZI prejemati na podlagi telesne mase, in sicer 20 mg zdravila IMFINZI na kilogram telesne mase.

Povečevanje ali zmanjševanje odmerka ni priporočljivo. Glede na individualno varnost in prenašanje je lahko potrebna odložitev zdravljenja ali prenehanje uporabe zdravila (glejte preglednico 2).

Smernice za obvladovanje imunsko pogojenih in neimunsko pogojenih neželenih učinkov so opisane v preglednici 2 (glejte poglavje 4.4 za dodatna priporočila za obvladovanje, spremljane in vrednotenje).

Preglednica 2. Prilagoditve zdravljenja za zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji z drugimi zdravili

^a Enotna razvrstitvi meril neželenih učinkov (Common Terminology Criteria for Adverse Event), različica 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartataminotransferaza; ZNM: zgornja meja normalne vrednosti; IZV = izhodiščna vrednost.
^b Pri bolnikih, ki imajo kakšen drug vzrok, upoštevajte priporočila za zvišanje AST ali ALT brez sočasnega zvišanja bilirubina.
^c Če sta AST in ALT pri bolnikih s prizadetostjo jeter izhodiščno manjša ali enaka ZNM, odložite uporabo durvalumaba ali durvalumab trajno prenehajte uporabljati v skladu s priporočili za hepatitis brez prizadetosti jeter.
^d Pri 3. stopnji trajno prenehajte uporabljati tremelimumab; zdravljenje z durvalumabom pa lahko nadaljujete, potem ko dogodek izzveni.
^e Neželeni učinek je povezan le z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom.
^f Če se neželeni učinek v 30 dneh ne izboljša na ≤ 1. stopnjo ali če so prisotni znaki respiratorne insuficience, zdravilo IMFINZI dokončno ukinite.
^g Vključuje imunsko trombocitopenijo, pankreatitis, imunsko pogojeni artritis, uveitis, neinfekcijski cistitis in revmatično polimialgijo.
^h Neželeni učinek je povezan le pri vzdrževalnem zdravljenju z olaparibom v kombinaciji z zdravilom IMFINZI, po zdravljenju z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine.
ⁱ Z izjemo laboratorijskih nepravilnosti 4. stopnje, pri katerih se je treba o prenehanju odločiti na podlagi spremljajočih kliničnih znakov/simptomov in klinične presoje.

Glede na resnost neželenega učinka je treba prenehati uporabljati zdravilo IMFINZI in/ali tremelimumab in pričeti z dajanjem kortikosteroidov (glejte poglavje 4.4). Po odložitvi uporabe je mogoče zdravilo IMFINZI in/ali tremelimumab znova začeti uporabljati v času 12 tednov, če se neželeni učinki izboljšajo na ≤ 1. stopnjo in je odmerek kortikosteroida zmanjšan na ≤ 10 mg prednizona ali ekvivalenta na dan. Zdravilo IMFINZI in tremelimumab je treba dokončno ukiniti, če se imunsko pogojeni neželeni učinki 3. stopnje (močno izraženi) ponavljajo in pri katerih koli imunsko pogojenih neželenih učinkih 4. stopnje (življenjsko nevarni), razen pri endokrinopatijah, ki jih nadziramo z nadomestnimi hormoni.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

Starejšim bolnikom (starost ≥ 65 let) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.1).

Okvara ledvic

Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka zdravila IMFINZI ni treba prilagoditi. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic je premalo, da bi lahko sklepali o tej skupini bolnikov (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka zdravila IMFINZI ni treba prilagoditi. Podatkov pri bolnikih s hudo okvaro jeter je premalo, da bi omogočali sklepanje o tej populaciji (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila IMFINZI za NSCLC, SCLC, RBT, HCK, raka endometrija in GC/GEJC pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Izven odobrenih indikacij so zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom proučevali pri otrocih, starih od 1 do 17 let, z nevroblastomom, solidnim tumorjem in sarkomom, vendar rezultati študije niso omogočili zaključka, da koristi takšne uporabe odtehtajo tveganja. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2.

Način uporabe

Zdravilo IMFINZI je namenjeno za intravensko uporabo. Dati ga je treba kot raztopino za intravensko infundiranje v obdobju 1 ure (glejte poglavje 6.6).

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo

Če je zdravilo IMFINZI uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, je treba dati zdravilo IMFINZI pred kemoterapijo na isti dan.

Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo na osnovi platine

Če je zdravilo IMFINZI uporabljeno v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo na osnovi platine, je treba najprej dati tremelimumab, ki mu v istem dnevu sledita zdravilo IMFINZI in nato kemoterapija na osnovi platine.

Če je zdravilo IMFINZI uporabljeno v kombinaciji s petim odmerkom tremelimumaba in vzdrževalnim zdravljenjem s pemetreksedom 16. teden, je treba najprej dati tremelimumab, ki mu v istem dnevu sledita zdravilo IMFINZI in potem vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom.

Zdravilo IMFINZI, tremelimumab in kemoterapijo na osnovi platine je treba dati v ločenih intravenskih infuzijah. Dajanje zdravila IMFINZI in tremelimumaba traja vsako po 1 uro. Za informacije o dajanju kemoterapije na osnovi platine glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). Za informacije o dajanju vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za vsako infundiranje je treba uporabiti ločene infuzijske vreče in filtre.

V 1. ciklu mora tremelimumabu slediti zdravilo IMFINZI, in sicer z začetkom približno 1 uro (največ 2 uri) po koncu infundiranja tremelimumaba. Infundiranje kemoterapije na osnovi platine se mora začeti približno 1 uro (največ 2 uri) po koncu infundiranja zdravila IMFINZI. Če med 1. ciklom ni klinično pomembnih težav, je mogoče naslednje cikle zdravila IMFINZI po zdravnikovi presoji dati takoj po tremelimumabu, čas med koncem infundiranja zdravila IMFINZI in začetkom kemoterapije pa je mogoče skrajšati na 30 minut.

Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom

Če je zdravilo IMFINZI uporabljeno v kombinaciji s tremelimumabom, je treba dati tremelimumab pred zdravilom IMFINZI na isti dan. Zdravilo IMFINZI in tremelimumab je treba dati v ločenih intravenskih infuzijah. Za informacije o odmerjanju glejte SmPC za tremelimumab.

Preobčutljivost na učinkovino (učinkovine) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Za priporočene spremembe zdravljenja glejte preglednico 2 v poglavju 4.2.

Za domnevne imunsko pogojene neželene učinke je treba opraviti ustrezno ovrednotenje za potrditev etiologije ali izključitev drugih etiologij. Glede na resnost neželenega učinka je treba uporabo zdravila IMFINZI ali zdravila IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom prekiniti ali trajno ukiniti. Začeti je treba zdravljenje s kortikosteroidi ali endokrino terapijo. Pri dogodkih, ki zahtevajo zdravljenje s kortikosteroidi, in po izboljšanju na ≤ 1. stopnjo, je treba začeti z zmanjševanjem kortikosteroida in ga zmanjševati v obdobju vsaj 1 meseca. Če pride do poslabšanja ali pa če ni izboljšanja, je treba razmisliti o povečanju odmerka kortikosteroidov in/ali o dodatni uporabi sistemskih imunosupresivov.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti lastniško ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI, zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom, zdravilo IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, ki mu sledi zdravilo IMFINZI v kombinaciji z olaparibom ali v kombinaciji s kemoterapijo, sta se pojavila imunsko pogojeni pnevmonitis ali intersticijska bolezen pljuč, opredeljeno kot potreba po uporabi sistemskih kortikosteroidov in brez jasne druge etiologije (glejte poglavje 4.8). Pri dogodkih 2. stopnje je treba uvesti začetni odmerek 1 – 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka. Pri dogodkih 3. ali 4. stopnje je treba uvesti začetni odmerek 2 - 4 mg/kg/dan metilprednizolona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka.

Pnevmonitis in radiacijski pnevmonitis

Pri bolnikih, zdravljenih z radioterapijo pljuč, je pogost radiacijski pnevmonitis in klinična slika pnevmonitisa in radiacijskega pnevmonitisa je zelo podobna. V študiji PACIFIC sta se pri bolnikih, ki so opravili zdravljenje z najmanj 2 cikloma sočasne kemoradioterapije od 1 do 42 dni pred začetkom raziskovalnega zdravljenja, pnevmonitis ali radiacijski pnevmonitis pojavila pri 161 (33,9 %) bolnikih v skupini zdravljeni z zdravilom IMFINZI in pri 58 (24,8 %) bolnikih v skupini s placebom, vključno s 3. stopnjo (3,4 % in 3,0 %) in 5. stopnjo (1,1 % in 1,7 %). V študiji AEGEAN sta se pri bolnikih, ki so prejemali pooperativno radioterapijo (PORT), pnevmonitis ali radiacijski pnevmonitis pojavila pri 10 (33,3 %) bolnikih v skupini z zdravilom IMFINZI in pri 3 (11,1 %) bolnikih v skupini s placebom, vključno z 2 bolnikoma (6,7 %) z največ 3. stopnjo v skupini z zdravilom IMFINZI.

V študiji ADRIATIC se je pri bolnikih, ki so dokončali kemoradioterapijo v 1 do 42 dneh pred uvedbo raziskovanega zdravljenja, pnevmonitis ali radiacijski pnevmonitis pojavil pri 100 (38,2 %) bolnikih v skupini zdravljeni z zdravilom IMFINZI in pri 80 (30,2 %) bolnikih, ki so prejemali placebo, vključno s 3. stopnjo (3,1 % in 2,3 %) in 5. stopnjo (0,4 % in 0,0).

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov pnevmonitisa ali radiacijskega pnevmonitisa. Pnevmonitis je treba potrditi z radiografskim slikanjem in izključiti druge infekcijske in z boleznijo povezane etiologije ter ukrepati, kot je priporočeno v poglavju 4.2.

Imunsko pogojeni hepatitis

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni hepatitis, opredeljen kot potreba po sistemskih kortikosteroidih in brez jasne druge etiologije (glejte poglavje 4.8). Alanin-aminotransferazo, aspartat-aminotransferazo, celokupni bilirubin in alkalno fosfatazo spremljajte pred začetkom zdravljenja in pred vsako nadaljnjo infuzijo. Dodaten nadzor pride v poštev na podlagi klinične ocene. Imunsko pogojeni hepatitis je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za vse stopnje je treba kortikosteroide dajati z začetnim odmerkom 1 - 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka.

Imunsko pogojeni kolitis

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, sta se pojavila imunsko pogojeni kolitis ali driska, opredeljeno kot potreba po sistemskih kortikosteroidih in brez jasne druge etiologije (glejte

poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom, so poročali o neželenih učinkih perforacije črevesa in perforacije debelega črevesa. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov kolitisa/driske in perforacije črevesa ter ukrepati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za 2. - 4. stopnjo je treba kortikosteroide dajati v začetnem odmerku

1 – 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu nato sledi zmanjševanje odmerka. Takoj se posvetujte s kirurgom, če sumite na perforacijo črevesa KATERE KOLI stopnje.

Imunsko pogojene endokrinopatije

Imunsko pogojeni hipotiroidizem, hipertiroidizem in tiroiditis

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, so se pojavili imunsko pogojeni hipotiroidizem, hipertiroidizem in tiroiditis; hipertiroidizmu lahko sledi hipotiroidizem (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede nenormalnih izvidov delovanje ščitnice pred zdravljenjem in redno med zdravljenjem ter kot je potrebno glede na klinično oceno. Imunsko pogojeni hipotiroidizem, hipertiroidizem in tiroiditis je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Pri imunsko pogojenem hipotiroidizmu začnite z nadomeščanjem ščitničnega hormona, kot je klinično indicirano za stopnje 2 - 4. Pri imunsko pogojenem hipertiroidizmu/tiroiditisu je mogoče izvajati simptomatsko zdravljenje za stopnje 2 - 4.

Imunsko pogojena adrenalna insuficienca

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, se je pojavila imunsko pogojena adrenalna insuficienca (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov adrenalne insuficience. Bolnike s simptomatsko adrenalno insuficienco je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Kortikosteroide je treba dajati z začetnim odmerkom 1 -2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka in nadomestno hormonsko zdravljenje, kot je klinično indicirano za stopnje 2 – 4.

Imunsko pogojena sladkorna bolezen tipa 1

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, se je pojavila imunsko pogojena sladkorna bolezen tipa 1, ki se lahko najprej kaže kot diabetična ketoacidoza, ki je lahko smrtno nevarna, če je dovolj zgodaj ne odkrijemo (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov sladkorne bolezni tipa 1. Bolnike s simptomatsko sladkorno bolezen tipa 1 je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Zdravljenje z insulinom se lahko začne, kot je klinično indicirano za stopnje 2 – 4.

Imunsko pogojeni hipofizitis/hipopituitarizem

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, sta se pojavila imunsko pogojena hipofizitis ali hipopituitarizem (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov hipofizitisa ali hipopituitarizma. Bolnike s simptomatskim hipofizitisom ali hipopituitarizmom je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Kortikosteroide je treba dati z začetnim odmerkom

1 – 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka in nadomestno hormonsko zdravljenje, kot je klinično indicirano za stopnje 2 – 4.

Imunsko pogojeni nefritis

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni nefritis, opredeljen kot potreba po sistemskih kortikosteroidih in brez jasne druge etiologije (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede nenormalnih izvidov delovanje ledvic pred zdravljenjem in redno med zdravljenjem z zdravilom IMFINZI ali zdravilom IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ter jih obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za stopnje 2 - 4 je treba kortikosteroide dajati z začetnim odmerkom 1 - 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka.

Imunsko pogojeni izpuščaj

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni izpuščaj ali dermatitis (vključno s pemfigoidom), opredeljen kot potreba po sistemskih kortikosteroidih in brez jasne druge etiologije (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zaviralci PD-1, so poročali o pojavljanju Stevens-Johnsonovega sindroma ali toksične epidermalne nekrolize. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov izpuščaja ali dermatitisa ter jih obravnavati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za stopnjo 2, ki traja več kot 1 teden ali stopnje 3 in 4 je treba kortikosteroide dajati z začetnim odmerkom 1 – 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka.

Imunsko pogojeni miokarditis

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni miokarditis, ki je lahko usoden (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov imunsko pogojenega miokarditisa in jih zdraviti, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za stopnje 2 – 4 je treba kortikosteroide dajati z začetnim odmerkom 2 - 4 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka. Če kljub kortikosteroidom v 2 do 3 dneh ni izboljšanja, nemudoma začnite dodatno imunosupresivno zdravljenje. Po izboljšanju (stopnja 0) je treba začeti z zmanjševanjem kortikosteroidov in nadaljevati vsaj 1 mesec.

Imunsko pogojeni pankreatitis

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo ali v kombinaciji s kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni pankreatitis (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov imunsko pogojenega pankreatitisa in jih zdraviti, kot je priporočeno v poglavju 4.2.

Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki

Glede na mehanizem delovanja zdravila IMFINZI ali zdravila IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom se lahko pojavijo še drugi morebitno imunsko pogojeni učinki. Naslednji imunsko pogojeni neželeni učinki so bili opaženi pri bolnikih, ki so prejemali samostojno zdravljenje z zdravilom IMFINZI ali zdravilom IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo: miastenija gravis, transverzni mielitis, miozitis, polimiozitis, rabdomioliza, meningitis, encefalitis, Guillain-Barréjev sindrom, imunska trombocitopenija, imunsko pogojeni artritis, uveitis, neinfekcijski cistitis in revmatična polimialgija (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov in ukrepati, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Za stopnje 2 - 4 je treba kortikosteroide dajati z začetnim odmerkom 1 - 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila, ki mu sledi zmanjševanje odmerka.

Z infundiranjem povezane reakcije

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov z infundiranjem povezanih reakcij. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, so bile opisane hude z infundiranjem povezane reakcije (glejte

poglavje 4.8). V primerih z infundiranjem povezanih reakcij je treba ukrepati po priporočilih v poglavju 4.2. Pri stopnjah resnosti 1 ali 2 se lahko razmisli o predhodnem zdravljenju za preprečevanje kasnejših z infundiranjem povezanih reakcij. Pri 3. ali 4. stopnji obvladujte hude z infundiranjem povezane reakcije, v skladu z institucionalnim standardom, ustreznimi priporočili klinične prakse in/ali družbenimi smernicami.

Bolniki z že obstoječo avtoimunsko boleznijo

Pri bolnikih z že obstoječo avtoimunsko boleznijo podatki iz opazovalnih študij kažejo na povečano tveganje za imunsko pogojene neželene učinke po terapiji z zaviralci imunske kontrolne točke v primerjavi z bolniki brez obstoječe avtoimunske bolezni. Poleg tega so bili pogosti izbruhi osnovne obstoječe avtoimunske bolezni, vendar je bila večina blagih in obvladljivih.

Za bolezen specifični previdnostni ukrepi (RBT)

Holangitis in okužbe biliarnega trakta

Holangitis in okužbe biliarnega trakta pri bolnikih z napredovalim RBT niso redke. V študiji TOPAZ-1 so o primerih holangitisa poročali v obeh terapevtskih skupinah (14,5 % v skupini z zdravilom IMFINZI + kemoterapijo; 8,2 % v skupini s placebom + kemoterapijo); ti primeri so bili večinoma povezani z biliarnimi opornicami in niso imeli imunsko posredovane etiologije. Bolnike z RBT (zlasti tiste z biliarno opornico) je treba natančno nadzorovati glede holangitisa ali okužb biliarnega trakta tako pred uvedbo zdravljenja kot redno med zdravljenjem.

Za zdravljenje specifičen previdnostni ukrep (zdravilo IMFINZI v kombinaciji z olaparibom pri raku endometrija)

Hematotoksičnost

Med vzdrževalnim zdravljenjem z olaparibom v kombinaciji z zdravilom IMFINZI, po zdravljenju z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine so poročali o čisti aplaziji rdečih krvnih celic (PRCA – Pure Red Cell Aplasia) (glejte poglavje 4.8). Če je PRCA potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom IMFINZI in olaparibom prenehati.

Med vzdrževalnim zdravljenjem z olaparibom v kombinaciji z zdravilom IMFINZI, po zdravljenju z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine so poročali o avtoimunski hemolitični anemiji (AIHA - Autoimmune Haemolytic Anemia). Če je AIHA potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom IMFINZI in olaparibom prenehati.

Metastatski NSCLC

Podatkov o starejših bolnikih (≥ 75 let), zdravljenih z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo na osnovi platine, je malo (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Morebitno korist/tveganje te sheme je priporočljivo skrbno pretehtati za vsakega bolnika posebej.

Bolniki, ki niso bili vključeni v klinične študije

V klinične študije niso bili vključeni bolniki z naslednjimi značilnostmi: izhodiščno oceno zmogljivosti ECOG ≥ 2; aktivno ali predhodno dokumentirano avtoimunsko boleznijo v 2 letih pred začetkom študije; anamnezo imunske pomanjkljivosti; anamnezo hudih imunsko pogojenih neželenih učinkov; boleznimi, ki so zahtevale sistemsko imunosupresijo, razen fiziološkega odmerka sistemskih kortikosteroidov (≤ 10 mg na dan prednizona ali ekvivalenta); neobvladanimi sočasnimi boleznimi; aktivno tuberkulozo ali okužbo s hepatitisom B ali C ali HIV ali bolniki, ki so prejeli živo oslabljeno cepivo v 30 dneh pred začetkom zdravljenja z zdravilom IMFINZI ali v 30 dneh po začetku. Dokler takšnih podatkov ni, je treba durvalumab v teh skupinah bolnikov uporabljati previdno ter po skrbnem individualnem pretehtanju možnih koristi in tveganj za posameznega bolnika. Varnost sočasnega profilaktičnega kranialnega obsevanja z zdravilom IMFINZI pri bolnikih z ES-SCLC ni znana.

Za več informacij o merilih za nevključitev v posamezne študije glejte poglavje 5.1.

Razen fizioloških odmerkov sistemskih kortikosteroidov (≤ 10 mg na dan prednizona ali ekvivalenta) pred uvedbo durvalumaba ni priporočljivo uporabljati sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost durvalumaba.

Vendar pa je mogoče kortikosteroide ali druge imunosupresive uporabiti po začetku zdravljenja z durvalumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Z durvalumabom niso izvedli formalnih farmakokinetičnih (PK) študij medsebojnega delovanja zdravil. Primarni poti odstranjevanja durvalumaba sta katabolizem beljakovin preko retikuloendotelijskega sistema oziroma tarčno posredovano odstranjevanje, zato ni pričakovati presnovnih medsebojnih delovanj med zdravili. Farmakokinetična medsebojna delovanja durvalumaba v kombinaciji z drugimi terapevtskimi učinkovinami so primerjali v študijah CASPIAN, POSEIDON, HIMALAYA in DUO-E; klinično pomembnih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj med zdravili niso ugotovili.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z durvalumabom in vsaj še 3 mesece po zadnjem odmerku durvalumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi durvalumaba pri nosečnicah ni. Glede na mehanizem delovanja durvalumab lahko vpliva na vzdrževanje nosečnosti; v alogenskem modelu nosečnosti pri miših je bilo ugotovljeno, da moteno signaliziranje PD-L1 poveča izgubo plodov. Študije z durvalumabom na živalih ne nakazujejo vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Znano je, da človeški IgG1 prehajajo skozi placentno pregrado in prehajanje durvalumaba skozi placento so potrdili s študijami na živalih. Pri nosečnici uporabljeni durvalumab lahko škoduje plodu in ga ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in vsaj še 3 mesece po zadnjem odmerku.

Dojenje

Ni znano, ali se durvalumab pri človeku izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri opicah cynomolgus so pokazali nizko koncentracijo durvalumaba v materinem mleku 28. dan po rojstvu (glejte poglavje 5.3). Pri človeku protitelesa lahko prehajajo v materino mleko, a možnost

absorpcije in škode za novorojenčka ni znana. Toda možnega tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba, ali naj ženska prekine z dojenjem ali naj prekine zdravljenje z durvalumabom oziroma sploh ne začne zdravljenja z njim, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Plodnost

Podatkov o možnih vplivih durvalumaba na plodnost pri človeku ali živalih ni.

Durvalumab nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

IMFINZI kot samostojno zdravljenje

Ugotovitve o varnosti zdravila IMFINZI pri samostojnem zdravljenju temeljijo na kumulativnih podatkih 4642 bolnikov z več vrstami tumorjev. Zdravilo IMFINZI so uporabljali v odmerku

1. mg/kg na 2 tedna, 20 mg/kg na 4 tedne ali 1500 mg/kg na 4 tedne. Najpogostejši neželeni učinki (> 10 %) so bili kašelj/produktiven kašelj (18,1 %), driska (15,1 %), izpuščaj (15,0 %), artralgija (12,4 %), zvišana telesna temperatura (12,5 %), bolečine v trebuhu (11,8 %), okužbe zgornjih dihal (11,8 %), srbenje (11,1 %) in hipotiroidizem (11,6 %). Najpogostejša (> 2 %) neželena učinka

   ≥ 3. stopnje po enotni razvrstitvi meril neželenih dogodkov Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI CTCAE - National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event) sta bila pljučnica (3,4 %) in zvišana aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (2,5 %).

   Zaradi neželenih učinkov so zdravilo IMFINZI prenehali uporabljati pri 3,9 % bolnikov. Najpogostejša neželena učinka, ki sta povzročila prenehanje zdravljenja, sta bila pnevmonitis (1,1 %) in pljučnica (0,8 %).

   Zaradi neželenih učinkov so uporabo zdravila IMFINZI odložili ali prekinili pri 13,1 % bolnikov. Najpogostejša neželena učinka, ki sta povzročila odložitev odmerka ali prekinitev zdravljenja, sta bila pljučnica (2,3 %) in zvišana aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (2,0 %).

   Ugotovitve o varnosti zdravila IMFINZI pri samostojnem zdravljenju pri bolnikih, zdravljenih zaradi HCK, temeljijo na podatkih 492 bolnikov in so bile skladne s splošnim varnostnim profilom v skupini samostojno zdravljenih bolnikov z zdravilom IMFINZI (N = 4642). Najpogostejši (> 10 %) neželeni učinki so bili zvišana AST/zvišana ALT (20,3 %), bolečine v trebuhu (17,9 %), driska (15,9 %), srbenje (15,4 %) in izpuščaj (15,2 %). Najpogostejša (> 2 %) neželena učinka ≥ 3. stopnje sta bila zvišana AST/zvišana ALT (8,1 %) in bolečine v trebuhu (2,2 %).

   Zaradi neželenih učinkov so zdravilo IMFINZI prenehali uporabljati pri 3,7 % bolnikov. Najpogostejša neželena učinka, ki sta povzročila prenehanje zdravljenja, sta bila zvišana AST/zvišana ALT (0,8 %) in hepatitis (0,6 %).

   Zaradi neželenih učinkov so uporabo zdravila IMFINZI odložili ali prekinili pri 11,6 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročili odložitev odmerka ali prekinitev zdravljenja, je bil zvišana AST/zvišana ALT (5,9 %).

   IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo

   Podatki o varnosti zdravila IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo temeljijo na kumulativnih podatkih 2244 bolnikov iz 6 študij (TOPAZ-1, CASPIAN, DUO-E, AEGEAN, NIAGARA in MATTERHORN). Najpogostejši (> 10 %) neželeni učinki so bili nevtropenija (44,6 %), navzea

   (42,4 %), utrujenost (41,2 %), anemija (37,4 %), driska (27,5 %), zaprtje (26,7 %), zmanjšanje apetita

   (24,0 %), alopecija (22,0 %), periferna nevropatija (21,6 %), trobmocitopenija (19,7 %), izpuščaj (19,7 %), bruhanje (18,8 %), bolečine v trebuhu (17,9 %), zvišana telesna temperatura (15,2 %),

   levkopenija (14,9 %), pruritus (12,5 %), hipotiroidizem (11,1 %), artralgija (10,9 %), kašelj/produktiven kašelj (10,8 %) in zvišana aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (10,5 %). Najpogostejši (> 2 %) neželeni učinki ≥ 3. stopnje po NCI CTCAE so bili nevtropenija (28,5 %), anemija (11,9 %), trombocitopenija (5,6 %), levkopenija (4,9 %), utrujenost

   (3,3 %), pljučnica (2,5 %), febrilna nevtropenija (2,4 %) in driska (2,3 %).

   Zaradi neželenih učinkov so zdravilo IMFINZI prenehali uporabljati pri 6,2 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prenehanje zdravljenja, so bili pnevmonitis (0,8 %), izpuščaj (0,6 %), hepatitis (0,5 %) in utrujenost (0,5 %).

   Zaradi neželenih učinkov so uporabo zdravila IMFINZI odložili ali prekinili pri 32,4 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili odložitev odmerka ali prekinitev zdravljenja, so bili nevtropenija (15,5 %), trombocitopenija (4,1 %), anemija (3,3 %), levkopenija (2,0 %), utrujenost (2,0 %) in zvišana aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (2,0 %).

   Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s 75 mg tremelimumaba in kemoterapijo na osnovi platine

   Izsledki o varnosti zdravila IMFINZI v kombinaciji s 75 mg tremelimumaba in kemoterapijo temeljijo na podatkih 330 bolnikov z metastatskim NSCLC. Najpogostejši (> 20 %) neželeni učinki so bili anemija (49,7 %), navzea (41,5 %), nevtropenija (41,2 %), utrujenost (36,1 %), izpuščaj (25,8 %), trombocitopenija (24,5 %) in driska (21,5 %). Najpogostejši (> 2 %) neželeni učinki ≥ 3. stopnje po NCI CTCAE so bili nevtropenija (23,9 %), anemija (20,6 %), pljučnica (9,4 %), trombocitopenija (8,2 %), levkopenija (5,5 %), utrujenost (5,2 %), zvišana lipaza (3,9 %), zvišana amilaza (3,6 %), febrilna nevtropenija (2,4 %), kolitis (2,1 %) in zvišana aspartat-aminotransferaza/zvišana

   alanin-aminotransferaza (2,1 %).

   Zaradi neželenih učinkov so zdravilo IMFINZI prenehali uporabljati pri 8,5 % bolnikov. Najpogostejša neželena učinka, ki sta povzročila prenehanje zdravljenja, sta bila pljučnica (2,1 %) in kolitis (1,2 %).

   Zaradi neželenih učinkov so uporabo zdravila IMFINZI prekinili pri 49,4 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili odložitev odmerka ali prekinitev zdravljenja, so bili nevtropenija (16,1 %), anemija (10,3 %), trombocitopenija (7,3 %), levkopenija (5,8 %), pljučnica (5,2 %), zvišana aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (4,8 %), kolitis (3,3 %) in pnevmonitis (3,3 %).

   Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s 300 mg tremelimumaba

   Izsledki o varnosti zdravila IMFINZI v kombinaciji z enkratnim odmerkom 300 mg tremelimumaba temeljijo na kumulativnih podatkih 462 bolnikov s HCK ("skupina s HCK") iz študije HIMALAYA in še ene študije pri bolnikih s HCK, študija 22. Najpogostejši neželeni učinki (> 10 %) so bili izpuščaj (32,5 %), srbenje (25,5 %), driska (25,3 %), bolečine v trebuhu (19,7 %), zvišana

   aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (18,0 %), zvišana telesna temperatura (13,9 %), hipotiroidizem (13,0 %), kašelj/produktiven kašelj (10,8 %), periferni edemi (10,4 %) in zvišana lipaza (10,0 %) (glej preglednico 4). Najpogostejši hudi neželeni učinki (≥ 3. stopnje po NCI CTCAE) so bili zvišana aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (8,9 %), zvišana lipaza (7,1 %), zvišana amilaza (4,3 %) in driska (3,9 %).

   Najpogostejši resni neželeni učinki so bili kolitis (2,6 %), driska (2,4 %), pljučnica (2,2 %) in hepatitis (1,7 %).

   Pogostnost prenehanj zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila 6,5 %. Neželena učinka, ki sta najpogosteje povzročila prenehanje zdravljenja, sta bila hepatitis (1,5 %) in zvišana

   aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (1,3 %).

   Izrazitost neželenih učinkov zdravila je bila ocenjena po CTCAE, in sicer 1. stopnja = blaga,

   2. stopnja = zmerna, 3. stopnja = huda, 4. stopnja = smrtno nevarna in 5. stopnja = smrt.

   Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, ki ji sledi zdravilo IMFINZI v kombinaciji s 300 mg olapariba dvakrat na dan

   Varnost zdravila IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, ki ji sledi zdravilo IMFINZI v kombinaciji s 300 mg olapariba dvakrat na dan, temelji na podatkih 238 bolnic z rakom endometrija. Najpogostejši (> 20 %) neželeni učinki so bili anemija (61,8 %), navzea (54,6 %), utrujenost (54,2 %), periferna nevropatija (51,7 %), alopecija (50,8 %), nevtropenija (39,5 %), zaprtje (32,8 %), trombocitopenija (29,8 %), driska (28,2 %), bruhanje (25,6 %), artralgija (24,4 %), izpuščaj (23,5 %), bolečine v trebuhu (23,5 %), zmanjšan apetit (23,1 %) in levkopenija (20,2 %).

   Najpogostejši (> 2 %) neželeni učinki ≥ 3. stopnje po NCI CTCAE so bili nevtropenija (25,2 %), anemija (23,5 %), levkopenija (6,7 %), trombocitopenija (5,9 %), utrujenost (5,5 %), febrilna nevtropenija (3,4 %), navzea (2,9 %), zvišana aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferaza (2,9 %) in periferna nevropatija (2,5 %).

   Zdravilo IMFINZI so prenehali uporabljati pri 4,6 % bolnic. Najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prenehanje zdravljenja, je bil pnevmonitis (1,7 %).

   Uporabo zdravila IMFINZI so prekinili pri 38,2 % bolnic. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev odmerjanja, so bili anemija (13,4 %), trombocitopenija (11,8 %), nevtropenija (10,1 %), levkopenija (2,9 %), hipotiroidizem (2,1 %) in okužba zgornjih dihal (2,1 %).

   Seznam neželenih učinkov

   Preglednica 3 prikazuje pojavnost neželenih učinkov v kumulativnem naboru varnostnih podatkov o monoterapiji z zdravilom IMFINZI (N = 4642), pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo (N = 2244) in bolnicah, zdravljenih z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, ki ji sledi zdravilo IMFINZI v kombinaciji z olaparibom (kemoterapija na osnovi platine + zdravilo IMFINZI + olaparib) (N = 238). Če ni navedeno drugače, preglednica 4 prikazuje pojavnost neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s 75 mg tremelimumaba in kemoterapijo na osnovi platine v študiji POSEIDON (N = 330), in bolnikih, zdravljenih z zdravilom IMFINZI v kombinaciji z enkratnim odmerkom 300 mg tremelimumaba v skupini s HCK (N = 462). Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih MedDRA. Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči pogostnosti. Ustrezne kategorije pogostnosti za vsak neželeni učinek so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

   < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti na podlagi razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake razvrstitve pogostnosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti.

   Preglednica 3. Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom IMFINZI

   	Zdravilo IMFINZI pri samostojnem zdravljenju	Zdravilo IMFINZI v kombinaciji skemoterapijo	Kemoterapija na osnovi platine + zdravilo IMFINZI + olaparib*
   Infekcijske in parazitske bolezni
   Zelo pogosti	okužbe zgornjih dihala		okužba zgornjih dihala
   Pogosti	pljučnicab,c, gripa, oralna kandidoza, zobne okužbe in okužbe ustnih mehkih tkivd	pljučnicab,c, okužbe zgornjih dihala zobne,okužbe in okužbe mehkih tkiv v ustihd	pljučnica, oralna kandidoza, zobne okužbe in okužbe mehkih tkiv v ustihd
   Občasni		oralna kandidoza, gripa	gripa
   Bolezni krvi in limfatičnega sistema
   Zelo pogosti		anemija, levkopenijae, nevtropenijaf,trombocitopenijag	anemijah, levkopenijah,nevtropenijah, trombocitopenijah

   Pogosti		febrilna nevtropenija	čista aplazija rdečih celic, febrilna nevtropenijah, limfopenijai
   Občasni	imunska trombocitopenijac	pancitopenijac	pancitopenijah
   Redki		imunska trombocitopenija
   Bolezni imunskega sistema
   Pogosti			preobčutljivosti,j
   Bolezni endokrinega sistema
   Zelo pogosti	hipotiroidizemk	hipotiroidizemk	hipotiroidizem
   Pogosti	hipertiroidizeml	hipertiroidizeml	hipertiroidizem, tiroiditis
   Občasni	tiroiditism, adrenalna insuficienca, hipofizitis/hipopituitarizem,sladkorna bolezen tipa 1	adrenalna insuficienca, sladkorna bolezen tipa 1, hipofizitis/hipopituitarizem,tiroiditism
   Redki	diabetes insipidus
   Očesne bolezni
   Občasni			uveitis
   Redki	uveitis	uveitis
   Presnovne in prehranske motnje
   Zelo pogosti		zmanjšan apetit	zmanjšan apetith
   Bolezni živčevja
   Zelo pogosti		periferna nevropatijan	periferna nevropatija, omoticai, glavoboli, dizgevzijai,o
   Občasni	miastenija gravis,encefalitisc,p	miastenija gravis
   Redki	meningitis	encefalitisp, Guillain-Barréjev sindrom
   Ni znano	Guillain-Barréjev sindrom, transverzni mielitisq
   Žilne bolezni
   Pogosti			venske trombembolijei,r
   Redki		globoka venska trombozas
   Srčne bolezni
   Občasni	miokarditis	akutni miokardni infarktt,u, miokarditisc
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
   Zelo pogosti	kašelj/produktiven kašelj	kašelj/produktiven kašelj	kašelj/produktiven kašelj, dispnejai,v
   Pogosti	pnevmonitisc,w, disfonija	pnevmonitisc,w, disfonija	pnevmonitis, disfonija
   Občasni	intersticijska bolezen pljuč	intersticijska bolezen pljučc, pljučna embolijas	intersticijska bolezen pljuč
   Bolezni prebavil
   Zelo pogosti	driska, bolečine v trebuhux	driska, bolečine v trebuhux, zaprtje, navzea, bruhanje	driska, bolečine v trebuhux, zaprtjeh, navzeah, bruhanjeh, stomatitish
   Pogosti		stomatitisy, kolitisz	dispepsijai, kolitisz
   Občasni	kolitisc,z, pankreatitisaa	pankreatitisaa, eksokrina insuficienca trebušneslinavke
   Redki	celiakijaq,	celiakijaq

   	eksokrina insuficienca trebušne slinavke
   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
   Zelo pogosti		zvišana aspartat-aminotransferaza alizvišana alanin-aminotransferazabb	zvišana aspartat-aminotransferaza ali zvišana alanin-aminotransferaza
   Pogosti	hepatitisc,cc, zvišana aspartat-aminotransferaza ali zvišana alanin-aminotransferazac,bb	hepatitisc,cc
   Občasni			hepatitiscc
   Bolezni kože in podkožja
   Zelo pogosti	izpuščajdd, srbenje	izpuščajdd, alopecija, srbenje	izpuščajdd, alopecijah, srbenje
   Pogosti	nočno znojenje	dermatitis	dermatitisee
   Občasni	dermatitis, psoriaza, pemfigoidff	pemfigoidff, nočno znojenje, psoriaza	nočno znojenje
   Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
   Zelo pogosti	artralgija	artralgija	artralgijah, mialgija
   Pogosti	mialgija	mialgija
   Občasni	miozitisgg, imunsko pogojeni artritishh	imunsko pogojeni artritishh, miozitisgg	miozitis
   Redki	polimiozitisii, revmatična polimialgija	revmatična polimialgijajj	revmatična polimialgijajj
   Bolezni sečil
   Zelo pogosti			zvišan kreatinin v krvi
   Pogosti	zvišan kreatinin v krvi, dizurija	zvišan kreatinin v krvi, dizurija	dizurija
   Občasni	nefritiskk, neinfekcijski cistitis	neinfekcijski cistitis, nefritiskk	neinfekcijski cistitish
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
   Zelo pogosti	zvišana telesna temperatura	zvišana telesna temperatura, utrujenostll	zvišana telesna temperatura, utrujenosth, periferni edemimm
   Pogosti	periferni edemimm	periferni edemimm
   Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih
   Pogosti	z infundiranjem povezana reakcijann	z infundiranjem povezana reakcijann	z infundiranjem povezana reakcija

   Pogostnosti neželenih učinkov morda ni mogoče v celoti pripisati samo durvalumabu, temveč so lahko vpleteni tudi osnovna bolezen ali druga zdravila, uporabljena v kombinaciji.

   * celotna študija zdravljenja z do šestimi 21-dnevnimi cikli kemoterapije na osnovi platine v kombinaciji z zdravilom IMFINZI, ki ji sledi zdravilo IMFINZI v kombinaciji z olaparibom.

   a Vključuje laringitis, nazofaringitis, peritonzilarni absces, faringitis, rinitis, sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis in okužbo zgornjih dihal.

   ^b Vključuje pljučnico zaradi Pneumocystis jirovecii, pljučnico, adenovirusno pljučnico, bakterijsko pljučnico, citomegalovirusno pljučnico, hemofilusno pljučnico, pnevmokokno pljučnico, streptokokno pljučnico, pljučnico zaradi kandide, pljučnico zaradi klebsielle in pljučnico zaradi legionele.

   c Vključno s smrtnim primerom.

   d Vključuje gingivitis, oralno okužbo, parodontitis, zobni pulpitis, zobni absces in okužbo zoba.

   e Vključuje levkopenijo in zmanjšano število belih krvnih celic.

   f Vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev.

   g Vključuje trombocitopenijo in zmanjšano število trombocitov.

   h Neželeni učinek se nanaša le na neželene učinke kemoterapije v študiji DUO-E.

   i Neželeni učinek se nanaša le na neželene učinke olapariba v študiji DUO-E.

   j Vključuje preobčutljivost na zdravilo in preobčutljivost.

   k Vključuje avtoimunski hipotiroidizem, hipotiroidizem, imunsko pogojen hipotiroidizem, zvišanje tiroideo-stimulirajočega hormona v krvi.

   l Vključuje hipertiroidizem, Gravesovo bolezen, imunsko pogojen hipertiroidizem in znižanje tiroideo-stimulirajočega hormona v krvi.

   m Vključuje avtoimunski tiroiditis, imunsko pogojeni tiroiditis, tiroiditis in subakutni tiroiditis.

   n Vključuje periferno nevropatijo, parestezijo in periferno senzorično nevropatijo.

   o Vključuje dizgevzijo in motnje okusa.

   p Vključuje encefalitis, avtoimunski encefalitis, imunsko pogojeni encefalitis in neinfekcijski encefalitis.

   q O dogodkih so poročali iz podatkov v obdobju trženja.

   r Vključuje globoko vensko trombozo, embolijo, vensko embolijo, medenično vensko trombozo, trombozo povrhnjih ven in trombozo.

   s Velja le za neželene učinke oksaliplatina v študiji MATTERHORN.

   t Velja le za neželene učinke 5-FU v študiji MATTERHORN.

   u Vključuje akutni koronarni sindrom, akutni miokardni infarkt, miokardni infarkt, ishemijo miokarda in bolezen koronarnih arterij.

   v Vključuje dispnejo in dispnejo ob naporu.

   w Vključuje pnevmonitis in imunsko pogojeno pljučno bolezen.

   x Vključuje bolečine v trebuhu, bolečine v spodnjem delu trebuha, bolečine v zgornjem delu trebuha in bolečine v ledjih.

   y Vključuje stomatitis in vnetje sluznice.

   z Vključuje kolitis, enteritis, enterokolitis, imunsko pogojeni enterokolitis in proktitis.

   aa Vključuje pankreatitis, akutni pankreatitis, nekrotizirajoči pankreatitis in imunsko pogojeni pankreatitis.

   bb Vključuje zvišano alanin-aminotransferazo, zvišano aspartat-aminotransferazo, zvišane jetrne encime in zvišane transaminaze.

   cc Vključuje hepatitis, avtoimunski hepatitis, toksični hepatitis, akutni hepatitis, hepatotoksičnost, imunsko pogojeni hepatitis in jetrno citolizo.

   dd Vključuje eritematozen izpuščaj, makularen izpuščaj, makulopapulozen izpuščaj, papulozen izpuščaj, pruritičen izpuščaj, pustularen izpuščaj, eritem, ekcem in izpuščaj.

   ee Vključuje dermatitis in imunsko posredovani dermatitis.

   ff Vključuje pemfigoid, bulozni dermatitis in pemfigus. Pogostnost, o kateri so poročali v končanih in potekajočih študijah, je občasna.

   gg Vključuje miozitis in rabdomiolizo.

   hh Vključuje avtoimunski artritis, imunsko pogojeni artritis, poliartritis in revmatoidni artritis.

   ii Polimiozitis (s smrtnim izidom) se je pojavil pri bolniku, zdravljenem z zdravilom IMFINZI, v potekajoči sponzorirani klinični študiji zunaj kumulativnega nabora podatkov.

   jj Niso opazili v skupini podatkov za zdravilo IMFINZI+kemoterapija ali naboru podatkov za kemoterapijo na osnovi platine+zdravilo IMFINZI+olaparib, opazili pa so jih v drugih kliničnih študijah, ki jih sponzorira družba AstraZeneca.

   kk Vključuje avtoimunski nefritis, tubulointersticijski nefritis, nefritis, glomerulonefritis, membranski glomerulonefritis in imunsko pogojeni nefritis.

   ll Vključuje utrujenost in astenijo.

   mm Vključuje periferne edeme in periferne otekline.

   nn Vključuje z infundiranjem povezano reakcijo in urtikarijo, ki se je začela na dan odmerjanja ali 1 dan po njem.

   Preglednica 4. Neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom

   	Zdravilo IMFINZI v kombinacijis 75 mg tremelimumaba in kemoterapijo na osnovi platine	Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s 300 mg tremelimumaba
   Infekcijske in parazitske bolezni
   Zelo pogosti	okužbe zgornjih dihala, pljučnicab
   Pogosti	gripa, oralna kandidoza	okužbe zgornjih dihala, pljučnicab, gripa, zobne okužbe in okužbe ustnih mehkih tkivc

   	Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s 75 mg tremelimumaba in kemoterapijo na osnovi platine	Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s 300 mg tremelimumaba
   Občasni	zobne okužbe in okužbe ustnih mehkih tkivc	oralna kandidoza
   Bolezni krvi in limfatičnega sistema
   Zelo pogosti	anemijad, nevtropenijad,e, trombocitopenijad,f, levkopenijad,g
   Pogosti	febrilna nevtropenijad, pancitopenijad
   Občasni	imunska trombocitopenija
   Ni znano		imunska trombocitopenijah
   Bolezni endokrinega sistema
   Zelo pogosti	hipotiroidizemi	hipotiroidizemi
   Pogosti	hipertiroidizemj, nadledvična insuficienca, hipopituitarizem/hipofizitis,tiroiditisk	hipertiroidizemj, tiroiditisk, nadledvična insuficienca
   Občasni	diabetes insipidus, sladkornabolezen tipa 1	hipopituitarizem/hipofizitis
   Ni znano		diabetes insipidush, sladkorna bolezen tipa 1h
   Očesne bolezni
   Občasni	uveitis
   Redki		uveitish
   Presnovne in prehranske motnje
   Zelo pogosti	zmanjšan apetitd
   Bolezni živčevja
   Pogosti	periferna nevropatijad,l
   Občasni	encefalitism	miastenija gravis, meningitis
   Ni znano	miastenija gravisn, Guillain-Barréjev sindromn, meningitisn,transverzni mielitiso	Guillain-Barréjev sindromh, encefalitish, transverzni mielitiso
   Srčne bolezni
   Občasni	miokarditisp	miokarditis
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
   Zelo pogosti	kašelj/produktiven kašelj	kašelj/produktiven kašelj
   Pogosti	pnevmonitisq, disfonija	pnevmonitisq
   Občasni	intersticijska bolezen pljuč	disfonija, intersticijska bolezen pljuč
   Bolezni prebavil
   Zelo pogosti	navzead, driska, zaprtjed, bruhanjed	driska, bolečine v trebuhur
   Pogosti	stomatitisd,s, zvišana amilaza, bolečine v trebuhur, zvišana lipaza,kolitist, pankreatitisu	zvišana lipaza, zvišana amilaza, kolitist, pankreatitisu
   Redki	celiakijan	celiakijah
   Ni znano	perforacija črevesan, perforacija debelega črevesan	perforacija črevesah, perforacija debelega črevesah
   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
   Zelo pogosti	zvišanaaspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferazav	zvišana aspartat-aminotransferaza/zvišana alanin-aminotransferazav
   Pogosti	hepatitisw	hepatitisw
   Bolezni kože in podkožja
   Zelo pogosti	alopecijad, izpuščajx, srbenje	izpuščajx, srbenje

   	Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s 75 mg tremelimumaba in kemoterapijo na osnovi platine	Zdravilo IMFINZI v kombinaciji s 300 mg tremelimumaba
   Pogosti		dermatitisy, nočno znojenje
   Občasni	dermatitis, nočno znojenje,pemfigoid	pemfigoid
   Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
   Zelo pogosti	artralgija
   Pogosti	mialgija	mialgija
   Občasni	miozitisz, polimiozitisz, imunsko pogojeni artritisn	miozitisz, polimiozitisz, imunsko pogojeni artritis, revmatična polimialgija
   Ni znano	revmatična polimialgijan
   Bolezni sečil
   Pogosti	zvišan kreatinin v krvi, dizurija	zvišan kreatinin v krvi, dizurija
   Občasni	nefritis, neinfekcijski cistitis	nefritisaa
   Ni znano		neinfekcijski cistitish
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
   Zelo pogosti	utrujenostd, zvišana telesnatemperatura	zvišana telesna temperatura, periferniedemibb
   Pogosti	periferni edemibb
   Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih
   Pogosti	z infundiranjem povezana reakcijacc	z infundiranjem povezana reakcijacc

   a Vključuje laringitis, nazofaringitis, faringitis, rinitis, sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis in okužbo zgornjih dihal.

   ^b Vključuje pljučnico zaradi Pneumocystis jirovecii, pljučnico in bakterijsko pljučnico.

   c Vključuje parodontitis, zobni pulpitis, zobni absces in okužbo zoba.

   d Neželeni učinek se nanaša le na neželene učinke kemoterapije v študiji POSEIDON.

   e Vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev.

   f Vključuje zmanjšano število trombocitov in trombocitopenijo.

   g Vključuje levkopenijo in zmanjšano število belih krvnih celic.

   h Neželenega učinka niso opažali v skupini s HCK, so pa o njem poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI ali kombinacijo zdravila IMFINZI in tremelimumaba v kliničnih študijah, ki jih je sponzorirala družba AstraZeneca.

   i Vključuje zvišan tiroideo-stimulirajoči hormon v krvi, hipotiroidizem in imunsko pogojeni hipotiroidizem.

   j Vključuje znižan tiroideo-stimulirajoči hormon v krvi in hipertiroidizem.

   k Vključuje avtoimunski tiroiditis, imunsko pogojeni tiroiditis, tiroiditis in subakutni tiroiditis.

   l Vključuje periferno nevropatijo, parestezijo in periferno senzorično nevropatijo.

   m Vključuje encefalitis in avtoimunski encefalitis.

   n Neželenega učinka v študiji POSEIDON niso opazili, so pa o njem poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom IMFINZI ali kombinacijo zdravila IMFINZI in tremelimumaba zunaj študije POSEIDON.

   o Zabeleženo v študijah zunaj študije POSEIDON in skupine HCK.

   p Vključuje avtoimunski miokarditis.

   q Vključuje imunsko pogojeni pnevmonitis in pnevmonitis.

   r Vključuje bolečine v trebuhu, bolečine v spodnjem delu trebuha, bolečine v zgornjem delu trebuha in bolečine v ledjih.

   s Vključuje vnetje sluznice in stomatitis.

   t Vključuje kolitis, enteritis in enterokolitis.

   u Vključuje avtoimunski pankreatitis, pankreatitis in akutni pankreatitis.

   v Vključuje zvišano alanina-aminotransferazo, zvišano aspartat-aminotransferazo, zvišane jetrne encime in zvišane transaminaze.

   w Vključuje avtoimunski hepatitis, hepatitis, poškodbo jetrnih celic, hepatotoksičnost, akutni hepatitis in imunsko pogojeni hepatitis.

   x Vključuje ekcem, eritem, izpuščaj, makularen izpuščaj, makulopapulozen izpuščaj, papularen izpuščaj, pruritičen izpuščaj in pustulozen izpuščaj.

   y Vključuje dermatitis in imunsko pogojeni dermatitis.

   z Vključuje rabdomiolizo, miozitis in polimiozitis.

   aa Vključuje avtoimunski nefritis in imunsko pogojeni nefritis.

   bb Vključuje periferne edeme in periferne otekline.

   cc Vključuje z infundiranjem povezano reakcijo in urtikarijo.

   Opis izbranih neželenih učinkov

   Zdravilo IMFINZI je povezano z imunsko pogojenimi neželenimi učinki. Večina teh, učinkov vključno s hudimi, je izzvenela po uvedbi ustreznega zdravljenja in/ali prilagoditvah zdravljenja. Podatki za naslednje imunsko pogojene neželene učinke odražajo podatke za IMFINZI monoterapijo iz kombinirane podatkovne baze o varnosti za 4642 bolnikov, ki vključuje podatke iz študij PACIFIC, HIMALAYA in ADRIATIC in dodatne študije pri bolnikih z različnimi solidnimi tumorji za indikacije, za katere durvalumab ni odobren. V vseh študijah so zdravilo IMFINZI uporabljali v odmerku 10 mg/kg na 2 tedna, 20 mg/kg na 4 tedne ali 1500 mg na 3 ali 4 tedne. Podrobnosti o pomembnih neželenih učinkih zdravila IMFINZI, če je uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, so prikazane, če so bile ugotovljene klinično pomembne razlike v primerjavi s samostojnim zdravljenjem z zdravilom IMFINZI.

   Izsledki o naslednjih imunsko pogojenih neželenih učinkih prav tako temeljijo na podatkih 2280 bolnikov, ki so prejemali 20 mg/kg zdravila IMFINZI na 4 tedne v kombinaciji z 1 mg/kg

   tremelimumaba ali 1500 mg zdravila IMFINZI v kombinaciji s 75 mg tremelimumaba na 4 tedne. Podrobnosti o pomembnih neželenih učinkih zdravila IMFINZI, uporabljenega v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo na osnovi platine, so prikazani, če so bile ugotovljene klinično pomembne razlike v primerjavi z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom.

   Izsledki o naslednjih imunsko pogojenih neželenih učinkih prav tako temeljijo na kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s 300 mg tremelimumaba pri 462 bolnikih s HCK (skupina s HCK). V teh dveh študijah so zdravilo IMFINZI dajali v odmerku 1500 mg v kombinaciji s 300 mg tremelimumaba na 4 tedne.

   Smernice za obravnavo teh neželenih učinkov so opisane v poglavjih 4.2 in 4.4.

   Imunsko pogojeni pnevmonitis

   V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI

   (n = 4642, več tipov tumorjev) je do imunsko pogojenega pnevmonitisa prišlo pri 147 bolnikih (3,2 %) kar vključuje pnevmonitis 3. stopnje pri 37 bolnikih (0,8 %), 4. stopnje pri 2 bolnikih (< 0,1 %) in

Imunsko pogojeni pnevmonitis se je pogosteje pojavil pri bolnikih v študiji PACIFIC, ki so dokončali zdravljenje s sočasno kemoradiacijo od 1 do 42 dni pred začetkom raziskovalnega zdravljenja

(10,7 %), kot pri drugih bolnikih v kombinirani podatkovni bazi varnosti (1,0 %).

V študiji PACIFIC (n = 475 v skupini z zdravilom IMFINZI in n = 234 v skupini s placebom) se je imunsko pogojeni pnevmonitis pojavil pri 47 (9,9 %) bolnikih v skupini zdravljeni z zdravilom IMFINZI in pri 14 (6,0 %) bolnikih v skupini s placebom, vključno s 3. stopnjo pri 9 (1,9 %) prejemnikih zdravila IMFINZI in 6 (2,6 %) prejemnikih placeba ter s 5. stopnjo (smrtni izid) pri 4 (0,8 %) prejemnikih zdravila IMFINZI in 3 (1,3 %) prejemnikih placeba. Mediani časa do pojava je bil v skupini zdravljeni z zdravilom IMFINZI 46 dni (razpon od 2 do 342 dni) in v skupini s placebom 57 dni (razpon od 26 do 253 dni). V skupini zdravljeni z zdravilom IMFINZI so vsi bolniki prejemali sistemske kortikosteroide, vključno s 30 bolniki, ki so prejemali visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan), 2 bolnika pa sta prejemala tudi infliksimab. V skupini s placebom so vsi bolniki prejemali sistemske kortikosteroide, vključno z

12 bolniki, ki so prejemali visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi, 1 bolnik pa je prejemal tudi

ciklofosfamid in takrolimus. Do izzvenenja je prišlo pri 29 bolnikih v skupini zdravljeni z zdravilom IMFINZI in pri 6 bolnikih v skupini s placebom.

V študiji ADRIATIC se je pri bolnikih z LS-SCLC (n = 262 v skupini z zdravilom IMFINZI in n = 265 v skupini s placebom) imunsko pogojeni pnevmonitis pojavil pri 31 (11,8 %) bolnikih v

skupini zdravljeni z zdravilom IMFINZI in pri 8 (3,0 %) bolnikih v skupini s placebom, vključno s

3. stopnjo pri 5 (1,9 %) bolnikih v skupini z zdravilom IMFINZI in pri 1 (0,4 %) bolniku v skupini s placebom, ter 5. stopnje (s smrtnim izidom) pri 1 (0,4 %) bolniku v skupini z zdravilom IMFINZI. Mediani čas do pojava je bil v skupini zdravljeni z zdravilom IMFINZI 55 dni (razpon od 1 do

375 dni) in v skupini s placebom 65,5 dneva (razpon od 24 do 124 dni). V skupini zdravljeni z zdravilom IMFINZI so vsi bolniki prejemali sistemske kortikosteroide, vključno s 25 bolniki, ki so prejemali visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan), 1 bolnik pa je prejemal tudi infliksimab. V skupini s placebom so vsi bolniki prejemali sistemske kortikosteroide, vključno s 7 bolniki, ki so prejemali visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi. Do izzvenenja je prišlo pri 18 bolnikih v skupini zdravljeni z zdravilom IMFINZI in pri 3 bolnikih v skupini s placebom.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) je bil imunsko pogojeni pnevmonitis zabeležen pri 86 (3,8 %) bolnikih, vključno s

3. stopnjo pri 30 (1,3 %) bolnikih, 4. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) bolniku in 5. stopnjo (s smrtnim izidom) pri 7 (0,3 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 57 dni (razpon: od 8 do 912 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 79 od 86 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan), sedem bolnikov je prejemalo še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 39 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 51 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni pnevmonitis pojavil pri 6 (1,3 %) bolnikih, od tega

3. stopnje pri 1 (0,2 %) bolniku in 5. stopnje (s smrtnim izidom) pri 1 (0,2 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 29 dni (razpon: od 5 do 774 dni). Šest bolnikov je prejemalo sistemske kortikosteroide in 5 od 6 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). En bolnik je prejemal še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri

2 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 3 bolnikih.

V študiji DUO-E se je med 238 bolnicami, ki so prejemale kemoterapijo na osnovi platine v kombinaciji z zdravilom IMFINZI in nato zdravilo IMFINZI v kombinaciji z olaparibom (skupina s kemoterapijo na osnovi platine + zdravilom IMFINZI + olaparibom), imunsko posredovani pnevmonitis pojavil pri 5 (2,1 %) bolnicah, vključno s 3. stopnjo pri 3 (1,3 %) bolnicah. Mediani čas do pojava je bil 85 dni (razpon: od 65 do 321 dni). Pet bolnic je prejemalo sistemske kortikosteroide, med njimi 4 bolnice, ki so prejemale visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali enakovredno na dan). Minil je pri vseh 5 bolnicah.

Imunsko pogojeni hepatitis

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI se je imunsko pogojeni hepatitis pojavil pri 120 (2,6 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 70 (1,5 %) bolnikih, s 4. stopnjo pri 9 bolnikih (0,2 %) in s 5. stopnjo (smrtni izid) pri 6 (0,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 36 dni (razpon od 1 do 644 dni). Štiriindevetdeset od 120 bolnikov je prejemalo visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Devet bolnikov je prejemalo tudi druge imunosupresive, vključno z zdravljenjem z mikofenolatom. Zdravilo IMFINZI so prenehali uporabljati pri 30 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 56 bolnikih.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) je bil imunsko pogojeni hepatitis zabeležen pri 80 (3,5 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 48 (2,1 %) bolnikih, 4. stopnjo pri 8 (0,4 %) bolnikih in 5. stopnjo (s smrtnim izidom) pri

2 (< 0,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 36 dni (razpon: od 1 do 533 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 68 od 80 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan), osem bolnikov je prejemalo še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 27 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 47 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni hepatitis pojavil pri 34 (7,4 %) bolnikih, od tega

3. stopnje pri 20 (4,3 %) bolnikih, 4. stopnje pri 1 (0,2 %) bolniku in 5. stopnje (s smrtnim izidom) pri 3 (0,6 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 29 dni (razpon: od 13 do 313 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 32 od 34 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan), devet bolnikov je prejemalo še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 10 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 13 bolnikih.

Imunsko pogojeni kolitis

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI sta se imunsko pogojeni kolitis ali driska pojavila pri 79 (1,7 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 15 (0,3 %) bolnikih in s 4. stopnjo pri 2 (< 0,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 72 dni (razpon od 1 do 920 dni). Petinpetdeset od 79 bolnikov je prejemalo visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Pet bolnikov je prejemalo tudi druge imunosupresive, vključno z zdravljenjem z infliksimabom in mikofenolatom. Zdravilo IMFINZI so prenehali uporabljati pri 15 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 54 bolnikih.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) sta bila imunsko pogojeni kolitis ali driska zabeležena pri 167 (7,3 %) bolnikih, vključno s

3. stopnjo pri 76 (3,3 %) bolnikih in 4. stopnjo pri 3 (0,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 57 dni (razpon: od 3 do 906 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 151 od

167 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Dvaindvajset bolnikov je prejemalo tudi še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 54 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 141 bolnikih.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom, so občasno poročali o perforaciji črevesa in perforaciji debelega črevesa.

V skupini s HCK (n = 462) sta se imunsko pogojeni kolitis ali driska pojavila pri 31 (6,7 %) bolnikih, od tega 3. stopnje pri 17 (3,7 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 23 dni (razpon: od 2 do

479 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 28 od 31 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Štirje bolniki so prejemali tudi še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 5 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 29 bolnikih.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom, so v študijah zunaj skupine s HCK opažali perforacijo črevesa (redko).

Imunsko pogojene endokrinopatije Imunsko pogojeni hipotiroidizem

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI se je imunsko pogojeni hipotiroidizem pojavil pri 384 (8,3 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 7 (0,2 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 90,5 dni (razpon od 1 do 951 dni). Od 384 bolnikov je

379 bolnikov za imunsko pogojeni hipotiroidizem prejemalo hormonsko nadomestno zdravljenje,

7 bolnikov pa je prejemalo visokoodmerne kortikosteroide (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). En bolnik je zaradi imunsko pogojenega hipotiroidizma prenehal uporabljati zdravilo IMFINZI. Do izzvenenja je prišlo pri 79 bolnikih.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) je bil imunsko pogojeni hipotiroidizem zabeležen pri 209 (9,2 %) bolnikih, vključno s

3. stopnjo pri 6 (0,3 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 85 dni (razpon: od 1 do 624 dni). Trinajst bolnikov je prejemalo sistemske kortikosteroide, 8 od 13 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravljenje so prenehali pri 3 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 52 bolnikih. Pri 25 bolnikih se je pred imunsko pogojenim hipotiroidizmom pojavil imunsko pogojeni hipertiroidizem, pri 2 bolnikih pa imunsko pogojeni tiroiditis.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni hipotiroidizem pojavil pri 46 (10,0 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 85 dni (razpon: od 26 do 763 dni). En bolnik je prejemal visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Vsi bolniki so potrebovali še druga zdravila, vključno z nadomestnim hormonskim zdravljenjem. Do izzvenenja je prišlo pri

6 bolnikih. Pri 4 bolnikih se je pred imunsko pogojenim hipotiroidizmom pojavil imunsko pogojeni hipertiroidizem.

Imunsko pogojeni hipertiroidizem

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI se je imunsko pogojeni hipertiroidizem pojavil pri 76 (1,6 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 43 dni (razpon od 1 do 253 dni). Enainsedemdeset od 76 bolnikov je prejemalo zdravila (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorat, zaviralec kalcijevih kanalčkov ali blokator beta), 15 bolnikov je prejemalo sistemske kortikosteroide in 8 od teh 15 bolnikov je prejemalo visokoodmerno sistemsko zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). En bolnik je zaradi imunsko pogojenega hipertiroidizma prenehal uporabljati zdravilo IMFINZI. Do izzvenenja je prišlo pri 62 bolnikih. Enaintridesetim bolnikom se je po hipertiroidizmu pojavil hipotiroidizem.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) je bil imunsko pogojeni hipertiroidizem zabeležen pri 62 (2,7 %) bolnikih, vključno s

3. stopnjo pri 5 (0,2 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 33 dni (razpon: od 4 do 176 dni). Osemnajst bolnikov je prejemalo sistemske kortikosteroide, 11 od 18 bolnikov je prejemalo visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Triinpetdeset bolnikov je potrebovalo druga zdravila (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorat, blokator kalcijevih kanalčkov ali blokator beta). En bolnik je zaradi hipertiroidizma prenehal zdravljenje. Do izzvenenja je prišlo pri 47 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni hipertiroidizem pojavil pri 21 (4,5 %) bolnikih, od tega 3. stopnje pri 1 (0,2 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 30 dni (razpon: od 13 do 60 dni).

Štirje bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in vsi štirje bolniki so prejemali visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Dvajset bolnikov je potrebovalo druga zdravila (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorat, blokator kalcijevih kanalčkov ali blokator beta). En bolnik je zaradi hipertiroidizma prenehal zdravljenje. Do izzvenenja je prišlo pri 17 bolnikih.

Imunsko pogojeni tiroiditis

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI se je imunsko pogojeni tiroiditis pojavil pri 21 (0,5 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 2 (< 0,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 57 dni (razpon od 14 do 217 dni). Od 21 bolnikov, je

18 bolnikov prejemalo hormonsko nadomestno zdravljenje; 3 bolniki pa so prejemali visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). En bolnik je zaradi imunsko pogojenega tiroiditisa prenehal uporabljati zdravilo IMFINZI. Do izzvenenja je prišlo pri

8 bolnikih. Petim bolnikom se je po tiroiditisu pojavil hipotiroidizem.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) je bil imunsko pogojeni tiroiditis zabeležen pri 15 (0,7 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 57 dni (razpon: od 22 do 141 dni). Pet bolnikov

je prejemalo sistemske kortikosteroide, 2 od 5 bolnikov sta prejemala visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Trinajst bolnikov je potrebovalo druga zdravila, vključno s hormonskim nadomestnim zdravljenjem, tiamazolom, karbimazolom, propiltiouracilom, perkloratom, blokatorjem kalcijevih kanalčkov ali blokatorjem beta. Zaradi imunsko pogojenega tiroiditisa ni zdravljenja prenehal noben bolnik. Do izzvenenja je prišlo pri

5 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni tiroiditis pojavil pri 6 (1,3 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 56 dni (razpon: od 7 do 84 dni). Dva bolnika sta prejemala sistemske

kortikosteroide, 1 od 2 bolnikov je prejemal visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Vsi bolniki so potrebovali še druga zdravila, vključno z nadomestnim hormonskim zdravljenjem. Do izzvenenja je prišlo pri 2 bolnikih.

Imunsko pogojena adrenalna insuficienca

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI se je imunsko pogojena adrenalna insuficienca pojavila pri 24 (0,5 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 8 (0,2 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 157,5 dni (razpon od 20 do 547 dni). Vseh 24 bolnikov je prejemalo sistemske kortikosteroide in 8 od teh 24 bolnikov je prejemalo visokoodmerno sistemsko zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). En bolnik je zaradi imunsko pogojene adrenalne insuficience prenehal uporabljati zdravilo IMFINZI. Do izzvenenja je prišlo pri 6 bolnikih.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) je bila imunsko pogojena nadledvična insuficienca zabeležena pri 33 (1,4 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 16 (0,7 %) bolnikih in 4. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 105 dni (razpon: od 20 do 428 dni). Dvaintrideset bolnikov je prejemalo sistemske kortikosteroide in 10 od 32 bolnikov je prejemalo visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj

40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravljenje so prenehali pri enem bolniku. Do izzvenenja je prišlo pri 11 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojena nadledvična insuficienca pojavila pri 6 (1,3 %) bolnikih, od tega 3. stopnje pri 1 (0,2 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 64 dni (razpon: od 43 do 504 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 1 od 6 bolnikov je prejemal visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Do izzvenenja je prišlo pri 2 bolnikih.

Imunsko pogojena sladkorna bolezen tipa 1

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI se je imunsko pogojena sladkorna bolezen tipa 1 pojavila pri 5 (0,1 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 3 (0.1%) bolnikih in 4. stopnjo pri 1 (< 0.1 %) bolniku. Čas do pojava je bil 43 dni (razpon: od 29 do 631 dni). Vseh pet bolnikov je potrebovalo zdravljenje z insulinom. Zdravilo IMFINZI je bilo trajno ukinjeno pri 1 bolniku. En bolnik je okreval, en bolnik pa je okreval s posledicami.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) je bila imunsko pogojena sladkorna bolezen tipa 1 zabeležena pri 6 (0,3 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) bolniku in 4. stopnjo pri 2 (< 0,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 58 dni (razpon: od 7 do 220 dni). Vsi bolniki so potrebovali insulin. Zdravljenje so prenehali pri 1 bolniku. Do izzvenenja je prišlo pri 1 bolniku.

Imunsko pogojeni hipofizitis/hipopituitarizem

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI se je imunsko pogojeni hipofizitis/hipopituitarizem pojavil pri 6 (0,1 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 5 (0,1 %) bolnikih. Čas do pojava je bil 85 dni (razpon: od 44 do 225 dni). Trije bolniki so prejemali visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan), trije bolniki so zaradi imunsko pogojenega hipofizitisa/hipopituitarizma prenehali uporabljati zdravilo IMFINZI, do izzvenenja pa je prišlo pri 1 bolniku.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2.280) je bil imunsko pogojeni hipofizitis/hipopituitarizem zabeležen pri 16 (0,7 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 8 (0,4 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 123 dni (razpon: od 63 do 388 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 8 od 16 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Štirje bolniki so potrebovali tudi endokrinološko zdravljenje. Zdravljenje so prenehali pri 2 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 7 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni hipofizitis/hipopituitarizem pojavil pri 5 (1,1 %) bolnikih. Mediani čas do pojava dogodkov je bil 149 dni (razpon: od 27 do 242 dni). Štirje bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 1 od 4 bolnikov je prejemal visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Trije bolniki so potrebovali tudi endokrinološko zdravljenje. Do izzvenenja je prišlo pri 2 bolnikih.

Imunsko pogojeni nefritis

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI se je imunsko pogojeni nefritis pojavil pri 17 (0,4 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 4 (0,1 %) bolnikih in 4. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 84 dni (razpon: od 4 do 393 dni). Dvanajst bolnikov je prejemalo visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan) in 1 bolnik je prejemal tudi zdravljenje z mikofenolatom. Zdravilo IMFINZI so prenehali uporabljati pri 7 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 8 bolnikih.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) je bil imunsko pogojeni nefritis zabeležen pri 9 (0,4 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 1 (< 0,1 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 79 dni (razpon: od 39 do 183 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide in 7 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno

zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravljenje so prenehali pri 3 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 5 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni nefritis pojavil pri 4 (0,9 %) bolnikih, od tega

3. stopnje pri 2 (0,4 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 53 dni (razpon: od 26 do 242 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 3 od 4 bolnikov so prejemali visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravljenje so prenehali pri 2 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 3 bolnikih.

Imunsko pogojeni izpuščaj

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI sta se imunsko pogojeni izpuščaj ali dermatitis (vključno s pemfigoidom) pojavila pri 74 (1,6 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 20 (0,4 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 56 dni (razpon: od 4 do 600 dni). Sedemintrideset od 74 bolnikov je prejemalo visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravilo IMFINZI so prenehali uporabljati pri

5 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 46 bolnikih.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) sta bila imunsko pogojeni izpuščaj ali dermatitis (vključno s pemfigoidom) zabeležena pri

112 (4,9 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 17 (0,7 %) bolnikih. Mediani čas do pojava je bil 35 dni (razpon: od 1 do 778 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 57 od 112 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). Zdravljenje so prenehali pri 10 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 65 bolnikih.

V skupini s HCK (n = 462) se je imunsko pogojeni izpuščaj ali dermatitis (vključno s pemfigoidom) pojavil pri 26 (5,6 %) bolnikih, od tega 3. stopnje pri 9 (1,9 %) bolnikih in 4. stopnje pri 1 (0,2 %) bolniku. Mediani čas do pojava je bil 25 dni (razpon: od 2 do 933 dni). Vsi bolniki so prejemali sistemske kortikosteroide, 14 od 26 bolnikov je prejemalo visokoodmerno kortikosteroidno zdravljenje (vsaj 40 mg prednizona ali ekvivalenta na dan). En bolnik je prejemal še druge imunosupresive. Zdravljenje so prenehali pri 3 bolnikih. Do izzvenenja je prišlo pri 19 bolnikih.

V študiji DUO-E se je med 238 bolnicami, ki so prejemale kemoterapijo na osnovi platine v kombinaciji z zdravilom IMFINZI in nato zdravilo IMFINZI v kombinaciji z olaparibom (skupina s kemoterapijo na osnovi platine + zdravilom IMFINZI + olaparibom), imunsko posredovani izpuščaj pojavil pri 8 (3,4 %) bolnicah, vključno s 3. stopnjo pri 2 (0,8 %) bolnicah. Mediani čas do pojava je bil 155 dni (razpon: od 2 do 308 dni). Vse bolnice so prejemale visokoodmerno zdravljenje s kortikosteroidi (vsaj 40 mg prednizona ali enakovredno na dan). Minil je pri vseh 8 bolnicah.

Z infundiranjem povezane reakcije

V kombinirani podatkovni bazi o varnosti pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI so se z infundiranjem povezane reakcije pojavile pri 70 (1,5 %) bolnikih, vključno s 3. stopnjo pri 6 (0,1 %) bolnikih. Bolnikov 4. ali 5. stopnje ni bilo.

V kombinirani podatkovni zbirki o varnosti za zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom (n = 2280) so bile z infundiranjem povezane reakcije zabeležene pri 45 (2,0 %) bolnikih, vključno s

3. stopnjo pri 2 (< 0,1 %) bolnikih. Učinkov 4. ali 5. stopnje ni bilo.

V študiji DUO-E so se med 238 bolnicami, ki so prejemale kemoterapijo na osnovi platine v kombinaciji z zdravilom IMFINZI in nato zdravilo IMFINZI v kombinaciji z olaparibom (skupina s kemoterapijo na osnovi platine + zdravilom IMFINZI + olaparibom), z infundiranjem povezane reakcije pojavile pri 13 (5,5 %) bolnicah, vključno s 3. stopnjo pri 1 (0,4 %) bolnici. Dogodkov 4. ali

5. stopnje ni bilo.

Čista aplazija rdečih krvnih celic

O čisti aplaziji rdečih krvnih celic (PRCA – Pure Red Cell Aplasia) so poročali, če je bilo zdravilo IMFINZI uporabljeno v kombinaciji z olaparibom. V klinični študiji pri bolnicah z rakom endometrija, zdravljenih z zdravilom IMFINZI v kombinaciji z olaparibom, je bila pojavnost (incidenca) PRCA

1,6 %. Vsi dogodki so bili 3. ali 4. stopnje po CTCAE. Obvladati jih je bilo mogoče po prenehanju obeh, zdravila IMFINZI in olapariba. Večino dogodkov so obvladali s transfuzijo krvi in imunosupresijo in bolnice so okrevale; smrtnih primerov ni bilo. Za obvladovanje glejte poglavje 4.4.

Laboratorijske nepravilnosti

Pri samostojnem zdravljenju z zdravilom IMFINZI so bili deleži bolnikov s poslabšanjem laboratorijskih nepravilnosti od izhodišča na 3. ali 4. stopnjo: 3,7 % za zvišanje

alanin-aminotransferaze, 5,7 % za zvišanje aspartat-aminotransferaze, 0,9 % za zvišanje kreatinina v krvi, 4,8 % za zvišanje amilaze in 8,2 % za zvišanje lipaze. Delež bolnikov, ki se jim je TSH (tiroideo-stimulirajoči hormon) od izhodiščne vrednosti ≤ ZNM spremenil na katero koli stopnjo > ZNM, je bil 20 %, delež bolnikov, ki se jim je TSH spremenil od izhodiščne vrednosti ≥ SNM na katero koli stopnjo < SNM (spodnja meja normalne vrednosti), pa 18,2 %.

Deleži bolnikov, zdravljenih z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo, ki so se jim laboratorijske nepravilnosti od izhodišča povečale na 3. ali 4. stopnjo, so bili: 4,2 % za zvišano alanin-aminotransferazo; 3,4 % za zvišano aspartat-aminotransferazo; 4,0 % za zvišan kreatinin v krvi; 6,0 % za zvišano amilazo in 12,1 % za zvišano lipazo in 2,3 % za zvišan bilirubin. Delež bolnikov, ki se jim je TSH od izhodiščne vrednosti ≤ ZNM spremenil na katero koli stopnjo > ZNM, je bil 22,8 %, delež bolnikov, ki se jim je TSH spremenil od izhodiščne vrednosti ≥ SNM na katero koli stopnjo < SNM, pa 22,6 %.

Med bolniki, zdravljenimi z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo na osnovi platine, so bili deleži bolnikov, ki so se jim laboratorijski izvidi od izhodišča spremenili do nepravilnosti 3. ali 4. stopnje, naslednji: 6,2 % z zvišano alanin-aminotransferazo; 5,2 % z zvišano aspartat-aminotransferazo; 4,0 % z zvišanim kreatininom v krvi; 9,4 % z zvišano amilazo in 13,6 % z zvišano lipazo. Delež bolnikov, ki se jim je TSH od izhodišča spremenil z ≤ ZNM do > ZNM, je bil 24,8 %, tistih, ki se jim je TSH od izhodišča spremenil z ≥ SNM do < SNM, pa je bil 32,9 %.

Med bolniki, zdravljenimi z zdravilom IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom, so bili deleži bolnikov, ki so se jim laboratorijski izvidi od izhodišča spremenili do nepravilnosti 3. ali 4. stopnje, naslednji: 5,1 % z zvišano alanin-aminotransferazo; 5,8 % z zvišano aspartat-aminotransferazo; 1,0 % z zvišanim kreatininom v krvi; 5,9 % z zvišano amilazo in 11,3 % z zvišano lipazo. Delež bolnikov, ki se jim je TSH od izhodišča spremenil z ≤ ZNM do > ZNM, je bil 4,2 %, tistih, ki se jim je TSH od izhodišča spremenil z ≥ SNM do < SNM, pa je bi 17,2 %.

Med bolnicami, zdravljenimi s kemoterapijo na osnovi platine v kombinaciji z zdravilom IMFINZI, čemur je sledilo zdravljenje z zdravilom IMFINZI v kombinaciji z olaparibom (skupina s

kemoterapijo na osnovi platine + zdravilom IMFINZI + olaparibom), so bili deleži bolnic, ki so se jim laboratorijski izvidi od izhodišča spremenili do nepravilnosti 3. ali 4. stopnje: 3,8 % za zvišano alanin-aminotransferazo; 3,4 % za zvišano aspartat-aminotransferazo in 1,7 % za zvišan kreatinin v krvi.

Delež bolnic, ki se jim je TSH od izhodišča spremenil z ≤ ZNM do > ZNM, je bil 28,6 %, tistih, ki se jim je TSH od izhodišča spremenil z ≥ SNM do < SNM pa je bil 20,1 %.

Imunogenost

Ugotovitve o imunogenosti zdravila IMFINZI pri samostojnem zdravljenju temeljijo na kumulativnih podatkih 3069 bolnikov, zdravljenih z zdravilom IMFINZI 10 mg/kg na 2 tedna ali 20 mg/kg na

4 tedne, ki so to zdravilo prejemali kot samostojno zdravljenje in so bili ocenljivi za prisotnost protiteles proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies). Štiriinosemdeset bolnikov (2,7 %) je bilo pozitivnih na ADA, nastala med zdravljenjem. Nevtralizirajoča protitelesa (nAb – neutralizing antibodies) proti durvalumabu so ugotovili pri 0,5 % (16/3069) bolnikov. Prisotnost ADA ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko ali varnost. Število bolnikov je premajhno, da bi ugotovili, kakšen vpliv imajo ADA na učinkovitost.

V več študijah III. faze so se med zdravljenjem nastala ADA pojavila pri 0 % do 10,1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo IMFINZI v kombinaciji z drugimi terapevtskimi sredstvi. Nevtralizirajoča protitelesa proti durvalumabu so ugotovili pri 0 % do 1,7 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo IMFINZI v kombinaciji z drugimi terapevtiki. Prisotnost ADA ni opazno vplivala na farmakokinetiko ali varnost.

Starejši

Glede varnosti niso poročali o razlikah med starejšimi (starimi 65 let ali več) in mlajšimi bolniki v celoti.

V študijah PACIFIC, ADRIATIC, CASPIAN, TOPAZ-1, HIMALAYA, NIAGARA in

MATTERHORN je bilo podatkov o varnosti pri bolnikih v starosti 75 let ali več premalo, da bi omogočali sklepanje o tej populaciji.

V prvi liniji zdravljenja bolnikov z metastatskim NSCLC v študiji POSEIDON so poročali o nekaterih razlikah v varnosti med starejšimi osebami (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki. Podatki o varnosti pri bolnikih, starih 75 let ali več, so omejeni na skupno 74 bolnikov. Pogostost resnih neželenih učinkov in prenehanj zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila pri 35 bolnikih v starosti 75 let ali več, ki so prejemali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo na osnovi platine, večja (45,7 % oziroma 28,6 %) kot pri 39 bolnikih v starosti 75 let ali več, ki so prejemali samo kemoterapijo na osnovi platine (35,9 % oziroma 20,5 %).

Pri bolnikih z operabilnim NSCLC so v študiji AEGEAN poročali o nekaterih razlikah glede varnosti med starejšimi (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki. Podatki o varnosti pri bolnikih, starih 75 let ali več, so omejeni na skupno 86 bolnikov v obeh terapevtskih skupinah. Pogostnost resnih neželenih učinkov je bila večja pri bolnikih, starih 75 let ali več, ki so prejemali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo, kot pri bolnikih, ki so prejemali le kemoterapijo (26,5 % v primerjavi z 10,8 %).

Pogostnost prenehanja uporabe katerega koli raziskovanega zdravila zaradi neželenih učinkov je bila večja pri bolnikih, starih 75 let ali več, ki so prejemali zdravilo IMFINZI v kombinaciji s kemoterapijo, kot pri bolnikih, ki so prejemali le kemoterapijo (16,3 % v primerjavi z 8,1 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Informacij o prevelikem odmerjanju durvalumaba ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov in simptomov neželenih učinkov in nemudoma je treba uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.