Verquvo 10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Verquvo 10 mg
Zdravilo Verquvo je indicirano za zdravljenje simptomatskega kroničnega srčnega popuščanja pri odraslih bolnikih z zmanjšanim iztisnim deležem levega prekata, ki so stabilni po nedavni dekompenzaciji srčnega popuščanja, zaradi katere je bilo potrebno i.v. zdravljenje (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Vericigvat se daje v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje srčnega popuščanja.
Pred uvedbo vericigvata je treba poskrbeti za optimizacijo volemije in zdravljenja z diuretiki v okviru stabilizacije bolnika po dekompenzaciji, predvsem pri bolnikih z zelo visokimi koncentracijami NT-proBNP (glejte poglavje 5.1).
Priporočeni začetni odmerek je 5 mg vericigvata enkrat na dan. Odmerek je treba podvojiti po približno 2 tednih, da se doseže ciljni vzdrževalni odmerek 10 mg enkrat na dan, če bolnik odmerek dobro prenaša.
Za bolnike s simptomatsko hipotenzijo v zadnjih 4 tednih je priporočeni začetni odmerek 2,5 mg vericigvata enkrat na dan. Odmerek je treba podvojiti približno vsaka 2 tedna, da se doseže ciljni vzdrževalni odmerek 10 mg enkrat na dan, če bolnik odmerek dobro prenaša.
Če bolniki zdravilo slabše prenašajo (simptomatska hipotenzija ali padec sistoličnega krvnega tlaka pod 90 mmHg), je priporočljivo začasno zmanjšati odmerek vericigvata ali prekiniti zdravljenje z njim (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenja z vericigvatom se ne sme uvesti pri bolnikih s sistoličnim krvnim tlakom < 100 mmHg (glejte poglavje 4.4).
Izpuščeni odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko se spomni, vendar isti dan, ko je pozabil vzeti odmerek. Bolnik ne sme vzeti dveh odmerkov vericigvata isti dan.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z ocenjeno glomerulno filtracijo (oGF) ≥ 15 ml/min/1,73 m2 (brez dialize) odmerka ni treba prilagajati. Zdravljenje z vericigvatom se ne priporoča pri bolnikih z oGF < 15 ml/min/1,73 m2 ob uvedbi zdravljenja ali pri bolnikih, ki so na dializi (glejte poglavji 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Zdravljenja z vericigvatom se ne priporoča pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost vericigvata pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Kliničnih podatkov ni na voljo. V predkliničnih študijah so opazili neželene učinke na rast kosti (glejte poglavje 5.3).
Način uporabe
Zdravilo Verquvo je za peroralno uporabo; treba ga je jemati s hrano (glejte poglavje 5.2).
Zdrobljene tablete
Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti celih tablet, se lahko tablete zdravila Verquvo tik pred uporabo zdrobijo in zmešajo z vodo (glejte poglavje 5.2).
-
preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
-
sočasna uporaba drugih spodbujevalcev topne gvanilat-ciklaze (sGC, soluble guanylate cyclase), kot je riocigvat (glejte poglavje 4.5)
Simptomatska hipotenzija
Vericigvat lahko povzroči simptomatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.5) sočasne uporabe ne priporoča.
Okvara ledvic
Bolnikov z oGF < 15 ml/min/1,73 m2 ob uvedbi zdravljenja in bolnikov, ki so na dializi, niso proučevali, zato se zdravljenja z vericigvatom pri teh bolnikih ne priporoča (glejte poglavji 5.2).
Okvara jeter
Bolnikov s hudo okvaro jeter niso proučevali, zato se zdravljenja z vericigvatom pri teh bolnikih ne priporoča (glejte poglavji 5.2).
Pomožne snovi
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Farmakodinamske interakcije
Sočasna uporaba vericigvata z učinkovinami, ki vplivajo na hemodinamiko, je imela le aditivni učinek (glejte poglavji 4.8).
Drugi spodbujevalci topne gvanilat-ciklaze (sGC)
Zdravilo Verquvo je kontraindicirano pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo druge spodbujevalce topne gvanilat-ciklaze (sGC), kot je riocigvat (glejte poglavje 4.3).
Zaviralci PDE5
Dodajanje enkratnih odmerkov sildenafila (25, 50 ali 100 mg) večkratnim odmerkom vericigvata (10 mg) enkrat na dan pri zdravih preskušancih je bilo v primerjavi z uporabo samega vericigvata povezano z dodatnim znižanjem krvnega tlaka v sedečem položaju za največ 5,4 mmHg (sistolični/diastolični krvni tlak, srednji arterijski tlak [MAP, mean arterial pressure]). Pri uporabi različnih odmerkov sildenafila niso opazili trenda, odvisnega od odmerka.
Sočasna uporaba ni bila povezana s klinično pomembnim učinkom na izpostavljenost (AUC in Cmax) pri nobenem od zdravil.
Sočasne uporabe vericigvata in zaviralcev PDE5, kot je sildenafil, pri bolnikih s srčnim popuščanjem niso proučevali, zato se zaradi možnega povečanega tveganja za simptomatsko hipotenzijo sočasne uporabe ne priporoča (glejte poglavje 4.4.)
Acetilsalicilna kislina
Uporaba enkratnega odmerka vericigvata (15 mg) pri zdravih preskušancih ni vplivala na učinek acetilsalicilne kisline (500 mg) na čas krvavitve ali agregacijo trombocitov. Čas krvavitve ali agregacija trombocitov se pri zdravljenju samo z vericigvatom (15 mg) nista spremenila.
Sočasna uporaba acetilsalicilne kisline ni bila povezana s klinično pomembnim učinkom na izpostavljenost vericigvatu (vrednosti AUC in Cmax).
Varfarin
Uporaba večkratnih odmerkov vericigvata (10 mg) enkrat na dan pri zdravih preskušancih ni spremenila učinka enkratnega odmerka varfarina (25 mg) na protrombinski čas in aktivnosti faktorjev II, VII in X.
Sočasna uporaba ni bila povezana s klinično pomembnim učinkom na izpostavljenost (AUC in Cmax) pri nobenem od zdravil.
Kombinacija sakubitrila/valsartana
Dodajanje večkratnih odmerkov vericigvata (2,5 mg) večkratnim odmerkom sakubitrila/valsartana (97/103 mg) pri zdravih preskušancih ni imelo dodatnega učinka na krvni tlak v sedečem položaju v primerjavi z dajanjem samega sakubitrila/valsartana.
Sočasna uporaba ni bila povezana s klinično pomembnim učinkom na izpostavljenost (AUC in Cmax) pri nobenem od zdravil.
Organski nitrati
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov vericigvata, povečanih na 10 mg enkrat na dan, ni pomembno spremenila učinkov kratko in dolgo delujočih nitratov (nitroglicerin v pršilu in izosorbidmononitrat [ISMN]) na krvni tlak v sedečem položaju pri bolnikih z boleznijo koronarnih arterij. Bolniki s srčnim popuščanjem so sočasno uporabo kratko delujočih nitratov dobro prenašali. Izkušnje s sočasno uporabo vericigvata in dolgo delujočih nitratov pri bolnikih s srčnim popuščanjem so omejene (glejte poglavje 4.4).
Farmakokinetične interakcije
Vericigvat se pri ljudeh izloča po več poteh. Glavna pot je glukuronidacija z UGT1A9 in UGT1A1 in vericigvat ne vpliva na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).
Zaviralci UGT1A9/1A
Vericigvat se presnavlja z UGT1A9 in UGT1A1. Zaviralci teh UGT lahko povečajo izpostavljenost vericigvatu.
Pri sočasni uporabi vericigvata in mefenaminske kisline (šibek do zmeren zaviralec UGT1A9) niso opazili nobenega klinično pomembnega učinka na izpostavljenost vericigvatu.
Zaradi pomanjkanja ustreznih zaviralcev, v kliničnih študijah medsebojnega delovanja zdravil niso preskušali močne inhibicije UGT1A9 ali kombinirane UGT1A9/1A1. Klinični učinki sočasne uporabe vericigvata in teh zdravil niso znani.
Sočasna uporaba z zdravili, ki zvišujejo vrednost pH v želodcu
Sočasno zdravljenje z zdravili, ki zvišujejo vrednost pH v želodcu, kot so zaviralci protonske črpalke (omeprazol), antagonisti receptorjev H2 ali antacidi (aluminijev hidroksid/magnezijev hidroksid), ni vplivalo na izpostavljenost vericigvatu, če je bolnik s srčnim popuščanjem vericigvat jemal skupaj s hrano v skladu z navodili (glejte poglavje 4.2).
Zdravila brez pomembnih interakcij
Sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na eno ali več poti izločanja vericigvata, nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko vericigvata.
Klinično pomembnega učinka na izpostavljenost vericigvatu niso opazili, če so vericigvat dajali sočasno s ketokonazolom (zaviralec CYP in prenašalcev po več poteh) ali rifampicinom (induktor UGT, CYP in prenašalcev po več poteh).
Klinično pomembnega učinka na izpostavljenost midazolamu (substrat CYP3A) ali digoksinu (substrat P-gp) pri sočasni uporabi vericigvata s temi zdravili niso opazili.
Nosečnost
Podatkov o uporabi vericigvata pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja pri odmerkih, toksičnih za mater (glejte poglavje 5.3). Iz previdnosti se vericigvata ne sme uporabljati pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Podatkov o prisotnosti vericigvata v materinem mleku, učinkih na dojenega otroka ali učinkih na nastajanje mleka ni. Vericigvat je prisoten v mleku doječih podgan. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oziroma začasno prekiniti zdravljenje z vericigvatom, pri čemer je treba upoštevati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu vericigvata na plodnost pri ljudeh. V študiji pri samcih in samicah podgan niso ugotovili učinkov vericigvata na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Vericigvat ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotičnost.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali pri zdravljenju z vericigvatom, je bila hipotenzija (16,4 %).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Varnost vericigvata so ocenili v študiji faze III (VICTORIA), v katero je bilo skupaj vključenih
2.519 bolnikov, zdravljenih z vericigvatom (do 10 mg enkrat na dan) (glejte poglavje 5.1). Povprečno trajanje izpostavljenosti vericigvatu je bilo 1 leto, najdaljša izpostavljenost pa je bila 2,6 leta.
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi vericigvata v kliničnih študijah, so navedeni v spodnji preglednici; razdeljeni so po organskih sistemih (MedDRA) in po pogostnosti. Pogostnost učinkov je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do
< 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000).
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organskisistem po MedDRA | zelo pogosti | pogosti |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija | |
| Bolezni živčevja | omoticaglavobol | |
| Žilne bolezni | Hipotenzija | |
| Bolezni prebavil | navzea dispepsija bruhanjegastro-ezofagealna refluksna bolezen |
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipotenzija
Med trajanjem študije VICTORIA je bilo povprečno znižanje sistoličnega krvnega tlaka približno od 1 do 2 mmHg večje pri bolnikih, ki so prejemali vericigvat, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. V tej študiji so o hipotenziji poročali pri 16,4 % bolnikov, zdravljenih z vericigvatom, v primerjavi s 14,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. To vključuje tudi ortostatsko hipotenzijo, o kateri so poročali pri 1,3 % bolnikov, zdravljenih z vericigvatom, v primerjavi z 1,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. O simptomatski hipotenziji so poročali pri 9,1 % bolnikov, zdravljenih z vericigvatom, in 7,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Hipotenzija je bila opredeljena kot resen neželeni dogodek pri 1,2 % bolnikov, zdravljenih z vericigvatom, in 1,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Verquvo 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni srca, drugi vazodilatatorji za zdravljenje koronarne ishemije, oznaka ATC: C01DX22
Mehanizem delovanja
Vericigvat je spodbujevalec topne gvanilat-ciklaze (sGC). Srčno popuščanje je povezano s slabšo sintezo dušikovega oksida (NO) in zmanjšano aktivnostjo njegovega receptorja, sGC. Pomanjkanje cikličnega gvanozinmonofosfata (cGMP, cyclic guanosine monophosphate), ki izvira iz inaktivnosti sGC, prispeva k miokardni in žilni disfunkciji. Vericigvat odpravi relativno pomanjkanje v signalni poti NO-sGC-cGMP tako, da neposredno spodbuja sGC, neodvisno od NO in v sinergiji z njim, s čimer poveča ravni znotrajceličnega cGMP, kar lahko izboljša tako miokardno kot žilno funkcijo.
Farmakodinamični učinki
Farmakodinamični učinki vericigvata so skladni z načinom delovanja spodbujevalca sGC in povzročijo sprostitev gladkih mišic in vazodilatacijo.
V 12-tedenski, s placebom nadzorovani študiji za ugotavljanje odmerka (SOCRATES-REDUCED) pri bolnikih s srčnim popuščanjem so ugotovili, da je vericigvat povzročil od odmerka odvisno zmanjšanje koncentracije NT-proBNP, ki je biomarker za srčno popuščanje, v primerjavi s placebom, ko je bil dodan k standardnemu zdravljenju . V študiji VICTORIA je bilo ocenjeno zmanjšanje od izhodiščne vrednosti NT-proBNP v 32. tednu večje pri bolnikih, ki so prejemali vericigvat, v primerjavi s placebom (glejte poglavje Klinična učinkovitost in varnost).
Elektrofiziologija srca
V namenski študiji QT pri bolnikih s stabilno boleznijo koronarnih arterij dajanje 10 mg vericigvata ni klinično pomembno podaljšalo intervala QT, tj. največje povprečno podaljšanje intervala QTcF ni preseglo 6 ms (zgornja meja 90 % IZ < 10 ms).
Klinična učinkovitost in varnost
Klinično učinkovitost in varnost vericigvata so ocenili v randomizirani, s placebom nadzorovani, dvojno slepi multicentrični študiji z vzporednimi skupinami in s sledenjem na podlagi dogodkov (VICTORIA). V študiji so primerjali vericigvat in placebo pri 5.050 odraslih bolnikih s simptomatskim kroničnim srčnim popuščanjem (razred II–IV po NYHA), iztisnim deležem levega prekata (LVEF,) manj kot 45 % in po epizodi poslabšanja srčnega popuščanja. Poslabšanje kroničnega srčnega popuščanja je bilo opredeljeno kot hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja v 6 mesecih pred randomizacijo ali ambulantno zdravljenje z i.v. diuretiki zaradi srčnega popuščanja v 3 mesecih pred randomizacijo.
Bolniki so bili zdravljeni do ciljnega vzdrževalnega odmerka vericigvata 10 mg enkrat na dan ali z ustreznim odmerkom placeba v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja srčnega popuščanja.
Zdravljenje so začeli z odmerkom 2,5 mg vericigvata enkrat na dan in ga povečevali v približno
2-tedenskih intervalih do 5 mg enkrat na dan in nato do 10 mg enkrat na dan, če je bolnik odmerek prenašal. Po približno 1 letu je 89 % bolnikov, zdravljenih z vericigvatom, in 91 % bolnikov, ki so
prejemali placebo, prejemalo ciljni odmerek 10 mg kot dodatek k drugim načinom zdravljenja srčnega popuščanja.
Primarni opazovani dogodek je bil čas do prvega dogodka, sestavljenega iz kardiovaskularne smrti ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja. Mediana spremljanja primarnega opazovanega dogodka je bila 11 mesecev. Bolniki, ki so prejemali vericigvat, so se zdravili povprečno od 1 do 2,6 let.
Povprečna starost proučevane populacije je bila 67 let; skupaj 1.596 (63 %) bolnikov, zdravljenih z vericigvatom, je bilo starih 65 let in več, 783 (31 %) bolnikov, zdravljenih z vericigvatom, pa 75 let in več. Ob randomizaciji je bilo 58,9 % bolnikov razvrščenih v razred II po NYHA, 39,7 % bolnikov v razred III po NYHA, 1,3 % bolnikov pa v razred IV po NYHA. Povprečna vrednost LVEF je bila 28,9 %, približno polovica vseh bolnikov je imela LVEF < 30 % in 14,3 % bolnikov je imelo LVEF
med 40 % in 45 %. Stanja, o katerih so najpogosteje poročali v anamnezi, so poleg srčnega popuščanja vključevala hipertenzijo (79 %), koronarno bolezen (58 %), hiperlipidemijo (57 %), sladkorno bolezen (47 %), atrijsko fibrilacijo (45 %) in miokardni infarkt (42 %). Ob randomizaciji je bila povprečna vrednost oGF 62 ml/min/1,73 m2 (88 % bolnikov > 30 ml/min/1,73 m2; 10 % bolnikov
≤ 30 ml/min/1,73 m2). 67 % bolnikov v študiji VICTORIA je bilo vključenih v 3 mesecih po hospitalizaciji zaradi srčnega popuščanja; 17 % jih je bilo vključenih v 3 do 6 mesecih po hospitalizaciji zaradi srčnega popuščanja in 16 % jih je bilo vključenih v 3 mesecih po ambulantnem zdravljenju z i.v. diuretiki. Mediana ravni NT-proBNP ob randomizaciji je bila 2.816 pg/ml.
Ob izhodišču je bilo več kot 99 % bolnikov zdravljenih z drugimi zdravili za srčno popuščanje, kar je vključevalo antagoniste receptorjev beta (93 %), zaviralce angiotenzinske konvertaze (ACE,) ali zaviralce receptorjev angiotenzina II (ARB) (73 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptorjev (MRA) (70 %), kombinacijo zaviralca angiotenzinskih receptorjev in zaviralca neprilizina (ARNI,) (15 %), ivabradin (6 %), vsadne srčne defibrilatorje (28 %) in biventrikularne srčne spodbujevalnike (15%). 91 % bolnikov je bilo zdravljenih z 2 ali več zdravili za srčno popuščanje (antagonist adrenergičnih receptorjev beta, kateri koli zaviralec renin-angiotenzinskega sistema [RAS] ali MRA), 60 % bolnikov pa je bilo zdravljenih z vsemi tremi. 3 % bolnikov je prejemalo zaviralec natrij-glukoznega prenašalnega sistema 2 (SGLT2 inhibitor).
Vericigvat je bil na podlagi analize časa do dogodkov boljši od placeba pri zmanjšanju tveganja za kardiovaskularno smrt ali hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja. Med študijo je bilo zmanjšanje absolutnega tveganja na letni ravni (ARR, absolute risk reduction) pri uporabi vericigvata 4,2 % v primerjavi s placebom. To pomeni, da bi bilo treba 24 bolnikov zdraviti povprečno 1 leto, da bi preprečili 1 primarni opazovani dogodek. Učinek zdravljenja je odražal zmanjšanje tveganja za kardiovaskularno smrt, hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja, umrljivost zaradi vseh vzrokov ali hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja in skupnega števila hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja (glejte preglednico 2 in sliko 1).
Preglednica 2: Učinek zdravljenja za primarni sestavljeni opazovani dogodek, njegove komponente in sekundarne opazovane dogodke
| vericigvat N = 2.526 | placebo N = 2.524 | primerjava zdravljenja | |
| n (%)[letni %1] | n (%)[letni %1] | razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ)2[letna ARR %]4 | |
| Primarni opazovani dogodek | |||
| Sestavljen opazovani dogodek (kardiovaskularna smrt ali hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja5) | 897 (35,5)[33,6] | 972 (38,5)[37,8] | 0,90 (0,82; 0,98)p = 0,0193[4,2] |
| kardiovaskularna smrt | 206 (8,2) | 225 (8,9) | |
| hospitalizacija zaradisrčnega popuščanja | 691 (27,4) | 747 (29,6) | |
| Sekundarni opazovani dogodki | |||
| Kardiovaskularna smrt | 414 (16,4)[12,9] | 441 (17,5)[13,9] | 0,93 (0,81; 1,06) |
| Hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja | 691 (27,4)[25,9] | 747 (29,6)[29,1] | 0,90 (0,81; 1,00) |
| Sestavljen opazovani dogodek (smrtnost zaradi vseh vzrokov ali hospitalizacija zaradisrčnega popuščanja5) | 957 (37,9)[35,9] | 1.032 (40,9)[40,1] | 0,90 (0,83; 0,98) |
| Skupno število hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja(prvih in ponovnih) | 1.223[38,3] | 1.336[42,4] | 0,91 (0,84; 0,99)6 |
1 skupno število bolnikov z dogodkom na 100 bolnikov-let s tveganjem
2 razmerje ogroženosti (vericigvat glede na placebo) in interval zaupanja iz Coxovega modela
3 iz log-rank testa. Vrednost p velja samo za razmerje ogroženosti in ne za ARR na letni ravni.
4 zmanjšanje absolutnega tveganja na letni ravni, izračunano kot razlika (placebo–vericigvat) letnega %
5 Za bolnike z več dogodki se šteje le prvi dogodek, ki je prispeval k sestavljenemu opazovanemu dogodku.
6 razmerje ogroženosti (vericigvat glede na placebo) in interval zaupanja iz Andersen-Gillovega modela
N = število bolnikov v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT, intent-to-treat); n = število bolnikov z dogodkom
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja za primarni sestavljeni opazovani dogodek: čas do prvega pojava kardiovaskularne smrti ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja
| kumulativna incidenca | vericigvat- placeborazmerje ogroženosti (95 % IZ)0,90 (0,82; 0,98)p = 0,019meseci od randomizacije |
Število bolnikov
| vericigvat | 2526 | 2099 | 1621 | 1154 | 826 | 577 | 348 | 125 | 1 | 0 |
| placebo | 2524 | 2053 | 1555 | 1097 | 772 | 559 | 324 | 110 | 0 | 0 |
Glede vpliva na izide so proučili širok nabor demografskih značilnosti, značilnosti bolezni ob izhodišču in uporabo sočasnih zdravil ob izhodišču. Rezultati primarnega sestavljenega opazovanega dogodka so bili na splošno skladni med podskupinami. Rezultati izbranih vnaprej določenih analiz podskupin so prikazani na sliki 2.
Slika 2: Primarni sestavljeni opazovani dogodek (čas do prvega pojava kardiovaskularne smrti ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja) – izbrane podskupine vnaprej določenih analiz
| % skupne populacije | vericigvat n (%) | placebo n (%) | razmerje ogroženosti(95-% IZ) | ||
| NT-proBNP ob izhodišču po kvartilih(pg/ml) | |||||
| Q1 (≤ 1 556)Q2 (> 1 556 do ≤ 2 816)Q3 (> 2 816 do ≤ 5 314)Q4 (> 5 314) | 23,823,823,723,8 | 128 (21,4)165 (26,9)213 (36,3)355 (57,6) | 161 (26,7)201 (34,1)257 (41,9)302 (51,6) | 0,78 (0,62; 0,99)0,73 (0,60; 0,90)0,82 (0,69; 0,99)1,16 (0,99; 1,35) | |
| iztisni delež ob presejanju1. skupina | |||||
| < 35 %≥ 35 % | 68,631,1 | 637 (36,9)255 (32,2) | 703 (40,4)265 (34,0) | 0,88 (0,79; 0,97)0,96 (0,81; 1,14) | |
| iztisni delež ob presejanju2. skupina | |||||
| < 40 %≥ 40 % | 85,514,3 | 773 (35,8)119 (33,2) | 851 (39,4)117 (32,3) | 0,88 (0,80; 0,97)1,05 (0,81; 1,36) | |
| oGF ob izhodišču (ml/min/1,73 m2) | |||||
| ≤ 30> 30 do ≤ 60> 60 | 10,041,946,2 | 143 (55,2)392 (37,2)346 (29,8) | 128 (51,8)455 (42,8)372 (31,7) | 1,06 (0,83; 1,34)0,84 (0,73; 0,96)0,92 (0,80; 1,07) | |
| starostna skupina 1 (leta) | |||||
| < 65≥ 65 | 37,162,9 | 290 (31,3)607 (37,9) | 348 (36,7)624 (39,6) | 0,81 (0,70; 0,95)0,94 (0,84; 1,06) | |
| starostna skupina 2 (leta) | |||||
| < 75≥ 75 | 69,031,0 | 579 (33,3)318 (40,5) | 669 (38,4)303 (38,7) | 0,84 (0,75; 0,94)1,04 (0,88; 1,21) | |
| skupaj | 100,0 | 897 (35,5) | 972 (38,5) | 0,90 (0,82; 0,98) | |
| vericigvat <– v korist –> placebo | |||||
Bolniki z zelo visoko vrednostjo NT-proBNP morda niso povsem stabilizirani in potrebujejo dodatno optimizacijo stanja volemije in zdravljenje z diuretiki (glejte poglavji 4.2).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Verquvo za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje popuščanja levega prekata (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Splošni uvod
Vericigvat ima od časa neodvisno farmakokinetiko z majhno do zmerno variabilnostjo, če se jemlje s hrano. Pri zdravih prostovoljcih je farmakokinetika sorazmerna z odmerkom in nekoliko manjša od sorazmernosti z odmerkom pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Vericigvat se kopiči v plazmi do
155 – 171 % in doseže farmakokinetično stanje dinamičnega ravnovesja po približno 6 dneh. Povprečni populacijski farmakokinetični parametri vericigvata v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s srčnim popuščanjem so povzeti v preglednici 3. Ocenjena izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja je pri bolnikih s srčnim popuščanjem približno 20 % večja kot pri zdravih prostovoljcih.
Preglednica 3: Geometrijska sredina parametrov plazemske farmakokinetike v stanju dinamičnega ravnovesja (CV %) na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modela za odmerek 2,5 mg, 5 mg ali 10 mg vericigvata pri bolnikih s srčnim popuščanjem (n = 2.321)
| Farmakokinetični parametri | 2,5 mg | 5 mg | 10 mg |
| Cmax (µg/l) | 120 (29,0) | 201 (29,0) | 350 (29,0) |
| AUC (µg•h/l) | 2.300 (33,9) | 3.850 (33,9) | 6.680 (33,9) |
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost vericigvata je pri jemanju s hrano visoka (93 %). Biološka uporabnost (AUC) in maksimalne koncentracije v plazmi (Cmax) peroralno uporabljene zdrobljene tablete vericigvata, zmešane z vodo, so primerljive z AUC in Cmax cele tablete (glejte poglavje 4.2).
Učinek hrane
Uporaba vericigvata z visokokaloričnim obrokom z visoko vsebnostjo maščob poveča vrednost Tmax za približno 1 uro (na tešče) do približno 4 ure (po obroku), zmanjša farmakokinetično variabilnost in poveča izpostavljenost vericigvatu za 19 % (AUC) oz. 9 % (Cmax) pri 5 mg tableti in za 44 % (AUC) oz. 41 % (Cmax) pri 10 mg tableti v primerjavi z uporabo na tešče. Podobne rezultate so dobili, ko so vericigvat dajali z obrokom z nizko vsebnostjo maščob in visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov. Zato je zdravilo Verquvo treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Povprečni volumen porazdelitve vericigvata v stanju dinamičnega ravnovesja pri zdravih preiskovancih je približno 44 l. Vezava vericigvata na beljakovine v plazmi je približno 98 %, pri čemer je glavna komponenta za vezavo serumski albumin. Okvara ledvic ali jeter ne vpliva na vezavo vericigvata na beljakovine v plazmi.
Biotransformacija
Glavna pot biotransformacije vericigvata je glukuronidacija, pri kateri nastane N-glukuronid, ki je farmakološko neaktiven in je glavna z zdravilom povezana komponenta v plazmi, kar predstavlja
72 % skupne vrednosti AUC, povezane z zdravilom, pri čemer izhodiščni vericigvat predstavlja 28 % skupne vrednosti AUC, povezane z zdravilom. N-glukuronidacijo katalizira pretežno UGT1A9, pa tudi UGT1A1. Presnova prek CYP je manj pomembna pot očistka (< 5 %).
Glede na nizko do zmerno variabilnost vericigvata med posamezniki niso proučevali možnega učinka genetskega polimorfizma povezanega z UGT (glejte preglednico 3). S titriranjem vericigvata se ublaži klinični vpliv možnih sprememb v izpostavljenosti (glejte poglavje 4.2).
Izločanje
Vericigvat je zdravilo z majhnim očistkom (1,6 l/h pri zdravih preskušancih). Razpolovni čas je približno 20 ur pri zdravih preiskovancih in 30 ur pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Po peroralni uporabi [14C]-vericigvata pri zdravih preiskovancih se je približno 53 % odmerka izločilo z urinom (pretežno v obliki N-glukluronida) in 45 % odmerka z blatom (pretežno v obliki vericigvata, verjetno zaradi izločanja N-glukuronida v žolč, čemur sledi hidroliza s črevesno mikrofloro nazaj v vericigvat).
Posebne populacije
Okvara ledvic
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic, ki niso potrebovali dialize, se je povprečna izpostavljenost (AUC) vericigvatu povečala za 5 %, 13 % oziroma 20 % v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Te razlike v izpostavljenosti niso klinično pomembne.
Farmakokinetike vericigvata pri bolnikih z oGF < 15 ml/min/1,73 m2 ob uvedbi zdravljenja in bolnikih, ki so na dializi, niso proučevali (glejte poglavji 4.4).
V namenski klinični farmakološki študiji pri sicer zdravih preiskovancih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic je bila povprečna izpostavljenost vericigvatu (nevezana AUC, normalizirana glede na telesno maso) po enkratnem odmerku v primerjavi z zdravimi kontrolnimi preiskovanci večja za 8 %, 73 % oziroma 143 %.
Očitno neskladje med vplivom okvare ledvic na izpostavljenost vericigvatu med namensko klinično farmakološko študijo in analizo pri bolnikih s srčnim popuščanjem bi lahko pripisali razlikam v zasnovi in velikosti študij.
Okvara jeter
Pri preiskovancih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) niso opazili pomembnega povečanja izpostavljenosti (nevezana AUC); povprečna izpostavljenost vericigvatu je bila za 21 % večja kot pri zdravih preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) je bila povprečna izpostavljenost vericigvatu približno 47 % večja v primerjavi z
zdravimi preiskovanci z normalnim delovanjem jeter. Farmakokinetike vericigvata niso proučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) (glejte poglavji 4.4).
Vpliv starosti, telesne mase, spola, etnične pripadnosti, rase in izhodiščne vrednosti NT-proBNP Rezultati integrirane populacijske farmakokinetične analize vericigvata pri bolnikih s srčnim popuščanjem so pokazali, da starost (23–98 let), telesna masa, spol, etnična pripadnost, rasa in izhodiščna vrednost NT-proBNP niso imeli klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko vericigvata (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Študij z vericigvatom pri pediatričnih bolnikih še niso izvedli. Ocena medsebojnega delovanja zdravil in vitro
Vericigvat je substrat za UGT1A9 in UGT1A1 (glejte poglavje 4.5). Študije in vitro kažejo, da vericigvat in njegov N-glukuronid pri klinično pomembnih koncentracijah nista ne zaviralca glavnih izooblik CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4) ali izooblik UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6,
1A9, 2B4 in 2B7) ne induktorja CYP1A2, 2B6 in 3A4.
Vericigvat je substrat prenašalcev P-glikoproteina (P-gp) in beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP, breast cancer resistance protein) in ni substrat organskega kationskega prenašalca (OCT1, organic cation transporter) ali organskih anionskih prenašalnih polipeptidov (OATP1B1, OATP1B3). Vericigvat in njegov N-glukuronid v klinično pomembnih koncentracijah nista zaviralca prenašalcev zdravila, vključno s P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 in MATE2K.
Ti podatki na splošno kažejo, da ni verjetno, da bi vericigvat vplival na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati teh encimov ali prenašalcev.
