Zdravilo BOTOX je indicirano za zdravljenje:

Nevroloških bolezni:

Zdravilo BOTOX je indicirano za simptomatsko zdravljenje:

• fokalne spastičnosti gležnja in stopala pri ambulantnih pediatričnih bolnikih s cerebralno paralizo, starih dve leti ali več, kot dodatek k rehabilitacijski terapiji;

• fokalne spastičnosti zapestja in rok pri odraslih bolnikih po možganski kapi;

• fokalne spastičnosti gležnja in stopala pri odraslih bolnikih po možganski kapi (glejte poglavje 4.4);

• blefarospazma, hemifacialnega spazma in s tem povezanih fokalnih distonij;

• cervikalne distonije (spastičnega tortikolisa);

• ublažitev simptomov kronične migrene pri odraslih, ki izpolnjujejo merila (glavoboli ≥15 dni na mesec, od katerih je najmanj 8 dni migrenskih), pri bolnikih, ki se ne odzivajo ustrezno na profilaktična zdravila proti migreni ali jih ne prenašajo (glejte poglavje 4.4).

  Bolezni sečnega mehurja:

• idiopatskega prekomerno aktivnega sečnega mehurja s simptomi urinske inkontinence, tiščanja in pogostega uriniranja pri odraslih bolnikih, ki se ne odzivajo ustrezno na antiholinergična zdravila ali jih ne prenašajo;

• urinske inkontinence pri odraslih z nevrogeno prekomerno aktivnim detruzorjem, ki se kaže v nevrogenem sečnem mehurju, zaradi stabilne poškodbe subcervikalne hrbtenjače ali multiple skleroze.

  Bolezni kože in kožnih priveskov:

• trajne hude primarne hiperhidroze pazduhe, ki vpliva na vsakodnevne dejavnosti in se ne odziva na lokalno zdravljenje.

Odmerjanje

Enote botulinskega toksina pri različnih zdravilih niso medsebojno zamenljive. Odmerki, priporočeni v Allerganovih enotah, se razlikujejo od odmerkov drugih zdravil z učinkovino botulinskega toksina.

Kronično migreno mora diagnosticirati nevrolog in tudi zdravilo BOTOX se sme aplicirati izključno pod nadzorom nevrologa, ki je specializiran za zdravljenje kronične migrene.

Starejši bolniki

Za uporabo pri starejših bolnikih ni potrebna prilagoditev odmerka. Začetni odmerek mora biti skladen z najnižjim priporočenim odmerkom za posamezno indikacijo. Pri ponovnih injiciranjih je priporočljivo uporabiti najnižji priporočeni odmerek z najdaljšim klinično indiciranim intervalom med posameznimi injiciranji. Starejše bolnike, ki imajo obsežno anamnezo in sočasno jemljejo še druga zdravila, je treba zdraviti previdno. Obstajajo omejeni klinični podatki pri bolnikih, starejših od 65 let, ki so se zdravili z zdravilom BOTOX zaradi spastičnosti zgornjega in spodnjega uda po možganski kapi. Več informacij je na voljo v poglavjih 4.4, 4.8 in 5.1.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila pri indikacijah, ki niso opisane za pediatrično populacijo v poglavju 4.1, nista bili dokazani. Priporočila za odmerjanje ni mogoče podati za druge indikacije, razen za pediatrično fokalno spastičnost, povezano s cerebralno paralizo. Za to indikacijo smejo zdravilo BOTOX dajati le zdravniki, ki imajo izkušnje z ocenjevanjem in zdravljenjem pediatrične fokalne spastičnosti in kot del strukturiranega programa rehabilitacije.

Trenutno razpoložljivi podatki za pediatrične populacije so opisani v poglavjih 4.2, 4.4, 4.8 in 5.1, kot je prikazano v spodnji tabeli.

• Blefarospazem/hemifacialni spazem

• Cervikalna distonija

• Fokalna spastičnost pri pediatričnih bolnikih

• Primarna hiperhidroza pazduhe

• Nevrogena prekomerna aktivnost detruzorja pri pediatrični populaciji

• Prekomerno aktiven sečni mehur pri pediatrični populaciji

Pomembne informacije:

Če med enim postopkom injiciranja uporabite različne velikosti vial z zdravilom BOTOX, pazite, da boste pri pripravi določenega števila enot na 0,1 ml uporabili pravilno količino raztopine za redčenje. Količina raztopine za redčenje pri zdravilu BOTOX s 50 Allerganovimi enotami, BOTOX s 100 Allerganovimi enotami in BOTOX z 200 Allerganovimi enotami se razlikuje. Vsaka brizga mora biti ustrezno označena.

Zdravilo BOTOX morate pripraviti s sterilno fiziološko raztopino brez konzervansov (0,9 % raztopino natrijevega klorida za injiciranje). V brizgo povlecite ustrezno količino raztopine za redčenje (glejte spodnjo tabelo z navodili za redčenje).

To zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo; morebitno neuporabljeno raztopino je treba zavreči.

Za navodila za uporabo, rokovanje z vialami in odstranitev vial glejte poglavje 6.6.

Tabela za redčenje zdravila BOTOX v vialah s 50, 100 in 200 Allerganovimi enotami za vse indikacije z izjemo bolezni sečnega mehurja:

Prekomerno aktiven sečni mehur:

Zaradi priročne priprave je priporočljivo uporabiti vialo s 100 enotami ali dve viali s po 50 enotami. Navodila za redčenje dveh vial s 50 enotami:

• Dve viali s po 50 enotami zdravila BOTOX pripravite vsako s po 5 ml sterilne fiziološke raztopine brez konzervansov (0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje) in ju nežno premešajte.

• Povlecite po 5 ml iz vsake viale v eno 10 ml brizgo.

  Tako boste imeli 10 ml brizgo, napolnjeno s skupno 100 enotami pripravljenega zdravila BOTOX. Raztopino uporabite takoj po pripravi v brizgi. Neuporabljeno fiziološko raztopino zavrzite.

  Navodila za redčenje viale s 100 enotami:

• Vialo s 100 enotami zdravila BOTOX pripravite z 10 ml sterilne fiziološke raztopine brez konzervansov (0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje) in jo nežno premešajte.

• Povlecite 10 ml iz viale v 10 ml brizgo.

  Tako boste imeli 10 ml brizgo, napolnjeno s skupno 100 enotami pripravljenega zdravila BOTOX. Raztopino uporabite takoj po pripravi v brizgi. Neuporabljeno fiziološko raztopino zavrzite.

  Navodila za redčenje viale z 200 enotami:

• Vialo z 200 enotami zdravila BOTOX pripravite z 8 ml sterilne fiziološke raztopine brez konzervansov (0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje) in jo nežno premešajte.

• Povlecite 4 ml iz viale v 10 ml brizgo.

• Dokončajte pripravo tako, da v 10 ml brizgo dodate 6 ml sterilne fiziološke raztopine brez konzervansov (0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje) in vse skupaj nežno premešate.

  Tako boste imeli 10 ml brizgo, napolnjeno s skupno 100 enotami pripravljenega zdravila BOTOX. Raztopino uporabite takoj po pripravi v brizgi. Neuporabljeno fiziološko raztopino zavrzite.

  Zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo; morebitno neuporabljeno pripravljeno zdravilo je treba zavreči.

  Urinska inkontinenca zaradi nevrogeno prekomerno aktivnega detruzorja:

  Zaradi priročne priprave je priporočljivo uporabiti vialo z 200 enotami ali dve viali s po 100 enotami.

  Navodila za redčenje štirih vial s po 50 enotami:

• Štiri viale s po 50 enotami zdravila BOTOX, pripravite vsako s 3 ml sterilne fiziološke raztopine brez konzervansov (0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje) in jih nežno premešajte.

• Povlecite 3 ml iz prve viale in 1 ml iz druge viale v eno 10 ml brizgo.

• Povlecite 3 ml iz tretje viale in 1 ml iz četrte viale v drugo 10 ml brizgo.

• Povlecite preostala 2 ml iz druge in četrte viale v tretjo 10 ml brizgo.

• Dokončajte pripravo tako, da v vsako od treh 10 ml brizg dodate po 6 ml sterilne fiziološke raztopine brez konzervansov (0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje) in vse skupaj nežno premešate. Tako boste imeli tri 10 ml brizge, napolnjene s skupno 200 enotami pripravljenega zdravila BOTOX.

  Raztopino uporabite takoj po pripravi v brizgi. Neuporabljeno fiziološko raztopino zavrzite.

  Navodila za redčenje dveh vial s 100 enotami:

• Dve viali s po 100 enotami zdravila BOTOX pripravite vsako s 6 ml sterilne fiziološke raztopine brez konzervansov (0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje) in ju nežno premešajte.

• Povlecite 4 ml iz vsake viale v vsako od dveh 10 ml brizg.

• Preostala 2 ml iz vsake viale povlecite v tretjo 10 ml brizgo.

• Pripravo dokončajte tako, da dodate 6 ml sterilne fiziološke raztopine brez konzervansov (0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje) v vsako od treh 10 ml brizg in nežno premešajte.

  Tako boste imeli tri 10 ml brizge, napolnjene s skupno 200 enotami pripravljenega zdravila BOTOX. Raztopino uporabite takoj po pripravi v brizgi. Neuporabljeno fiziološko raztopino zavrzite.

  Navodila za redčenje viale z 200 enotami:

• Vialo z 200 enotami zdravila BOTOX pripravite s 6 ml sterilne fiziološke raztopine brez konzervansov (0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje) in jo nežno premešajte.

• Povlecite 2 ml iz viale v vsako od treh 10 ml brizg.

• Dokončajte pripravo tako, da v vsako od 10 ml brizg dodate 8 ml sterilne fiziološke raztopine brez konzervansov (0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje) in vse skupaj nežno premešate.

  Tako boste imeli tri 10 ml brizge, napolnjene s skupno 200 enotami pripravljenega zdravila BOTOX. Raztopino uporabite takoj po pripravi v brizgi. Neuporabljeno fiziološko raztopino zavrzite.

  Način uporabe

  Glejte podrobna navodila za vsako od spodaj opisanih indikacij.

  Zdravilo BOTOX smejo aplicirati samo zdravniki z ustreznimi kvalifikacijami ter strokovnim znanjem o zdravljenju in uporabi zahtevane opreme.

  Za vse indikacije niso bile določene splošno veljavne optimalne ravni odmerkov in število mest injiciranja v mišico. V takih primerih mora posamezne režime zdravljenja določiti zdravnik. Optimalne ravni odmerkov določite s titriranjem, vendar pa ne smete preseči priporočenega največjega odmerka.

  NEVROLOŠKE BOLEZNI:

  Fokalna spastičnost spodnjega uda pri pediatričnih bolnikih

  Priporočena igla: Primerno velika sterilna igla. Dolžino igle je treba določiti glede na

  lokacijo in globino mišice.

  Navodila za apliciranje: Priporočljiva je lokalizacija prizadetih mišic s tehnikami, kot so

  elektromiografsko (EMG) vodenje igle, stimulacija živcev ali ultrazvok. Pred injiciranjem se lahko v skladu z lokalno prakso uporabi lokalna anestezija ali lokalna anestezija v kombinaciji z minimalno ali zmerno sedacijo. Varnost in učinkovitost zdravila BOTOX pri zdravljenju otroške spastičnosti nista bili ocenjeni v splošni anesteziji ali globoki sedaciji/analgeziji.

  Naslednji diagram prikazuje mesta injiciranja za spastičnost spodnjih okončin pri otrocih:

  Priporočeni odmerek: Priporočeni odmerek za zdravljenje spastičnosti spodnjih okončin pri

  otrocih je 4 enote/kg do 8 enot/kg telesne mase, razdeljene med prizadete mišice.

  Odmerjanje zdravila BOTOX v mišice pri otroški spastičnosti spodnjih okončin:

  Injicirane mišice	BOTOX 4enote/kg* (največje število enot na mišico)	BOTOX 8enote/kg** (največje število enot na mišico)	Število mest injiciranja
  Obvezne mišice gležnja Gastrocnemius medial	1 enota/kg (37,5 enot)	2 enoti/kg (75 enot)	2
  Lateralna glava mišice Gastrocnemius	1 enota/kg (37,5 enot)	2 enoti/kg (75 enot)	2
  Soleus	1 enota/kg (37,5 enot)	2 enoti/kg (75 enot)	2
  Tibialis Posterior	1 enota/kg (37,5 enot)	2 enoti/kg (75 enot)	2

  * ni presegel skupnega odmerka 150 enot

  ** ni presegel skupnega odmerka 300 enot

  Največji skupni odmerek: Skupni odmerek zdravila BOTOX, ki ga dajemo na cikel zdravljenja v

  spodnje okončine, ne sme presegati 8 enot/kg telesne mase ali 300 enot, kar koli je manj. Če lečeči zdravnik meni, da je to primerno, je treba razmisliti o ponovnem injiciranju, ko se klinični učinek prejšnjega injiciranja zmanjša, vendar ne prej kot 12 tednov po predhodnem injiciranju. Pri zdravljenju obeh spodnjih okončin skupni odmerek v 12- tedenskem intervalu ne sme presegati 10 enot/kg telesne mase ali 340 enot.

  Dodatne informacije: Zdravljenje z zdravilom BOTOX ni namenjeno nadomestitvi običajnih

  režimov rehabilitacije. Klinično izboljšanje je običajno opazno v prvih dveh tednih po injiciranju. Zdravljenje je treba ponoviti, ko se klinični učinek predhodnega injiciranja zmanjša, vendar ne pogosteje kot vsake tri mesece.

  Fokalna spastičnost zgornjega uda, povezana z možgansko kapjo, pri odraslih

  Priporočena igla: Sterilna igla velikosti 25, 27 ali 30. Dolžino igle določite glede na

  lokacijo in globino mišice.

  Navodila za apliciranje: Morda bo koristna lokalizacija prizadetih mišic z elektromiografskim

  vodenjem ali stimulacijo živcev oz. ultrazvočnimi tehnikami. Če uporabite več mest injiciranja, ima zdravilo BOTOX lahko enakomernejši stik z oživčenimi deli mišice, kar je še posebej koristno pri velikih mišicah.

  Naslednji diagram prikazuje mesta injiciranja za zdravljenje spastičnosti zgornjega uda pri odraslih:

  Opponens pollicis

  (skrito)

  Lumbrikalne/interosalne mišice

  Priporočeni odmerek: Priporočeni odmerek za zdravljenje spastičnosti zgornjega uda pri

  odraslih je do 240 enot, razdeljenih med prizadete mišice, kot je navedeno v naslednji tabeli. Največji odmerek pri enem zdravljenju je 240 enot.

  Natančen odmerek in število mest injiciranja je treba prilagoditi posamezniku na podlagi velikosti, števila in lokacije zadevnih mišic, stopnje spastičnosti, prisotnosti lokalne oslabelosti mišic ter odziva bolnika na predhodno zdravljenje.

  Mišica	Priporočeni odmerek; število mest
  PodlaketPronator quadratus	10–50 enot; 1 mesto
  ZapestjeFlexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris	15–60 enot; 1–2 mesti10–50 enot; 1–2 mesti
  Prsti/rokaFlexor digitorum profundus Flexor digitorum sublimis/superficialis Lumbrikalne mišice*Interosalne mišice*	15–50 enot; 1–2 mesti15–50 enot; 1–2 mesti5–10 enot; 1 mesto5–10 enot; 1 mesto
  PalecAdductor pollicis Flexor pollicis longus Flexor pollicis brevisOpponens pollicis	20 enot; 1–2 mesti20 enot; 1–2 mesti5–25 enot; 1 mesto5–25 enot; 1 mesto

  * Pri injiciranju v lumbrikalne in/ali interosalne mišice je priporočeni največji odmerek 50 enot na roko.

  Dodatne informacije: V nadzorovanih kliničnih študijah se je bolnike spremljalo 12 tednov po

  posameznem zdravljenju. Do izboljšanja mišičnega tonusa je prišlo v dveh tednih, največji učinek pa je bil na splošno opažen v štirih do šestih tednih. V odprti nadaljevalni študiji se je večini bolnikov ponovno

  injiciralo zdravilo v intervalu od 12 do 16 tednov, ko se je učinek na mišični tonus zmanjšal. Ti bolniki so prejeli do štiri injekcije z največjim kumulativnim odmerkom 960 enot v 54 tednih. Ko se učinek predhodnega injiciranja zmanjša, se lahko aplicira ponovne odmerke, če lečeči zdravnik presodi, da je to ustrezno, vendar ne prej kot 12 tednov po predhodnem injiciranju. Stopnja in vzorec spastičnosti mišic v času ponovnega injiciranja lahko zahtevata spremembe odmerka zdravila BOTOX ter mišic, v katere se bo zdravilo injiciralo. Uporabiti je treba najmanjši še učinkovit odmerek.

  Fokalna spastičnost spodnjega uda, povezana z možgansko kapjo, pri odraslih

  Priporočena igla: Sterilna igla velikosti 25, 27 ali 30. Dolžino igle določite glede na

  lokacijo in globino mišice.

  Navodila za apliciranje: Morda bo koristna lokalizacija prizadetih mišic z elektromiografskim

  vodenjem ali tehnikami stimulacije živcev. Če uporabite več mest injiciranja, ima zdravilo BOTOX lahko enakomernejši stik z oživčenimi deli mišice, kar je še posebej koristno pri velikih mišicah.

  Naslednji diagram prikazuje mesta injiciranja za zdravljenje spastičnosti spodnjega uda pri odraslih:

  Priporočeni odmerek: Priporočeni odmerek za zdravljenje spastičnosti spodnjega uda pri

  odraslih, ki zajema gleženj in stopalo, je 300 do 400 enot, razdeljenih na do 6 mišic kot je navedeno v spodnji tabeli. Priporočeni največji odmerek pri enem zdravljenju je 400 enot.

  Odmerjanje zdravila BOTOX na mišico pri zdravljenju spastičnosti spodnjega uda pri odraslih:

  Mišica	Priporočeni odmerek Skupni odmerek; število mest
  GastrocnemiusMedialna glava Lateralna glava	75 enot; 3 mesta75 enot; 3 mesta
  Soleus	75 enot; 3 mesta
  Tibialis posterior	75 enot; 3 mesta
  Flexor hallucis longus	50 enot; 2 mesta
  Flexor digitorum longus	50 enot; 2 mesta
  Flexor digitorum brevis	25 enot; 1 mesto

  Dodatne informacije: Ko se klinični učinek predhodnega injiciranja zmanjša, se lahko aplicira

  ponovne odmerke, če lečeči zdravnik presodi, da je to ustrezno, vendar ne prej kot 12 tednov po predhodnem injiciranju.

  Blefarospazem/hemifacialni spazem

  Priporočena igla: Sterilna igla velikosti 27–30/0,40–0,30 mm.

  Navodila za apliciranje: Elektromiografsko vodenje ni potrebno.

  Priporočeni odmerek: Začetni priporočen odmerek je 1,25–2,5 enote v medialno in lateralno

  orbikularno očesno mišico zgornje veke in lateralno orbikularno očesno mišico spodnje veke. Zdravilo se lahko injicira tudi v dodatna mesta v območju obrvi, lateralne orbikularne mišice in v območju zgornjega dela obraza, če krči na teh območjih ovirajo vid.

  Največji skupni odmerek: Začetni odmerek ne sme preseči 25 enot na oko. Pri zdravljenju

  blefarospazma skupni odmerek ne sme preseči 100 enot vsakih 12 tednov.

  Dodatne informacije: Če se izognete injiciranju v bližini mišice levator palpebrae superioris,

  lahko zmanjšate možnost za pojav zapletov s ptozo. Če se izognete injiciranju v medialno mišico spodnje veke in s tem zmanjšate difuzijo v spodnjo poševno mišico, lahko zmanjšate možnost za pojav zapletov z diplopijo. Naslednji diagrami prikazujejo možna mesta injiciranja:

  Začetni učinek injiciranja je na splošno mogoče opaziti v treh dneh, največji pa je teden do dva po zdravljenju. Učinek vsakega zdravljenja traja približno tri mesece, potem pa je treba po potrebi postopek ponoviti. Če je bil odziv po začetnem zdravljenju nezadosten, bo morda treba pri ponovnih zdravljenjih odmerek povečati do dvakratnega odmerka. Vendar pa se z injiciranjem več kot 5 enot na mesto doseže le malo dodatnih koristi. Običajno tudi zdravljenje, pogosteje kot vsake tri mesece, ne zagotavlja dodatne prednosti.

  Bolnike s hemifacialnim spazmom ali boleznimi VII. živca morate zdraviti kot bolnike z enostranskim blefarospazmom, pri čemer lahko po potrebi zdravilo injicirate še v druge prizadete mišice obraza (npr. zygomaticus major, orbicularis oris).

  Cervikalna distonija

  Priporočena igla: Igla ustrezne velikosti (običajno velikosti 25–30/0,50–0,30 mm).

  Navodila za apliciranje: Med kliničnimi preskušanji zdravljenja cervikalne distonije so zdravilo

  BOTOX običajno injicirali v sternokleidomastoidno mišico, levator scapulae, scalene, splenius capitis, semispinalis, longissimus in/ali trapezne mišice. Ta seznam ni izčrpen, saj je lahko prizadeta katera koli od mišic, ki nadzorujejo položaj glave in zato zahteva zdravljenje.

  Pri izbiranju ustreznega odmerka je treba upoštevati dejavnike, kot sta mišična masa in stopnja hipertrofije ali atrofije. Pri cervikalni distoniji se lahko vzorci aktiviranja mišic spontano spremenijo, ne da bi to spremenilo klinično sliko distonije.

  V primeru težav pri izoliranju posameznih mišic je treba izvesti injiciranje ob pomoči elektromiografije.

  Priporočeni odmerek: Pri prvem zdravljenju ne smete injicirati več kot 200 enot, pri nadaljnjih

  zdravljenjih pa lahko odmerek prilagodite glede na predhodni odziv.

  Med začetnim nadzorovanim kliničnim preskušanjem za ugotavljanje varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila pri zdravljenju cervikalne distonije so bili uporabljeni odmerki pripravljenega zdravila BOTOX od 140 do 280 enot. Pri zadnjih študijah so bili uporabljeni odmerki od 95 do 360 enot (pri čemer je bil približen povprečni odmerek 240 enot). Tako kot pri vsakem zdravljenju z zdravili morate tudi tukaj pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s tem zdravilom, začeti z najnižjim učinkovitim odmerkom. Na posamezno mesto lahko injicirate največ 50 enot. V sternomastoidno mišico lahko injicirate največ 100 enot. Zaradi zmanjševanja pojava disfagije v sternomastoidno mišico zdravila ne smete injicirati dvostransko.

  Največji skupni odmerek: Na nobenem mestu ne smete preseči skupnega odmerka 300 enot.

  Optimalno število mest injiciranja je odvisno od velikosti mišice. Intervali zdravljenja, krajši od 10 tednov, niso priporočljivi.

  Dodatne informacije: Klinično izboljšanje je običajno opazno v prvih dveh tednih po

  injiciranju. Največji klinični koristni učinek je običajno opazen približno šest tednov po injiciranju. Trajanje koristnega učinka, o katerem so poročali med kliničnim preskušanjem, je bilo zelo različno (od 2 do 33 tednov), običajno trajanje pa je bilo približno 12 tednov.

  Kronična migrena

  Priporočena igla: Sterilna igla velikosti 30, 0,5 palca (12,7 mm).

  Navodila za apliciranje:

  Injekcije je treba razdeliti na 7 določenih območij glave/vratu, kot je navedeno v spodnji tabeli. Pri bolnikih z zelo debelimi mišicami vratu bo morda treba na območju vratu uporabiti iglo dolžine 1 palec (25,4 mm). Z izjemo mišice procerus, v katero se injicira na 1 mestu (na sredini), je treba v vse mišice injicirati zdravilo dvostransko, pri čemer je ena polovica števila mest injiciranja na levi, druga polovica pa na desni strani glave in vratu. Če je bolečina na določenih mestih večja, se lahko izvede dodatna injiciranja na eno ali obe strani v največ 3 določene skupine mišic (occipitalis, temporalis in trapezius), in sicer do največjega odmerka na mišico, kot je navedeno v spodnji tabeli.

  Naslednji diagrami prikazujejo mesta injiciranja:

  1. Nagubalka obrvi: 5 enot na vsako stran

  2. Procerus: 5 enot (eno mesto)

  3. Frontalis: 10 enot na vsako stran

10 enot na vsako stran

Naslednji diagrami prikazujejo priporočene skupine mišic, v katere je mogoče po potrebi dodatno injicirati zdravilo:

Priporočeni odmerek: Od 155 do 195 enot injiciranih intramuskularno kot 0,1 ml (5 enot)

injekcije v 31 do 39 mest.

Odmerjanje zdravila BOTOX na mišico pri zdravljenju kronične migrene:

*1 IM mesto injiciranja = 0,1 ml = 5 enot zdravila BOTOX

**Dvostransko porazdeljen odmerek

Dodatne informacije: Priporočeni razpored zdravljenja je vsakih 12 tednov.

BOLEZNI SEČNEGA MEHURJA:

Bolniki v času zdravljenja ne smejo imeti okužbe sečil.

1–3 dni pred zdravljenjem, na dan zdravljenja in 1–3 dni po zdravljenju naj bolnik prejema preventivno antibiotike.

Priporoča se, da bolniki najmanj 3 dni pred postopkom injiciranja prekinejo zdravljenje z antitrombotiki. Bolnike, ki jemljejo antikoagulantna zdravila, je treba ustrezno zdraviti, da se zmanjša tveganje za krvavitve.

Pri zdravljenju urinske inkontinence morajo zdravilo BOTOX aplicirati zdravniki, ki imajo izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem bolezni sečnega mehurja (npr. urologi in uroginekologi).

Prekomerno aktiven sečni mehur

Priporočena igla: Uporabite lahko upogljiv ali togi citoskop. Pred začetkom injiciranja

injekcijsko iglo napolnite (pripravite) s približno 1 ml pripravljenega zdravila BOTOX (odvisno od dolžine igle), da odstranite morebiten zrak.

Navodila za apliciranje: Pred injiciranjem lahko uporabite vkapavanje razredčenega lokalnega

anestetika v mehur, s sedacijo ali brez nje, odvisno od tega, kakšna je lokalna praksa. Če uporabite vkapavanje lokalnega anestetika, morate pred naslednjimi koraki postopka, mehur izprazniti in sprati s sterilno fiziološko raztopino.

Pripravljeno zdravilo BOTOX (100 enot/10 ml) injicirajte v mišico detruzor prek upogljivega ali togega citoskopa, pri čemer se izogibajte trigonuma in fundusa. Mehur napolnite z zadostno količino fiziološke raztopine, da zagotovite ustrezno vizualizacijo injekcij, vendar pazite, da ni preveč napihnjen.

Iglo vstavite približno 2 mm v detruzor in zdravilo injicirajte v 20 mest, razmaknjenih približno 1 cm, v vsako po 0,5 ml (skupaj 10 ml) (glejte spodnjo sliko). Nazadnje injicirajte približno 1 ml sterilne fiziološke raztopine, s čimer zagotovite, da se aplicira celotni odmerek. Po injiciranju fiziološke raztopine, ki ste jo uporabljali za vizualizacijo stene sečnega mehurja, ne odstranite z dreniranjem, da boste lahko pred odhodom bolnikov s klinike preverili, ali lahko izpraznijo mehur. Bolnika opazujte najmanj 30 minut po injiciranju in vse dokler ne gre spontano na vodo.

vrh mehurja mesta injiciranja

fundus

odpiranje levega sečevoda trigonum

Priporočeni odmerek: Priporočeni odmerek je 100 enot zdravila BOTOX kot 0,5 ml (5 enot)

injekcije na 20 mestih v detruzor.

Dodatne informacije: Do kliničnega izboljšanja običajno pride v 2 tednih. Ko se klinični učinek

predhodnega injiciranja zmanjša (povprečno trajanje v 3. fazi kliničnih študij je bilo 166 dni [~24 tednov] na podlagi zahteve bolnika za ponovno zdravljenje), vendar ne prej kot 3 mesece od predhodnega injiciranja v sečni mehur, lahko zdravilo bolnikom znova injicirate.

Urinska inkontinenca zaradi nevrogeno prekomerno aktivnega detruzorja

Priporočena igla: Uporabite lahko upogljiv ali togi citoskop. Pred začetkom injiciranja

injekcijsko iglo napolnite (pripravite) s približno 1 ml (odvisno od dolžine igle), da odstranite morebiten zrak.

Navodila za apliciranje: Pred injiciranjem lahko uporabite vkapavanje razredčenega lokalnega

anestetika v mehur (s sedacijo ali brez nje) ali splošno anestezijo, odvisno od tega, kakšna je lokalna praksa. Če uporabite vkapavanje lokalnega anestetika, morate pred naslednjimi koraki postopka mehur izprazniti in sprati s sterilno fiziološko raztopino.

Pripravljeno zdravilo BOTOX (200 enot/30 ml) injicirajte v mišico detruzor prek upogljivega ali togega citoskopa, pri čemer se izogibajte trigonuma in fundusa. Mehur napolnite z zadostno količino fiziološke raztopine, da zagotovite ustrezno vizualizacijo injekcij, vendar pazite, da ni preveč napihnjen.

Iglo vstavite približno 2 mm v detruzor in zdravilo injicirajte v 30 mest, razmaknjenih približno 1 cm, v vsako po 1 ml (skupaj 30 ml) (glejte zgornjo sliko). Nazadnje injicirajte približno 1 ml sterilne fiziološke raztopine, s čimer zagotovite, da se aplicira celotni odmerek. Po injiciranju morate fiziološko raztopino, ki ste jo uporabili za vizualizacijo stene sečnega mehurja, odstraniti z dreniranjem. Bolnika morate opazovati še najmanj 30 minut po injiciranju.

Priporočeni odmerek: Priporočeni odmerek je 200 enot zdravila BOTOX kot 1 ml (~6,7 enot)

injekcije na 30 mestih v detruzor.

Dodatne informacije: Do kliničnega izboljšanja na splošno pride v 2 tednih. Ko se klinični

učinek predhodnega injiciranja zmanjša (povprečno trajanje v 3. fazi

kliničnih študij je bilo 256–295 dni (~36-42 tednov) za zdravilo BOTOX z 200 enotami), na podlagi zahteve bolnikov za ponovno zdravljenje, vendar ne prej kot 3 mesece od predhodnega injiciranja v sečni mehur, lahko zdravilo bolnikom znova injicirate.

BOLEZNI KOŽE IN KOŽNIH PRIVESKOV:

Primarna hiperhidroza pazduhe

Priporočena igla: Sterilna igla velikosti 30.

Navodila za apliciranje: Območje hiperhidroze lahko definirate z uporabo standardnih tehnik

obarvanosti, npr. z Minorjevim škrob-jodnim testom.

Priporočeni odmerek: 50 enot zdravila BOTOX se injicira intradermalno, enakomerno

porazdeljeno na več mest znotraj hiperhidroznega območja posamezne pazduhe, razmaknjenih približno 1–2 cm.

Največji skupni odmerek: Uporaba odmerkov, večjih od 50 enot na pazduho, ni priporočljiva.

Injiciranja ne smete ponoviti pogosteje kot vsakih 16 tednov (glejte poglavje 5.1).

Dodatne informacije: Klinično izboljšanje je običajno opazno v prvem tednu po injiciranju. Ko

se zmanjša klinični učinek predhodnega injiciranja, se lahko aplicira ponovni odmerek zdravila BOTOX, če tako presodi lečeči zdravnik.

VSE INDIKACIJE:

Če prvo zdravljenje ni uspešno, tj. da v enem mesecu po injiciranju ni večjega kliničnega izboljšanja glede na prvotno stanje, je treba izvesti:

• klinično preverjanje delovanja toksina v injiciranih mišicah, ki lahko zajema elektromiografsko preiskavo pri specialistu;

• analizo vzrokov za neučinkovanje, npr. neustrezna izbira mišic za injiciranje, nezadosten odmerek, slaba tehnika injiciranja, videz fiksne kontrakture, prešibke antagonistične mišice, nastanek protiteles, ki nevtralizirajo toksin;

• ponovno oceno primernosti zdravljenja z botulinskim toksinom tipa A.

• Če se po prvem zdravljenju ne pojavi noben neželeni učinek, izvedite drugo zdravljenje, kot sledi:

i) prilagodite odmerek, pri čemer upoštevajte analizo neučinkovanja predhodnega zdravljenja; ii) uporabite EMG; in iii) med dvema zaporednima zdravljenjema imejte tri mesečni interval.

Če ponovno zdravljenje ni učinkovito ali je njegov učinek zmanjšan, je treba uporabiti alternativne metode zdravljenja.

Pri zdravljenju odraslih bolnikov, tudi pri zdravljenju večih indikacij, najvišji kumulativni odmerek ne sme presegati 400 enot, v 12-tedenskem intervalu.

Zdravilo BOTOX je kontraindicirano pri:

• posameznikih z znano preobčutljivostjo na botulinski toksin tipa A ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• prisotnosti okužbe na enem ali več predlaganih mestih injiciranja.

  Zdravilo BOTOX pri zdravljenju bolezni sečnega mehurja je kontraindicirano tudi pri:

• bolnikih, ki imajo v času zdravljenja okužbo sečil;

• bolnikih z akutno retencijo urina v času zdravljenja, ki ne izvajajo rutinsko kateterizacije;

• bolnikih, ki niso pripravljeni ali ne morejo po zdravljenju začeti izvajati kateterizacije, če bi bilo to potrebno.

Priporočenih odmerkov in pogostosti apliciranja zdravila BOTOX ne smete preseči, saj bi lahko prišlo do potencialno prevelikega odmerjanja, pretirane oslabelosti mišic, širjenja toksina stran od mesta injiciranja ter nastajanja protiteles, ki nevtralizirajo toksin. Začetni odmerek pri zdravljenju bolnikov, ki še niso bili zdravljeni s tem zdravilom, mora biti skladen z najnižjim priporočenim odmerkom za posamezno indikacijo.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Zdravniki, ki predpisujejo zdravljenje, in bolniki se morajo zavedati, da se lahko neželeni učinki pojavijo tudi, če je bolnik predhodna injiciranja dobro prenesel, zato je pri vsakem injiciranju potrebna previdnost.

Poročali so o neželenih učinkih, povezanih s širjenjem toksina na mesta, oddaljena od mesta injiciranja (glejte poglavje 4.8), ki so včasih povzročili celo smrt, pri čemer so bili nekateri primeri povezani z disfagijo, pljučnico in/ali hudo slabotnostjo. Simptomi se ujemajo z mehanizmom delovanja botulinskega toksina in se je o njih poročalo v nekaj urah do več tednih po injiciranju. Tveganje za simptome je verjetno največje pri bolnikih, ki imajo osnovna stanja in bolezni, zaradi katerih so bolj podvrženi tem simptomom, vključno z otroki ter odraslimi, ki se zdravijo za spastičnost in to z visokimi odmerki.

Pri bolnikih, ki se zdravijo s terapevtskimi odmerki, se lahko pojavi tudi pretirana oslabelost mišic.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom BOTOX je treba razmisliti o prednostih in slabostih zdravljenja za posameznega bolnika.

Tudi po injiciranju v druga mesta, zunaj cervikalnih mišic, so poročali o disfagiji (glejte poglavje 4.4.

»cervikalna distonija«).

Pri bolnikih s subkliničnimi ali kliničnimi dokazi za okvarjene nevromuskularne prenose, npr. miastenijo gravis ali Lambert-Eatonovim sindromom, pri bolnikih z boleznimi periferne motorične nevropatije (npr. z amiotrofično lateralno sklerozo ali motorično nevropatijo) in pri bolnikih z osnovnimi nevrološkimi motnjami smete zdravilo BOTOX uporabiti samo zelo previdno in ob strogem nadzoru bolnikov. Taki bolniki so lahko bolj občutljivi na snovi kot je zdravilo BOTOX, tudi v terapevtskih odmerkih, zaradi česar lahko pride do prekomerne oslabelosti mišic in povečanega tveganja za klinično pomembne sistemske učinke, vključno s hudo disfagijo in težavami z dihanjem.

Zdravilo, ki vsebuje botulinski toksin, pri teh bolnikih uporabljajte pod nadzorom specialista in samo, če ocenite, da koristi zdravljenja odtehtajo tveganje. Bolnike, pri katerih sta se v preteklosti že pojavili disfagija in aspiracija, zdravite zelo previdno.

Bolnike ali negovalce morate opozoriti, naj v primeru težav s požiranjem, govorom ali dihanjem, takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Tako kot pri vsakem zdravljenju, ki lahko pretežno sedečim bolnikom omogoči obnovitev aktivnosti, je treba take bolnike opozoriti, da se aktivnosti lotijo postopoma.

Pred apliciranjem zdravila BOTOX se morate seznaniti z ustrezno anatomijo in morebitnimi spremembami v anatomiji zaradi predhodnih kirurških posegov ter se izogniti injiciranju v ranljive anatomske strukture.

Po apliciranju zdravila BOTOX v bližini prsnega koša so poročali o pnevmotoraksu, povezanim s postopkom injiciranja. Pri injiciranju v bližini pljuč, zlasti pljučnih kril ali drugih ranljivih anatomskih struktur, morate biti zelo previdni.

Pri bolnikih, ki so prejeli injekcije zdravila BOTOX »off label« (za druge namene oziroma izven odobrenih indikacij) – neposredno v žleze slinavke, območje jezika in žrela, požiralnik in trebuh, so poročali o hudih neželenih učinkih, vključno s smrtnimi izidi. Pri nekaterih bolnikih je bila že predhodno prisotna disfagija ali huda izčrpanost.

O hudih in/ali takojšnjih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo, serumsko boleznijo, urtikarijo, edemom mehkega tkiva in dispnejo, so poročali le redko. Nekatere od teh reakcij, o katerih so poročali, so se pojavile po samostojni uporabi zdravila BOTOX ali po uporabi skupaj z drugimi zdravili, ki jih je mogoče povezati s podobnimi reakcijami. Če pride do takšne reakcije, je treba nadaljnje injiciranje zdravila BOTOX opustiti in takoj začeti ustrezno zdravljenje, na primer z adrenalinom. Poročali so o enem primeru anafilaksije, pri kateri je bolnik umrl, potem ko so mu injicirali zdravilo BOTOX, neustrezno razredčeno s 5 ml 1 % lidokaina.

Kot pri vsakem injiciranju lahko tudi tukaj pride do poškodb, povezanih s samim postopkom. Pri injiciranju lahko pride do lokalne okužbe, bolečine, vnetja, parestezije, hipoestezije, občutljivosti, otekanja, eritema in/ali krvavitve/podplutb. Bolečina in/ali strah zaradi igle lahko povzroči vazovagalne odzive, npr. sinkopo, hipotenzijo itd.

Če zdravilo BOTOX uporabite v prisotnosti vnetja na enem ali več predlaganih mestih injiciranja ali kadar je prisotna prekomerna oslabelost ali atrofija v ciljni mišici, bodite previdni. Previdni bodite tudi, če zdravilo BOTOX uporabite za zdravljenje bolnikov z boleznimi periferne motorične nevropatije (npr. z amiotrofično lateralno sklerozo ali motorično nevropatijo).

Po apliciranju zdravila BOTOX so poročali tudi o neželenih učinkih, povezanih s srčnožilnim sistemom, vključno z aritmijo in miokardnim infarktom, od katerih so bili nekateri s smrtnim izidom. Pri nekaterih od teh bolnikov so bili prisotni dejavniki tveganja, vključno s srčnožilno boleznijo.

Poročali so o novih ali ponovljenih epileptičnih napadih, običajno pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ki so bili že predhodno nagnjeni k tem pojavom. Natančna povezava med temi dogodki in injiciranjem botulinskega toksina ni bila ugotovljena. Primeri med otroci, o katerih se je poročalo, so bili večinoma pri bolnikih s cerebralno paralizo, zdravljenih zaradi spastičnosti.

Če telo proizvaja protitelesa, ki nevtralizirajo botulinski toksin tipa A, lahko to zmanjša učinkovitost zdravljenja z zdravilom BOTOX, tako da inaktivira biološko aktivnost toksina. Rezultati nekaterih študij kažejo, da lahko injiciranje zdravila BOTOX v krajših intervalih ali večjih odmerkih poveča verjetnost za nastajanje protiteles. Kadar je ustrezno, lahko verjetnost za nastajanje protiteles zmanjšate tako, da injicirate najmanjši še učinkovit odmerek v najdaljših klinično indiciranih intervalih med posameznimi injiciranji.

Klinična nihanja med ponovljeno uporabo zdravila BOTOX (kot pri vseh botulinskih toksinih) so lahko posledica različnih postopkov priprave vial, intervalov injiciranja, mišic, v katere se injicira zdravilo, in nekoliko različnih vrednosti učinkovitosti glede na uporabljeno metodo biološkega testiranja.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Uporaba pri otrocih

Varnost in učinkovitost zdravila BOTOX pri indikacijah, ki niso opisane za pediatrično populacijo v poglavju 4.8).

V nekaj redkih primerih so poročali o smrti (včasih povezani z aspiracijsko pljučnico) pri otrocih s hudo cerebralno paralizo po zdravljenju z botulinskim toksinom, vključno po uporabi »off label« (za druge namene oziroma izven odobrenih indikacij) (npr. v območju vratu). Pri zdravljenju pediatričnih bolnikov s hudo nevrološko izčrpanostjo, disfagijo ali nedavno prebolelo aspiracijsko pljučnico ali boleznijo pljuč bodite zelo previdni. Zdravljenje bolnikov slabega osnovnega zdravja se sme izvesti samo, če se oceni, da potencialne prednosti za posameznega bolnika odtehtajo tveganja.

NEVROLOŠKE BOLEZNI:

Fokalna spastičnost gležnja in stopala, povezana s pediatrično cerebralno paralizo in fokalna spastičnost gležnja, stopala, zapestja in roke pri odraslih bolnikih po možganski kapi

Zdravilo BOTOX je namenjeno za zdravljenje fokalne spastičnosti, ki je bilo raziskano samo v povezavi z običajnimi standardnimi režimi nege in ni namenjeno kot zamenjava za te načine zdravljenja. Zdravilo BOTOX verjetno ne bo učinkovito izboljšalo gibljivosti sklepa, ki je prizadet zaradi fiksne kontrakture.

Zdravila BOTOX ne smete uporabiti pri zdravljenju fokalne spastičnosti zgornjega uda (roke in zapestja) in spodnjega uda (gležnja in stopala) pri odraslih bolnikih po možganski kapi, če ni mogoče pričakovati, da bo zmanjšanje tonusa mišice zagotovilo izboljšanje funkcije (npr. izboljšanje hoje) ali simptomov (npr. zmanjšanje bolečine) oz. da bo zdravilo v pomoč pri negi bolnika. Pri spastičnosti spodnjega uda je lahko izboljšanje aktivne funkcije omejeno, če zdravljenje z zdravilom BOTOX začnete več kot 2 leti po možganski kapi ali pri bolnikih z manj izrazito spastičnostjo gležnja (modificirana Ashworthova lestvica (MAS) < 3).

Pri zdravljenju odraslih bolnikov s spastičnostjo po možganski kapi, pri katerih je povečano tveganje za padec, postopajte previdno.

• Pri uporabi zdravila BOTOX za zdravljenje fokalne spastičnosti zgornjega uda (zapestja in roke) in spodnjega uda (gležnja in stopala) pri starejših bolnikih po možganski kapi s hudo spremljevalno boleznijo postopajte previdno in zdravljenje začnite samo, če ocenite, da korist zdravljenja odtehta potencialno tveganje.

• Zdravilo BOTOX se sme uporabiti za zdravljenje spastičnosti zgornjega in/ali spodnjega uda po možganski kapi samo, če stanje ocenijo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z vodenjem rehabilitacije bolnikov po možganski kapi.

Po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom so poročali o smrti po zdravljenju z botulinskim toksinom (včasih povezani z aspiracijsko pljučnico) in možnim širjenjem toksina stran od mesta injiciranja pri otrocih s spremljevalnimi boleznimi, predvsem s cerebralno paralizo. Glejte opozorila v poglavju 4.4

»Uporaba pri otrocih«.

Blefarospazem

Zmanjšano mežikanje po injiciranju botulinskega toksina v orbikularno mišico lahko privede do izpostavitve roženice, trajnih poškodb epitelija in razjed na roženici, še posebej pri bolnikih z boleznimi

VII. živca. Na predhodno operiranih očesih je treba natančno testirati občutljivost roženice, se izogibati injiciranju v območje spodnje veke, da se prepreči ektropij in intenzivno zdraviti morebitne poškodbe epitelija. Pri tem se lahko uporabi zaščitne kapljice, mazilo, terapevtske mehke kontaktne leče ali zaprtje očesa s prevezo ali drugimi sredstvi.

V mehkih tkivih očesne veke zlahka pride do ekhimoze. To lahko zmanjšate tako, da takoj po injiciranju nežno pritisnete na mesto injiciranja.

Zaradi antiholinergičnega delovanja botulinskega toksina bodite previdni pri zdravljenju bolnikov, pri katerih obstaja tveganje za pojav glavkoma z zaprtim zakotjem, vključno z bolniki z anatomsko ozkimi koti.

Cervikalna distonija

Bolnike s cervikalno distonijo morate seznaniti z možnostjo pojava disfagije, ki je lahko v zelo blagi ali tudi hudi obliki. Disfagija lahko traja dva do tri tedne po injiciranju, poročali pa so tudi že o primerih, ko je trajala do pet mesecev po injiciranju. Posledica disfagije je potencialna nevarnost aspiracije, dispneje in občasno potreba po hranjenju po cevki. V redkih primerih so poročali, da je disfagiji sledila aspiracijska pljučnica in smrt.

Če odmerek, injiciran v sternokleidomastoidno mišico, omejite na manj kot 100 enot, lahko s tem zmanjšate tveganje za pojav disfagije. V skladu s poročili je pri bolnikih z manjšo maso vratnih mišic ali

bolnikih, ki prejmejo dvostranske injekcije v sternokleidomastoidno mišico, tveganje za pojav disfagije večje.

Disfagijo pripisujejo širjenju toksina v mišice požiralnika. Injekcije v mišico levator scapulae povezujejo s povečanim tveganjem za okužbe zgornjih dihal in disfagijo.

Disfagija lahko prispeva k zmanjšanem uživanju hrane in vode ter posledično k izgubi telesne teže in dehidraciji. Pri bolnikih s subklinično disfagijo je lahko tveganje za hujšo disfagijo po injiciranju zdravila BOTOX povečano.

Kronična migrena

Varnost in učinkovitost pri profilaksi glavobolov pri bolnikih z epizodno migreno (glavoboli < 15 dni na mesec) ali kroničnimi glavoboli tenzijskega tipa še nista bili dokazani. Varnosti in učinkovitosti zdravila BOTOX pri bolnikih, ki imajo glavobol zaradi prekomerne uporabe zdravil (sekundarni glavobol) niso preučevali.

BOLEZNI SEČNEGA MEHURJA:

Pri izvajanju cistoskopije je potrebna ustrezna previdnost.

Pri bolnikih, ki ne izvajajo kateterizacije, je treba v 2 tednih po zdravljenju in periodično do 12 tednov, kot je zdravstveno ustrezno, preverjati prostornino urina, ki ostaja v sečnem mehurju po praznjenju. Bolnikom je treba naročiti, naj se v primeru težav s praznjenjem sečnega mehurja obrnejo na zdravnika, saj bo morda potrebna kateterizacija.

Prekomerno aktiven sečni mehur

Moških s prekomerno aktivnim sečnim mehurjem in znaki ali simptomi obstrukcije sečil ne smete zdraviti z zdravilom BOTOX.

Urinska inkontinenca zaradi nevrogeno prekomerno aktivnega detruzorja

Pride lahko do avtonomne disrefleksije, povezane s postopkom. Morda bo potrebna takojšnja zdravniška pomoč.

BOLEZNI KOŽE IN KOŽNIH PRIVESKOV:

Primarna hiperhidroza pazduhe

Preveriti je treba anamnezo in izvesti telesni pregled, po potrebi skupaj z določenimi dodatnimi preiskavami, da se izključi potencialne vzroke sekundarne hiperhidroze (npr. hipertiroidizem, feokromocitom). S tem se boste izognili simptomatskemu zdravljenju hiperhidroze brez diagnosticiranja in/ali zdravljenja osnovne bolezni.

Teoretično je mogoče učinek botulinskega toksina povečati z aminoglikozidnimi antibiotiki oz. spektinomicinom ali z drugimi zdravili, ki vplivajo na nevromuskularne prenose (npr. s sredstvi za nevromuskularno blokiranje).

Učinek apliciranja različnih serotipov botulinskih nevrotoksinov istočasno ali v nekaj mesecih eden za drugim ni znan. Apliciranje drugega botulinskega toksina v času, ko so še prisotni učinki predhodno apliciranega botulinskega toksina, lahko poslabša prekomerno nevromuskularno oslabelost.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. O primerih interakcij kliničnega pomena niso poročali.

Pediatrična populacija

Študij medsebojnega delovanja pri otrocih niso izvedli.

Nosečnost

O uporabi botulinskega toksina tipa A pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila BOTOX ne uporabljajte med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, razen če je to nujno potrebno.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo BOTOX izloča v materino mleko. Uporaba zdravila BOTOX med dojenjem ni priporočljiva.

Plodnost

O učinkih uporabe botulinskega toksina tipa A na plodnost pri ženskah v rodni dobi ni zadostnih podatkov. Študije na samcih in samicah podgan so pokazale zmanjšanje plodnosti (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanje strojev niso izvedli. Vendar lahko zdravilo BOTOX povzroči astenijo, oslabelost mišic, vrtoglavico in motnje vida, kar bi lahko vplivalo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Splošno

V nadzorovanih kliničnih študijah so raziskovalci poročali o neželenih učinkih, za katere so menili, da so povezani z zdravilom BOTOX, pri 35 % bolnikov z blefarospazmom, 28 % bolnikov s cervikalno distonijo, 8 % pediatričnih bolnikov s spastičnostjo, 11 % bolnikov s primarno hiperhidrozo pazduhe, 16 % bolnikov s fokalno spastičnostjo zgornjega uda, povezano z možgansko kapjo, in 15 % bolnikov s fokalno spastičnostjo spodnjega uda, povezano z možgansko kapjo. Pri kliničnem preskušanju zdravljenja prekomerno aktivnega sečnega mehurja so se pri prvem zdravljenju neželeni učinki pojavili pri 26 % bolnikov, pri drugem zdravljenju pa pri 22 % bolnikov. Pri kliničnem preskušanju zdravljenja nevrogene prekomerne aktivnosti detruzorja pri odraslih so se pri prvem zdravljenju neželeni učinki pojavili pri 32 % bolnikov, pri drugem zdravljenju pa pri 18 % bolnikov. Pri prvem zdravljenju pediatrične nevrogene prekomerne aktivnosti detruzorja so se neželeni učinki pojavili pri 6,2 % bolnikov. Pri kliničnem preskušanju zdravljenja kronične migrene so se pri prvem zdravljenju neželeni učinki pojavili pri 26 % bolnikov, pri drugem zdravljenju pa pri 11 % bolnikov.

Na splošno se neželeni učinki pojavijo v prvih nekaj dneh po injiciranju; večinoma so prehodni, lahko pa se zgodi tudi, da trajajo več mesecev, v redkih primerih celo dalj časa.

Lokalna oslabelost mišic je posledica pričakovanega farmakološkega delovanja botulinskega toksina v mišičnem tkivu. Vendar pa so poročali tudi o oslabelosti sosednjih mišic in/ali mišic, oddaljenih od mesta injiciranja.

Kot je mogoče pričakovati pri vsakem postopku injiciranja, lahko pride do lokalne bolečine, vnetja, parestezije, hipoestezije, občutljivosti, otekanja/edema, eritema, lokalne okužbe, krvavitve in/ali podplutb. Bolečina in/ali tesnoba zaradi vboda igle lahko povzroči vazovagalne odzive, vključno s prehodno simptomatsko hipotenzijo in sinkopo. Po injiciranju botulinskega toksina so poročali tudi o pojavu zvišane telesne temperature in gripe.

Neželene učinke razvrščamo v naslednje kategorije glede na pogostost pojavljanja:

V nadaljevanju so navedeni seznami neželenih učinkov, ki se razlikujejo glede na del telesa, v katerega je bilo injicirano zdravilo BOTOX.

NEVROLOŠKE BOLEZNI:

Fokalna spastičnost spodnjega uda pri pediatričnih bolnikih

Fokalna spastičnost zgornjega uda, povezana z možgansko kapjo, pri odraslih

Pri ponovnih odmerkih niso opazili sprememb splošnega varnostnega profila.

Fokalna spastičnost spodnjega uda, povezana z možgansko kapjo, pri odraslih

Pri ponovnih odmerkih niso opazili sprememb splošnega varnostnega profila.

Blefarospazem, hemifacialni spazem in s tem povezane distonije

Cervikalna distonija

Kronična migrena

Stopnja prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov v teh preskušanjih v 3. fazi je bila pri zdravilu BOTOX 3,8 %, pri placebu pa 1,2 %.

BOLEZNI SEČNEGA MEHURJA:

Prekomerno aktiven sečni mehur pri odraslih

*povečana količina urina, ki ostane v sečnem mehurju po uriniranju (PVR-post-void residual urine volume), ki ne zahteva kateterizacije

Neželena učinka, povezana s postopkom, ki sta se pogosto pojavila, sta bila disurija in hematurija.

Pri 6,5 % bolnikih je bila po zdravljenju s 100 enotami zdravila BOTOX opravljena čista intermitentna kateterizacija, medtem ko je bila v skupini, ki je prejela placebo, opravljena pri 0,4 % bolnikih.

Od 1242 bolnikov, ki so sodelovali v kliničnih študijah, primerjanih s placebom, je bilo 41,4 % bolnikov (n = 514) starih ≥ 65 let in 14,7 % (n = 182) starih ≥ 75 let. V teh študijah po zdravljenju z zdravilom BOTOX pri bolnikih starih ≥ 65 let niso opazili splošne razlike v varnostnem profilu v primerjavi z bolniki starimi < 65 let, z izjemo okužbe sečil, ki se je pogosteje pojavila pri starejših kot pa pri mlajših bolnikih, in sicer tako v skupini, ki je prejela zdravilo BOTOX, kot v skupini, ki je prejela placebo.

Pri ponovnih odmerkih niso opazili sprememb splošnega varnostnega profila.

Prekomerno aktiven sečni mehur pri pediatrični populaciji

* neželeni učinek, povezan s samim postopkom

V eni dvojno slepi, randomizirani, multicentrični klinični študiji vzporednih skupin, ki se je izvedla pri 55 bolnikih, starih od 12 do 17 let, so bili neželeni učinki na splošno primerljivi z znanim varnostim profilom pri odraslih bolnikih s prekomerno aktivnim sečnim mehurjem, vendar pa so bolečino v sečnici in trebuhu zabeležili tudi v tej majhni študiji prekomerno aktivnega sečnega mehurja (OAB – overactive bladder) pri pediatričnih bolnikih.

Glejte poglavji 5.1.

Urinska inkontinenca zaradi nevrogeno prekomerno aktivnega detruzorja pri odraslih

* neželeni učinki, povezani s samim postopkom

** povečana količina urina, ki ostane v sečnem mehurju po uriniranju (PVR-post-void residual urine volume), ki ne zahteva kateterizacije

1. neželeni učinki, ki so se pojavili v ključnih kliničnih preskušanjih 2. in 3. faze

2. neželeni učinki, ki so se pojavili v študiji po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom BOTOX 100 enot, pri bolnikih z multiplo sklerozo, pri katerih na začetku niso izvajali kateterizacije

Med kliničnimi preizkušanji so poročali o okužbi sečil pri 49,2 % bolnikov, zdravljenih z 200 enotami zdravila BOTOX in pri 35,7 % bolnikov, ki so prejeli placebo (pri bolnikih z multiplo sklerozo so o tej okužbi poročali pri 53 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z 200 enotami zdravila in 29,3 % bolnikov, ki so prejeli placebo; pri bolnikih s poškodbo hrbtenjače pa pri 45,4 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z 200 enotami zdravila in 41,7 % bolnikov, ki so prejeli placebo). O retenciji urina so poročali pri 17,2 % bolnikov, zdravljenih z 200 enotami zdravila BOTOX in pri 2,9 % bolnikov, ki so prejeli placebo (pri bolnikih z multiplo sklerozo so o tem neželenem učinku poročali pri 28,8 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z 200 enotami zdravila in 4,5 % bolnikov, ki so prejeli placebo; pri bolnikih s poškodbo hrbtenjače pa pri 5,4 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z 200 enotami zdravila in 1,4 % bolnikov, ki so prejeli placebo).

Pri ponovnem odmerjanju niso opazili nobene spremembe v vrsti neželenih učinkov.

Pri bolnikih z multiplo sklerozo (MS), ki so sodelovali v ključnih študijah, niso opazili nobene razlike v letni stopnji poslabšanja multiple skleroze (tj. število dogodkov poslabšanja MS na bolnika na leto) (BOTOX = 0,23, placebo = 0,20), niti je niso opazili v študiji po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom BOTOX 100 enot pri bolnikih z MS, pri katerih na začetku niso izvajali kateterizacije (BOTOX

= 0, placebo = 0,07).

V ključnih študijah, med bolniki, ki pred zdravljenjem niso izvajali kateterizacije zaradi osnovne bolezni, je bilo treba po zdravljenju z 200 enotami zdravila BOTOX kateterizacijo izvesti pri 38,9 % bolnikov, pri bolnikih, ki so prejeli placebo, pa je bilo to potrebno pri 17,3 % bolnikov.

V študiji po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom BOTOX 100 enot, pri bolnikih z MS, pri katerih na začetku niso izvajali kateterizacije, je bilo po zdravljenju s 100 enotami zdravila BOTOX treba kateterizacijo izvesti pri 15,2 % bolnikov, pri bolnikih, ki so prejeli placebo, pa pri 2,6 % bolnikov (glejte poglavje 5.1.).

Nevrogena prekomerna aktivnost detruzorja pri pediatrični populaciji

* neželeni učinek, povezan s samim postopkom

Pri ponovnem odmerjanju niso opazili nobene spremembe v vrsti neželenih učinkov. Glejte poglavji 5.1.

BOLEZNI KOŽE IN KOŽNIH PRIVESKOV:

Primarna hiperhidroza pazduhe

Pri zdravljenju primarne hiperhidroze pazduhe so o prekomernem potenju, ki se ni pojavilo pod pazduho, poročali pri 4,5 % bolnikov v 1 mesecu po injiciranju; pri tem niso opazili nobenega posebnega vzorca glede prizadetih anatomskih mest. Težava je pri približno 30 % bolnikov izginila v štirih mesecih.

Redko so poročali tudi o oslabelosti roke (0,7 %), ki je bila blaga in prehodna ter ni zahtevala zdravljenja, ampak je izginila sama brez posledic. Ta neželeni učinek bi lahko bil povezan z zdravljenjem, s tehniko injiciranja ali z obojim. V primeru oslabelosti mišic, o kateri so sicer poročali redko, lahko pride v poštev nevrološki pregled. Dodatno je pred naslednjim injiciranjem priporočljivo izvesti ponovno oceno tehnike injiciranja, da se zagotovi, da je zdravilo injicirano intradermalno.

V nenadzorovani študiji varnosti uporabe zdravila BOTOX (50 enot na pazduho) pri pediatričnih bolnikih, starih od 12 do 17 let (n = 144), sta bila neželena učinka, ki sta se pojavila pri več kot enem bolniku (vsak pri 2 bolnikih), bolečina na mestu injiciranja in hiperhidroza (prekomerno potenje, ki ni pod pazduho).

Dodatne informacije

Naslednji seznam zajema neželene učinke zdravila ali druge zdravstveno pomembne neželene učinke, o katerih so poročali po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, ne glede na indikacijo, in so se lahko pojavili dodatno, poleg tistih, ki so navedeni v poglavjih 4.4 (Posebna opozorila in previdnostni ukrepi) in 4.8 (Neželeni učinki).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0) 8 2000 500

Faks: +386 (0) 8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Preveliko odmerjanje zdravila BOTOX je relativen izraz in je odvisno od odmerka, mesta injiciranja ter lastnosti osnovnega tkiva. Opazili niso nobenega primera sistemske toksičnosti, ki bi bil posledica nenamernega injiciranja zdravila BOTOX. Prekomerni odmerki lahko povzročijo lokalno ali razširjeno, generalizirano in izrazito nevromuskularno paralizo.

Ni poročil o primerih zaužitja zdravila BOTOX.

Znaki in simptomi prekomernega odmerka niso opazni takoj po injiciranju. Če pride do nenamernega injiciranja ali zaužitja, oziroma če se sumi na prekomerni odmerek, je treba spremljati zdravstveno stanje bolnika do več tednov ter opazovati progresivne znake in simptome oslabelosti mišic, ki je lahko lokalna ali oddaljena od mesta injiciranja. Ti simptomi lahko zajemajo: ptozo, diplopijo, disfagijo, dizartrijo, splošno oslabelost ali odpoved dihanja. Pri teh bolnikih je morda treba izvesti dodatne zdravstvene preiskave in takoj začeti ustrezno zdravljenje, ki lahko vključuje hospitalizacijo.

Če so prizadete mišice srednjega dela žrela in požiralnika, lahko pride do aspiracije, ki lahko povzroči razvoj aspiracijske pljučnice. Če so respiratorne mišice paralizirane ali zadosti oslabljene, bosta potrebni intubacija in asistirana respiracija, dokler bolnik ne okreva, pri tem pa sta lahko poleg druge splošne podporne nege potrebni tudi traheostomija in dalj časa trajajoča mehanska ventilacija.