Anagrelid Sandoz 0,5 mg trde kapsule

Zdravilo Anagrelid Sandoz je indicirano za zmanjšanje povečanega števila trombocitov pri bolnikih, ki so izpostavljeni tveganju za pojav esencialne trombocitemije (ET) in ki se ne odzivajo na trenutno zdravljenje, ali pri bolnikih, katerih povišano število trombocitov se s trenutnim načinom zdravljenja ni zmanjšalo na sprejemljivo raven.

Bolniki s tveganjem

Bolnika, ki je izpostavljen tveganju za pojav esencialne trombocitemije, določa ena ali več naslednjih

lastnosti:

• starost nad 60 let ali

• število trombocitov, ki je višje od 1000 x 10⁹/l ali

• trombohemoragični dogodki v anamnezi.

Zdravljenje z zdravilom Anagrelid Sandoz mora vpeljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem esencialne trombocitemije.

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek anagrelida je 1 mg dnevno, ki ga je potrebno jemati peroralno v dveh ločenih

odmerkih (0,5 mg na odmerek).

Začetni odmerek je treba vzdrževati vsaj en teden. Po enem tednu se odmerek lahko titrira individualno za vsakega bolnika, da se doseže najnižji učinkovit odmerek, potreben za zmanjšanje in/ali ohranjanje števila trombocitov pod 600 x 10⁹/l in v idealnih razmerah v intervalu med 150 x 10⁹/l in 400 x 10⁹/l. Odmerka se ne sme povečati za več kot 0,5 mg dnevno v katerem koli eno-tedenskem intervalu, priporočeni največji enkratni odmerek pa ne sme preseči 2,5 mg (glejte poglavje 4.9). Med kliničnim razvojem so bili uporabljeni odmerki 10 mg dnevno.

Učinke zdravljenja z anagrelidom je treba redno spremljati (glejte poglavje 4.4). Če je začetni odmerek večji od 1 mg dnevno, je treba število trombocitov v prvem tednu zdravljenja določiti na vsake dva dni, potem pa vsaj enkrat tedensko, dokler ni dosežen primeren vzdrževalni odmerek. Običajno je padec števila trombocitov opazen v 14 do 21 dneh od začetka zdravljenja. Pri večini bolnikov bo ustrezen terapevtski odgovor opazen in vzdrževan pri odmerku od 1 mg do 3 mg dnevno (za dodatne informacije o kliničnih učinkih glejte poglavje 5.1).

Starejši

Ugotovljene farmakokinetične razlike med starejšimi in mlajšimi bolniki z ET (glejte poglavje 5.2) ne upravičujejo uporabe drugačnega začetnega načina uporabe ali drugačne stopnje titriranja odmerka, da bi dosegli za posameznega bolnika optimiziran način uporabe anagrelida.

Med kliničnim razvojem je bilo približno 50 % bolnikov, zdravljenih z anagrelidom, starejših od 60 let in za te bolnike ni bilo potrebno posebej spreminjati odmerka zaradi njihove starosti. Kot je bilo pričakovano, so se v tej starostni skupini resni neželeni učinki (v glavnem povezani s srcem) pojavili dvakrat pogosteje.

Okvara ledvic

Za to skupino bolnikov je na voljo malo farmakokinetičnih podatkov. Morebitna tveganja in koristi pri zdravljenju z anagrelidom pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic, je treba oceniti pred začetkom zdravljenja (glejte poglavje 4.3).

Okvara jeter

Za to skupino bolnikov je na voljo malo farmakokinetičnih podatkov. Jetrna presnova predstavlja glavno pot po kateri se presnavlja anagrelid in tako morda delovanje jeter vpliva na presnovo anagrelida.

Priporočljivo je, da bolnikov z zmerno ali hudo okvaro jeter ne zdravimo z anagrelidom. Pri bolnikih z blago okvaro delovanja jeter je pred začetkom zdravljenja treba ugotoviti morebitna tveganja in koristi zdravljenja z anagrelidom (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost anagrelida pri otrocih nista bili dokazani. Izkušenj pri otrocih in mladostnikih je zelo malo; v tej skupini bolnikov je anagrelid potrebno uporabljati previdno. Ob pomanjkanju posebnih pediatričnih smernic velja, da so za pediatrično populacijo pomembna diagnostična merila SZO (Svetovne zdravstvene organizacije) za diagnozo ET pri odraslih. Potrebno se je skrbno ravnati po diagnostičnih smernicah za esencialno trombocitemijo in v nejasnih primerih redno ponovno ocenjevati diagnozo, pri čemer se je potrebno osredotočiti na razlikovanje med dedno ali sekundarno trombocitozo, kar lahko vključuje genetsko analizo in biopsijo kostnega mozga.

Pri pediatričnih bolnikih z velikim tveganjem je običajno potrebno razmisliti o citoreduktivnem zdravljenju.

Zdravljenje z anagrelidom smemo začeti samo, kadar bolnik kaže znake napredovanja bolezni ali ima trombozo. Po začetku zdravljenja je potrebno redno spremljati koristi in tveganja zdravljenja z anagrelidom in v rednih presledkih vrednotiti potrebo po zdravljenju.

Ciljne vrednosti trombocitov določi lečeči zdravnik za vsakega bolnika posebej.

O prekinitvi zdravljenja je pri pediatričnih bolnikih potrebno razmisliti, če po približno 3 mesecih ni zadovoljivega odziva na zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju

ni mogoče podati.

Način uporabe

Za peroralno uporabo. Kapsule je treba pogoltniti cele. Ne sme se jih drobiti ali raztopiti njihove vsebine v

tekočini.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolniki z zmerno ali hudo okvaro jeter.

Bolniki z zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min).

Okvara jeter

Pred začetkom zdravljenja z anagrelidom je potrebno ovrednotiti morebitna tveganja in koristi zdravljenja pri bolnikih z blago okvaro delovanja jeter. Uporaba ni priporočljiva pri bolnikih s povišanimi ravnmi transaminaz (> 5-krat višja od zgornje meje normalne vrednosti) (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Okvara ledvic

Pred začetkom zdravljenja z anagrelidom je potrebno ovrednotiti morebitna tveganja in koristi zdravljenja pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Tveganje za pojav trombotičnih dogodkov

Zaradi nevarnosti nenadnega povečanja števila trombocitov, ki lahko privede do potencialno smrtnih trombotičnih zapletov, kot je možganska kap, se je nenadni prekinitvi zdravljenja potrebno izogibati. Bolnikom je potrebno svetovati, kako prepoznati zgodnje znake in simptome, ki kažejo na trombotične zaplete, kot je možganska kap, in naj, v primeru pojava simptomov, poiščejo zdravniško pomoč.

Prekinitev zdravljenja

V primeru prekinitve jemanja ali prenehanja zdravljenja je hitrost ponovnega dviga števila trombocitov spremenljiva, vendar bo število trombocitov začelo naraščati v 4 dneh po prenehanju zdravljenja z anagrelidom, po 10 do 14 dneh pa se bo vrnilo na raven pred zdravljenjem, lahko pa se zviša celo nad izhodiščne vrednosti. Zato je število trombocitov potrebno redno spremljati (glejte poglavje 4.2).

Spremljanje

Zdravljenje zahteva natančen klinični nadzor bolnika, kar vključuje tudi celotno krvno sliko (določanje ravni hemoglobina, števila belih krvnih celic in trombocitov), oceno delovanja jeter (ALT in AST), oceno delovanja ledvic (serumskega kreatinina in sečnine) in vrednosti elektrolitov (kalij, magnezij in kalcij).

Kardiovaskularni sistem

Poročali so o resnih kardiovaskularnih neželenih učinkih, vključno s primeri torsade de pointes, ventrikularne tahikardije, kardiomiopatije, kardiomegalije in kongestivnega srčnega popuščanja (glejte poglavje 4.8).

Kadar uporabljamo anagrelid pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT, na primer s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, z znano anamnezo pridobljenega podaljšanja intervala QTc, pri uporabi zdravil, ki lahko podaljšajo interval QTc, in pri hipokaliemiji, je potrebna previdnost.

Previdnost je potrebna tudi pri skupinah bolnikov, ki imajo lahko večjo maksimalno plazemsko koncentracijo (Cmax) anagrelida ali njegovega aktivnega presnovka 3-hidroksi-anagrelida, npr. pri bolnikih z okvaro jeter ali pri sočasni uporabi z zaviralci CYP1A2 (glejte poglavje 4.5).

Priporočljivo je natančno spremljanje morebitnega učinka na interval QTc.

Pred uvedbo zdravljenja z anagrelidom je za vse bolnike priporočljiv kardiovaskularni pregled, ki vključuje izhodiščni EKG posnetek in ehokardiografijo. Pri vseh bolnikih je potrebno med zdravljenjem redno spremljati (npr. z EKG ali ehokardiografijo) znake kardiovaskularnih učinkov, zaradi katerih bi bila morda potrebna nadaljnja kardiovaskularna preiskava in pregled. Hipokaliemijo ali hipomagnezemijo je potrebno odpraviti pred začetkom zdravljenja z anagrelidom in koncentracije med zdravljenjem spremljati v rednih intervalih.

Anagrelid je zaviralec ciklične AMP fosfodiesteraze III in zaradi pozitivnih inotropnih in kronotropnih učinkov ga moramo previdno uporabljati pri bolnikih vseh starosti z znano ali domnevno boleznijo srca. Poleg tega so se resni kardiovaskularni neželeni učinki pojavili tudi pri bolnikih brez domnevne bolezni srca in z normalnim izvidom kardiovaskularnega pregleda pred začetkom zdravljenja.

Anagrelid naj se uporablja samo, kadar so potencialne koristi zdravljenja večje od potencialnega tveganja.

Pljučna hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih z anagrelidom, so poročali o primerih pljučne hipertenzije. Pri bolnikih je potrebno pred začetkom zdravljenja in tudi med zdravljenjem z anagrelidom oceniti znake in simptome osnovne kardiopulmonalne bolezni.

Pediatrična populacija

O uporabi anagrelida pri pediatrični populaciji je na voljo zelo malo podatkov, zato ga je potrebno pri tej skupini bolnikov uporabljati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.8, 5.1 in 5.2).

Podobno kot pri odrasli populaciji je potrebno narediti celotno krvno sliko in oceniti delovanje srca, jeter in ledvic pred zdravljenjem in v rednih presledkih med zdravljenjem. Bolezen lahko napreduje v mielofibrozo ali akutno mieloblastno levkemijo (AML - acute myeloid leukemia). Čeprav hitrost tega napredovanja ni znana, imajo otroci daljši potek bolezni in je zato lahko pri njih tveganje maligne transformacije večje kot pri odraslih. Otroke je treba redno spremljati glede napredovanja bolezni v skladu s standardnimi kliničnimi praksami, kot so telesni pregled, ocenjevanje relevantnih označevalcev bolezni in biopsija kostnega mozga.

Vse nenormalnosti je potrebno nemudoma ovrednotiti in izvesti ustrezne ukrepe, ki lahko vključujejo tudi

zmanjšanje odmerka, prekinitev ali ukinitev zdravljenja.

Klinično pomembne interakcije

Anagrelid je zaviralec ciklične AMP fosfodiesteraze III (PDE III). Sočasna uporaba anagrelida z drugimi

zaviralci PDE III, kot so milrinon, amrinon, enoksimon, olprinon in cilostazol, ni priporočljiva.

Sočasna uporaba anagrelida in acetilsalicilne kisline je bila povezana z večjimi hemoragičnimi dogodki (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Anagrelid Sandoz vsebuje laktozo

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Opravili so malo število farmakokinetičnih in/ali farmakodinamičnih študij, v katerih so proučevali možna

medsebojna delovanja anagrelida in drugih zdravil.

Učinki drugih učinkovin na anagrelid

• In vivo študije medsebojnega delovanja pri ljudeh so pokazale, da digoksin in varfarin ne vplivata na

  farmakokinetične lastnosti anagrelida.

  Zaviralci CYP1A2

• Anagrelid se v glavnem presnavlja s CYP1A2. Znano je, da CYP1A2 zavirajo številna zdravila, med drugim tudi fluvoksamin in enoksacin, in ta zdravila teoretično lahko neugodno vplivajo na očistek anagrelida.

  Induktorji CYP1A2

• Induktorji CYP1A2 (npr. omeprazol) lahko zmanjšajo izpostavljenost anagrelidu (glejte poglavje 5.2). Vpliva na profil varnosti in učinkovitosti anagrelida niso dokazali. Zato je pri bolnikih, ki sočasno jemljejo induktorje CYP1A2, priporočljivo klinično in biološko spremljanje. Po potrebi bi lahko prilagodili odmerek anagrelida.

  Učinki anagrelida na druge učinkovine

• Anagrelid izkazuje nekatere zaviralne lastnosti za CYP1A2, kar lahko teoretično predstavlja možnost za medsebojno delovanje z drugimi sočasno uporabljenimi zdravili, katerih očistek poteka po istem mehanizmu, npr. teofilin.

• Anagrelid je zaviralec PDE III. Anagrelid lahko poslabša učinke zdravil s podobnimi lastnostmi, kot

  so inotropna zdravila milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon in cilostazol.

• In vivo študije medsebojnega delovanja pri ljudeh so pokazale, da anagrelid ne vpliva na

  farmakokinetične lastnosti digoksina in varfarina.

• Pri priporočenih odmerkih za zdravljenje esencialne trombocitemije lahko anagrelid okrepi učinke

  drugih zdravil, ki zavirajo ali spreminjajo funkcijo trombocitov, npr. acetilsalicilne kisline.

• Klinična študija medsebojnega delovanja, izvedena na zdravih osebah, je pokazala, da lahko sočasno dajanje ponavljajočih se 1 mg odmerkov anagrelida in 75 mg odmerkov acetilsalicilne kisline enkrat dnevno zveča antiagregacijske učinke posamezne učinkovine v primerjavi z dajanjem samo acetilsalicilne kisline. Pri nekaterih bolnikih z ET, ki so se sočasno zdravili z acetilsalicilno kislino in anagrelidom, je prišlo do hudih krvavitev. Zato je pri bolnikih z ET pred začetkom zdravljenja potrebno ovrednotiti morebitna tveganja ob sočasni uporabi anagrelida z acetilsalicilno kislino, še posebej pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitve.

• Anagrelid lahko pri nekaterih bolnikih povzroči črevesne motnje in poslabša absorpcijo hormonskih

  sistemskih peroralnih kontraceptivov.

  Medsebojno delovanje s hrano

• Hrana upočasni absorpcijo anagrelida, vendar ne spremeni bistveno sistemske izpostavljenosti.

• Učinki hrane na biološko uporabnost niso klinično relevantni za uporabo anagrelida.

  Pediatrična populacija

  Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo med zdravljenjem z anagrelidom.

Nosečnost

O uporabi anagrelida pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zato uporaba zdravila Anagrelid Sandoz med nosečnostjo ni priporočljiva.

V primeru uporabe anagrelida med nosečnostjo ali če bolnica v času uporabe zdravila zanosi, je potrebno

nosečnico seznaniti z morebitnim tveganjem za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se anagrelid/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje anagrelida/presnovkov v mleko. Tveganja za novorojenčka/dojenčka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z anagrelidom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Podatkov o učinku anagrelida na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Pri samcih podgan niso opazili učinkov anagrelida na plodnost ali sposobnost razmnoževanja. Pri samicah podgan je anagrelid pri uporabi odmerkov, ki so presegali terapevtsko območje, oviral ugnezditev (glejte poglavje 5.3).

Pri kliničnem razvoju so pogosto poročali o omotici. V primeru omotice pri jemanju anagrelida naj bolniki ne vozijo ali upravljajo strojev.

Povzetek varnostnega profila

Varnost anagrelida so proučevali v štirih odprtih kliničnih študijah. V treh študijah so glede varnosti ocenjevali 942 bolnikov, ki so prejemali anagrelid v povprečnem odmerku približno 2 mg dnevno. V teh študijah je 22 bolnikov anagrelid prejemalo do 4 leta.

V zadnji študiji so glede varnosti ocenjevali 3660 bolnikov, ki so prejemali anagrelid v povprečnem odmerku približno 2 mg dnevno. V tej študiji je 34 bolnikov anagrelid prejemalo do 5 let.

Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki, povezani z anagrelidom, so bili glavobol, ki se je pojavil pri približno 14 % bolnikov, palpitacije so se pojavile pri približno 9 % bolnikov, zastajanje tekočine in slabost (navzea) sta se pojavila pri približno 6 % bolnikov in driska pri 5 % bolnikov. Ti neželeni učinki zdravila so pričakovani glede na farmakologijo anagrelida (zaviranje PDE III). Postopna titracija odmerka lahko pomaga ublažiti te učinke (glejte poglavje 4.2).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki zdravila, opisani v kliničnih študijah, študijah varnosti v obdobju trženja zdravila in

spontanih poročilih, so predstavljeni v spodnji preglednici. Navedeni so po organskih sistemih z

naslednjimi opisi pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah posamezne pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

* možganska kap (glejte poglavje 4.4 Tveganje za pojav trombotičnih dogodkov) Pediatrična populacija

48 bolnikov, starih 6-17 let (19 otrok in 29 mladostnikov), je prejemalo anagrelid do 6,5 let dolgo bodisi v

kliničnih študijah bodisi v okviru registra bolezni (glejte poglavje 5.1).

Večina opaženih neželenih učinkov je bila med tistimi, ki so navedeni v povzetku glavnih značilnosti zdravila. Vendar je podatkov o varnosti malo in ne omogočajo pomembne primerjave med odraslimi in pediatričnimi bolniki (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Po začetku trženja zdravila so bili zabeleženi primeri namernega prevelikega odmerjanja anagrelida. Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo sinusno tahikardijo in bruhanje, ki pa jih odpravimo s konzervativnim zdravljenjem.

Anagrelid je pri večjih odmerkih od priporočenih povzročil padec krvnega tlaka z občasnimi primeri hipotenzije. Enkraten 5 mg odmerek anagrelida lahko povzroči padec krvnega tlaka, ki ga po navadi spremlja omotica.

Specifičnega antidota za anagrelid ne poznamo. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno natančno klinično spremljanje bolnika; to vključuje spremljanje števila trombocitov zaradi trombocitopenije.

Odmerek je potrebno zmanjšati ali prekiniti uporabo, kar je primernejše, dokler se število trombocitov ne

povrne v normalno območje (glejte poglavje 4.4).