Livmarli 9,5 mg/ml peroralna raztopina
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Livmarli 9,5 mg/ml
Zdravilo Livmarli je indicirano za zdravljenje:
-
holestatskega pruritusa pri bolnikih z Alagillovim sindromom (ALGS), starih 2 meseca in več;
-
progresivne družinske intrahepatične holestaze (PFIC – progressive familial intrahepatic cholestasis) pri bolnikih, starih 3 mesece ali več.
Zdravljenje z zdravilom Livmarli je treba uvesti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s holestatskimi boleznimi jeter.
Alagillov sindrom (ALGS)
Priporočeni ciljni odmerek je 380 μg/kg enkrat na dan. Začetni odmerek je 190 μg/kg enkrat na dan, po enem tednu pa ga je treba povečati na 380 μg/kg enkrat na dan. V preglednici 1 je naveden odmerek v mililitrih raztopine, ki ga je treba dati glede na razpon telesne mase. V primeru slabega prenašanja zdravila se je treba odločiti o zmanjšanju odmerka s 380 μg/kg/dan na 190 μg/kg/dan ali o začasni prekinitvi zdravljenja. Odmerek se lahko znova poveča glede na bolnikovo prenašanje.
Največji priporočeni dnevni volumen odmerka za bolnike s telesno maso več kot 70 kg je 3 ml (28,5 mg).
Preglednica 1: Volumen posameznega odmerka glede na telesno maso bolnika: ALGS
| Telesna masa bolnika(kg) | Od 1. do 7. dne(190 µg/kg enkrat na dan) | Od 8. dne dalje(380 µg/kg enkrat na dan) | ||
| volumen enkrat na dan (ml) | velikost brizge za peroralno dajanje (ml) | volumen enkrat na dan (ml) | velikost brizge za peroralno dajanje (ml) | |
| 5-6 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,5 |
| 7-9 | 0,15 | 0,3 | ||
| 10-12 | 0,2 | 0,45 | ||
| 13-15 | 0,3 | 0,6 | 1 | |
| 16-19 | 0,35 | 0,7 | ||
| 20-24 | 0,45 | 0,9 | ||
| 25-29 | 0,5 | 1 | ||
| 30-34 | 0,6 | 1 | 1,25 | 3 |
| 35-39 | 0,7 | 1,5 | ||
| 40-49 | 0,9 | 1,75 | ||
| 50-59 | 1 | 2,25 | ||
| 60-69 | 1,25 | 3 | 2,5 | |
| 70 ali več | 1,5 | 3 | ||
Progresivna družinska intrahepatična holestaza (PFIC)
Začetni odmerek je 285 µg/kg enkrat na dan (QD) in ga je po 1–2 tednih mogoče povečati na
285 µg/kg dvakrat na dan (BID, zjutraj in zvečer). Če je klinično indicirano, je po 1–2 tednih mogoče odmerek povečati na 570 µg/kg dvakrat na dan, glede na bolnikovo prenašanje. V preglednici 2 je naveden odmerek v ml raztopine, ki jo je treba dati za posamezni razpon telesne mase. V primeru slabega prenašanja zdravila je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali o začasni prekinitvi zdravljenja. Odmerek se lahko znova poveča glede na bolnikovo prenašanje. Največji priporočeni dnevni volumen odmerka za bolnike s telesno maso več kot 50 kg je 6 ml (57 mg).
Preglednica 2: Volumen posameznega odmerka glede na telesno maso bolnika: PFIC
| Telesna masa bolnika(kg) | 285 µg/kg | 570 µg/kg | ||
| Volumen QD ali BID (ml) | Velikostodmernika (ml) | Volumen BID (ml) | Velikost odmernika (ml) | |
| 3 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,5 |
| 4 | 0,1 | 0,25 | ||
| 5 | 0,15 | 0,3 | ||
| 6–7 | 0,2 | 0,4 | ||
| 8–9 | 0,25 | 0,5 | ||
| 10–12 | 0,35 | 0,6 | 1 | |
| 13–15 | 0,4 | 0,8 | ||
| 16–19 | 0,5 | 1 | ||
| 20–24 | 0,6 | 1 | 1,25 | 3 |
| 25–29 | 0,8 | 1,5 | ||
| 30–34 | 0,9 | 2 | ||
| 35–39 | 1,25 | 3 | 2,25 | |
| 40–49 | 1,25 | 2,75 | ||
| 50–59 | 1,5 | 3 | ||
| Telesna masa bolnika(kg) | 285 µg/kg | 570 µg/kg | ||
| Volumen QD ali BID (ml) | Velikostodmernika (ml) | Volumen BID (ml) | Velikost odmernika (ml) | |
| 60–69 | 2 | 3 | ||
| 70–79 | 2,25 | 3 | ||
| 80 ali več | 2,5 | 3 | ||
Pri bolnikih, pri katerih po 3 mesecih neprekinjenega vsakodnevnega zdravljenja z maraliksibatom ni opaziti nobenih koristi, je treba razmisliti o drugem zdravljenju.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek, je odmerek treba izpustiti in naslednji načrtovani odmerek vzeti ob naslednjem predvidenem času.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Maraliksibata niso preučevali pri bolnikih z okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo (ESRD – end--stage renal disease), zaradi katere je potrebna hemodializa. Maraliksibat ima minimalne koncentracije v plazmi in zanemarljivo izločanje preko ledvic (glejte poglavje 5.2). ALGS: Prilagajanje odmerka ni potrebno.
PFIC: Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina CrCl ≥30 in < 60 ml/min) je zaradi vsebnosti propilenglikola največji priporočeni odmerek zdravila Livmarli 285 μg/kg BID. Zdravila Livmarli se ne sme uporabljati pri bolnikih s PFIC in hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina CrCl
< 30 ml/min; glejte poglavji 4.4)
Okvara jeter
Maraliksibata pri bolnikih z okvaro jeter niso obsežneje preučevali.
ALGS: Zaradi minimalne absorpcije maraliksibata prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro jeter ni potrebno. Priporočljivo pa je skrbno spremljanje bolnikov s končno jetrno odpovedjo ali napredovanjem v dekompenzacijo.
PFIC: Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je zaradi vsebnosti propilenglikola največji priporočeni odmerek zdravila Livmarli 285 μg/kg BID. Zdravila Livmarli se ne sme uporabljati pri bolnikih s PFIC in hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Livmarli pri dojenčkih z ALGS, mlajših od 2 mesecev, oz. pri dojenčkih s PFIC, mlajših od 3 mesecev, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2 in pri teh starostnih skupinah ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.
ALGS (starost ≥ 2 meseca): Prilagajanje odmerka ni potrebno.
PFIC (starost ≥ 3 mesece): Pri bolnikih s PFIC, mlajših od 5 let, je zaradi vsebnosti propilenglikola največji priporočeni odmerek zdravila Livmarli 285 μg/kg BID (glejte poglavje 4.4).
Posebno pozornost je treba nameniti izračunu pravilnega odmerka zdravila Livmarli in predaji jasnih navodil glede odmerjanja za skrbnike in bolnike, da čim bolj zmanjšamo tveganje napačnega odmerjanja in prevelikega odmerjanja.
Način uporabe
Pri odmerjanju enkrat na dan zdravilo Livmarli daje skrbnik ali bolnik peroralno po brizgi za peroralno dajanje zjutraj pred obrokom (do 30 minut) ali skupaj z njim, pri odmerjanju dvakrat na dan pa zjutraj in zvečer.
Vmešanja peroralne raztopine zdravila Livmarli neposredno v hrano ali pijačo pred dajanjem niso preučevali in se mu je treba izogibati.
Vsaki plastenki zdravila Livmarli so priložene brizge za peroralno dajanje treh velikosti (0,5 ml, 1 ml in 3 ml). V preglednicah 1 in 2 je navedena prava velikost brizge za peroralno dajanje za posamezni razpon telesne mase.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolniki s PFIC, ki imajo hudo okvaro jeter in/ali ledvic, zaradi morebitnega tveganja toksičnosti zaradi pomožne snovi propilenglikola (glejte poglavje 4.4).
Maraliksibat deluje tako, da zavira prenašalec žolčnih kislin v ileumu (IBAT – ileal bile acid transporter) in prekine enterohepatični obtok žolčnih kislin. Zato lahko stanja, zdravila ali kirurški posegi, ki negativno vplivajo na gibljivost prebavil ali enterohepatični obtok žolčnih kislin, vključno s prenašanjem žolčnih soli po žolčnih kanalčkih, zmanjšajo učinkovitost maraliksibata.
Zato pri bolnikih s PFIC2, pri katerih je bila ugotovljena popolna odsotnost ali zmanjšanje delovanja beljakovine eksportne črpalke žolčne soli (BSEP – bile salt export pump) (tj. bolnikih s podvrsto BSEP3 bolezni PFIC2) ni pričakovati odziva na maraliksibat.
Pri jemanju maraliksibata so poročali o driski, ki je bila zelo pogost neželeni učinek (poglavje 4.8). Driska lahko privede do dehidracije. Bolnike je treba redno spremljati, da se med epizodami driske zagotovi zadostna hidracija.
Bolnikov s kronično drisko, ki potrebujejo intravenske tekočine ali prehranske ukrepe, v kliničnih preskušanjih niso preučevali.
Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali maraliksibat, so opazili zvišanje ALT in AST (poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z maraliksibatom in med njim je treba pri bolnikih opraviti preiskave delovanja jeter.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Livmarli je pri vseh bolnikih priporočljivo oceniti ravni v maščobah topnih vitaminov (FSV – fat-soluble vitamin) (vitaminov A, D, E) in internacionalno normalizirano razmerje (INR) ter jih nato spremljati v skladu z običajno klinično prakso. Če se ugotovi pomanjkanje FSV, je treba predpisati dopolnilno zdravljenje.
Pri bolnikih s PFIC in zmanjšano sposobnostjo presnove in/ali izločanja propilenglikola (npr. pri bolnikih z okvaro jeter in/ali ledvic, bolnikih, starih < 5 let) je v primeru prejemanja velikih odmerkov zdravila Livmarli povečano tveganje za pojav toksičnosti zaradi propilenglikola. Pri teh bolnikih je priporočljiv zmanjšan odmerek zdravila Livmarli (glejte poglavje 4.3).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Propilenglikol in morebitno tveganje toksičnosti
To zdravilo vsebuje 364,5 mg propilenglikola (E1520) v enem mililitru peroralne raztopine.
ALGS: Dajanje odmerka zdravila Livmarli 380 μg/kg QD povzroči izpostavljenost propilenglikolu do 17 mg/kg/dan.
PFIC: Dajanje odmerka zdravila Livmarli 285 μg/kg BID povzroči izpostavljenost propilenglikolu do 26 mg/kg/dan, odmerek zdravila Livmarli 570 μg/kg BID pa povzroči izpostavljenost propilenglikolu do 50 mg/kg/dan.
Pri oceni morebitnega tveganja za toksičnost zaradi propilenglikola je treba upoštevati skupne količine propilenglikola v vseh zdravilih in prehranskih dodatkih, vključno s peroralno raztopino zdravila Livmarli, predvsem pri bolnikih z omejeno sposobnostjo presnavljanja ali izločanja propilenglikola (npr. pri bolnikih, mlajših od 5 let, ali bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter) (glejte poglavji 4.3). Sočasno dajanje z morebitnim substratom za alkoholno dehidrogenazo, kot je etanol, lahko poveča tveganje za toksičnost zaradi propilenglikola.
Neželeni dogodki, povezani z morebitno toksičnostjo zaradi propilenglikola, vključujejo: npr. hiperosmolalnost (z laktično acidozo ali brez nje), ledvično disfunkcijo (akutno tubularno nekrozo), akutno ledvično odpoved; kardiotoksičnost (aritmijo, hipotenzijo); depresijo osrednjega živčnega sistema (depresija, koma, epileptični napadi), respiratorno depresijo, dispnejo; jetrno disfunkcijo; hemolitično reakcijo (intravaskularno hemolizo) in hemoglobinurijo; ali večsistemsko organsko disfunkcijo. Bolnike je treba spremljati za znake in simptome morebitne toksičnosti zaradi propilenglikola.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študije in vitro so pokazale, da je maraliksibat zaviralec OATP2B1. Zmanjšanja peroralne absorpcije substratov OATP2B1 (npr. fluvastatina ali rosuvastatina) zaradi zaviranja OATP2B1 v prebavilih ni mogoče izključiti. Po potrebi je treba razmisliti o spremljanju učinkov substratov OATP2B1.
Študije in vitro so pokazale, da je maraliksibat tudi zaviralec CYP3A4. Zato ni mogoče izključiti povečanja koncentracij substratov CYP3A4 (npr. midazolama, simvastatina) v plazmi, zaradi česar je pri sočasni uporabi teh učinkovin priporočljiva previdnost.
Maraliksibata, ki je zaviralec absorpcije žolčnih kislin, niso podrobno preučili glede možnega medsebojnega delovanja z žolčno kislino ursodeoksiholno kislino.
Maraliksibat se minimalno absorbira, se ne presnavlja v veliki meri in ni substrat prenašalcev učinkovine, zato ni znano, da bi druga sočasna zdravila vplivala na odstranjevanje maraliksibata.
Ni znano, da bi maraliksibat pri bolnikih zaviral ali induciral druge citokrome P450, zato ni pričakovati, da bi vplival na odstranjevanje sočasnih zdravil preko teh mehanizmov.
Nosečnost
Podatkov o uporabi maraliksibata pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Učinkov na plod med nosečnostjo se ne pričakuje, ker je sistemska izpostavljenost maraliksibatu zanemarljiva. Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Livmarli bolje izogibati.
Dojenje
Učinkov na dojene novorojenčke/otroke se ne pričakuje, ker je sistemska izpostavljenost doječih mater maraliksibatu zanemarljiva. Med dojenjem se je uporabi zdravila Livmarli zaradi vsebnosti propilenglikola iz previdnostih razlogov bolje izogibati.
Plodnost
Kliničnih podatkov o vplivu maraliksibata na plodnost ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost ali sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Livmarli nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V slepih in odprtih kliničnih študijah so z maraliksibatom zdravili več kot 280 bolnikov s holestatskimi jetrnimi boleznimi, starih od 1 meseca do 24 let, vključno s 94 bolniki z ALGS, ki so jih zdravili do 5 let, in 134 bolniki s PFIC, ki so jih zdravili do 7 let.
Varnostni profil maraliksibata je skladen pri vseh indikacijah in starostnih skupinah. Najpogostejši neželeni učinek, ki se je pojavil pri bolnikih z ALGS, starejših od 12 mesecev, je bila driska (36,0 %), sledila pa ji je bolečina v trebuhu (29,1 %). Podobno sta bila tudi pri bolnikih s PFIC, starejših od
-
mesecev, najpogostejša neželena učinka driska (27,7 %) in bolečina v trebuhu (6,4 %). Najpogostejši neželeni učinek pri bolnikih z ALGS, mlajših od 12 mesecev, je bila driska (20,0 %). Podobno je bil tudi pri bolnikih s PFIC, mlajših od 12 mesecev, najpogostejši neželeni učinek driska (23,5 %).
Preglednica neželenih učinkov
Za ALGS varnostni profil maraliksibata temelji na združeni analizi podatkov iz pregleda 5 kliničnih študij pri bolnikih (n = 86), starih od 1 do 17 let (mediana 5 let); mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 2,5 leta (razpon: od 1 dneva do 5,5 leta).
Za PFIC varnostni profil temelji predvsem na analizi podatkov iz dvojno slepega, s placebom nadzorovanega ključnega preskušanja PFIC ter odprte podaljšane študije (n = 93, z 88 bolniki, zdravljenimi s priporočenim odmerkom maraliksibata). Bolniki, zdravljeni z maraliksibatom, so bili stari med 1 in 17 let (mediana 4 leta); mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 83,5 tedna (razpon: od 1,7 do 177,1 tedna). Dodatne dokaze o dolgoročni varnosti so zbrali z majhnim odmerkom maraliksibata (≥ 266 ug/kg/dan) v klinični študiji faze 2 (LUM001-501) in odprti dolgoročni študiji za spremljanje (MRX-800; skupno trajanje izpostavljenosti do 7 let).
V starostni skupini, mlajši od 1 leta, so 17 bolnikov z ALGS in 10 bolnikov s PFIC zdravili s priporočenimi odmerki maraliksibata (glejte poglavje 5.1).
V preglednici 3 so prikazani neželeni učinki, o katerih so poročali na podlagi teh analiz.
Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z maraliksibatom, so navedeni spodaj po organskih sistemih po MedDRA in skupinah pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z ALGS in PFIC
Organski sistem Pogostnost Neželeni učinki Bolezni prebavil zelo pogosti driska bolečina v trebuhu Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov pogosti zvišane vrednosti ALT in AST Opis izbranih neželenih učinkov
Vsi primeri driske, o katerih so poročali, so bili blagi do zmerni, pri 1 bolniku z ALGS pa so poročali o hudem neželenem učinku bolečine v trebuhu. Noben primer driske ali bolečine v trebuhu ni bil resen. Driska in bolečina v trebuhu sta se v večini primerov prvič pojavili v prvem mesecu zdravljenja. Tako pri ALGS, kot tudi pri PFIC je bilo mediano trajanje epizod driske in bolečine v trebuhu manj kot 1 teden. Pri driski ali bolečini v trebuhu niso opazili povezave med odmerkom in odzivom. Zaradi neželenih učinkov na prebavila so začasno prekinili zdravljenje ali zmanjšali odmerek pri 4 (4,7 %) bolnikih z ALGS in pri 3 (6,4 %) bolnikih s PFIC, kar je privedlo do izboljšanja ali izzvenenja neželenih učinkov. Pri enem bolniku s PFIC (2,1 %) z blago drisko so zdravljenje prekinili, sicer pa pri nobenem bolniku zaradi neželenih učinkov, povezanih s prebavili, ni bilo potrebno prekiniti zdravljenja z zdravilom Livmarli.
Če driska in/ali bolečina v trebuhu vztrajata in ni ugotovljenega drugega vzroka zanje, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali začasni prekinitvi zdravljenja. Bolnike je treba spremljati glede dehidracije in jo takoj zdraviti. Če se odmerjanje zdravila Livmarli začasno prekine, se lahko zdravilo Livmarli ponovno uvede glede na bolnikovo prenašanje, ko se driska ali bolečina v trebuhu izboljšata (poglavje 4.2).
Zvišane vrednosti ALT in AST, ki jih je deloma spremljalo zvišanje vrednosti bilirubina, so bile večinoma prehodne in blage ali zmerne.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Maraliksibat se minimalno absorbira iz prebavil, zato ni pričakovati, da bi preveliko odmerjanje privedlo do visokih koncentracij učinkovine v plazmi. Zdravi odrasli so prejemali enkratne odmerke do 500 mg, kar je približno 18-krat več od priporočenega odmerka, brez kakršnih koli neželenih posledic.
Zdravilo Livmarli vsebuje propilenglikol; preveliko odmerjanje bi lahko povzročilo preveliko odmerjanje propilenglikola (glejte poglavje 4.4).
V primeru prevelikega odmerjanja je treba upoštevati splošne podporne ukrepe in spremljati bolnika glede znakov in simptomov toksičnosti zaradi propilenglikola (glejte poglavje 4.4). V primeru prevelikega odmerjanja je propilenglikol mogoče odstraniti iz telesa z dializo.
Farmakološke lastnosti - Livmarli 9,5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni žolča in jeter, druga zdravila za bolezni žolča. Oznaka ATC: A05AX04
Mehanizem delovanja
Maraliksibat je reverzibilen, močan, selektiven zaviralec prenašalca žolčnih kislin v ileumu (IBAT), ki se minimalno absorbira.
Maraliksibat deluje lokalno v distalnem ileumu, kjer zmanjša ponovni privzem žolčnih kislin in poveča izločanje žolčnih kislin skozi kolon, s čimer zmanjša koncentracijo žolčnih kislin v serumu.
Klinična učinkovitost pri ALGS
Učinkovitost maraliksibata pri bolnikih z ALGS so ocenjevali v 48-tedenskem preskušanju, ki je vključevalo 18-tedensko odprto uvajalno obdobje z učinkovino, 4-tedensko dvojno slepo randomizirano obdobje prekinitve zdravljenja in dolgotrajno odprto obdobje podaljšanja.
Vključili so 31 pediatričnih bolnikov z ALGS s holestazo in pruritusom; 90,3 % bolnikov je ob vključitvi v preskušanje prejemalo najmanj eno zdravilo za zdravljenje pruritusa (74,2 % bolnikov je prejemalo rifampicin, 80,6 % bolnikov pa ursodeoksiholno kislino). Sočasna uporaba teh zdravil je bila med preskušanjem dovoljena, vendar je bilo v prvih 22 tednih prepovedano prilagajanje odmerka. Vsi bolniki so imeli ALGS, ki je bila posledica mutacije JAGGED1.
Izključitvena merila so vključevala kirurško prekinitev enterohepatičnega obtoka, anamnezo ali prisotnost katerega koli stanja, za katerega je znano, da vpliva na absorpcijo, porazdelitev, presnovo ali izločanje zdravil, vključno s presnovo žolčnih soli v črevesju, in kronično drisko, zaradi katere so potrebne intravenske tekočine ali prehranski ukrepi.
Po začetnem 5-tedenskem obdobju povečevanja odmerka so bolniki prejemali odprto zdravljenje z maraliksibatom v odmerku 380 µg/kg enkrat na dan v obdobju 13 tednov; 2 bolnika sta med temi prvimi 18 tedni odprtega uvajalnega obdobja prekinila zdravljenje. 29 bolnikov, ki so dokončali odprto uvajalno obdobje, so nato randomizirali tako, da so nadaljevali zdravljenje z maraliksibatom ali prejemali ustrezen odmerek placeba (n = 16 za placebo, n = 13 za maraliksibat) med 4-tedenskim dvojno slepim randomiziranim obdobjem prekinitve zdravljenja od 19. do 22. tedna. Vseh 29 bolnikov je dokončalo slepo randomizirano obdobje prekinitve zdravljenja, nato pa so vsi bolniki prejemali odprto zdravljenje z maraliksibatom v odmerku 380 µg/kg enkrat na dan v obdobju 48 tednov.
Bolnikom, ki so prešli s placeba, so povečevali odmerek po podobni shemi kot pri začetnem povečevanju.
Mediana starost randomiziranih bolnikov je bila 5 let (razpon: od 1 do 15 let), 66 % bolnikov je bilo moškega spola. Izhodiščne povprečne (standardni odklon [SD – standard deviation]) vrednosti parametrov preiskav delovanja jeter so bile naslednje: serumske koncentracije žolčnih kislin
(sBA – serum bile acid) 280 (213) µmol/l, ravni aspartat-aminotransferaze (AST) 158 (68) e./l, ravni alanin-transaminaze (ALT) 179 (112) e./l, ravni gama-glutamiltransferaze (GGT) 498 (399) e./l in ravni celokupnega bilirubina (TB) 5,6 (5,4) mg/dl.
Serumske koncentracije žolčnih kislin (sBA)
Statistično pomembno povprečno (SD) zmanjšanje vrednosti sBA za 88 (120) oziroma
96 (166,6) μmol/l v primerjavi z izhodiščem so pri bolnikih, ki so prejemali maraliksibat, opazili v
18. tednu oziroma 48. tednu. Ob koncu s placebom nadzorovanega obdobja so zabeležili statistično pomembno razliko v srednjih vrednostih po metodi najmanjših kvadratov (SE) med maraliksibatom in placebom pri spremembi vrednosti sBA od 18. tedna do 22. tedna (-114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Ko je skupina s placebom po koncu obdobja prekinitve zdravljenja nadaljevala zdravljenje z
maraliksibatom, so se vrednosti sBA povrnile na vrednosti, ki so jih predhodno opazili med zdravljenjem z maraliksibatom (glejte sliko 1).
S placebom nadzorovana prekinitev zdravljenja
MRX v primerjavi s PBO od
18. do 22. tedna, p = 0,0254
Teden BL
n
Sprememba od izhodišča, ** p < 0,01, ✝ p < 0,001
MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13)
Povprečna- (SE) sprememba vrednosti sBA od izhodišča (µmol/l)
Slika 1: Povprečna (± SE) sprememba izhodiščnih vrednosti sBA do 48. tedna, vsi bolniki
MRX = maraliksibat (maralixibat); PBO = placebo; SE = standardna napaka (standard error); BL = izhodišče (baseline)
Pruritus
Izrazitost pruritusa so ocenili pri celotni populaciji (n = 31) na podlagi lestvice za oceno izida, povezanega s srbenjem, o katerem poroča opazovalec (ItchRO[Obs] – Itch Reported Outcome Observer). Lestvica ItchRO je validirana lestvica, ki jo izpolnijo skrbniki, z ocenami od 0 do 4 (od
0 = brez do 4 = zelo hud), pri čemer so klinično pomembne spremembe za ≥ 1,0. Merili so spremembe izrazitosti pruritusa med udeleženci, ki so se zdravili z maraliksibatom, in tistimi, ki so med randomiziranim obdobjem prekinitve zdravljenja prejemali placebo, ter spremembe od izhodišča do
18. tedna in 48. tedna. Povprečna ocena na lestvici ItchRO (Obs) ob izhodišču je bila 2,9.
Pri bolnikih, ki so prejemali maraliksibat, so zabeležili klinično pomembno spremembo in klinično pomembno znižanje izhodiščne ocene na lestvici ItchRO(Obs) za -1,7 točke po 18 tednih in -1,6 točke po 48 tednih.
Med s placebom nadzorovanim randomiziranim obdobjem prekinitve zdravljenja so se pri bolnikih, ki so prejemali maraliksibat, znižane ocene pruritusa ohranile, medtem ko so se pri tistih v skupini s placebom vrnile na izhodiščne vrednosti. Razlika med maraliksibatom in placebom v spremembi srednjih vrednostih po metodi najmanjših kvadratov (SE) za oceno pruritusa od 18. tedna do 22. tedna (-1,5 [0,3]; 95-% IZ: od -2,1 do -0,8; p < 0,0001; glejte sliko 2) je bila statistično pomembna. Po nadaljevanju zdravljenja z maraliksibatom se je pruritus pri bolnikih v skupini s placebom do 28. tedna ponovno izboljšal. Pri bolnikih, ki so prejemali maraliksibat, so se znižane ocene pruritusa ohranile do 48 tednov.
S placebom nadzorovana prekinitev zdravljenja
MRX v primerjavi s PBO od
18. do 22. tedna, p < 0,0001
Teden BL n
Sprememba od izhodišča, ‡ p < 0,0001
MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13)
Povprečna (SE) sprememba ocene
na lestvici ItchRO(Obs) od izhodišča
Slika 2: Tedenska sprememba povprečne jutranje ocene izrazitosti pruritusa na lestvici ItchRO(Obs) od izhodišča do 48. tedna glede na randomizirano skupino zdravljenja, vsi bolniki
MRX = maraliksibat (maralixibat); PBO = placebo; SE = standardna napaka (standard error); BL = izhodišče (baseline)
Med zdravljenjem z maraliksibatom so opazili različne stopnje izboljšanja vrednosti holesterola in izraženosti ksantomov.
Mehanizem delovanja, preko katerega maraliksibat preprečuje ponovni privzem žolčnih kislin, naj bi bil po pričakovanjih v vseh starostnih skupinah podoben. Dokazi o učinkovitosti pri bolnikih z ALGS, mlajših od 12 mesecev, so omejeni. V odprti študiji z eno skupino pri 8 bolnikih z ALGS, starih od 2 do 10 mesecev, je bila sprememba pruritusa, ocenjena z lestvico zdravnikove ocene praskanja (Clinician Scratch Scale) (0 = brez in 4 = vidna iznakaženost kože, krvavitev in brazgotine), po
-
tednih povprečno (SD; mediana; razpon) –0,2 (1,91; –1,0; od –3,0 do 3,0), sprememba sBA pa
povprečno (SD; mediana; razpon) –88,91 µmol/l (113,348; –53,65; od –306,1 do 14,4). Pri dveh bolnikih je prišlo do izboljšanja tako pruritusa kot sBA.
Klinična učinkovitost pri PFIC
Učinkovitost maraliksibata so ocenili v 26-tedenskem randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju (MRX-502). Vključili so triindevetdeset bolnikov z diagnozo PFIC na podlagi dokumentacije o intrahepatični holestazi z vztrajnim pruritusom in nenormalnimi testi delovanja jeter in/ali dokazi progresivne jetrne bolezni, starih > 12 mesecev in < 18 let. Bolnike so genotipizirali za potrditev vrste PFIC. Vztrajni pruritus je bil opredeljen kot > 6 mesecev s povprečno oceno pruritusa po ItchRO[Obs] 1,5 ali več v 4 tednih pred izhodiščem.
Bolniki z dekompenzirano cirozo, kakršnim koli preteklim ali trenutnim obolenjem, za katerega je znano, da vpliva na absorpcijo, porazdelitev, presnovo ali izločanje zdravil, vključno s presnovo žolčnih soli v črevesju, in kronično drisko, zaradi katere je bilo potrebno dajanje intravenskih tekočin ali prehranski ukrepi, so bili izključeni.
Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 za prejemanje maraliksibata 570 μg/kg (n = 47) ali peroralnega placeba (n = 46) dvakrat na dan v trajanju 26 tednov, z začetnim 4–6-tedenskim povečevanjem odmerka, ki se začne s 142 μg/kg dvakrat na dan. 26-tedensko obdobje študije je zaključilo 92,5 % bolnikov (44/47 z maraliksibatom in 42/46 s placebom), 7 pa jih je prenehalo sodelovati v študiji (4 umiki soglasja, 1 neželeni dogodek v obliki blage driske, 1 presaditev jeter in 1 napredovanje bolezni). Bolniki, ki so zaključili ključno preskušanje, so se lahko vključili v odprto podaljšano preskušanje (MRX-503).
Opazovani dogodki učinkovitosti za ključno preskušanje so vključevali spremembe resnosti pruritusa, serumskih koncentracij žolčnih kislin, preiskave delovanja jeter in rast.
Opazovane dogodke učinkovitosti so ocenili pri bolnikih, ki so imeli rezultate genetskega testiranja skladne z bialelnimi različicami, ki povzročajo PFIC (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6)
n = 4. Več bolnikov je bilo ženskega spola (53,1 %), povprečna starost pa je bila 4,6 leta, z razponom od 1 do 15 let. Večina bolnikov je bila ob izhodišču na stabilnem zdravljenju z ursodeoksiholno kislino (89,1 %) ali rifampicinom (51,6 %). Izhodiščne srednje vrednosti (standardni odklon [SD – standard deviation]) parametrov jetrnih preiskav so bile naslednje: serumske koncentracije žolčnih kislin 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) e./l, ALT 107 (87) e./l, in TB 69,8 (70,1) µmol/l, DB 50,6 (52,4) µmol/l. Srednja vrednost (SD) povprečne jutranje ocene resnosti pruritusa po ItchRO[Obs] je bila 2,8 (0,87). Med zdravljenima skupinama niso opazili pomembnih razlik v izhodiščnih značilnostih ali parametrih bolezni.
Serumske koncentracije žolčnih kislin (sBA)
Povprečna sprememba skupnih serumskih koncentracij žolčnih kislin med skupino z maraliksibatom in placebom od izhodišča do povprečno 18., 22. in 26. tedna je bila statistično pomembna, s spremembo srednje vrednosti LS v primerjavi s placebom –160 µmol/l (95-% IZ: –220,8; –100,0) (slika 3).
Maraliksibat v primerjavi s placebom
–160 (–220,8; –100,0)
p < 0,0001
–157 (–200,3; –114,7)
Placebo
Teden izhodišče Teden 2 Maraliksibat
Placebo
Teden 6
Teden 10
Teden 14
Teden 18
Teden 22
Teden 26
Maraliksibat+3 (–42,3; 48,1)
Žolčne kisline v serumu (µmol/l)
Slika 3. Opažene povprečne serumske koncentracije žolčnih kislin glede na čas pri PFIC 1, 2, 3, 4 in 6 (študija MRX-502)
BL = izhodišče (baseline); Wk = teden (Week). Prikazane so opažene vrednosti. Prikazani statistični podatki so povprečne vrednosti iz 18., 22. in 26. tedna z uporabo enako tehtanega povprečja 3 ocen, specifičnih za posamezne obiske, pridobljenih iz mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM – mixed model with repeated measures), pri čemer je bila sprememba od izhodišča odvisna spremenljivka, fiksne pa kategorični učinki zdravljene skupine, vrsta PFIC, obisk analize in interakcija zdravljenja glede na obisk ter trajne fiksne sospremenljivke izhodiščne ocene in izhodiščne interakcije ocene glede na obisk. Prikazana je srednja ocena najmanjših kvadratov in 95-% interval zaupanja.
Odstotek udeležencev z odzivnimi serumskimi koncentracijami žolčnih kislin je bil 45,5 % za maraliksibat in 6,5 % za placebo, razlika (95-% IZ): 39,0 % (16,5 %; 58,2 %). Odzivnost serumskih koncentracij žolčnih kislin pri udeležencih je bila opredeljena kot povprečna vrednost sBA
< 102 µmol/l (velja samo, če je bila izhodiščna koncentracija sBA ≥102 µmol/l) ALI ≥ 75% povprečno zmanjšanje od izhodišča. Za namen določanja odziva so bile uporabljene povprečne vrednosti sBA iz 18., 22. in 26. tedna.
Pruritus
Maraliksibat je pokazal razliko v povprečni spremembi jutranje ocene resnosti po ItchRO(Obs) med izhodiščem in 15.–26. tednom, med skupinama, zdravljenima z maraliksibatom in placebom, pri čemer je bila srednja sprememba LS v primerjavi s placebom –1,200 (95-% IZ: –1,727; –0,674; slika 4).
-0,610 (–1,000; –0,221)
Maraliksibat v primerjavi s placebom
–1,200 (–1,727; –0,674)
p < 0,0001
Placebo
Teden izhodišče Maraliksibat Placebo
Teden 6 Teden 10 Teden 14 Teden 18 Teden 22 Teden 26
Maraliksibat–1,811 (–2,178; –1,444)
Opažena ocena ItchRO(Obs)
Slika 4. Opaženo tedensko povprečje jutranje dnevne ocene pruritusa glede na čas pri PFIC 1, 2, 3, 4 in 6 (študija MRX-502)
BL = izhodišče (baseline); Wk = teden (Week). Prikazane so opažene vrednosti. Prikazani statistični podatki so povprečne vrednosti iz časovnih obdobij 15.–18. tedna, 19.–22. tedna in 23.–26. tedna z uporabo enako tehtanega povprečja 3 ocen, specifičnih za posamezne obiske, pridobljenih iz mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM – mixed model with repeated measures), pri čemer je bila sprememba od izhodišča odvisna spremenljivka, fiksne pa kategorični učinki zdravljene skupine, vrsta PFIC, obisk analize in interakcija zdravljenja glede na obisk ter trajne fiksne sospremenljivke izhodiščne ocene in izhodiščne interakcije ocene glede na obisk. Prikazana je srednja ocena najmanjših kvadratov in 95-% interval zaupanja.
Preglednica 4 prikazuje rezultate primerjave ocen po ItchRO(Obs) med maraliksibatom in placebom.
Preglednica 4 Delež udeležencev s pruritusom, ki so se odzivali (študija MRX-502)
| Kategorija vrste udeleženca z odzivom | Maraliksibat (n = 33) | Placebo (n = 31) |
| Udeleženci z odzivom po ItchRO(Obs); povprečna ocena≤ 1 ALI sprememba od izhodišča za ≤ –1,0 | ||
| Udeleženci z odzivom (%) | 63,6 | 25,8 |
| Razlika p-vrednosti v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 0,0023 | 37,8 (11,3; 59,4) |
p-vrednosti pri skupini, zdravljeni z maraliksibatom, v primerjavi s placebom so izračunane z uporabo Barnardovega testa natančnosti.
Točni 95-% intervali zaupanja temeljijo na statistiki ocen.
Raziskovalne analize so pokazale bolj izrazito znižanje (izboljšanje) srednjih ocen motnje spanja v skupini, zdravljeni z maraliksibatom, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Raziskovalne analize so pokazale izboljšanje ravni bilirubina med zdravljenjem z maraliksibatom (preglednica 5). Nenormalne ravni celokupnega bilirubina ob izhodišču so se normalizirale do 26. tedna pri 40 % (10/25) bolnikov na maraliksibatu v primerjavi z 0 % (0/18) na placebu. Bolj izrazito povišanje (izboljšava) z-ocene telesne mase so opazili v skupini, zdravljeni z maraliksibatom, v primerjavi s placebom (sprememba srednje vrednosti LS v primerjavi s placebom 0,227 (95-% IZ: 0,012; 0,442; preglednica 5)).
Preglednica 5: Preiskave delovanja jeter in parametri rasti za maraliksibat v primerjavi s placebom v 26-tedenskem obdobju zdravljenja pri udeležencih s PFIC v ključnem preskušanju (raziskovalne analize MRX-502).
| Opazovani dogodek učinkovitosti | Placebo (n = 31) | Maraliksibat (n = 33) |
| Alanin-aminotransferaza (e./l) | ||
| Izhodišče (srednja vrednost [SE]) | 127,3 (18,68) | 87,8 (10,77) |
| Sprememba srednje vrednosti LS od BL [SE] do 18.–26. tedna | –7,0 (11,13) | 9,7 (10,36) |
| Sprememba srednje vrednosti LS v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 16,6 (–13,31; 46,60) | |
| Aspartat-aminotransferaza (e./l) | ||
| Izhodišče (srednja vrednost [SE]) | 129,8 (18,12) | 96,9 (9,57) |
| Sprememba srednje vrednosti LS od BL [SE] do 18.–26. tedna | –0,4 (14,91) | 13,6 (14,05) |
| Sprememba srednje vrednosti LS v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 14,1 (–26,57; 54,69) | |
| Celokupni bilirubin (µmol/l) | ||
| Izhodišče (srednja vrednost [SE]) | 69,1 (13,69) | 70,4 (11,32) |
| Sprememba srednje vrednosti LS od BL [SE] do 18.–26. tedna | 15,9 (12,37) | –18,3 (11,65) |
| Sprememba srednje vrednosti LS v primerjavi s placebom (95-% IZ) | –34,3 (–68,06; –0,46) | |
| Direktni bilirubin (µmol/l) | ||
| Izhodišče (srednja vrednost [SE]) | 50,2 (10,28) | 50,9 (8,40) |
| Sprememba srednje vrednosti LS od BL [SE] do 18.–26. tedna | 13,5 (9,52) | –12,9 (8,97) |
| Sprememba srednje vrednosti LS v primerjavi s placebom (95-% IZ) | –26.4 (–52,46; –0,26) | |
| Z-ocena telesne višine | ||
| Izhodišče (srednja vrednost [SE]) | –2,06 (0,27) | –2,08 (0,23) |
| Sprememba srednje vrednosti LS od BL [SE] do 18.–26. tedna | –0,13 (0,09) | 0,08 (0,09) |
| Sprememba srednje vrednosti LS v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 0,21 (–0,04; 0,5) | |
| Z-ocena telesne mase | ||
| Izhodišče (srednja vrednost [SE]) | –1,28 (0,24) | –1,75 (0,23) |
| Sprememba srednje vrednosti LS od BL [SE] do 18.–26. tedna | 0,12 (0,08) | 0,35 (0,07) |
| Sprememba srednje vrednosti LS v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 0,23 (0,01; 0,4) | |
SE =standardna napaka (standard error); LS = najmanjši kvadrati (least-squares); IZ = interval zaupanja; BL = izhodišče (baseline). Izhodiščne vrednosti so opažene vrednosti. Srednje vrednosti LS so povprečne vrednosti iz 18., 22. in 26. tedna, pridobljene z uporabo enako tehtanega povprečja 3 ocen, specifičnih za posamezne obiske, pridobljenih iz mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM – mixed model with repeated measures), pri čemer je bila sprememba od izhodišča odvisna spremenljivka, fiksne pa kategorični učinki zdravljene skupine, vrsta PFIC, obisk analize in interakcija zdravljenja glede na obisk ter trajne fiksne sospremenljivke izhodiščne ocene in izhodiščne interakcije ocene glede na obisk.
Od 64 bolnikov iz ključnega preskušanja (MRX-502), ki so imeli rezultate genetskega testiranja skladne z bialelnimi različicami, ki povzročajo PFIC, je bilo 57 vključenih v vmesno analizo tekočega odprtega podaljšanega preskušanja (MRX-503). Njihovo mediano trajanje zdravljenja je bilo
47,3 tedna (razpon: 4,1 tedna–119,4 tedna). Maraliksibat je pokazal ohranitev vpliva zdravljenja na serumske koncentracije žolčne kisline in vrednosti bilirubina ter na pruritus. Z-oceni telesne višine in telesne mase sta se nadalje izboljšali.
V odprti študiji varnosti z eno skupino (MRX-801), pri 10 bolnikih, starih od 1 do 11 mesecev, s PFIC (brez potrebe za aktivni pruritus), so pri nekaterih bolnikih v 13. tednu opazili zmanjšanje sBA, celokupnega bilirubina in direktnega bilirubina. Pri dveh bolnikih se je pojavilo tudi izboljšanje pruritusa.
Izjemne okoliščine
Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v „izjemnih okoliščinah“. To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Absorpcija
Delovanje maraliksibata je v svetlini tankega črevesa, zato koncentracije maraliksibata v plazmi niso potrebne in niso pomembne za njegovo učinkovitost. Maraliksibat se minimalno absorbira, njegove koncentracije v plazmi pa so po enkratnem ali večkratnih odmerkih znotraj terapevtskega razpona pogosto pod mejo zaznavnosti (0,25 ng/ml). Absolutna biološka uporabnost je po ocenah < 1 %.
Vpliv hrane
Absorpcija maraliksibata je relativno večja pri uporabi na tešče in prilagajanje odmerka zaradi vpliva hrane ni potrebno. Maraliksibat se lahko jemlje pred obrokom (do 30 minut) ali skupaj z njim (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Maraliksibat se in vitro obsežno veže na človeško plazmo (91 %).
V kliničnem preskušanju za oceno absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja, v katerem so dajali [14C]-maraliksibat, je bila radioaktivnost v obtoku ob vseh časovnih točkah pod mejo zaznavnosti.
Kopičenja maraliksibata ni opaziti. Biotransformacija
V plazmi niso odkrili nobenih presnovkov in tudi presnova maraliksibata v prebavilih je minimalna. Izločanje
Maraliksibat se v glavnem izloča z blatom v obliki nepresnovljene izhodne spojine, 0,066 % uporabljenega odmerka pa se izloči z urinom.
Posebne populacije
Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki maraliksibata glede na starost, spol ali raso niso opazili.
Okvara jeter
V klinične študije maraliksibata so bili vključeni bolniki z ALGS in PFIC, ki so imeli določeno stopnjo okvare jeter. Večina bolnikov je imela določeno stopnjo okvare jeter glede na klasifikacijo po NCI-ODWG, ki je bila posledica bolezni. Ali je ta klasifikacija ustrezna pri holestatski bolezni za napoved vpliva na farmakokinetiko učinkovine, trenutno ni jasno. Maraliksibat se minimalno absorbira in podatki, pridobljeni pri živalih, kažejo, da so zelo majhne koncentracije v plazmi posledica majhne absorpcije in ne učinka prvega prehoda skozi jetra; koncentracije maraliksibata v plazmi se pri bolnikih z okvaro jeter glede na klasifikacijo po NCI-ODWG niso povečale. Vendar farmakokinetike maraliksibata niso sistematsko preučevali pri bolnikih, razvrščenih glede na klasifikacijo po Child-Pughu (bolniki s cirozo in znaki dekompenzacije).
Okvara ledvic
Farmakokinetike maraliksibata niso preučevali pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic, vključno s tistimi z ESRD ali tistimi, ki potrebujejo hemodializo. Vendar pa zaradi majhne sistemske izpostavljenosti in majhnega izločanja z urinom ni pričakovati, da bi okvara ledvic vplivala na farmakokinetiko maraliksibata.
