Zarzio 30 M e./0,5 ml raztopina za injiciranje ali infundiranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zarzio 30 M
-
Skrajšanje trajanja nevtropenije in zmanjšanje pogostnosti pojavljanja febrilne nevtropenije pri bolnikih, zdravljenih z vpeljano citotoksično kemoterapijo zaradi malignih obolenj (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov) in skrajšanje trajanja nevtropenije pri bolnikih, pri katerih se izvaja mieloablacijsko zdravljenje, ki mu sledi presaditev kostnega mozga, za te bolnike pa se domneva, da so izpostavljeni povečanemu tveganju za pojav dolgotrajne hude nevtropenije.
Varnost in učinkovitost filgrastima sta podobni pri odraslih in otrocih, ki se jih zdravi s citotoksično kemoterapijo.
-
Izplavljanje krvotvornih matičnih celic v periferno kri (PBPC - peripheral blood progenitor cells).
-
Pri otrocih ali odraslih bolnikih s hudo prirojeno, ciklično ali idiopatsko nevtropenijo z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC - absolute neutrophil count) ≤ 0,5 × 109/l in s hudimi ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi je indicirana dolgotrajna uporaba filgrastima za povečanje števila nevtrofilcev in zmanjšanje pogostnosti pojavljanja in trajanja z okužbami povezanih zapletov.
-
Zdravljenje trdovratne nevtropenije (absolutno število nevtrofilcev ≤ 1,0 × 109/l) pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV, da bi zmanjšali tveganje za pojav bakterijskih okužb, kadar drugi načini obvladovanja nevtropenije niso primerni.
Zdravljenje s filgrastimom se lahko izvaja le v sodelovanju z onkološko ustanovo, ki ima izkušnje z zdravljenjem z G-CSF in izkušnje v hematologiji, in razpolaga s potrebnimi diagnostičnimi zmogljivostmi. Postopki izplavljanja (mobilizacije) in afereze se morajo izvajati v sodelovanju z onkološko-hematološko ustanovo, ki ima sprejemljive izkušnje na tem področju, in kjer je mogoče neoporečno izvajati spremljanje hematopoetskih matičnih celic.
Vpeljana citotoksična kemoterapija
Odmerjanje
Priporočeni odmerek filgrastima je 0,5 M e./kg/dan (5 µg/kg/dan). Prvi odmerek filgrastima je treba dati vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji. V randomiziranih kliničnih preskušanjih so uporabljali subkutani odmerek 230 µg/m2/dan (od 4,0 do 8,4 µg/kg/dan).
Vsakodnevno dajanje filgrastima se mora nadaljevati, dokler ne preide obdobje pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev in se število nevtrofilcev ne normalizira. Po vpeljani kemoterapiji za zdravljenje čvrstih tumorjev, limfomov in limfatične levkemije je pričakovati, da bo trajanje zdravljenja, ki je potrebno za izpolnitev teh meril, znašalo do 14 dni. Po indukcijskem in konsolidacijskem zdravljenju akutne mieloične levkemije je zdravljenje lahko bistveno daljše
(do 38 dni), odvisno od vrste citotoksične kemoterapije, njenega odmerka in časovnega razporeda.
Pri bolnikih, pri katerih se izvaja zdravljenje s citotoksično kemoterapijo, se število nevtrofilcev
od 1 do 2 dni po začetku zdravljenja s filgrastimom praviloma prehodno poveča. Da bi dosegli trajen terapevtski odziv, pa se zdravljenja s filgrastimom ne sme prekiniti, dokler ne mine obdobje pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev in se število nevtrofilcev ne normalizira. Predčasno prenehanje zdravljenja s filgrastimom, preden mine obdobje pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev, ni priporočljivo.
Način uporabe
Filgrastim je mogoče dajati kot vsakodnevno subkutano injekcijo ali kot vsakodnevno 30-minutno intravensko infuzijo, razredčeno s 5-% raztopino glukoze (glejte poglavje 6.6). V večini primerov ima prednost subkutana uporaba. Na podlagi študije uporabe posamičnih odmerkov obstaja nekaj dokazov, da lahko intravensko odmerjanje skrajša trajanje učinka. Klinični pomen tega opažanja za uporabo več odmerkov zapored ni jasen. Izbira poti uporabe je odvisna od individualnih kliničnih okoliščin.
Pri bolnikih, zdravljenih z mieloablacijsko terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek filgrastima je 1,0 M e./kg/dan (10 µg/kg/dan). Prvi odmerek filgrastima je treba dati vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji in vsaj 24 ur po infundiranju kostnega mozga.
Ko preide obdobje najmanjšega števila nevtrofilcev, je treba dnevni odmerek filgrastima prilagoditi
glede na odziv nevtrofilcev takole:
| Število nevtrofilcev (ANC) | Prilagajanje odmerka filgrastima |
| > 1,0 × 109/l v obdobju treh zaporednih dni | Odmerek je treba zmanjšatina 0,5 M e./kg/dan (5 µg/kg/dan) |
| Nato, če ANC ostane > 1,0 × 109/l še v obdobju naslednjih treh zaporednih dni | Z dajanjem filgrastima je treba prenehati |
| Če se ANC zmanjša na < 1,0 × 109/l med obdobjem zdravljenja, je treba odmerekfilgrastima ponovno povečevati, v skladu z zgoraj navedenimi koraki | |
| ANC = absolutno število nevtrofilcev (Absolute Neutrophil Count) | |
Način uporabe
Filgrastim je mogoče dajati kot 30-minutno ali 24-urno intravensko infuzijo ali kot
neprekinjeno 24-urno subkutano infuzijo. Filgrastim je treba razredčiti v 20 ml 5-% raztopine glukoze (glejte poglavje 6.6).
Za izplavljanje PBPC pri bolnikih, pri katerih se izvaja mielosupresivno ali mieloablacijsko zdravljenje, ki mu sledi avtologna presaditev PBPC
Odmerjanje
Če se filgrastim uporablja samostojno, je priporočeni odmerek za izplavljanje PBPC 1,0 milijona enot/kg/dan (10 µg/kg/dan) od 5 do 7 zaporednih dni. Časovni razpored levkafereze: pogosto zadošča(ta) ena ali dve levkaferezi 5. in 6. dan. V drugih okoliščinah utegnejo biti potrebne dodatne levkafereze. Z dajanjem filgrastima je treba nadaljevati do zadnje levkafereze.
Priporočeni odmerek filgrastima za izplavljanje matičnih celic v periferno kri po mielosupresivni kemoterapiji je 0,5 M e./kg/dan (5 µg/kg/dan). Dajati ga je treba od prvega dne po zaključeni kemoterapiji in dokler ne preide obdobje pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev ter se njihovo število normalizira. Levkaferezo je treba narediti v obdobju, ko se absolutno število nevtrofilcev dvigne z ravni < 0,5 × 109/l na > 5,0 × 109/l. Pri bolnikih, pri katerih se ni izvajala obsežna kemoterapija, pogosto zadošča ena levkafereza. V drugih okoliščinah so priporočljive dodatne levkafereze.
Način uporabe
Samostojna uporaba filgrastima za izplavljanje PBPC:
Filgrastim je mogoče dajati kot 24-urno neprekinjeno subkutano infuzijo ali kot subkutano injekcijo.
Za infundiranje je treba filgrastim razredčiti v 20 ml 5-% raztopine glukoze (glejte poglavje 6.6).
Filgrastim za izplavljanje PBPC po mielosupresivnem zdravljenju: Filgrastim se daje kot subkutana injekcija.
Za izplavljanje PBPC pri zdravih darovalcih pred alogensko presaditvijo PBPC
Odmerjanje
Za izplavljanje PBPC pri zdravih darovalcih je treba filgrastim uporabiti v
odmerku 1,0 M e./kg/dan (10 µg/kg/dan) v obdobju od 4 do 5 zaporednih dni. Z levkaferezo je treba
začeti peti dan in jo, če je potrebno, nadaljevati do šestega dne, da se
zbere 4 × 106 celic CD34+/kg prejemnikove telesne mase.
Način uporabe
Filgrastim se daje kot subkutana injekcija.
Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo (SCN - Severe Chronic Neutropenia)
Odmerjanje
Prirojena nevtropenija
Priporočeni začetni odmerek je 1,2 M e./kg/dan (12 µg/kg/dan), v enkratnem odmerku ali v deljenih odmerkih.
Idiopatska ali ciklična nevtropenija
Priporočeni začetni odmerek je 0,5 M e./kg/dan (5 µg/kg/dan), v enkratnem odmerku ali v deljenih odmerkih.
Prilagoditev odmerka
Filgrastim je treba dajati vsak dan kot subkutano injekcijo, dokler število nevtrofilcev ne preseže vrednosti 1,5 × 109/l in ga je na tej ravni mogoče vzdrževati. Ko je takšen odziv dosežen, je treba določiti najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje te ravni. Za vzdrževanje ustreznega števila nevtrofilcev je potrebna dolgotrajna vsakodnevna uporaba zdravila. Po enem do dveh tednih zdravljenja je mogoče začetni odmerek podvojiti ali prepoloviti, odvisno od bolnikovega odziva. Nato je mogoče odmerek individualno prilagajati na vsak(a) 1 do 2 tedna, da se ohrani povprečno število nevtrofilcev med 1,5 × 109/l in 10 × 109/l. Pri bolnikih s hudimi okužbami je treba premisliti o hitrejšem povečevanju odmerka. V kliničnih preskušanjih so pri 97 % bolnikov, ki so se odzivali, dosegli popoln odziv z odmerki ≤ 24 µg/kg/dan. Varnost dolgotrajne uporabe filgrastima v odmerkih več kot 24 µg/kg/dan pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo ni bila dokazana.
Način uporabe
Prirojena, idiopatska ali ciklična nevtropenija: filgrastim se daje kot subkutana injekcija.
Pri bolnikih z okužbo s HIV
Odmerjanje
Za odpravljanje nevtropenije
Priporočeni začetni odmerek filgrastima je 0,1 M e./kg/dan (1 µg/kg/dan), ki se ga daje, s titriranjem do največ 0,4 M e./kg/dan (4 µg/kg/dan), dokler ni doseženo normalno število nevtrofilcev, ki ga je mogoče tudi vzdrževati (absolutno število nevtrofilcev (ANC) > 2,0 × 109/l). V kliničnih študijah se je na te odmerke odzvalo > 90 % bolnikov, mediana vrednosti časa, po katerem je bila nevtropenija odpravljena, pa je znašala dva dneva.
Pri majhnem številu bolnikov (< 10 %) so bili za odpravo nevtropenije potrebni odmerki do 1,0 M e./kg/dan (10 µg/kg/dan).
Za vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev
Ko je nevtropenija odpravljena, je treba določiti najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev. Začetni odmerek je priporočljivo prilagoditi
na 30 M e./dan (300 µg/dan) vsak drugi dan. Za vzdrževanje števila nevtrofilcev na ravni > 2,0 × 109/l bi utegnile biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka, glede na bolnikovo absolutno število nevtrofilcev. V kliničnih študijah so morali za vzdrževanje absolutnega števila nevtrofilcev na ravni
> 2,0 × 109/l uporabljati 30 M e./dan (300 µg/dan) v obdobju od enega do sedmih dni na
teden; mediana pogostnosti dajanja je znašala 3 dni na teden. Za vzdrževanje absolutnega števila
nevtrofilcev na ravni > 2,0 × 109/l bi utegnila biti potrebna dolgotrajna uporaba zdravila.
Način uporabe
Odpravljanje nevtropenije ali vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev: Filgrastim se daje kot
subkutana injekcija.
Starejši
Klinična preskušanja s filgrastimom so vključevala majhno število starejših bolnikov. Vendar posebnih študij pri tej skupini niso opravili, zato za te bolnike specifičnih priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Zmanjšano delovanje ledvic
Raziskave uporabe filgrastima pri bolnikih z močno zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter kažejo, da ima filgrastim pri teh bolnikih podoben farmakokinetični in farmakodinamski profil, kot ga je mogoče opaziti pri zdravih posameznikih. V teh okoliščinah prilagajanje odmerka ni potrebno.
Pediatrična uporaba pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo in rakavimi obolenji
Petinšestdeset odstotkov bolnikov, ki so jih preučevali v programu študij hude kronične
nevtropenije, je bilo mlajših od 18 let. Učinkovitost zdravljenja v tej starostni skupini, v katero so bili vključeni večinoma bolniki s prirojeno nevtropenijo, je bila nedvoumna. Kar zadeva varnostne značilnosti, ni bilo opaziti nobenih razlik pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili zaradi hude kronične nevtropenije.
Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima pri odraslih in otrocih, ki se zdravijo s citotoksično kemoterapijo, podobni.
Odmerjanje
Priporočila za odmerjanje pri pediatričnih bolnikih so enaka kot pri odraslih, ki se zdravijo z mielosupresivno citotoksično kemoterapijo.
Način uporabe
Napolnjena injekcijska brizga zaradi vzmetnega mehanizma ni namenjena odmerjanju količin, manjših
od 0,3 ml. Odmerki, manjši od 0,3 ml, se s to brizgo ne smejo dajati.
Če je potrebno, se raztopina za injiciranje lahko razredči (glejte poglavje 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti granulocitne kolonije spodbujajočih faktorjev (G-CSF) je treba
jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi za vse indikacije
Preobčutljivost
Pri bolnikih, ki so se zdravili s filgrastimom, so poročali o preobčutljivosti, ki je vključevala anafilaktične reakcije, in se je pojavila ob začetnem ali ob naslednjih zdravljenjih. Pri bolnikih s klinično pomembno preobčutljivostjo je treba z uporabo zdravila Zarzio trajno prenehati. Zdravila Zarzio ne dajajte bolnikom s preobčutljivostjo na filgrastim ali pegfilgrastim v anamnezi.
Neželeni učinki na pljuča
Po dajanju G-CSF so poročali o neželenih učinkih na pljučih, zlasti o intersticijski pljučni bolezni. Bolniki, ki so v bližnji preteklosti imeli pljučne infiltrate ali pljučnico, so lahko bolj ogroženi. Začetek pojavljanja pljučnih znakov, na primer kašlja, zvišane telesne temperature in dispneje, ob hkratnih radioloških znakih pljučnih infiltratov in ob slabšanju delovanja pljuč lahko pomeni začetek sindroma akutne dihalne stiske (ARDS - Acute Respiratory Distress Syndrome). V takšnih primerih je treba z dajanjem filgrastima prenehati in uporabiti ustrezno zdravljenje.
Glomerulonefritis
Pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim in pegfilgrastim, so poročali o glomerulonefritisu. Na splošno so dogodki glomerulonefritisa izzveneli z zmanjšanjem odmerka ali prenehanjem uporabe filgrastima in pegfilgrastima. Priporoča se spremljanje z analiziranjem urina.
Sindrom kapilarne prepustnosti
Po uporabi granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja so poročali o sindromu kapilarne prepustnosti, ki je lahko smrtno nevaren, če ni zdravljen takoj, in za katerega so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi in hemokoncentracija. Bolnike, ki se jim pojavijo simptomi sindroma kapilarne prepustnosti, je treba natančno kontrolirati in deležni morajo biti standardnega simptomatskega zdravljenja, ki lahko vključuje potrebo po intenzivni negi (glejte poglavje 4.8).
Splenomegalija in raztrganje vranice
Pri bolnikih in zdravih darovalcih so po uporabi filgrastima bili opisani praviloma asimptomatski primeri splenomegalije in primeri raztrganja vranice. Nekateri primeri raztrganja vranice so bili usodni. Zato je treba natančno spremljati velikost vranice (npr. s kliničnim pregledom, ultrazvokom). Na raztrganje vranice je treba pomisliti pri darovalcih in/ali bolnikih, ki navajajo bolečino v levem zgornjem delu trebuha ali na vrhu rame. Zmanjšanje odmerkov filgrastima je pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo upočasnilo ali ustavilo povečevanje vranice, pri 3 % bolnikov pa je bila
potrebna splenektomija.
Rast malignih celic
G-CSF lahko spodbudi rast mieloičnih celic in vitro in podobne učinke je mogoče videti na nekaterih nemieloičnih celicah in vitro.
Mielodisplastični sindrom ali kronična mieloična levkemija
Varnost in učinkovitost dajanja filgrastima pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom ali kronično mieloično levkemijo nista bili ugotovljeni. Uporaba filgrastima pri teh stanjih ni indicirana. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije kronične mieloične levkemije od akutne mieloične levkemije.
Akutna mieloična levkemija
Glede na to, da je podatkov o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih s sekundarno akutno mieloično levkemijo (AML) malo, je treba filgrastim uporabljati previdno. Varnost in učinkovitost uporabe filgrastima pri bolnikih z na novo nastalo akutno mieloično levkemijo, ki so mlajši od 55 let in imajo dobro citogenetiko [t(8;21), t(15;17) in inv(16)], nista bili dokazani.
Trombocitopenija
Pri bolnikih, ki so dobivali filgrastim, so poročali o trombocitopeniji. Število trombocitov je treba skrbno spremljati, zlasti v prvih nekaj tednih zdravljenja s filgrastimom. Pri bolnikih s hudo kronično
nevtropenijo, pri katerih se razvije trombocitopenija (število trombocitov < 100 × 109/l), je treba
razmisliti o začasnem prenehanju zdravljenja ali o zmanjšanju odmerka filgrastima.
Levkocitoza
Število belih krvničk 100 × 109/l ali več so ugotovili pri manj kot 5 % bolnikov z rakom, ki so dobivali filgrastim v odmerkih nad 0,3 M e./kg/dan (3 µg/kg/dan). Ugotovili niso nobenih neželenih učinkov, ki bi jih bilo mogoče neposredno pripisati tej stopnji levkocitoze, vendar je treba zaradi možnih tveganj, povezanih s hudo levkocitozo, med zdravljenjem s filgrastimom redno določati število belih krvničk. Če število levkocitov po pričakovanem minimumu preseže raven 50 × 109/l, je treba zdravljenje s filgrastimom takoj prekiniti. Pri dajanju filgrastima za izplavljanje PBPC je treba z njegovim dajanjem prenehati ali njegov odmerek zmanjšati, če se število levkocitov poveča na
> 70 × 109/l.
Imunogenost
Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti. Stopnje nastajanja protiteles proti filgrastimu so običajno nizke. Kot se pričakuje pri vseh bioloških zdravilih, do nastanka vezavnih protiteles pride, vendar ta protitelesa niso bila povezana z nevtralizacijsko aktivnostjo.
Posebna opozorila in previdnostni ukrepi, povezani s pridruženimi boleznimi
Posebni previdnostni ukrepi pri prenašalcih srpastocelične anemije in bolnikih s srpastocelično
anemijo
Med uporabo filgrastima pri prenašalcih srpastocelične anemije in bolnikih s srpastocelično anemijo so poročali o srpastoceličnih krizah, ki so se v nekaterih primerih končale s smrtjo. Pri odločitvi za uporabo filgrastima pri prenašalcih srpastocelične anemije in bolnikih s srpastocelično anemijo morajo biti zdravniki previdni.
Osteoporoza
Pri bolnikih z osteoporotičnimi obolenji kosti, ki se več kot šest mesecev neprekinjeno zdravijo s filgrastimom, bi utegnilo biti indicirano preverjanje kostne gostote.
Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z rakom
Filgrastima se ne sme uporabljati za povečevanje odmerka citotoksične kemoterapije preko odmerkov iz uveljavljenih načinov odmerjanja.
Tveganja, povezana z velikimi odmerki kemoterapije
Posebna previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, ki prejemajo velike odmerke kemoterapije, ker ni bilo dokazano, da bi se stanje, povezano s tumorjem, izboljšalo, povečevanje odmerka kemoterapevtikov pa ima lahko za posledico povečanje škodljivih učinkov, vključno z učinki na srce, pljuča, živčevje in kožo (glejte navodila za predpisovanje posameznih uporabljanih kemoterapevtikov).
Vpliv kemoterapije na eritrocite in trombocite
Zdravljenje s filgrastimom samim ne prepreči trombocitopenije in anemije, ki se pojavita zaradi mielosupresivne kemoterapije. Zaradi možnosti prejemanja večjih odmerkov kemoterapije (npr. polnih odmerkov po predpisani shemi) je lahko bolnik bolj ogrožen zaradi trombocitopenije in anemije.
Priporočljivo je redno spremljanje števila trombocitov in vrednosti hematokrita. Posebna previdnost je potrebna pri dajanju posameznih kemoterapevtikov ali njihovih kombinacij, za katere je znano, da povzročajo hudo trombocitopenijo.
Ugotovljeno je bilo, da uporaba PBPC, izplavljenih s filgrastimom, zmanjša izrazitost in trajanje trombocitopenije po mielosupresivni ali mieloablacijski kemoterapiji.
Mielodisplastični sindrom in akutna mieloična levkemija pri bolnikih z rakom dojk in pljuč
V opazovalni študiji v obdobju trženja so ugotovili povezavo med mielodisplastičnim sindromom (MDS) in akutno mieloično levkemijo (AML) ter uporabo pegfilgrastima, tj. drugega zdravila z G-CSF, skupaj s kemoterapijo in/ali radioterapijo pri bolnikih z rakom dojk ali pljuč. Podobne povezave med filgrastimom in MDS/AML niso opazili. Kljub temu je treba bolnike z rakom dojk ali pljuč spremljati glede pojava znakov in simptomov MDS/AML.
Drugi posebni previdnostni ukrepi
Pri bolnikih z znatno zmanjšanim številom mieloičnih matičnih celic učinkov filgrastima niso raziskovali. Filgrastim deluje predvsem na predhodnike nevtrofilcev in učinkuje tako, da poveča število nevtrofilcev. Zato je lahko odziv nevtrofilcev manjši pri bolnikih, ki imajo zmanjšano število predhodnikov nevtrofilcev (npr. pri bolnikih, zdravljenih z obsežno radioterapijo ali kemoterapijo, ali pri bolnikih s tumorsko infiltracijo kostnega mozga).
Pri bolnikih, zdravljenih z velikimi odmerki kemoterapije, ki ji je sledila presaditev, so občasno poročali o žilnih boleznih, vključno z vensko-okluzivno boleznijo in motnjami volumna tekočine.
Poročali so o reakcijah presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease) in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so G-CSF prejemali po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Povečana hematopoetska aktivnost kostnega mozga kot odgovor na zdravljenje z rastnim faktorjem je bila povezana s prehodnimi nenormalnimi slikami kosti. To je treba upoštevati pri razlagi rezultatov slikanja kosti.
Po dajanju G-CSF zdravim osebam in bolnikom z rakom so poročali o aortitisu. Simptomi, ki so se pojavili, vključujejo povišano telesno temperaturo, bolečine v trebuhu, slabo počutje, bolečine v hrbtu in povišane vrednosti vnetnih označevalcev (npr. C-reaktivnega proteina in števila belih krvnih celic). Aortitis so v večini primerov diagnosticirali s slikanjem s CT, na splošno pa je minil po ukinitvi G-CSF. Glejte tudi poglavje 4.8.
Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih, pri katerih je potekalo izplavljanje PBPC
Izplavljanje
Prospektivnih randomiziranih primerjav dveh priporočenih metod za izplavljanje (filgrastim samostojno ali v kombinaciji z mielosupresivno kemoterapijo) znotraj iste populacije bolnikov ni na voljo. Stopnja variabilnosti med posameznimi bolniki in med laboratorijskimi preverjanji celic CD34+ pomeni, da je neposredna primerjava med različnimi študijami težka. Zato je težko priporočiti najboljšo metodo. Pri izbiri metode za izplavljanje je treba upoštevati splošne cilje zdravljenja pri posameznem bolniku.
Predhodna izpostavljenost citotoksičnim zdravilom
Pri bolnikih, ki so bili deležni zelo obsežnega predhodnega mielosupresivnega zdravljenja, se lahko
zgodi, da izplavljanje PBPC ne zadošča za doseganje priporočenega najmanjšega deleža celic (≥ 2,0 × 106 celic CD34+/kg) ali za pospešitev obnove trombocitov v enaki meri.
Nekatera citotoksična zdravila so posebno toksična za krvotvorne matične celice in lahko neugodno vplivajo na izplavljanje PBPC. Dolgotrajnejše zdravljenje z zdravili, kot so melfalan, karmustin (BCNU) in karboplatin, lahko pred poskusom izplavljanja matičnih celic zmanjša pričakovani delež teh celic. Vendar pa je bilo ugotovljeno, da je izplavljanje matičnih celic ob uporabi melfalana,
karboplatina ali BCNU hkrati s filgrastimom učinkovito. Če je predvidena presaditev PBPC, je postopek izplavljanja matičnih celic priporočljivo načrtovati v zgodnjem obdobju bolnikovega zdravljenja. Posebno pozornost je treba nameniti številu matičnih celic, izplavljenih pri takšnih bolnikih pred zdravljenjem s kemoterapijo v velikih odmerkih. Če deleži celic po zgoraj navedenih merilih niso zadostni, je treba razmisliti o drugih oblikah zdravljenja, ki ne zahtevajo predhodne podpore matičnih celic.
Ocena deležev matičnih celic
Pri ocenjevanju števila matičnih celic, dobljenih pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, je treba posebno pozornost nameniti načinu kvantifikacije. Rezultati meritev števila celic CD34+ s pretočno citometrijo se razlikujejo glede na dejansko uporabljeno metodologijo in priporočila o številu, ki temeljijo na študijah v drugih laboratorijih, je treba razlagati previdno.
Statistična analiza razmerja med številom ponovno infundiranih celic CD34+ in hitrostjo obnove
trombocitov po kemoterapiji v velikih odmerkih kaže zapleteno, vendar stalno medsebojno povezavo.
Najmanjši priporočeni delež ≥ 2,0 × 106 celic CD34+/kg temelji na objavljenih podatkih, po katerih je to število zadostovalo za hematološko obnovo. Zdi se, da deleži, ki so večji od tega, korelirajo s hitrejšo obnovo, manjši deleži pa s počasnejšo obnovo.
Posebni previdnostni ukrepi pri zdravih darovalcih, pri katerih se izvaja izplavljanje PBPC
Izplavljanje PBPC zdravim darovalcem ne prinaša neposrednih kliničnih koristi, zato je namenjeno le alogenski presaditvi matičnih celic.
Izplavljanje PBPC je primerno le pri darovalcih, ki izpolnjujejo običajna klinična in laboratorijska merila za darovanje matičnih celic, pri čemer je posebno pozornost treba nameniti hematološkim vrednostim in obolenju, povzročenemu z okužbo.
Varnost in učinkovitost filgrastima pri zdravih darovalcih, mlajših od 16 ali starejših od 60 let, nista bili ocenjeni.
Prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 × 109/l) so po dajanju filgrastima in levkaferezi ugotovili pri 35 % preučevanih oseb. Med temi so v dveh primerih poročali o številu
trombocitov < 50 × 109/l, kar so pripisovali postopku levkafereze.
Če je potrebna več kot ena levkafereza, je treba posebno pozornost nameniti darovalcem, pri katerih število trombocitov pred levkaferezo znaša < 100 × 109/l; običajno se afereze ne sme narediti, če je število trombocitov < 75 × 109/l.
Levkafereze se ne sme narediti pri darovalcih, ki se zdravijo z antikoagulansi ali imajo znane motnje v hemostazi.
Darovalce, ki za izplavljanje PBPC dobivajo G-CFS, je treba spremljati, dokler se jim hematološke vrednosti ne normalizirajo.
Posebni previdnostni ukrepi pri prejemnikih alogenskih PBPC, izplavljenih s filgrastimom
Trenutni podatki kažejo, da so lahko imunološka medsebojna delovanja med presajenimi alogenskimi PBPC in prejemnikom v primerjavi s presaditvijo kostnega mozga povezane z večjim tveganjem za akutno in kronično reakcijo presadka proti gostitelju (GvHD).
Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo (SCN)
Filgrastima se ne sme dajati bolnikom s hudo prirojeno nevtropenijo, pri katerih se razvije levkemija ali pri katerih obstajajo znaki evolucije levkemije.
Število krvnih celic
Pojavijo se še druge spremembe, vključno z anemijo in prehodnimi povečanji števila mieloičnih matičnih celic, zato je treba število celic natančno spremljati.
Preobrazba v levkemijo ali mielodisplastični sindrom
Posebna pozornost je potrebna pri diagnosticiranju hudih kroničnih nevtropenij, da bi jih lahko razlikovali od drugih motenj hematopoeze, kot na primer aplastične anemije, mielodisplazije in mieloične levkemije. Pred zdravljenjem je treba pregledati celotno krvno sliko, vključno z diferencialno krvno sliko in številom trombocitov, ter oceniti morfologijo kostnega mozga in kariotip.
V kliničnem preskušanju bolnikov s hudo kronično nevtropenijo, ki so dobivali filgrastim, so poročali o mielodisplastičnih sindromih (MDS - Myelodysplastic Syndromes) ali levkemiji, ki pa niso bili pogosti (pri približno 3 %). Ugotovili so jih samo pri bolnikih s prirojeno nevtropenijo.
Mielodisplastični sindromi in levkemija so običajni zapleti pri tem obolenju, njihova povezanost z uporabo filgrastima pa je negotova. V podskupini približno 12 % bolnikov, ki so imeli na začetku normalen citogenetski izvid, so pozneje med rednimi ponovnimi pregledi ugotovili nepravilnosti, vključno z monosomijo 7. Trenutno ni jasno, ali dolgotrajno zdravljenje bolnikov s hudo kronično nevtropenijo poveča bolnikovo nagnjenje k pojavu citogenetskih nenormalnosti, mielodisplastičnega sindroma ali levkemične preobrazbe. Priporočljivo je izvajati morfološke in citogenetske preiskave kostnega mozga v rednih časovnih presledkih (približno na vsakih 12 mesecev).
Drugi posebni previdnostni ukrepi
Izključiti je treba vzroke prehodne nevtropenije, npr. virusne okužbe.
Hematurija je bila pogosta, pri majhnem številu bolnikov pa se je pojavila proteinurija. Za spremljanje
teh pojavov je treba redno izvajati analize urina.
Varnost in učinkovitost pri novorojenčkih in bolnikih z avtoimunsko nevtropenijo nista bili
ugotovljeni.
Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z okužbo s HIV
Število krvnih celic
Absolutno število nevtrofilcev (ANC) je treba skrbno spremljati, zlasti v obdobju prvih nekaj tednov zdravljenja s filgrastimom. Nekateri bolniki se lahko na začetni odmerek filgrastima odzovejo zelo hitro in z znatnim povečanjem števila nevtrofilcev. Prva 2 do 3 dni zdravljenja je priporočljivo absolutno število levkocitov določati vsak dan. Pozneje pa je priporočljivo absolutno število levkocitov določati vsaj dvakrat na teden prva dva tedna, nato pa enkrat na teden ali enkrat na dva tedna med vzdrževalnim zdravljenjem. Med intermitentno uporabo filgrastima v
odmerku 30 M e./dan (300 µg/dan) lahko sčasoma pride do velikih nihanj absolutnega števila nevtrofilcev. Vzorec krvi za določitev absolutnega števila nevtrofilcev, ko je ta vrednost najnižja, je priporočljivo vzeti tik pred vsakim predvidenim dajanjem filgrastima.
Tveganje, povezano z večjimi odmerki mielosupresivnih zdravil
Zdravljenje s filgrastimom samim ne prepreči trombocitopenije in anemije, povzročenih z mielosupresivnimi zdravili. Ker lahko bolnik ob zdravljenju s filgrastimom prejme večje odmerke ali večje število takšnih zdravil, je bolnik lahko izpostavljen večjemu tveganju za razvoj trombocitopenije in anemije. Priporočljivo je redno spremljanje krvne slike (glejte zgoraj).
Okužbe in maligna obolenja, ki povzročajo mielosupresijo
Nevtropenija je lahko posledica infiltracije kostnega mozga z oportunističnimi okužbami, npr. kompleksom Mycobacterium avium, ali malignimi obolenji, npr. limfomi. Pri bolnikih z znano infiltracijo okužbe ali malignega obolenja v kostni mozeg je treba poleg filgrastima za zdravljenje nevtropenije uporabiti še primerno zdravljenje osnovne bolezni. Učinki filgrastima na nevtropenijo, ki je posledica infiltracije kostnega mozga z okužbo ali malignim obolenjem, niso dobro raziskani.
Pomožne snovi
Zdravilo Zarzio vsebuje sorbitol (E 420). Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejeti tega
zdravila, razen če je nujno potrebno.
Pri dojenčkih in majhnih otrocih (mlajših od 2 let) morda še ni diagnosticirana dedna intoleranca za fruktozo. Zdravila, ki vsebujejo sorbitol/fruktozo, aplicirana intravensko, so lahko življenjsko ogrožujoča in morajo biti pri tej starostni skupini kontraindicirana, razen če so klinično nujno potrebna in če na voljo ni druge alternative.
Pred dajanjem zdravila mora biti pri bolniku narejena podrobna anamneza, povezana s simptomi dedne intolerance za fruktozo.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Varnost in učinkovitost filgrastima, uporabljenega na isti dan, kot je bila uporabljena mielosupresivna citotoksična kemoterapija, nista bili dokončno potrjeni. Zaradi občutljivosti hitro delečih se mieloičnih celic na mielosupresivno citotoksično kemoterapijo filgrastima ni priporočljivo uporabljati v obdobju od 24 ur pred do 24 ur po kemoterapiji. Preliminarni podatki, dobljeni pri manjšem številu bolnikov, ki so se sočasno zdravili s filgrastimom in 5-fluorouracilom, kažejo, da se stopnja izraženosti nevtropenije lahko še poveča.
Možnih medsebojnih delovanj z drugimi hematopoetskimi rastnimi faktorji in citokini v kliničnih
preskušanjih še niso raziskovali.
Litij pospešuje sproščanje nevtrofilcev, zato lahko okrepi učinek filgrastima. Čeprav tega medsebojnega delovanja formalno niso raziskovali, pa ni nobenih dokazov za to, da je tako medsebojno delovanje škodljivo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi filgrastima pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja. Pri kuncih so pri večkratnikih klinične izpostavljenosti in ob prisotnosti toksičnih učinkov na samico ugotavljali večjo pojavnost izgube zarodkov (glejte
poglavje 5.3). V literaturi so opisani primeri, pri katerih je bilo dokazano prehajanje filgrastima preko
placente pri nosečnicah.
Zdravila Zarzio ne uporabljajte pri nosečnicah.
Dojenje
Ni znano, ali se filgrastim/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Zarzio, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Filgrastim ni vplival na plodnost podganjih samcev in samic (glejte poglavje 5.3).
Filgrastim lahko ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po uporabi filgrastima se lahko pojavi omotica (glejte poglavje 4.8).
-
Povzetek varnostnega profila
Najresnejši neželeni učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem s filgrastimom, so: anafilaktična reakcija, resni neželeni učinki na pljuča (vključno z intersticijsko pljučnico in sindromom akutne dihalne stiske (ARDS)), sindrom kapilarne prepustnosti, huda splenomegalija/raztrganje vranice, preobrazba v mielodisplastični sindrom ali levkemijo pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, reakcija presadka proti gostitelju (GvHD) pri bolnikih, ki so prejeli alogensko presaditev kostnega mozga ali presaditev krvotvornih matičnih celic iz periferne krvi, ter srpastocelična kriza pri bolnikih s srpastocelično anemijo.
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili: pireksija, mišično-skeletne bolečine (to vključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično-skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu in bolečine v vratu), anemija, bruhanje ter navzea. V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z rakom je bila mišično-skeletna bolečina blaga do zmerna pri 10 % bolnikov in huda pri 3 % bolnikov.
-
Seznam neželenih učinkov
Podatki v spodnjih razpredelnicah opisujejo neželene učinke, o katerih so poročali iz kliničnih preskušanj in spontanega poročanja. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Organski sistempo MedDRA Neželeni učinki Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) Občasni(≥ 1/1000 do< 1/100) Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) Infekcijske in sepsa parazitske bronhitis bolezni okužba zgornjih dihal okužba sečil Bolezni krvi in trombocito- splenomegalijaa levkocitozaa raztrganje vranicea limfatičnega penija zmanjšanje ravni srpastocelična anemija sistema anemijae hemoglobinae s krizo ekstramedularna hematopoeza Bolezni preobčutljivost anafilaktična reakcija imunskega preobčutljivost na sistema zdraviloa reakcija presadka proti gostiteljub Organski sistempo MedDRA Neželeni učinki Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) Občasni(≥ 1/1000 do< 1/100) Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) Presnovne in prehranske motnje zmanjšan apetite povečane ravni laktat dehidrogenaze v krvi hiperurikemija povečane ravni sečne kisline v krvi zmanjšanje ravni glukoze v krvi psevdoprotina (pirofosfatnahondro-kalcinoza)motnje volumnatekočine Psihiatrične motnje insomnija Bolezni živčevja glavobola omotica hipestezija parastezija Žilne bolezni hipertenzija hipotenzija venookluzivna bolezend sindrom kapilarne prepustnostia aortitis Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinal-nega prostora hemoptiza dispneja kašelja orofaringealna bolečinaa,e epistaksa akutni sindrom dihalne stiskea dihalna odpoveda pljučni edema pljučna krvavitev intersticijska pljučna bolezena pljučni infiltratia hipoksija Bolezni prebavil driskaa,e bruhanjea,e navzeaa oralna bolečinazaprtoste Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov hepatomegalija povečane ravni alkalne fosfataze v krvi povečane ravni aspartat aminotransferaze povečane ravni gama-glutamil-transferaze Bolezni kože in podkožja alopecijaa izpuščajaeritem makulopapularniizpuščaj kožni vaskulitisa Sweetov sindrom (akutna febrilna nevtrofilna dermatoza) Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva mišično-skeletne bolečinec mišični krči osteoporoza zmanjšanje kostne gostoteposlabšanje revmatoid-nega artritisa Organski sistempo MedDRA Neželeni učinki Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) Občasni(≥ 1/1000 do< 1/100) Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) Bolezni sečil disurija hematurija proteinurija glomerulo-nefritis nenormalen urin Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije utrujenosta vnetje sluznicea pireksija bolečine v prsnemkošua bolečinaa astenijaa slabo počutjeeperiferni edeme reakcija na mestu injiciranja Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih reakcija na transfuzijoe a Glejte razdelek c (Opis izbranih neželenih učinkov)
b Obstajajo poročila o GvHD in smrtnih primerih bolnikov po alogenski presaditvi kostnega mozga
(glejte razdelek c)
c Vključujejo bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično-skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu
d Primere so opazili v obdobju trženja pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena presaditev kostnega
mozga ali je potekalo izplavljanje PBPC
e Neželeni učinki z višjo pojavnostjo pri bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom, ter povezani s posledicami osnovnega malignega obolenja ali citotoksične kemoterapije
-
Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivost
Iz kliničnih študij in iz izkušenj v obdobju trženja so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, ki so vključevale anafilaksijo, izpuščaj, urtikarijo, angioedem, dispnejo in hipotenzijo in so se pojavile ob začetnem ali ob naslednjih zdravljenjih. Na splošno so bila ta poročila pogostejša po intravenskem dajanju. V nekaterih primerih so se simptomi ob ponovni izpostavitvi zdravilu ponovili, kar nakazuje vzročno povezavo. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi resna alergijska reakcija, je treba z uporabo filgrastima trajno prenehati.
Neželeni učinki na pljuča
V kliničnih študijah in v obdobju trženja so poročali o neželenih učinkih na pljuča, ki so vključevali intersticijsko pljučno bolezen, pljučni edem in pljučne infiltrate ter so imeli v nekaterih primerih za posledico odpoved dihanja ali sindrom akutne dihalne stiske (ARDS), ki je lahko usoden (glejte poglavje 4.4).
Splenomegalija in raztrganje vranice
Po uporabi filgrastima so poročali o primerih splenomegalije in raztrganja vranice. Nekateri primeri
raztrganja vranice so bili usodni (glejte poglavje 4.4).
Sindrom kapilarne prepustnosti
Poročali so o primerih sindroma kapilarne prepustnosti med uporabo granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja. Ti primeri so se na splošno pojavili pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, sepso, uporabo več zdravil za kemoterapijo ali zdravljenih z aferezo (glejte poglavje 4.4).
Kožni vaskulitis
Pri bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, so poročali o kožnem vaskulitisu. Mehanizem vaskulitisa pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, ni znan. Pri dolgotrajni uporabi so pri 2 % bolnikov s SCN poročali o kožnem vaskulitisu.
Levkocitoza
Levkocitozo (število levkocitov > 50 × 109/l) so opazili pri 41 % zdravih darovalcev, prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 × 109/l) pa so po dajanju filgrastima in levkaferezi ugotovili pri 35 % darovalcev (glejte poglavje 4.4).
Sweetov sindrom
Pri bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, so poročali o primerih Sweetovega sindroma (akutna febrilna
nevtrofilna dermatoza).
Psevdoprotin (pirofosfatna hondrokalcinoza)
Pri rakavih bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, so poročali o psevdoprotinu (hondrokalcinozi
pirofosfata).
GvHD
Poročali so o reakcijah GvHD in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so G-CSF prejemali po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
-
Pediatrična populacija
Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih so pokazali, da sta varnost in učinkovitost filgrastima pri odraslih in otrocih, ki so prejemali citotoksično kemoterapijo podobni, kar nakazuje, da od starosti odvisnih razlik v farmakokinetiki filgrastima ni. Edini neželeni učinek, o katerem so poročali dosledno, je bila mišično-skeletna bolečina‚ ki se ne razlikuje od izkušenj v odrasli populaciji.
Podatkov za dodatno oceno uporabe filgrastima pri pediatričnih bolnikih ni dovolj.
-
Druge posebne skupine bolnikov
Geriatrična uporaba
Splošnih razlik v varnosti ali učinkovitosti pri osebah, starejših od 65 let, v primerjavi z mlajšimi odraslimi (> 18 let starosti) osebami, ki so prejemale citotoksično kemoterapijo, niso opazili, klinične izkušnje pa niso pokazale razlik v odzivu med starejšimi in mlajšimi odraslimi bolniki. Za oceno uporabe filgrastima pri geriatričnih osebah za druge odobrene indikacije filgrastima ni dovolj podatkov.
Pediatrični bolniki s SCN
Pri pediatričnih bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, ki so prejemali kronično zdravljenje s filgrastimom, so poročali o zmanjšani kostni gostoti in osteoporozi.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Zarzio 30 M
Farmakoterapevtska skupina: Imunostimulanti, kolonije spodbujajoči faktorji, oznaka ATC: L03AA02
Zdravilo Zarzio je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu
Humani G-CSF je glikoprotein, ki uravnava nastajanje in sproščanje funkcionalnih nevtrofilcev iz kostnega mozga. Zdravilo Zarzio, ki vsebuje r-metHuG-CSF (filgrastim), v 24 urah izrazito poveča število nevtrofilcev v periferni krvi; število monocitov pa se ob tem le nekoliko poveča. Pri nekaterih bolnikih s hudo kronično nevtropenijo (SCN) lahko filgrastim nekoliko poveča tudi število eozinofilcev in bazofilcev v obtoku v primerjavi z izhodiščno vrednostjo; nekateri izmed teh bolnikov imajo lahko eozinofilijo ali bazofilijo že pred zdravljenjem. V območju priporočenih odmerkov je povečanje števila nevtrofilcev odvisno od odmerka. Preizkusi kemotaktične in fagocitne funkcije so pokazali, da delujejo nevtrofilci, ki nastanejo kot odziv na zdravljenje s filgrastimom, normalno ali močneje. Po koncu zdravljenja s filgrastimom se število nevtrofilcev v obtoku v 1 do 2 dneh zmanjša za 50 %, v normalno območje pa povrne v 1 do 7 dneh.
Uporaba filgrastima pri bolnikih, pri katerih se izvaja citotoksična kemoterapija, ima za posledico pomembno zmanjšanje pogostnosti pojavljanja, resnosti in trajanja nevtropenije in febrilne nevtropenije. Zdravljenje s filgrastimom znatno zmanjša trajanje febrilne nevtropenije, uporabo antibiotikov in hospitalizacijo po začetku uvedbe kemoterapije akutne mielogene levkemije ali mieloablacijski terapiji, ki ji sledi presaditev kostnega mozga. Pogostnost pojavljanja zvišane telesne temperature in dokumentiranih okužb se v nobenem od teh primerov ni zmanjšala. Trajanje prisotnosti zvišane telesne temperature se pri bolnikih, pri katerih se je izvajalo mieloablacijsko zdravljenje in nato presaditev kostnega mozga, ni skrajšalo.
Uporaba filgrastima samega ali po kemoterapiji izplavi krvotvorne matične celice v periferno kri. Te avtologne PBPC je mogoče pridobiti oziroma odvzeti in jih infundirati po citotoksičnem zdravljenju z velikimi odmerki, bodisi namesto presaditve kostnega mozga bodisi kot dodatek k njej. Infuzija PBPC pospeši hematopoetsko okrevanje, tako skrajša obdobje tveganja za pojav zapletov s krvavitvami in zmanjša potrebo po transfuzijah trombocitov.
Pri prejemnikih alogenskih PBPC, izplavljenih z uporabo filgrastima, je prišlo do znatno hitrejšega hematološkega okrevanja, kar je imelo za posledico pomembno skrajšanje časa do nepodprte obnove trombocitov v primerjavi z alogensko presaditvijo kostnega mozga.
Ena retrospektivna evropska študija, v kateri so ocenjevali uporabo G-CSF po alogenski presaditvi kostnega mozga pri bolnikih z akutno levkemijo, je nakazala povečanje tveganja za pojav reakcije presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease), z zdravljenjem povezane smrtnosti (TRM - Treatment Related Mortality), in smrtnosti, kadar so dajali G-CSF. V ločeni
retrospektivni mednarodni študiji pri bolnikih z akutnimi in kroničnimi mielogenimi levkemijami niso opazili nobenega vpliva na tveganje za pojav reakcije presadka proti gostitelju (GvHD), z zdravljenjem povezane smrtnosti (TRM), in smrtnosti. Metaanaliza študij pri alogenih presaditvah, vključno z rezultati devetih prospektivnih randomiziranih preskušanj, osmih retrospektivnih študij in ene študije primerov, ni zaznala vpliva na tveganje za pojav akutne reakcije presadka proti gostitelju (GvHD), kronične reakcije presadka proti gostitelju, in zgodnje, z zdravljenjem povezane smrtnosti.
| Relativno tveganje (95-% interval zaupanja) za pojav reakcije presadka proti gostitelju (GvHD) in z zdravljenjem povezane smrtnosti (TRM)po zdravljenju z G-CSF po presaditvi kostnega mozga | |||||
| Publikacija | Obdobje študije | N | Akutna reakcija presadka proti gostitelju (GvHD) stopnjeII–IV | Kronična reakcija presadka protigostitelju (GvHD) | Z zdravljenjem povezana smrtnost (TRM) |
| Metaanaliza | 1986 - 2001a | 1,08 | 1,02 | 0,70 | |
| (2003) | 1198 | (0,87; 1,33) | (0,82; 1,26) | (0,38; 1,31) | |
| Evropska | |||||
| retrospektivna | 1,33 | 1,29 | 1,73 | ||
| študija (2004) | 1992 - 2002b | 1789 | (1,08; 1,64) | (1,02; 1,61) | (1,30; 2,32) |
| Mednarodna | |||||
| retrospektivna | 1,11 | 1,10 | 1,26 | ||
| študija (2006) | 1995 - 2000b | 2110 | (0,86; 1,42) | (0,86; 1,39) | (0,95; 1,67) |
a Analiza obsega študije, ki vključujejo presaditve kostnega mozga v tem časovnem obdobju; v nekaterih študijah je bila uporabljen GM-CSF
b Analiza vključuje bolnike, ki so prejeli presadek kostnega mozga v tem časovnem obdobju
Uporaba filgrastima za izplavljanje PBPC pri zdravih darovalcih pred alogensko presaditvijo PBPC
Pri večini zdravih darovalcev subkutano uporabljeni odmerek filgrastima 1 M e./kg/dan
(10 µg/kg/dan) od 4 do 5 zaporednih dni omogoča pridobitev ≥ 4 × 106 celic CD34+/kg telesne mase prejemnika po dveh levkaferezah.
Uporaba filgrastima pri otrocih ali odraslih bolnikih s hudo kronično nevtropenijo (SCN) (huda prirojena, ciklična in idiopatska nevtropenija) povzroči dolgotrajno povečanje absolutnega števila nevtrofilcev v periferni krvi in zmanjša pogostnost okužb in z njimi povezanih zapletov.
Uporaba filgrastima pri bolnikih, okuženih s HIV, vzdržuje normalno število nevtrofilcev, kar omogoča načrtovano odmerjanje protivirusnih in/ali drugih mielosupresivnih zdravil. Ni nobenih dokazov za to, da bi pri bolnikih, okuženih s HIV, zdravljenje s filgrastimom povzročilo povečanje replikacije HIV.
Tako kot drugi hematopoetski rastni faktorji tudi G-CSF in vitro spodbuja človeške endotelijske celice.
Randomizirana, dvojno slepa, po enkratnem in večkratnem odmerku, navzkrižna študija
na 204 zdravih prostovoljcih kaže, da je farmakokinetični profil zdravila Zarzio primerljiv s farmakokinetičnim profilom referenčnega zdravila po subkutani in intravenski uporabi.
Absorpcija
Enkraten subkutani odmerek 0,5 M e./kg (5 µg/kg) se odraža z največjo serumsko koncentracijo po
tmaks 4,5 ± 0,9 ure (povprečna vrednost ± SD).
Porazdelitev
Volumen porazdelitve v krvi je približno 150 ml/kg. Po subkutanem dajanju priporočenega odmerka se je serumska koncentracija vzdrževala nad vrednostjo 10 ng/ml 8 - 16 ur. Med odmerkom in serumsko koncentracijo filgrastima je pozitivna linearna koleracija, ne glede na subkutano ali intravensko uporabo.
Izločanje
Mediana razpolovne dobe izločanja iz seruma (t½) filgrastima je znašala od 2,7 ure (1,0 M e./kg, 10 µg/kg) do 5,7 ure (0,25 M e./kg, 2,5 µg/kg) po enkratnem subkutanem odmerku zdravila, po sedmih dneh dajanja zdravila pa se je podaljšala na 8,5 - 14 ur.
Pri kontinuirani infuziji filgrastima v obdobju do 28 dni pri bolnikih, ki so okrevali po avtologni presaditvi kostnega mozga, ni bilo dokazov o kopičenju zdravila, razpolovne dobe izločanja pa so bile primerljive.
Farmacevtski podatki - Zarzio 30 M
glutaminska kislina sorbitol (E 420)
polisorbat 80
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije
Zdravila Zarzio se ne sme redčiti z raztopino natrijevega klorida.
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6. Razredčen filgrastim se lahko adsorbira na steklo in plastične materiale, razen v primeru, če je razredčen z raztopino glukoze s koncentracijo 50 mg/ml (5 %) (glejte poglavje 6.6).
3 leta
Po razredčitvi: Kemična in fizikalna stabilnost razredčene raztopine za infundiranje med uporabo sta bili dokazani za obdobje 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiološkega stališča je zdravilo treba uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in razmere pred uporabo odgovoren uporabnik, ta čas pa običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi
od 2 °C do 8 °C, razen če je razredčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih (validiranih) aseptičnih razmerah.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).
Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Znotraj roka uporabnosti lahko pri ambulantni uporabi bolnik vzame zdravilo iz hladilnika in ga hrani pri sobni temperaturi (do 25 °C) do največ 8 dni. Po tem obdobju se zdravila ne sme shraniti nazaj v hladilnik in ga je potrebno uničiti.
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
0,5 ml raztopine v napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) z batnim zamaškom (iz brombutilne gume), iglo iz nerjavečega jekla velikosti 29 G z avtomatsko zaščito za iglo in pokrovčkom za iglo (iz termoplastičnega elastomera).
Na napolnjeni injekcijski brizgi so natisnjene oznake od 0,1 ml do 1 ml, vendar zaradi vzmetnega
mehanizma ni namenjena odmerjanju količin, manjših od 0,3 ml.
Velikosti pakiranj so 1, 3, 5 ali 10 napolnjenih injekcijskih brizg. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Raztopino je treba pred uporabo vizualno pregledati. Uporabiti se sme samo bistro raztopino brez delcev.
Naključna izpostavljenost temperaturam v območju zmrzišča nima neugodnega vpliva na stabilnost
filgrastima.
Zdravilo Zarzio ne vsebuje konzervansov. Zaradi možnega tveganja kontaminacije z mikrobi so brizge
zdravila Zarzio namenjene le enkratni uporabi.
Razredčevanje pred uporabo (po izbiri)
Če je potrebno, se lahko zdravilo Zarzio razredči v 5-% (50 mg/ml) raztopini glukoze.
Raztopine ni nikoli priporočljivo razredčiti na končno koncentracijo, manjšo od 0,2 M e./ml (2 µg/ml).
Pri bolnikih, ki se zdravijo s filgrastimom, razredčenim na koncentracije pod 1,5 M e./ml (15 µg/ml),
je treba dodati humani serumski albumin (HSA) do končne koncentracije 2 mg/ml.
Primer: Če je končna količina za injiciranje 20 ml, je treba vse odmerke filgrastima, manjše od 30 milijonov enot (300 µg), dati z dodatkom 0,2 ml 20-% (200 mg/ml) raztopine humanega serumskega albumina Ph. Eur.
Če je razredčen s 5-% (50 mg/ml) raztopino glukoze, je filgrastim kompatibilen s steklom in različnimi plastičnimi materiali, vključno s PVC, poliolefinom (kopolimerom polipropilena in polietilena) in polipropilenom.
Uporaba napolnjene injekcijske brizge z varnostno zaščito za iglo
Varnostna zaščita za iglo po injiciranju iglo prekrije, da bi tako preprečila poškodbe zaradi vboda z iglo. To na normalno uporabo brizge ne vpliva. Bat počasi in enakomerno potiskajte navzdol, dokler se ne vbrizga celotni odmerek in bata ni mogoče potisniti še naprej. Medtem ko še vedno vzdržujete pritisk na bat, iglo odstranite iz bolnika. Varnostna zaščita za iglo bo po sprostitvi bata pokrila iglo.
Odstranjevanje zdravila
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.