Farmakoterapevtska skupina: imunski serumi in imunoglobulini, protivirusna monoklonska protitelesa, oznaka ATC: J06BD03.

Mehanizem delovanja

Tiksagevimab in cilgavimab sta rekombinantni humani monoklonski protitelesi IgG1κ s substitucijami aminokislin v predelih Fc, z namenom podaljšanja razpolovnega časa protiteles in zmanjšanja delovanja protiteles ter s tem možnega tveganja za okrepitev bolezni, odvisno od protiteles (glejte poglavje 5.3). Tiksagevimab in cilgavimab se lahko hkrati vežeta na neprekrivajoča se območja receptorja vezavne domene beljakovine bodice (RBD - receptor binding domain) virusa SARS-CoV-2.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Tiksagevimab, cilgavimab in njuna kombinacija se vežejo na beljakovino bodice z ravnotežnimi disociacijskimi konstantami KD = 2,76 pM, 13,0 pM oziroma 13,7 pM, pri čemer blokirajo njeno interakcijo s človeškim receptorjem ACE2, kar povzroči blokado vstopa virusa. Tiksagevimab, cilgavimab in njuna kombinacija blokirajo vezavo RBD na človeški receptor ACE2 z vrednostmi IC50 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) in 0,43 nM (65 ng/ml).

Protivirusno delovanje

V testu nevtralizacije virusa SARS-CoV-2 na celicah Vero E6 so tiksagevimab, cilgavimab in njuna kombinacija nevtralizirali SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020) z vrednostmi EC50 60,7 pM

(9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) oziroma 65,9 pM (10 ng/ml). Te in vitro vrednosti se ujemajo z in vivo

klinično učinkovitimi koncentracijami v serumu 2,2 µg/ml zdravila EVUSHELD. Odpornost na protivirusna zdravila

Z virusom SARS-CoV-2 ali rekombinantnim virusom vezikularnega stomatitisa, ki je kodiral beljakovino bodice virusa SARS-CoV-2 (psevdovirus), so izvedli pasažiranje v celičnih kulturah v prisotnosti tiksagevimaba ali cilgavimaba posamezno ali obeh skupaj v kombinaciji. Različice z ubežnimi mutacijami so ugotovili po pasažiranju s cilgavimabom, ne pa tudi s tiksagevimabom ali s tiksagevimabom in cilgavimabom v kombinaciji.

V nevtralizacijskih testih z uporabo rekombinantnih psevdovirusov SARS-CoV-2, ki vsebujejo posamezne substitucije v bodici, ugotovljene v krožečem virusu SARS-CoV-2, so različice z zmanjšano dovzetnostjo samo za tiksagevimab vključevale tiste s substitucijo F486S (> 600-kratno zmanjšanje) in F486V (121- do 149-kratno), različice z zmanjšano dovzetnostjo samo za cilgavimab pa so vključevale tiste s substitucijami R346I (> 200-kratno), K444E (> 200-kratno), K444Q

(> 200-kratno) in K444R (> 200-kratno).

Nevtralizacijska aktivnost zdravila EVUSHELD proti psevdovirusu in/ali živim virusnim sevom SARS-CoV-2 je prikazana v preglednici 3.

Zbiranje podatkov še vedno poteka, da bi bolje razumeli, kako so lahko majhna zmanjšanja aktivnosti, opažena pri avtentičnih sevih virusa SARS-CoV-2 ali analizah psevdotipiziranih virusom podobnih delcev, povezana s kliničnimi rezultati.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

^a Razpon zmanjšane moči in vitro v več sklopih sočasno pojavljajočih se substitucij in/ali ocen laboratorijev za testiranje z uporabo raziskovalnih testov; povprečni večkratnik spremembe polovične maksimalne ^{inhibitorne koncentracije (IC}50^{) monoklonskega protitelesa, potrebne za 50-odstotno zmanjšanje okužb v} primerjavi z referenčnim sevom divjega tipa.

b Preizkušani so bili psevdovirusi, ki izražajo celotno različico beljakovine bodice virusa SARS-CoV-2 in posamezne karakteristične substitucije bodice, razen L452Q, vključno s sevoma alfa (+L455F, E484K, F490S, Q493R in/ali S494P) in delta (+K417N) z dodatnimi indiciranimi substitucijami v RBD, ki znotraj teh linij niso več zaznane ali so zaznane na izjemno nizkih ravneh.

c Testirane so bile avtentične različice virusa SARS-CoV-2, ki izražajo celotno različico beljakovine bodice, vključno s sevom alfa (+E484K ali S494P), z dodatnimi indiciranimi substitucijami RBD, ki niso več zaznane ali so zaznane na izjemno nizkih ravneh znotraj teh linij.

d Trajanje zaščite za to različico je negotovo.

e Tiksagevimab in cilgavimab skupaj verjetno ne bosta delovala proti tej različici. ND, ni določeno; RBD, vezavna domena receptorja (receptor binding domain)

Ni znano, kako se podatki o nevtralizaciji učinkovitosti psevdovirusa ali avtentičnega virusa SARS-CoV-2 ujemajo s kliničnimi rezultati.

V preskušanju PROVENT so bili podatki o sekvenciranju, zbrani ob obiskih zaradi bolezni, razpoložljivi za 21 udeležencev s simptomatskim COVID-19 (7 jih je prejelo tiksagevimab in cilgavimab ter 14 placebo). Pri frakciji alelov ≥ 25 %, sta bili najpogosteje opaženi zaskrbljujoči različici ali pozornost vzbujajoči različici sevov alfa (5 skupnih dogodkov, vsi v skupini, ki je prejela placebo) in delta (7 skupnih dogodkov, 6 v skupini, ki je prejela placebo in 1 v skupini, ki je prejela zdravilo EVUSHELD), pri čemer so opazili tudi 7 zaporedij sevov prednikov (3 v skupini, ki je prejela placebo in 4 v skupini, ki je prejela zdravilo EVUSHELD).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Možno je, da bi imele različice, povezane z odpornostjo na tiksagevimab in cilgavimab skupaj, navzkrižno odpornost na druga monoklonska protitelesa, ki ciljajo na beljakovine RBD virusa SARS-CoV-2. Tiksagevimab in cilgavimab skupaj sta obdržala aktivnost proti psevdovirusom s posameznimi substitucijami v bodici virusa SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P,

K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V in Q493K), ugotovljenim pri

nevtralizacijskih ubežnih različicah pri uporabi drugih monoklonskih protiteles, ki ciljajo na RBD beljakovine bodice virusa SARS-CoV-2.

Podatki o sekvenciranju ob izhodiščnem obisku so bili v preskušanju TACKLE na voljo za

749 udeležencev (382 jih je prejelo tiksagevimab in cilgavimab, 367 pa placebo). Pri alelni frakciji

≥ 25 % je bil delež udeležencev, okuženih z zaskrbljujočimi različicami ali zanimivimi različicami sevov, uravnotežen med terapevtskima skupinama, vključno z udeleženci z različico alfa, beta, gama, delta, lambda in mi.

Farmakodinamični učinki

V študiji PROVENT so bile po intramuskularnem odmerku 150 mg tiksagevimaba in 150 mg cilgavimaba na dan 8, 29, 58, 92, 183 in 366 geometrične sredine titrov (GMT – geographic mean

titres) nevtralizacijskih protiteles 19, 23, 18, 14, 6 in 3–krat večje od GMT, izmerjenih v plazmi bolnikov, ki so preboleli COVID-19 (GMT = 30,8).

V študiji TACKLE so po enkratnem intramuskularnem odmerku 300 mg tiksagevimaba in 300 mg cilgavimaba opazili več kot 5-kratno povečanje GMT nevtralizacijskih protiteles v skupini, ki je prejela zdravilo EVUSHELD do 169. dne v primerjavi s skupino, ki je prejela placebo: 16-, 14-, 22- 18- oziroma 5,3-krat več kot pri placebu na 6., 15., 29., 85. oziroma 169. dan.

Imunogenost

V preskušanju PROVENT so po enkratnem odmerku zdravila EVUSHELD (150 mg tiksagevimaba in 150 mg cilgavimaba) med zdravljenjem nastala protitelesa proti tiksagevimabu, cilgavimabu in zdravilu EVUSHELD, zaznali pri 7,6 % (234/3085), 11,3 % (341/3024) in 13,1 % (403/3086) udeležencev, ki so prejeli zdravilo EVUSHELD, pri katerih je bilo mogoče oceniti protitelesa proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies).

V preskušanju TACKLE so po enkratnem odmerku zdravila EVUSHELD (300 mg tiksagevimaba in 300 mg cilgavimab) med zdravljenjem nastala protitelesa proti tiksagevimabu zaznali pri 7,3 % (27/372), proti cilgavimabu pri 12,7 % (46/363) in proti zdravilu EVUSHELD pri 14,5 % (54/373) udeležencev, pri katerih je bilo mogoče oceniti ADA.

Ni dokazov o povezavi ADA s kakršnim koli vplivom na farmakokinetiko ali varnost. Klinična učinkovitost

Profilaksa bolezni COVID-19

PROVENT je bilo randomizirano (2 : 1), dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje

III. faze, v katerem so preučevali zdravilo EVUSHELD za predekspozicijsko profilakso bolezni COVID-19 pri odraslih, starih ≥ 18 let. Vključeni udeleženci so posamezniki, za katere velja, da imajo povečano tveganje za nezadosten odziv na aktivno imunizacijo (zaradi starosti ≥ 60 let, sočasnih bolezni, predhodno obstoječe kronične bolezni, imunokompromitiranosti ali netolerantnce na cepljenje) ali je pri njih povečano tveganju za okužbo z virusom SARS-CoV-2 (zaradi njihove lokacije ali okoliščin ob vključitvi, na primer zdravstveni delavci, vključno z osebjem v ustanovah za dolgotrajno oskrbo, delavci v visokotveganih industrijskih okoljih ali osebe, živeče v tesni bližini, vključno s študenti v študentskih domovih in osebami v vojašnicah). Udeleženci so prejeli bodisi

150 mg tiksagevimaba in 150 mg cilgavimaba bodisi placebo, v dveh ločenih intramuskularnih

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

injekcijah. Iz študije so izključili udeležence z anamnezo laboratorijsko potrjene okužbe z virusom SARS-CoV-2 ali pozitivnostjo na protitelesa virusa SARS-CoV-2 ob presejanju.

Izhodiščne demografske značilnosti so bile dobro uravnotežene v skupinah, ki so prejele zdravilo EVUSHELD ali placebo. Mediana starosti je bila 57 let (24 % udeležencev je bilo starih 65 let ali več in 4 % udeležencev je bilo starih 75 let ali več), 46 % udeležencev je bilo žensk, 73 % je bilo belcev, 3 % je bilo Azijcev, 17 % je bilo črncev/Afroameričanov, 15 % pa Latinoameričanov. Od

5197 udeležencev jih je 78 % ob izhodišču imelo sočasne bolezni ali značilnosti, povezane s povečanim tveganjem za hudo obliko bolezni COVID-19, vključno z debelostjo (42 %), sladkorno boleznijo (14 %), boleznimi srca in ožilja (8 %), rakom (vključno z rakom v anamnezi) (7 %), kronično obstruktivno pljučno boleznijo (5 %), kronično boleznijo ledvic (5 %), kronično boleznijo jeter (5 %), imunosupresivnimi zdravili (3 %) in imunosupresivno boleznijo (< 1 %).

Primarna analiza je vključevala 5172 udeležencev, ki so bili na začetku SARS-CoV-2 RT-PCR- negativni, od katerih jih je 3441 prejela zdravilo EVUSHELD, 1731 pa placebo. Zdravilo EVUSHELD je pomembno (vrednost p < 0,001) zmanjšalo tveganje za SARS-CoV-2

RT-PCR-pozitivno simptomatsko bolezen (COVID-19) v primerjavi s placebom (preglednica 4). Mediani čas spremljanja po prejetju odmerka je znašal 83 dni.

IZ = interval zaupanja, N = število udeležencev v analizi.

a Primarni opazovani dogodek; udeleženec je bil opredeljen kot primer bolezni COVID-19, če se je njegov prvi primer SARS-CoV-2 RT-PCR-pozitivne simptomatske bolezni pojavil po prejetem odmerku in pred 183. dnevom.

b 150 mg tiksagevimaba in 150 mg cilgavimaba.

Učinkovitost je bila dosledna v vseh vnaprej določenih podskupinah, vključno s skupinami po starosti, spolu, etnični pripadnosti in z izhodiščnimi sočasnimi boleznimi ali značilnostmi, povezanimi s povečanim tveganjem za hudo obliko bolezni COVID-19.

Med udeleženci, ki so prejeli zdravilo EVUSHELD, ni bilo hudih/kritičnih dogodkov bolezni COVID-19 (opredeljenih kot SARS-CoV-2 RT-PCR-pozitivna simptomatska bolezen, za katero je značilna najmanj pljučnica [zvišana telesna temperatura, kašelj, tahipneja ali dispneja in pljučni infiltrati] ali hipoksemija [SpO2 < 90 % na sobnem zraku in/ali huda dihalna stiska] in ocena na lestvici SZO kliničnega napredovanja 5 ali več) v primerjavi z enim dogodkom (0,1 %) med udeleženci, ki so prejeli placebo.

Izvedli so dodatno presečno zbiranje podatkov, da bi zagotovili post-hoc posodobljene analize varnosti in učinkovitosti; mediano spremljanje je znašalo 6,5 meseca za udeležence tako v skupini z zdravilom EVUSHELD kot placebom. Relativno zmanjšanje tveganja SARS-CoV-2 RT-PCR-pozitivne simptomatske bolezni je znašalo 83 % (95 % IZ: 66, 91), z 11/3441 (0,3 %) dogodki v skupini z zdravilom EVUSHELD in 31/1731 [1,8 %] dogodki v skupini s placebom (glejte sliko 1). Med udeleženci, ki so prejeli zdravilo EVUSHELD, ni bilo hudih/kritičnih dogodkov bolezni COVID-19, v primerjavi s petimi dogodki med udeleženci, ki so prejeli placebo.

V raziskovalnih analizah vseh udeležencev, ki so prejeli zdravilo EVUSHELD ali placebo, vključno s 25 udeleženci, za katere je bilo kasneje ugotovljeno, da so bili že na začetku SARS-CoV-2

RT-PCR-pozitivni, je bilo relativno zmanjšanje tveganja za SARS-CoV-2 RT-PCR-pozitivno simptomatsko bolezen 78 % (95 IZ 59, 88), z 14/3460 (0,4 %) dogodki v kraku z zdravilom EVUSHELD in s 31/1737 (1,8 %) dogodki v kraku s placebom pri mediani spremljanja 6,5 meseca.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Kumulativna incidenca (%)

150 mg tiksagevimaba + 150 mg cilgavimaba placebo

Število udeležencev, izpostavljenih tveganju zdravilo

EVUSHELD

placebo

Čas (dnevi)

Prevladujoče različice virusa SARS-CoV-2 v obtoku za časovno obdobje, predstavljeno na sliki 1, so bile alfa, beta, gama, epsilon in delta. Glede na incidenco primarnih končnih dogodkov je bilo trajanje učinkovitosti 6 mesecev.

Zdravljenje blage do zmerne bolezni COVID-19

Preskušanje TACKLE je bilo randomizirano (1 : 1), dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje III. faze, v katerem so preučevali zdravilo EVUSHELD za zdravljenje odraslih bolnikov z blago do zmerno boleznijo COVID-19. Študija je vključila osebe, ki niso bile cepljene proti

COVID-19, niso bile hospitalizirane za zdravljenje bolezni COVID-19 in so imele vsaj 1 ali več simptomov bolezni COVID-19, ki so bili vsaj blagi glede na resnost. Zdravljenje se je začelo v 3 dneh po pridobitvi vzorca, ki je pokazal pozitivno virusno okužbo SARS-CoV-2, in v ≤ 7 dneh po pojavu simptoma/simptomov bolezni COVID-19. Bolniki so bili deležni standardnega zdravljenja in bodisi 300 mg tiksagevimaba in 300 mg cilgavimaba (N = 413) bodisi placeba (N = 421), uporabljenih v dveh ločenih intramuskularnih injekcijah. Udeležence so stratificirali glede na čas od pojava simptomov (≤ 5 dni v primerjavi z > 5 dnevi) in tveganje za napredovanje v hudo obliko bolezni COVID-19 (veliko tveganje v primerjavi z majhnim tveganjem).

Demografske in bolezenske značilnosti so bile med terapevtsko skupino in skupino s placebom dobro uravnotežene. Ob izhodišču je bila mediana starost 46 let (13 % preiskovancev je bilo starih 65 let ali več), 50 % je bilo žensk, 62 % belcev, 5,6 % Azijcev, 4,0 % črncev in 52 % latinoameričanov. Večina udeležencev (84 %) je bila ob izhodišču seronegativnih in 90 % je imelo večje tveganje za napredovanje v hudo obliko bolezni COVID-19; to je bilo opredeljeno bodisi kot starost 65 let ali več ob randomizaciji bodisi kot starost < 65 let ob hkrati prisotnem vsaj enem zdravstvenem stanju ali drugem dejavniku, ki posameznika izpostavlja večjemu tveganju za napredovanje v hudo obliko bolezni COVID-19. Sočasna bolezenska stanja z velikim tveganjem so vključevala: debelost (ITM

≥ 30) (43 %), kajenje (trenutno ali v preteklosti) (40 %), hipertenzijo (28 %), kronično pljučno bolezen ali zmerno do hudo astmo (12 %), sladkorno bolezen (12 %), bolezni srca in ožilja (vključno z anamnezo možganske kapi) (9 %), imunsko oslabelost (zaradi presaditve parenhimskega organa, krvi ali kostnega mozga, imunskih pomanjkljivosti, virusa HIV, uporabe kortikosteroidov ali uporabe drugih imunosupresivnih zdravil) (5 %), raka (4 %), kronično bolezen ledvic (2 %) ali kronično bolezen jeter (2 %).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Na klinični lestvici napredovanja bolezni COVID-19 po SZO je imelo 88 % bolnikov ob izhodišču oceno 2 in 12 % oceno 3; pred zdravljenjem so simptomi trajali mediano 5 dni.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljen iz bodisi hude bolezni COVID-19 bodisi smrti zaradi katerega koli vzroka do 29. dne, in sicer med udeleženci, ki so prejeli zdravljenje v 7 dneh po pojavu simptomov ter ob izhodišču niso bili hospitalizirani. Huda oblika bolezni COVID-19 je bila opredeljena bodisi kot pljučnica (zvišana telesna temperatura, kašelj, tahipneja ali dispneja ter pljučni infiltrati na rentgenogramu prsnih organov ali računalniški tomografiji pljuč) bodisi kot hipoksemija (SpO2 < 90 % na sobnem zraku in/ali huda dihalna stiska) ter oceno 5 ali več na lestvici kliničnega napredovanja po SZO. Zdravilo EVUSHELD je v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšalo primere hude oblike bolezni COVID-19 ali smrti zaradi katerega koli vzroka

(preglednica 5). Glede na majhno velikost vzorca ni mogoče sklepati o učinkovitosti pri seropozitivnih bolnikih.

IZ = interval zaupanja, N = število v analizo vključenih udeležencev, mFAS (modified full analysis set) = modificiran celotni nabor za analizo, FAS (full analysis set) = celotni nabor za analizo.

a Rezultati CMH testa s stratifikacijo glede na čas od pojava simptomov (≤ 5 ali > 5 dni) in tveganje za napredovanje v hudo obliko bolezni COVID-19 (visoko ali nizko).

b 300 mg tiksagevimaba in 300 mg cilgavimaba Manjkajoči podatki o odzivu niso bili imputirani.

Relativno zmanjšanje tveganja je bilo 67 % (95 % IZ 31; 84) pri nehospitaliziranih bolnikih, ki so prejeli odmerek v 5 dneh po pojavu simptomov (p = 0,002).

Na rezultate primarnega sestavljenega opazovanega dogodka je ključno vplivala pojavnost hude oblike bolezni COVID-19. Do 29. dne so zabeležili 7 smrtnih primerov, 3 v skupini z zdravilom EVUSHELD in 4 v skupini s placebom. Od 7 smrtnih primerov 2 nista bila povezana z boleznijo COVID-19. Oba ta primera sta bila v skupini z zdravilom EVUSHELD in sta prispevala k primarnemu sestavljenemu opazovanemu dogodku.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom EVUSHELD za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri profilaksi in zdravljenju bolezni COVID-19 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika tiksagevimaba in cilgavimaba sta po enkratni intravenski uporabi odmerkov od 150 mg tiksagevimaba in 150 mg cilgavimaba do 1500 mg tiksagevimaba in 1500 mg cilgavimaba primerljivi, linearni in sorazmerni z odmerkom. Populacijska farmakokinetična analiza podatkov

zdravih prostovoljcev in bolnikov, vključenih v tri preskušanja III. faze za tiksagevimab in cilgavimab,

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

v katerih so proučevali profilakso pred izpostavljenostjo (PROVENT), profilakso po izpostavljenosti (STORMCHASER) in zdravljenje blage do zmerne bolezni COVID-19 (TACKLE), kot tudi podatke iz petih dodatnih študij I. in II. faze, z odmerki od 300 mg (150 mg tiksagevimaba in 150 mg cilgavimaba) do 600 mg (300 mg tiksagevimaba in 300 mg cilgavimaba) ob intramuskularnem dajanju in 300 mg (150 mg tiksagevimaba in 150 mg cilgavimaba) do 3000 mg (1500 mg tiksagevimaba in 1500 mg cilgavimaba) ob intravenskem dajanju, podpira sorazmernost odmerkov tiksagevimaba, cilgavimaba in zdravila EVUSHELD.

Absorpcija

Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja je bila po enkratnem intramuskularnem odmerku 150 mg tiksagevimaba in 150 mg cilgavimaba predvidena mediana (90 % interval napovedi [PI]) največje serumske koncentracije (Cmax) zdravila EVUSHELD 26,9 µg/ml (90 % PI: 12,6; 53,7), mediani čas za doseganje Cmax je bil (Tmax) 19 dni (90 % PI: 5; 45).

Po enkratnem intramuskularnem odmerku 300 mg tiksagevimaba in 300 mg cilgavimaba je bila predvidena Cmax zdravila EVUSHELD 53,9 µg/ml (90 % PI: 25,2;107,3), kar je bilo doseženo pri mediani Tmax 19 dni (90 % PI: 5; 46).

Ocenjena absolutna biološka uporabnost je bila 67,1 % za zdravilo EVUSHELD, 61,5 % za tiksagevimab in 65,8 % za cilgavimab.

Porazdelitev

Na podlagi farmakokinetičnega modeliranja je osrednja količina porazdelitev znašala 3,17 l za tiksagevimab in 3,52 l za cilgavimab. Periferni volumen porazdelitve je znašal 1,77 l za tiksagevimab in 1,82 l za cilgavimab.

Biotransformacija

Pričakuje se, da se tiksagevimab in cilgavimab po katabolnih poteh razgradita v majhne peptide in aminokislinske komponente, enako kot endogena protitelesa IgG.

Izločanje

Mediana očistka (95 % IZ) je znašala 0,050 (0,049; 0,052) l/dan za zdravilo EVUSHELD, 0,046

(0,044; 0,047) l/dan za tiksagevimab in 0,052 (0,049; 0.054) l/dan za cilgavimab, interindividualna variabilnost pa je znašala 43 %, 41 % in 44 %. Ocenjena mediana (5. in 95. percentil) končnega razpolovnega časa izločanja v populaciji je bila 79 (46, 101) dni za zdravilo EVUSHELD, 81 (49,

106) dni za tiksagevimab in 78 (49, 97) dni za cilgavimab.

Po enkratnem intramuskularnem odmerku 150 mg tiksagevimaba in 150 mg cilgavimaba je bila predvidena mediana serumske koncentracije za zdravilo EVUSHELD 24,5 µg/ml (90 % PI: 11,8; 44,8) na dan 29 in 6,2 µg/ml (90 % PI: 1,8; 14,7). ) na dan 183.

Po enkratnem intramuskularnem odmerku 300 mg tiksagevimaba in 300 mg cilgavimaba je bila predvidena mediana serumske koncentracije za zdravilo EVUSHELD 49,1 µg/ml (90 % PI: 23,6; 89,5) na dan 29 in 12,5 µg/ml (90 % PI: 3,6; 29,3) na dan 183.

Očistek tiksagevimaba ali cilgavimaba se ni klinično pomembno razlikoval med udeleženci s COVID-19, vključenimi v preskušanje TACKLE, in udeleženci, vključenimi v študije profilakse.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara

Posebnih študij za preučitev učinkov okvare ledvic na farmakokinetiko tiksagevimaba in cilgavimaba niso izvedli.

Tiksagevimab in cilgavimab se ne izločita nespremenjena v urinu, zato ni pričakovati, da bi okvara ledvic pomembno vplivala na izpostavljenost tiksagevimaba in cilgavimaba. Podobno ni pričakovati, da bi dializa vplivala na farmakokinetiko tiksagevimaba in cilgavimaba.

Na podlagi analize farmakokinetike populacije ni razlik v očistku tiksagevimaba in cilgavimaba pri bolnikih z okvaro ledvic (ocenjeno z izhodiščnim eGFR in očistkom kreatinina) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. V vzorcu populacije za farmakokinetično modeliranje ni bilo dovolj udeležencev s hudo okvaro ledvic, da bi bilo mogoče oblikovati sklepe.

Jetrna okvara

Posebnih študij za preučitev učinkov okvare jeter na farmakokinetiko tiksagevimaba in cilgavimaba niso izvedli. Vpliv okvare jeter na farmakokinetiko tiksagevimaba in cilgavimaba naj bi bil majhen.

Pričakovati je, da se tiksagevimab in cilgavimab katabolizirata v več tkivih skozi proteolitično razgradnjo v aminokisline in reciklirata v druge beljakovine, zato ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na izpostavljenost tiksagevimabu in cilgavimabu.

Starejši

Od udeležencev v združeni farmakokinetični analizi jih je bilo 17,6 % (N = 871) starih 65 let ali več in 3,2 % (N = 156) starih 75 let ali več. Pri geriatričnih preiskovancih (≥ 65 let) v primerjavi z mlajšimi posamezniki ni klinično pomembne razlike v farmakokinetiki tiksagevimaba in cilgavimaba.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike tiksagevimaba in cilgavimaba pri osebah, starih < 18 let, niso ocenjevali.

Z uporabo populacijskega farmakokinetičnega modeliranja in simulacije je pričakovati, da bo priporočeni režim odmerjanja pri mladostnikih, starih vsaj 12 let, s telesno maso najmanj 40 kg, povzročil primerljivo serumsko izpostavljenost tiksagevimabu in cilgavimabu, kot so jo opazili pri odraslih, saj so bili v klinična preskušanja profilakse in zdravljenja vključeni odrasli s podobno telesno maso.

Velika telesna masa

Na podlagi farmakokinetične analize so opazili zmanjšanje največje serumske koncentracije zdravila EVUSHELD in koncentracije pri 6 mesecih v povezavi s povečano telesno maso. Največja serumska koncentracija in koncentracija pri 6 mesecih pri odrasli osebi s telesno maso 108 kg (87,5 percentila), sta bili predvideni za približno 24 % nižje kot pri odrasli osebi, ki (povprečno) tehta 81 kg.

Druge posebne skupine bolnikov

Na podlagi farmakokinetične analize populacije spol, starost, rasa, etnična pripadnost, bolezni srca in ožilja, sladkorna bolezen in imunokompromitiranost niso klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko tiksagevimaba in cilgavimaba.

histidin

histidinijev klorid monohidrat saharoza

polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Neodprta viala

3 leta

Pripravljene injekcijske brizge

Pripravljeni injekcijski brizgi je treba uporabiti takoj. Če takojšnja uporaba ni mogoča, je za čas med uporabo in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, čas pa običajno ne sme biti daljši od 4 ur pri 2 ºC do 25 ºC.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Ne zamrzujte.

Ne stresajte.

Za pogoje shranjevanja po začetni punkciji viale in pripravi brizg glejte poglavje 6.3.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Viala tiksagevimaba

1,5 ml raztopine za injiciranje v viali iz prosojnega stekla, zaprti s klorobutilnim elastomernim zamaškom, zapečateni s temno sivo aluminijasto snemno zaporko.

Viala cilgavimaba

1,5 ml raztopine za injiciranje v viali iz prosojnega stekla, zaprti s klorobutilnim elastomernim zamaškom, zapečatenim z belo aluminijasto snemno zaporko.

Velikost pakiranja: Ena škatla vsebuje 2 viali: 1 vialo tiksagevimaba in 1 vialo cilgavimaba.

Navodila za ravnanje

S tem zdravilom mora ravnati zdravstveni delavec; pri tem mora uporabljati aseptično tehniko, da je zagotovljena sterilnost vsakega odmerka.

Viale preglejte, da raztopina ne vsebuje delcev in ni spremenjene barve. Tiksagevimab in cilgavimab sta bistri do opalescentni, brezbarvni do rumenkasti raztopini. Viale zavrzite, če je raztopina motna, spremenjene barve ali so v njej vidni delci. Vial ne stresajte.

En odmerek tiksagevimaba in cilgavimaba je treba potegniti v dve ločeni brizgi in ju injicirati intramuskularno v dve različni mišici, po možnosti v glutealni mišici.

Za pogoje shranjevanja pripravljenih brizg glejte poglavje 6.3. Neporabljeno raztopino je treba zavreči.

Odlaganje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite skladno z lokalnimi predpisi.