Tadalafil Accord 20 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje erektilne disfunkcije pri odraslih moških.

Za učinkovitost tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije je potrebna spolna stimulacija.

Indicirano je za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH - Pulmonary Arterial Hypertension) v

II. in III. funkcijskem razredu po razvrstitvi SZO (Svetovne zdravstvene organizacije; WHO – World health organisation) pri odraslih, za izboljšanje sposobnosti za telesno obremenitev (glejte

poglavje 5.1).

Učinkovitost je bila dokazana pri idiopatski pljučni arterijski hipertenziji (IPAH) in PAH, povezani z žilno sistemsko boleznijo veziva.

Odmerjanje

Erektilna disfunkcija pri odraslih moških

Običajen priporočeni odmerek je 10 mg, zaužit pred pričakovano spolno aktivnostjo, s hrano ali brez nje.

Pri bolnikih, pri katerih 10 mg tadalafila ne povzroči zadostnega učinka, lahko poskusimo z 20 mg. Lahko se vzame najmanj 30 minut pred spolno aktivnostjo.

Največja pogostnost odmerjanja je enkrat na dan.

Tadalafil v odmerkih 10 mg in 20 mg je namenjen za uporabo pred pričakovano spolno aktivnostjo in ga ne priporočamo za dolgotrajno vsakodnevno uporabo.

Pljučna arterijska hipertenzija

Zdravljenje sme uvesti in nadzorovati le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem PAH. Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 40 mg (2 x 20 mg) enkrat na dan, zaužit s hrano ali brez nje. Posebne populacije

Starejši bolniki

Odmerkov pri starejših bolnikih ni treba prilagajati.

Okvara ledvic

Odrasli moški z erektilno disfunkcjio: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanja odmerkov niso potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je najvišji priporočeni odmerek 10 mg pri zdravljenju po potrebi.

Odmerjanje tadalafila enkrat na dan ni priporočljivo za bolnike s hudo okvaro ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pljučna arterijska hipertenzija: Pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem ledvic je priporočen začetni odmerek 20 mg enkrat na dan. Odmerek se lahko zveča na 40 mg enkrat na dan, odvisno od učinkovitosti in znosnosti pri posamezniku. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Odrasli moški z erektilno disfunkcijo: Priporočeni odmerek zdravila Tadalafil Accord za zdravljenje erektilne disfunkcije po potrebi je 10 mg tadalafila, zaužit pred pričakovano spolno aktivnostjo, s hrano ali brez nje. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) so na voljo le omejeni klinični podatki o varnosti tadalafila; v kolikor ga predpišemo, naj zdravnik, ki zdravilo predpiše, skrbno ovrednoti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku. O dajanju odmerkov tadalafila, višjih od 10 mg, bolnikom z okvaro jeter ni podatkov.

Pri bolnikih z okvaro jeter niso ocenjevali odmerjanja tadalafila enkrat na dan za zdravljenje erektilne disfunkcije; torej, v kolikor ga predpišemo, naj zdravnik, ki zdravilo predpiše, skrbno ovrednoti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pljučna arterijska hipertenzija: Zaradi malo kliničnih izkušenj po uporabi enkratnih odmerkov 10 mg pri bolnikih z blago do zmerno cirozo jeter (razred A in B po Child-Pughu), se lahko razmisli o začetnem odmerku 20 mg enkrat na dan. Če se bolniku predpiše tadalafil, mora zdravnik, ki je bolniku tadalafil predpisal, skrbno ovrednoti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku. Študije pri bolnikih s hudo cirozo jeter (razred C po Child-Pughu) niso izvedli, zato pri njih uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Moški s sladkorno boleznijo

Odrasli moški z erektilno disfunkcijo: Pri bolnikih s sladkorno boleznijo odmerkov ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija

Zdravilo Tadalafil Accord ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za zdravljenje erektilne disfunkcije.

Varnost in učinkovitost tadalafila pri pediatrični populaciji še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1.

Način uporabe

Tablete so za peroralno uporabo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

V kliničnih študijah je bilo dokazano, da tadalafil okrepi hipotenzivne učinke nitratov. To naj bi bila posledica kombiniranih učinkov nitratov in tadalafila na metabolno pot dušikovega oksida/cGMP. Zato je dajanje zdravila Tadalafil Accord bolnikom, ki uporabljajo kakršno koli obliko organskega nitrata, kontraindicirano (glejte poglavje 4.5).

Zdravila Tadalafil Accord ne smemo uporabljati pri moških s srčno boleznijo, katerim je spolna aktivnost odsvetovana. Zdravniki naj upoštevajo možno srčno-žilno tveganje pri spolni aktivnosti pri bolnikih, ki že imajo srčno-žilno bolezen.

Naslednje skupine bolnikov s srčno-žilno boleznijo niso bile vključene v klinična preskušanja, zato je pri njih uporaba tadalafila kontraindicirana:

• bolniki, ki so imeli miokardni infarkt v zadnjih 90 dneh,

• bolniki z nestabilno angino pektoris ali angino pektoris, ki se pojavlja med spolnim odnosom,

• bolniki s srčnim popuščanjem razreda 2 ali višjim po NYHA (New York Heart Association) v zadnjih 6 mesecih,

• bolniki z nekontroliranimi aritmijami, hipotenzijo (< 90/50 mm Hg) ali neuravnano hipertenzijo,

• bolniki, ki so v zadnjih 6 mesecih doživeli možgansko kap.

Zdravilo Tadalafil Accord je kontraindicirano pri bolnikih, ki so izgubili vid na enem očesu zaradi nearteritične anteriorne ishemične optične nevropatije (NAION), tudi če ta dogodek ni bil povezan s predhodnim jemanjem zaviralcev PDE5 (glejte poglavje 4.4).

Sočasno dajanje zaviralcev PDE5, vključno s tadalafilom, skupaj s stimulatorji gvanilat-ciklaze, kot je riociguat, je kontraindicirano, saj lahko privede do simptomatske hipotenzije (glejte poglavje 4.5).

Pred zdravljenjem z zdravilom Tadalafil Accord

Preden začnemo razmišljati o farmakološkem zdravljenju, je za diagnozo erektilne disfunkcije in določitev možnih temeljnih vzrokov treba vzeti anamnezo in pregledati bolnika.

Pred uvedbo kakršnega koli zdravljenja za erektilno disfunkcijo naj zdravniki upoštevajo srčno-žilno stanje svojih bolnikov, saj obstaja srčno-žilno tveganje, povezano s spolno aktivnostjo. Tadalafil ima vazodilatatorne lastnosti, to pa povzroča blaga in prehodna znižanja krvnega tlaka (glejte poglavje 5.1) in kot tak krepi hipotenzivni učinek nitratov (glejte poglavje 4.3).

Ocena erektilne disfunkcije naj vključuje določitev možnih vzrokov za pojave erektilne disfunkcije in identifikacijo primernega zdravljenja po ustrezni medicinski presoji. Ni znano ali je tadalafil učinkovit pri bolnikih po operacijah medenice ali po radikalni prostatektomiji brez ohranjanja živcev.

Srčno-žilni dogodki

V obdobju trženja in/ali v obdobju kliničnih preskušanj so bili opisani hudi srčno-žilni dogodki, vključno z miokardnim infarktom, nenadno srčno smrtjo, nestabilno angino pektoris, ventrikularno aritmijo, možgansko kapjo, tranzitorno ishemično atako, bolečinami v prsnem košu, palpitacijami in tahikardijo. Večina bolnikov, pri katerih so poročali o teh dogodkih, je imela že obstoječe srčno-žilne dejavnike tveganja. Vendar pa ni mogoče dokončno potrditi, ali so omenjeni dogodki neposredno povezani s temi dejavniki tveganja, s tadalafilom, s spolno aktivnostjo ali s kombinacijo naštetih ali drugih dejavnikov.

Naslednje skupine bolnikov s srčno-žilno boleznijo niso bile vključene v klinične študije PAH:

• bolniki s klinično pomembno okvaro aortne in mitralne zaklopke,

• bolniki s konstrikcijo perikarda,

• bolniki z restriktivno ali kongestivno kardiomiopatijo,

• bolniki z znatno poslabšanim delovanjem levega ventrikla,

• bolniki z življenjsko ogrožajočimi aritmijami,

• bolniki s simptomatsko boleznijo koronarne arterije,

• bolniki z neuravnano hipertenzijo.

Ker za te bolnike kliničnih podatkov o varnosti tadalafila ni, uporaba tadalafila pri njih ni priporočljiva.

Pljučni vazodilatatorji lahko znatno poslabšajo srčno-žilno stanje bolnika z veno-okluzivno boleznijo pljuč (PVOD - Pulmonary Veno-Occlusive Disease). Ker pri bolnikih z veno-okluzivno boleznijo ni kliničnih podatkov, uporaba tadalafila pri teh bolnikih ni priporočljiva. Če se ob uporabi tadalafila pojavijo znaki pljučnega edema, je treba pomisliti na možno povezavo s PVOD.

Tadalafil ima sistemsko vazodilatorno delovanje, kar se lahko povzroči prehodna znižanja krvnega tlaka. Zdravniki morajo skrbno ovrednotiti, ali bi lahko ta vazodilatacijski učinek negativno vplival na določena že prisotna stanja, kot so huda zapora iztoka iz levega ventrikla, izguba tekočine, avtonomna hipotenzija ali prikrita hipotenzija.

Pri bolnikih, ki jemljejo antagoniste adrenergičnih receptorjev alfa1, lahko sočasno dajanje tadalafila pri nekaterih bolnikih povzroči simptomatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.5). Kombinacija tadalafila in doksazosina zato ni priporočljiva.

Vid

V povezavi z jemanjem tadalafila in drugih zaviralcev PDE5 so poročali o okvarah vida in primerih NAION. Analize podatkov o opaženih učinkih kažejo na povečano tveganje za akutne primere NAION pri moških z erektilno disfunkcijo po izpostavljenosti tadalafilu ali drugim zaviralcem PDE5. Ker je to morda pomembno za vse bolnike, ki so izpostavljeni tadalafilu, je treba bolnika opozoriti, da naj v primeru nenadne okvare vida preneha jemati zdravilo Tadalafil Accord in o tem nemudoma obvesti svojega zdravnika (glejte poglavje 4.3).

Poslabšanje sluha ali nenadna izguba sluha

Po uporabi tadalafila so poročali o primerih nenadne izgube sluha. Čeprav so bili v določenih primerih prisotni drugi dejavniki tveganja (npr. starost, sladkorna bolezen, hipertenzija in predhodna izguba sluha v anamnezi), je treba bolnikom svetovati, naj v primeru nenadnega poslabšanja ali izgube sluha prenehajo z jemanjem tadalafila in poiščejo takojšnjo zdravniško pomoč.

Okvara ledvic in jeter

Zaradi povečane izpostavljenosti (AUC) tadalafilu, pomanjkanja kliničnih izkušenj in ker dializa ne vpliva na očistek, odmerjanje zdravila Tadalafil Accord enkrat na dan ni priporočljivo za bolnike s hudo okvaro ledvic.

Pri bolnikih s hudo jetrno insuficienco (razred C po Child-Pughu) je na voljo le malo kliničnih podatkov o varnosti dajanja enkratnega odmerka tadalafila. Če zdravnik predpiše zdravilo Tadalafil Accord, mora skrbno ovrednotiti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku.

Priapizem in anatomske deformacije penisa

Bolnike z erekcijami, ki trajajo 4 ure ali več, je treba opozoriti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč. Če priapizma ne zdravimo takoj, lahko povzroči okvaro tkiva penisa in trajno izgubo potence.

Zdravilo Tadalafil Accord je treba previdno uporabljati pri bolnikih z anatomsko deformacijo penisa (kot so ukrivljenost, kavernozna fibroza ali Peyroniejeva bolezen), ali pri bolnikih s stanji, ki bi lahko povečala dovzetnost za priapizem (kot so srpastocelična anemija, multipli mielom ali levkemija).

Uporaba z induktorji in zaviralci CYP3A4

Ko predpisujemo zdravila Tadalafil Accord bolnikom, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol in eritromicin), je potrebna previdnost, ker so pri taki kombinaciji zdravil opažali povečano izpostavitev (AUC) tadalafilu (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Tadalafil Accord in druga zdravila zdravljenja erektilne disfunkcije

Varnosti in učinkovitosti kombinacij tadalafila in drugih zaviralcev PDE5 ali drugih zdravil za zdravljenje erektilne disfunkcije niso preučevali. Bolnika je treba opozoriti, naj ne jemlje zdravila Tadalafil Accord v takšnih kombinacijah.

Prostaciklin in njegovi analogi

Varnost in učinkovitost pri sočasni uporabi tadalafila s prostaciklinom in njegovimi analogi v kontroliranih kliničnih študijah ni bila preučevana, zato je pri sočasni uporabi potrebna previdnost.

Bosentan

Učinkovitost tadalafila pri bolnikih, ki se že zdravijo z bosentanom, ni bila dokončno dokazana (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Laktoza

Zdravilo Tadalafil Accord vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Študije medsebojnega delovanja so bile opravljene z 10 mg in/ali 20 mg tadalafila, kot je prikazano spodaj. Glede na študije medsebojnega delovanja, pri katerih je bil uporabljan samo odmerek 10 mg tadalafila, klinično pomembnih medsebojnih delovanj pri večjih odmerkih ni mogoče popolnoma izključiti.

Učinki drugih učinkovin na tadalafil

Zaviralci citokroma P450

Tadalafil se v prvi vrsti presnavlja s CYP3A4. Selektivni zaviralec CYP3A4, ketokonazol (200 mg na dan), je povečal izpostavitev (AUC) tadalafilu (10 mg) za 2-krat in Cmax za 15 % glede na vrednosti AUC in Cmax za sam tadalafil. Ketokonazol (400 mg na dan) je povečal izpostavitev (AUC) tadalafilu (20 mg) za 4-krat in Cmax za 22 %. Ritonavir, zaviralec proteaze (200 mg dvakrat na dan), ki je zaviralec CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6, je povečal izpostavitev (AUC) tadalafilu

(20 mg) za 2-krat brez spremembe Cmax. Ritonavir (500 ali 600 mg dvakrat na dan) je biološko uporabnost (AUC) tadalafila (20 mg) povečal za 32 % in Cmax znižal za 30 %. Čeprav specifičnih medsebojnih delovanj niso preučevali, je treba druge zaviralce proteaze, kot je sakvinavir, ter druge zaviralce CYP3A4, kot so eritromicin, klaritromicin, itrakonazol in grenivkin sok, sočasno dajati previdno, saj lahko pričakujemo, da povečajo plazemske koncentracije tadalafila (glejte poglavje 4.4). Posledično bi lahko bila incidenca neželenih učinkov, naštetih v poglavju 4.8, povečana.

Prenašalci

Vloga prenašalcev (na primer p-glikoproteina) pri razpoložljivosti tadalafila ni znana. Zato obstaja možnost medsebojnih delovanj zdravil, ki jih posreduje zaviranje prenašalcev.

Substrat P-glikoproteina (npr. digoksin)

Tadalafil (40 mg enkrat dnevno) ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko digoksina.

Induktorji citokroma P450

Induktor CYP3A4, rifampicin, je AUC tadalafila zmanjšal za 88 % v primerjavi z vrednostmi AUC za sam tadalafil (10 mg). Za to zmanjšano izpostavljenost se lahko pričakuje, da bo zmanjšala učinkovitost tadalafila; obseg zmanjšanja učinkovitosti pa ni znan. Drugi induktorji CYP3A4, kot so fenobarbital, fenitoin in karbamazepin, prav tako lahko zmanjšajo plazemske koncentracije tadalafila.

Antagonisti receptorja za endotelin-1 (npr. bosentan)

Bosentan (125 mg dvakrat dnevno), ki je substrat CYP2C9 in CYP3A4 in zmeren induktor CYP3A4,

CYP2C9 in verjetno CYP2C19, je po večkratni uporabi sistemsko biološko uporabnost tadalafila (40 mg enkrat dnevno) zmanjšal za 42 % in Cmax za 27 %. Učinkovitost tadalafila pri bolnikih, ki se zdravijo z bosentanom, ni bila dokončno dokazana (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Tadalafil ni vplival na biološko uporabnost (AUC in Cmax) bosentana in njegovih metabolitov.

Varnost in učinkovitost kombinacij tadalafila z drugimi antagonisti receptorja za endotelin-1 nista bili preučevani.

Učinki tadalafila na druga zdravila

Nitrati

V kliničnih študijah je bilo prikazano, da tadalafil (5 mg, 10 mg in 20 mg) okrepi hipotenzivne učinke nitratov. Zato je dajanje zdravilo Tadalafil Accord bolnikom, ki uporabljajo kakršno koli obliko organskega nitrata, kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Na podlagi rezultatov klinične študije, v kateri je 150 oseb prejemalo dnevne odmerke tadalafila 20 mg 7 dni in 0,4 mg sublingvalnega nitroglicerina ob različnih časih, je to medsebojno delovanje trajalo dalj kot 24 ur in ni bilo več zaznavno po preteku 48 ur od zadnjega odmerka tadalafila. Zato naj pri bolniku, ki ima predpisan kateri koli odmerek zdravila Tadalafil Accord (2,5 mg do 20 mg) in kjer je dajanje nitrata zdravstveno nujno v življenje ogrožajoči situaciji, preden razmislimo o dajanju nitrata preteče vsaj 48 ur po zadnjem odmerku zdravila Tadalafil Accord. V takih okoliščinah se sme dajati nitrate samo pod skrbnim zdravstvenim nadzorom z ustreznim hemodinamskim spremljanjem.

Antihipertenzivi (vključno z zaviralci kalcijevih kanalčkov)

Sočasno jemanje doksazosina (4 mg in 8 mg na dan) in tadalafila (dnevni odmerek 5 mg in enkratni odmerek 20 mg) pomembno okrepi hipotenzivni učinek tega antagonista adrenergičnih receptorjev alfa. Ta učinek traja vsaj 12 ur in je lahko simptomatski, vključno s pojavom sinkope. Omenjena kombinacija zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

V študijah interakcij, ki so jih izvedli na majhnem številu zdravih prostovoljcev, o omenjenih učinkih v primeru alfuzosina in tamsulozina niso poročali. Vseeno pa je potrebna previdnost pri uporabi tadalafila pri bolnikih, ki jemljejo katere koli antagoniste adrenergičnih receptorjev alfa, še posebno pri starejših. Zdravljenje je treba začeti z najmanjšim odmerkom in ga postopno prilagajati.

V študijah klinične farmakologije so preiskovali možnost, da tadalafil okrepi hipotenzivne učinke antihipertenzivnih zdravil. Preučevali so poglavitne razrede antihipertenzivnih zdravil, vključno z zaviralci kalcijevih kanalčkov (amlodipin), zaviralci angiotenzinske konvertaze (enalapril), antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (metoprolol), tiazidnimi diuretiki (bendroflumetiazid) in antagonisti receptorjev angiotenzina II (različni tipi in odmerki, posamezno ali v kombinaciji s tiazidi, zaviralci kalcijevih kanalčkov, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in/ali antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa). Tadalafil (10 mg, razen v študijah z antagonisti receptorjev angiotenzina II in z amlodipinom, kjer so uporabljali odmerek 20 mg) ni pokazal klinično pomembnega medsebojnega delovanja s katerim koli od teh razredov. V drugi študiji klinične farmakologije so preučevali tadalafil (20 mg) v kombinaciji z do 4 razredi antihipertenzivov. Pri posameznikih, ki so jemali več različnih antihipertenzivov, je bilo videti, da so v ambulanti izmerjene spremembe krvnega tlaka povezane s stopnjo kontrole krvnega tlaka. V tem pogledu je bilo znižanje krvnega tlaka pri bolnikih, katerih krvni tlak je bil dobro uravnan, minimalno in podobno kot opaženo pri zdravih osebah. Pri sodelujočih v študiji, katerih krvni tlak ni bil uravnan, je bilo znižanje večje, vendar to znižanje pri večini oseb ni bilo povezano s hipotenzivnimi simptomi. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo antihipertenzivna zdravila, lahko tadalafil v odmerku 20 mg povzroči znižanje krvnega tlaka, ki je (z izjemo

antagonistov adrenergičnih receptorjev alfa (npr. doksazosina), glejte zgoraj) v splošnem majhno in ni verjetno, da bi bilo klinično pomembno. Analiza podatkov kliničnih preskušanj faze 3 ni pokazala razlike v neželenih dogodkih pri bolnikih, ki so tadalafil jemali skupaj z antihipertenzivnimi zdravili ali brez njih. Vendar pa je treba bolnikom ustrezno klinično svetovati glede možnega znižanja krvnega tlaka, do katerega lahko pride med sočasnim zdravljenjem z antihipertenzivnimi zdravili.

Riociguat

Predklinične študije so pokazale dodaten učinek na sistemsko zniževanje krvnega tlaka ob kombiniranju zaviralcev PDE5 z riociguatom. V kliničnih študijah so za riociguat dokazali, da povečuje hipotenzijske učinke zaviralcev PDE5. V proučevani populaciji niso odkrili dokazov o ugodnem kliničnem učinku kombinacije zdravil. Sočasna uporaba riociguata z zaviralci PDE5, vključno s tadalafilom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Zaviralci 5-alfa reduktaze

V kliničnem preskušanju, v katerem so primerjali tadalafil v odmerku 5 mg, uporabljan sočasno s finasteridom v odmerku 5 mg, in placebo skupaj s finasteridom 5 mg za lajšanje simptomov benigne hiperplazije prostate, niso odkrili nobenih novih neželenih učinkov. Ker pa uradna študija medsebojnega delovanja zdravil, ki bi ocenila učinke tadalafila in zaviralcev 5-alfa reduktaze (5-ARI-5-alpha reductase inhibitors), ni bila opravljena, je potrebna previdnost ob sočasni uporabi tadalafila s 5-ARI.

Substrati CYP1A2 (npr. teofilin)

Ko so v študiji klinične farmakologije tadalafil v odmerku 10 mg dajali skupaj s teofilinom (neselektivnim zaviralcem fosfodiesteraze), ni bilo farmakokinetičnega medsebojnega delovanja. Edini farmakodinamični učinek je bil manjše (za 3,5 utripa na minuto) povišanje srčne frekvence. Čeprav je ta učinek manjši in v tej študiji ni bil klinično pomemben, ga je treba ob sočasnem dajanju teh zdravil upoštevati.

Peroralni kontraceptivi

V stanju ravnovesja je tadalafil (40 mg enkrat dnevno) biološko uporabnost (AUC) etinilestradiola zvišal za 26 % in Cmax za 70 % v primerjavi z jemanjem peroralnega kontraceptiva s placebom.

Tadalafil ni imel pomembnega učinka na levonorgestrel, kar kaže, da je do učinka na etinilestradiolprišlo zato, ker tadalafil zavira sulfation v prebavilih. Klinična pomembnost je negotova.

Terbutalin

Podobno povečanje AUC in Cmax kot pri etinilestradiolu lahko pričakujemo tudi pri peroralnem dajanju terbutalina, verjetno zato, ker tadalafil zavira sulfation v prebavilih. Klinična pomembnost je negotova.

Alkohol

Sočasno dajanje tadalafila (10 mg ali 20 mg) ni vplivalo na koncentracije alkohola (povprečna maksimalna koncentracija v krvi 0,08 %). Nadalje niso opažali sprememb koncentracij tadalafila 3 ure po sočasnem dajanju z alkoholom. Alkohol so dajali na način, da bi čim bolj povečali absorpcijo alkohola (na tešče preko noči, brez hrane do preteka 2 ur po zaužitju alkohola).

Tadalafil (20 mg) ni povečal povprečnega znižanja krvnega tlaka, ki ga je povzročil alkohol (0,7 g/kg ali približno 180 ml 40 % alkohola [vodke] pri 80-kg moškem), pri nekaterih osebah pa so opažali posturalno omotico in ortostatsko hipotenzijo. Ko so tadalafil dajali z manjšimi odmerki alkohola (0,6 g/kg), hipotenzije niso opažali, omotica pa se je pojavljala s podobno pogostnostjo kot pri alkoholu samem. Tadalafil (10 mg) ni okrepil učinka alkohola na kognitivne funkcije.

Zdravila, ki se presnavljajo prek citokroma P450

Tadalafil naj ne bi povzročal klinično pomembnega zaviranja ali indukcije očistka zdravil, ki se presnavljajo z izooblikami CYP450. Študije so potrdile, da tadalafil ne zavira oziroma inducira izooblik CYP450, vključno s CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 in CYP2C19.

Substrati CYP2C9 (npr. R-varfarin)

Tadalafil (10 mg in 20 mg) ni imel klinično pomembnega učinka na izpostavitev (AUC) S-varfarinu ali R-varfarinu (substrat CYP2C9) niti ni vplival na spremembe protrombinskega časa, ki jih je povzročil varfarin.

Acetilsalicilna kislina

Tadalafil (10 mg in 20 mg) ni potenciral podaljšanja časa krvavitve, povzročenega z acetilsalicilno kislino.

Antidiabetiki

Specifičnih študij medsebojnega delovanja z antidiabetičnimi zdravili niso izvedli.

Nosečnost

Podatkov o uporabi tadalafila pri nosečnicah je malo. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, embrio/fetalni razvoj, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Tadalafil Accord bolje izogibati.

Dojenje

Farmakodinamični/toksikološki podatki, ki so na voljo za živali, so pokazali, da se tadalafil izloča v mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Zdravila Tadalafil Accord se med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

Pri psih so opazili učinke, ki lahko nakazujejo motnje plodnosti. Dve kasnejši klinični študiji sta pokazali, da je ta učinek pri ljudeh malo verjeten, čeprav so pri nekaterih moških opažali zmanjšanje koncentracije sperme (glejte poglavji 5.1 in 5.3).

Tadalafil ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Kljub temu, da so bile pogostnosti poročanja o omotici v skupinah prejemanja placeba in tadalafila v kliničnih preskušanjih podobne, naj se bolniki pred vožnjo ali uporabo strojev zavedajo, kako se odzovejo na zdravilo Tadalafil Accord.

Povzetek varnostnega profila tadalafila pri erektilni disfunkciji

Neželeni učinki, o katerih so pri bolnikih, ki so jemali tadalafil za zdravljenje erektilne disfunkcije ali benigne hiperplazije prostate, najpogosteje poročali, so bili glavobol, dispepsija, bolečina v hrbtu in mialgija, pri kateri se incidenca povečuje s povečanjem odmerka tadalafila. Poročani neželeni učinki so bili prehodni in v splošnem blagi ali zmerni. Večino glavobolov, o katerih poročajo bolniki, ki jemljejo tadalafil z odmerjanjem enkrat na dan, bolniki občutijo v prvih 10 do 30 dneh po začetku zdravljenja.

V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov

Spodnja preglednica navaja neželene učinke, ki so jih opažali v spontanih poročanjih in v kliničnih preskušanjih, primerjanih s placebom (v katera je bilo skupno vključenih 8.022 bolnikov, ki so prejemali tadalafil in 4.422 bolnikov, ki so prejemali placebo) za zdravljenje erektilne disfunkcije z odmerjanjem po potrebi in z odmerjanjem enkrat na dan ter za zdravljenje benigne hiperplazije prostate z odmerjanjem enkrat na dan.

Pogostnost pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000, zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1 Večina bolnikov je imela že obstoječe srčno-žilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.4).

2 Neželeni učinki o katerih so poročali med spremljanjem v obdobju trženja tadalafila in jih v s placebom primerjanih kliničnih preizkušanjih niso opazili.

3 O tem poročajo pogosteje, kadar tadalafil prejemajo bolniki, ki že jemljejo antihipertenzive. Opis izbranih neželenih učinkov

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s tadalafilom z odmerjanjem enkrat na dan, so v primerjavi s placebom poročali o nekoliko povečani incidenci nepravilnosti EKG-ja, zlasti sinusni bradikardiji. Večina teh nepravilnosti EKG-ja, ni bila v povezavi z neželenimi učinki.

Druge posebne skupine bolnikov

Podatki o bolnikih nad 65. letom starosti, ki so prejemali tadalafil v kliničnih preskušanjih, bodisi za zdravljenje erektilne disfunkcije ali za zdravljenje benigne hiperplazije prostate, so majhni. V kliničnih preskušanjih, v katerih so bolniki jemali tadalafil z odmerjanjem po potrebi za zdravljenje erektilne disfunkcije, so o diareji pogosteje poročali pri bolnikih nad 65. letom starosti. V kliničnih preskušanjih, v katerih so bolniki jemali tadalafil z odmerjanjem 5 mg enkrat na dan za zdravljenje benigne hiperplazije prostate, so o omotici in diareji pogosteje poročali pri bolnikih nad 75. letom starosti.

Povzetek varnostnega profila pri pljučni arterijski hipertenziji

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali in ki so se pojavili pri 10 % bolnikov ali več, ki so se zdravili s 40 mg tadalafila na dan, so bili glavobol, slabost (navzea), bolečina v hrbtu, dispepsija, zardevanje, mialgija, nazofaringitis in bolečina v udih. Neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili prehodni in večinoma blagi do zmerni. Podatkov o neželenih učinkih pri bolnikih nad 75 let je malo.

V ključni, s placebom primerjani študiji tadalafila za zdravljenje PAH je tadalafil v odmerkih od 2,5 mg do 40 mg enkrat na dan dobivalo skupno 323 bolnikov, 82 bolnikov pa je dobivalo placebo. Zdravljenje je trajalo 16 tednov. Celokupna pogostnost prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila nizka (tadalafil 11 %, placebo 16 %). Tristo sedeminpetdeset (357) bolnikov, ki so dokončali to ključno študijo, je bilo vključenih v dolgoročno podaljšano študijo. Proučevali so odmerke 20 mg in 40 mg enkrat na dan.

V preglednici predstavljeni neželeni učinki

Spodnja tabela navaja neželene učinke, o katerih so poročali med s placebom primerjano klinično študijo, pri bolnikih s PAH, zdravljenih s tadalafilom. V preglednici so vključeni tudi nekateri neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah in/ali v obdobju trženja tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije pri moških. Pogostnost teh učinkov je označena ali kot pogostnost »neznana«, saj se pogostnosti pri bolnikih s PAH ne more oceniti na osnovi razpoložljivih podatkov, ali pa je bila kot pogostnost določena na osnovi podatkov iz ključne, s placebom primerjane klinične študije tadalafila.

Ocene pogostnost: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000, zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1. O teh učinkih v študijah za pridobitev dovoljenja za promet niso poročali in njihove pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. Neželeni učinki so bili vključeni v preglednico na osnovi podatkov pridobljenih v obdobja trženja ali podatkov iz kliničnih študij o uporabi tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije.

2. Večina bolnikov, pri katerih so poročali o teh dogodkih, je imela predhodno prisotne srčno-žilne dejavnike tveganja.

3. Dejanski izrazi po MedDRA vključujejo izraze nelagodje v trebuhu, bolečina v trebuhu, bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečina v zgornjem delu trebuha, nelagodje v želodcu.

4. Klinični izraz (ne po MedDRA) vključuje poročila o nenormalnem/prekomernem krvavenju med menstruacijo kot so menoreja, metroragija, menometroragija ali vaginalna krvavitev.

5. Neželeni učinki so bili vključeni v preglednico na osnovi podatkov pridobljenih v obdobja trženja ali podatkov iz kliničnih študij o uporabi tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije. Pogostnost je osnovana na enem 8 ali dveh bolnikih, pri katerih se je pojavil neželeni učinek v ključni, s placebom primerjani študiji tadalafila.

6. Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali, je bil glavobol. Glavobol se lahko pojavi na začetku zdravljenja in se sčasoma zmanjša, če se nadaljuje z zdravljenjem.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Enkratne odmerke do 500 mg so dajali zdravim posameznikom, večkratne dnevne odmerke do 100 mg pa so dajali bolnikom. Neželeni dogodki so bili podobni tistim, opaženim pri manjših odmerkih. V primerih prevelikega odmerjanja, če je potrebno uporabite standardne podporne ukrepe. Hemodializa ima na izločanje tadalafila zanemarljiv vpliv.