Zdravilo Vaborem je indicirano za zdravljenje naslednjih okužb pri odraslih (glejte poglavji 5.1):

• zapletene okužbe sečil, vključno s pielonefritisom,

• zapletene intraabdominalne okužbe,

• bolnišnična pljučnica, vključno z ventilatorsko pljučnico.

  Zdravljenje bolnikov z bakteriemijo, ki se pojavlja v povezavi s katero koli od zgoraj naštetih okužb ali se sumi, da je z njimi povezana.

  Zdravilo Vaborem je indicirano tudi za zdravljenje okužb z aerobnimi gramnegativnimi bakterijami pri odraslih bolnikih, pri katerih so možnosti zdravljenja omejene (glejte poglavja 5.1).

  Upoštevati je treba uradne smernice o pravilni uporabi protibakterijskih učinkovin.

Pri odraslih bolnikih z omejenimi možnostmi zdravljenja se smejo okužbe z aerobnimi gramnegativnimi organizmi zdraviti z zdravilom Vaborem šele po posvetu z zdravnikom, ki ima ustrezne izkušnje z zdravljenjem infekcijskih bolezni (glejte poglavji 5.1).

Odmerjanje

V preglednici 1 je prikazan priporočeni intravenski odmerek za bolnike z očistkom kreatinina (CrCl)

≥ 40 ml/min (glejte poglavji 5.1).

Preglednica 1: Priporočeni intravenski odmerek za bolnike z očistkom kreatinina (CrCl)

≥ 40 ml/min¹

1 Izračunano po Cockcroft-Gaultovi formuli.

2 Zdravljenje se lahko nadaljuje do 14 dni.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Odmerka ni treba prilagajati glede na starost (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

V preglednici 2 so prikazane priporočene prilagoditve odmerka za bolnike s CrCl ≤ 39 ml/min.

Meropenem in vaborbaktam se odstranita s hemodializo (glejte poglavje 5.2). Odmerke, prilagojene za bolnike z okvaro ledvic, je treba dajati po dializi.

Preglednica 2: Priporočeni intravenski odmerek za bolnike z očistkom kreatinina (CrCl) ≤ 39 ml/min¹

1 Izračunano po Cockcroft-Gaultovi formuli.

2 Za priporočeno trajanje zdravljenja glejte preglednico 1.

Okvara jeter

Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavji 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost meropenema/vaborbaktama pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Intravenska uporaba.

Zdravilo Vaborem se daje z intravenskim infundiranjem, ki traja 3 ure.

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost za kateri koli drug karbapenemski antibiotik.

Huda preobčutljivost (npr. anafilaktična reakcija, huda kožna reakcija) za kateri koli drug betalaktamski antibiotik (npr. peniciline, cefalosporine ali monobaktame).

Preobčutljivostne reakcije

Poročali so o resnih in občasno smrtnih preobčutljivostnih reakcijah na meropenem in/ali kombinacijo meropenema in vaborbaktama (glejte poglavji 4.8).

Bolniki z anamnezo preobčutljivosti za karbapeneme, peniciline ali druge betalaktamske antibiotike so lahko preobčutljivi tudi za meropenem/vaborbaktam. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Vaborem je treba pozorno preveriti, ali je bolnik v preteklosti imel preobčutljivostne reakcije na betalaktamske antibiotike.

Če nastopi huda alergijska reakcija, je treba zdravljenje z zdravilom Vaborem nemudoma prekiniti in uvesti ustrezne nujne ukrepe. Pri bolnikih, ki so prejemali meropenem, so poročali o hudih kožnih

neželenih učinkih (SCAR-severe cutaneous adverse reactions), kot so Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS- drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), multiformni eritem (EM-erythema multiforme) ter akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP) (glejte poglavje 4.8). Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba uporabo meropenema nemudoma prekiniti in razmisliti o drugem zdravljenju.

Epileptični napadi

Med zdravljenjem z meropenemom so poročali o epileptičnih napadih (glejte poglavje 4.8).

Bolniki, pri katerih se znano pojavljajo epileptični napadi, morajo nadaljevati zdravljenje z antikonvulzivi. Če se pojavijo fokalni tremor, mioklonus ali epileptični napadi, je potreben nevrološki pregled. Poleg tega se uvede zdravljenje z antikonvulzivi, če jih bolnik še ne jemlje. Po potrebi se odmerek meropenema/vaborbaktama prilagodi glede na delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

Z zdravili povzročena okvara jeter (DILI - drug-induced liver injury)

Med zdravljenjem z meropenemom/vaborbaktamom je treba natančno spremljati delovanje jeter zaradi tveganja za pojav DILI (glejte poglavje 4.8). Če pride do hude DILI, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja, kot je klinično ustrezno. Meropenem/vaborbaktam lahko ponovno uvedemo samo, če se oceni, da je ključnega pomena za zdravljenje.

Pri bolnikih, ki že imajo okvare delovanja jeter, je treba med zdravljenjem z meropenemom/vaborbaktamom spremljati delovanje jeter. Odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Serokonverzija pri antiglobulinskem testu (Coombsov test)

Med zdravljenjem z meropenemom/vaborbaktamom lahko pride do pozitivnega rezultata neposrednega ali posrednega Coombsovega testa, kar so opazili pri zdravljenju z meropenemom (glejte poglavje 4.8).

Diareja, povezana z bakterijo Clostridioides difficile

Pri zdravljenju z meropenemom/vaborbaktamom so poročali o diareji, povezani z bakterijo Clostridioides difficile. Pojavlja se v razponu resnosti od blage diareje do kolitisa s smrtnim izidom, kar je treba

upoštevati pri bolnikih, pri katerih se med uporabo zdravila Vaborem ali po njej pojavi diareja (glejte poglavje 4.8). V takšnih primerih je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Vaborem in o uvedbi specifičnega zdravljenja okužbe s Clostridioides difficile. Zdravil, ki zavirajo peristaltiko, se ne sme dajati.

Sočasna uporaba z valprojsko kislino/natrijevim valproatom/valpromidom

Glede na poročila o primerih, ki so na voljo v literaturi, lahko pri sočasni uporabi karbapenemov, vključno z meropenemom, pri bolnikih, ki prejemajo valprojsko kislino ali natrijev divalproeks, pride do medsebojnega delovanja z znižanjem koncentracije valprojske kisline v plazmi na koncentracijo pod

terapevtskim območjem, kar poveča tveganje za prebojne epileptične napade. Če je zdravljenje z zdravilom Vaborem potrebno, je treba razmisliti o dodatnem zdravljenju z antikonvulzivi (glejte poglavje 4.5).

Pomanjkanje kliničnih podatkov

Zapletene intraabdominalne okužbe

Uporaba zdravila Vaborem za zdravljenje bolnikov z zapletenimi intraabdominalnimi okužbami temelji na izkušnjah s samim meropenemom in na farmakokinetično-farmakodinamičnih analizah meropenema/vaborbaktama.

Bolnišnična pljučnica, vključno z ventilatorsko pljučnico

Uporaba zdravila Vaborem za zdravljenje bolnikov s pljučnico, pridobljeno v bolnišnici, vključno z ventilatorsko pljučnico, temelji na izkušnjah s samim meropenemom in na farmakokinetično- farmakodinamičnih analizah meropenema/vaborbaktama.

Bolniki z omejenimi možnostmi zdravljenja

Uporaba zdravila Vaborem za zdravljenje bolnikov z bakterijskimi okužbami, ki imajo omejene možnosti zdravljenja, temelji na farmakokinetičnih/farmakodinamičnih analizah meropenema/vaborbaktama in na manjši količini podatkov iz randomizirane klinične študije, v katerem se je 32 bolnikov zdravilo z zdravilom Vaborem, 15 bolnikov pa je prejemalo najboljše razpoložljivo zdravljenje okužb, ki jih povzročajo organizmi, odporni proti karbapenemu (glejte poglavje 5.1).

Spekter delovanja meropenema/vaborbaktama

Meropenem ne deluje na proti meticilinu odporne organizme Staphylococcus aureus (MRSA) in Staphylococcus epidermidis (MRSE), niti na proti vankomicinu odporne enterokoke (VRE). Če k okužbi znano ali domnevno prispevajo ti patogeni, je treba uporabiti druge ali dodatne protibakterijske

učinkovine.

Zaviralni spekter vaborbaktama vključuje karbapenemaze razreda A (npr. KPC) in β-laktamaze razreda C. Vaborbaktam ne zavira karbapenemaz razreda D, kot so OXA-48, ali metalo-β-laktamaz razreda B, kot so NDM in VIM (glejte poglavje 5.1).

Neobčutljivi organizmi

Uporaba meropenema/vaborbaktama lahko povzroči razrast neobčutljivih organizmov, zato bodo morda potrebni prekinitev zdravljenja ali drugi ustrezni ukrepi.

Dieta z nadzorovanim vnosom natrija

Zdravilo Vaborem vsebuje 250 mg natrija na vialo, kar je enako 12,5% največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

In vitro podatki kažejo na možnost indukcije CYP1A2 (meropenem), CYP3A4 (meropenem in vaborbaktam) in potencialno drugih encimov in prenašalcev (meropenem in vaborbaktam), ki so regulirani s PXR. Pri sočasni uporabi zdravila Vaborem z drugimi zdravili, ki se pretežno presnavljajo s CYP1A2 (npr. teofilin), CYP3A4 (npr. alprazolam, midazolam, takrolimus, sirolimus, ciklosporin, simvastatin, omeprazol, nifedipin, kinidin in etinilestradiol) in/ali CYP2C (npr. varfarin, fenitoin) in/ali se prenašajo s P-gp (npr. dabigatran, digoksin), obstaja potencialno tveganje medsebojnega delovanja, ki lahko vodi v

zmanjšano plazemsko koncentracijo in aktivnost sočasno vzetega zdravila. Zato je potrebno bolnike, ki jemljejo tovrstna zdravila, spremljati glede morebitnih kliničnih znakov spremenjene terapevtske

učinkovitosti.

Tako meropenem kot vaborbaktam sta substrata OAT3, probenecid tekmuje z meropenemom za aktivno tubularno izločanje in tako zavira izločanje meropenema skozi ledvice. Isti mehanizem bi lahko veljal za vaborbaktam. Sočasna uporaba probenecida z zdravilom Vaborem ni priporočljiva, saj bi lahko povzročila zvišanje koncentracije meropenema in vaborbaktama v plazmi.

Sočasna uporaba meropenema in valprojske kisline je povezana z znižanjem koncentracije valprojske

kisline in posledičnim poslabšanjem nadzora nad epileptičnimi napadi. Podatki iz študij in vitro in študij na živalih kažejo, da lahko karbapenemi zavirajo hidrolizo glukuronidnega presnovka valprojske kisline (VPA g) nazaj v valprojsko kislino, s čimer se zniža koncentracija valprojske kisline v serumu. Kadar se

sočasni uporabi valprojske kisline in meropenema/vaborbaktama ni mogoče izogniti, mora bolnik dobivati dodatne antikonvulzive (glejte poglavje 4.4).

Peroralni antikoagulansi

Pri sočasni uporabi protibakterijskih učinkovin se lahko povečajo antikoagulacijski učinki varfarina. Na

voljo so številna poročila o povečanju antikoagulacijskih učinkov peroralno uporabljenih antikoagulansov, vključno z varfarinom, pri bolnikih, ki so sočasno prejemali protibakterijske učinkovine. Tveganje se

razlikuje glede na okužbo, starost in splošno stanje bolnika, zato je v teh okoliščinah težko oceniti vpliv protibakterijske učinkovine na povečanje mednarodno normaliziranega razmerja (INR). Priporočljivo je, da se med sočasno uporabo zdravila Vaborem s peroralnim antikoagulansom in kmalu po njej pogosto spremljajo vrednosti INR.

Kontraceptivi

Zdravilo Vaborem lahko zmanjša učinkovitost hromonskih kontracepcijskih zdravil, ki vsebujejo estrogen in/ali progesteron. Ženskam v rodnem obdobju je treba svetovati naj med zdravljenjem z zdravilom Vaborem in še 28 dni po prekinitvi zdravljenja uporabljajo alternativne učinkovite metode kontracepcije.

Nosečnost

Podatkov o uporabi meropenema/vaborbaktama pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Vaborem bolje izogibati. Dojenje

Glede na poročila se meropenem izloča v materino mleko. Ni znano, ali se vaborbaktam izloča v materino mleko pri ljudeh ali živalih. Ker tveganja za dojene novorojence/otroke ne moremo izključiti, je treba pred začetkom zdravljenja prenehati z dojenjem.

Plodnost

Učinkov meropenema/vaborbaktama na plodnost pri ljudeh niso preučili. Študije na živalih, opravljene z meropenemom in vaborbaktamom, ne kažejo škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Vaborem ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med zdravljenjem s samim meropenemom so poročali o epileptičnih napadih, zlasti pri bolnikih, zdravljenih z antikonvulzivi (glejte poglavje 4.8). Zato je pri vožnji in upravljanju strojev potrebna previdnost.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili pri 322 bolnikih v združenih študijah 3. faze, so bili glavobol (8,1 %), diareja (4,7 %), flebitis na mestu infundiranja (2,2 %) in navzea (2,2 %).

Hude neželene učinke so opazili pri dveh bolnikih (0,6 %); pri enem se je pojavila reakcija, povezana z infuzijo, pri drugem pa zvišanje koncentracije alkalne fosfataze v krvi. Poleg tega so pri tretjem bolniku poročali o resnem neželenem učinku v obliki reakcije, povezane z infuzijo (0,3 %).

Preglednica neželenih učinkov

O naslednjih neželenih učinkih so poročali pri zdravljenju s samim meropenemom in/ali so bili ugotovljeni med študijami 3. faze z zdravilom Vaborem. Neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost in organski sistem. Neželenih učinkov, ki so v preglednici navedeni s pogostnostjo »ni znano«, niso opazili pri bolnikih, ki so sodelovali v študijah zdravila Vaborem ali meropenema, vendar so o njih poročali po začetku trženja pri zdravljenju s samim meropenemom.

Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100); redki (≥1/10.000 do < 1/ 1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz

razpoložljivih podatkov). V vsakem organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3: Pogostnost neželenih učinkov po organskih sistemih

1 DILI vključuje hepatitis in odpoved jeter.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

S prevelikim odmerjanjem zdravila Vaborem ni nobenih izkušenj.

Glede na omejene izkušnje iz obdobja trženja samega meropenema so neželeni učinki po prevelikem

odmerjanju, če se pojavijo, skladni s profilom neželenih učinkov, ki je opisan v poglavju 4.8, na splošno blagi po resnosti in izginejo po odtegnitvi zdravila ali zmanjšanju odmerka.

Ob prevelikem odmerku je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Vaborem in uvesti splošno podporno zdravljenje. Pri posameznikih z normalnim delovanjem ledvic bo prišlo do hitrega izločanja skozi ledvice.

Meropenem in vaborbaktam se lahko odstranita s hemodializo. Pri ljudeh s končno odpovedjo ledvic, ki so dobili odmerek 1 g meropenema in 1 g vaborbaktama, je bila srednja količina učinkovin, ki so jo po hemodializi ugotovili v dializatu, 38 % za meropenem in 53 % za vaborbaktam.