Abirateron Krka 500 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Abirateron 500 mg
Zdravilo Abirateron Krka je indicirano za uporabo skupaj s prednizonom ali prednizolonom:
-
za zdravljenje na novo diagnosticiranega hormonsko občutljivega metastatskega raka prostate z visokim tveganjem (mHSPC – Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer) pri odraslih bolnikih v kombinaciji z zdravljenjem z deprivacijo androgenov (ADT – Androgen Deprivation Therapy) (glejte poglavje 5.1).
-
za zdravljenje proti kastraciji odpornega metastatskega raka prostate (mCRPC – Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer) pri odraslih bolnikih, ki nimajo simptomov ali imajo blage simptome po neuspešnem zdravljenju z deprivacijo androgenov in pri katerih kemoterapija še ni klinično indicirana (glejte poglavje 5.1).
-
za zdravljenje mCRPC pri odraslih bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala med ali po zdravljenju s kemoterapijo z docetakselom.
To zdravilo lahko predpiše zdravnik specialist ustreznega področja. Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 1.000 mg (dve 500 mg tableti) v enem odmerku na dan, ki ga bolnik ne sme zaužiti skupaj s hrano (glejte “Način uporabe” v nadaljevanju). Jemanje tablet s hrano poveča sistemsko izpostavljenost abirateronu (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Odmerek prednizona ali prednizolona
mHSPC: zdravilo Abirateron Krka se jemlje skupaj s 5 mg prednizona ali prednizolona na dan. mCRPC: zdravilo Abirateron Krka se jemlje skupaj z 10 mg prednizona ali prednizolona na dan.
Med zdravljenjem je treba pri bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati medikamentozno kastracijo z analogi gonadorelina (luteinizirajoči hormon sproščujočega hormona, LHRH).
Priporočeno spremljanje
Koncentracije aminotransferaz v serumu je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja, v prvih treh mesecih zdravljenja na vsaka dva tedna, nato pa enkrat na mesec. Krvni tlak, koncentracijo kalija v serumu in zastajanje tekočine je treba spremljati enkrat na mesec (glejte poglavje 4.4). Bolnike s pomembnim tveganjem za kongestivno srčno popuščanje je treba spremljati v prvih treh mesecih zdravljenja na vsaka dva tedna, nato pa enkrat na mesec (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z obstoječo hipokaliemijo ali pri tistih, pri katerih je do hipokaliemije prišlo med zdravljenjem z zdravilom Abirateron Krka, je treba razmisliti o vzdrževanju koncentracije kalija ≥ 4,0 mmol/l. Pri bolnikih s stopnjo toksičnosti ≥ 3, vključno s hipertenzijo, hipokaliemijo, edemom in drugimi nemineralokortikoidnimi toksičnostmi, je treba zdravljenje prekiniti in uvesti primerno zdravljenje. Zdravljenje z zdravilom Abirateron Krka lahko ponovno uvedemo, ko se simptomi toksičnosti povrnejo na stopnjo 1 ali na izhodiščno vrednost.
V primeru izpuščenega dnevnega odmerka zdravila Abirateron Krka ali prednizona oziroma prednizolona je treba zdravljenje naslednji dan nadaljevati z običajnimi odmerki.
Hepatotoksičnost
Če med zdravljenjem pride do hepatotoksičnosti (povečanje koncentracije alaninaminotransferaze [ALT] ali aspartat aminotransferaze [AST] za več kot 5-kratnik zgornje normalne vrednosti) je treba zdravljenje takoj prekiniti (glejte poglavje 4.4). Po normalizaciji izvidov jetrnih testov na vrednosti, ki jih je bolnik imel pred začetkom zdravljenja, lahko zdravljenje ponovno uvedemo z zmanjšanim odmerkom 500 mg (dve tableti) enkrat na dan. Pri teh bolnikih je treba najmanj vsaka dva tedna v naslednjih treh mesecih, nato pa mesečno spremljati koncentracije serumskih aminotransferaz. Če se hepatotoksičnost ponovno pojavi pri jemanju zmanjšanega odmerka 500 mg na dan, je treba zdravljenje prekiniti.
Če kadarkoli med zdravljenjem pride do pojava hude hepatotoksičnosti (koncentracija ALT ali AST 20-krat večja od zgornje normalne vrednosti (ULN – upper limit of normal)) moramo zdravljenje prekiniti in ga ne smemo ponovno uvesti.
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic ni treba prilagajati odmerkov (glejte poglavje 5.2). Ni kliničnih izkušenj o zdravljenju bolnikov z rakom prostate in hudo okvaro ledvic. Pri teh bolnikih svetujemo previdnost (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Bolnikom z blago okvaro jeter Child-Pugh razreda A ni treba prilagajati odmerkov.
Dokazano je, da se pri zmerni okvari jeter (Child-Pugh razreda B) po enkratnem peroralnem odmerku
1.000 mg abirateronacetata (glejte poglavje 5.2) za približno štiri-krat poveča sistemska izpostavljenost abirateronu. O klinični varnosti in učinkovitosti več odmerkov abirateronacetata pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda B ali C) ni podatkov. Prilagoditve odmerkov se ne da napovedati. Previdnost pri oceni uporabe zdravila Abirateron Krka je potrebna pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri katerih koristi pretehtajo možna tveganja (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zdravila Abirateron Krka ne smejo jemati bolniki s hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Abirateron Krka pri otrocih ni smiselna.
Način uporabe
Zdravilo Abirateron Krka se jemlje peroralno.
Tablete se mora jemati v enkratnem odmerku enkrat na dan, na prazen želodec. Zdravilo Abirateron Krka se mora jemati vsaj dve uri po jedi, hrane pa se ne sme uživati vsaj eno uro po zaužitju zdravila Abirateron Krka. Tablete zdravila Abirateron Krka se mora pogoltniti cele z vodo.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Ženske, ki so noseče oziroma bi lahko bile noseče (glejte poglavje 4.6).
-
Huda okvara jeter [Child-Pugh razreda C (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2)].
-
Uporaba zdravila Abirateron Krka sočasno s prednizonom ali prednizolonom, v kombinaciji z Ra-223, je kontraindicirana.
Hipertenzija, hipokaliemija, zastajanje tekočin in srčno popuščanje zaradi presežka mineralokortikoidov
Zdravilo Abirateron Krka lahko povzroča hipertenzijo, hipokaliemijo in zastajanje tekočin (glejte poglavje 4.8). Do tega pride zaradi zvišanja koncentracij mineralokortikoidov, kar je posledica zaviranja CYP17 (glejte poglavje 5.1). Sočasna uporaba kortikosteroidov zavira delovanje adenokortikotropnega hormona (ACTH), kar zmanjšuje pogostnost in izraženost navedenih neželenih učinkov. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, pri katerih lahko osnovno bolezen poslabšajo zvišan krvni tlak, hipokaliemija (npr. bolniki, ki jemljejo kardiotonične glikozide) ali zastajanje tekočin (npr. pri bolnikih s srčnim popuščanjem, hudo ali nestabilno angino pektoris, nedavnim miokardnim infarktom ali ventrikularno aritmijo in pri bolnikih s hudo ledvično okvaro).
Pri uporabi zdravila Abirateron Krka pri bolnikih z anamnezo kardiovaskularne bolezni je potrebna previdnost. Bolniki z nenadzorovano hipertenzijo, klinično pomembno srčno boleznijo, kot so miokardni infarkt ali arterijski trombotični dogodki v zadnjih 6 mesecih, s hudo nestabilno angino pektoris, srčnim popuščanjem stopnje III ali IV (študija 301) ali srčnim popuščanjem razreda II do IV (študiji 3011 in 302) po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce (NYHA – New York Heart Association) ali vrednostjo iztisnega deleža srca < 50 % niso bili vključeni v študije faze 3 z abirateronacetatom. Bolniki z atrijsko fibrilacijo ali z drugimi srčnimi aritmijami, ki so zahtevale zdravljenje, niso bilo vključeni v študiji 3011 in 302. Pri bolnikih z iztisnim deležem levega prekata (LVEF – left ventricular ejection fraction) < 50 % ali s srčnim popuščanjem razreda III ali IV (študija 301) ali s srčnim popuščanjem razreda II do IV (študiji 3011 in 302) po klasifikaciji NYHA niso dokazali varnosti uporabe zdravila Abirateron Krka (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Pri bolnikih s pomembnim tveganjem za kongestivno srčno popuščanje (npr. anamneza srčnega popuščanja, nenadzorovane hipertenzije ali srčni dogodki kot je ishemična bolezen srca) je treba pred začetkom zdravljenja oceniti srčno funkcijo (ehokardiogram). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Abirateron Krka je treba zdraviti srčno popuščanje in optimizirati srčno funkcijo. Urediti in spremljati je treba hipertenzijo, hipokaliemijo in zastajanje tekočin. V prvih treh mesecih zdravljenja je treba na vsaka dva tedna, nato pa enkrat na mesec, spremljati krvni tlak, koncentracijo kalija v serumu, zastajanje tekočin (pridobivanje telesne mase, periferni edem) ter druge znake in simptome kongestivnega srčnega popuščanja in odpravljati nepravilnosti. Pri bolnikih s hipokaliemijo, povezano z abirateronom, so poročali o podaljšanju intervala QT. Če pride do klinično pomembnega zmanjšanja srčne funkcije (glejte poglavje 4.2) je treba srčno funkcijo oceniti, uvesti ustrezno zdravljenje in preučiti možnost prekinitve tega zdravljenja.
Hepatotoksičnost in okvara jeter
V nadzorovanih kliničnih študijah je prihajalo do izrazitih zvišanj koncentracij jetrnih encimov, zaradi katerih je bilo treba prekiniti zdravljenje ali spremeniti odmerjanje zdravila (glejte poglavje 4.8).
Koncentracije aminotransferaz v serumu je treba najprej izmeriti pred začetkom zdravljenja, nato pa prve tri mesece zdravljenja vsaka dva tedna in pozneje enkrat na mesec. Če se razvijejo klinični znaki ali simptomi, ki kažejo na hepatotoksičnost, je treba takoj izmeriti koncentracijo aminotransferaz v serumu. Če kadarkoli pride do zvišanja koncentracij ALT ali AST nad 5-kratno ULN, je treba zdravljenje takoj prekiniti in skrbno spremljati delovanje jeter. Zdravljenje je mogoče ponovno uvesti, šele ko se vrednosti testov jetrne funkcije vrnejo na bolnikove izhodiščne vrednosti, ter z nižjim odmerkom (glejte poglavje 4.2).
Če kadarkoli med zdravljenjem pride do pojava hude hepatotoksičnosti (koncentracija ALT ali AST 20-krat večja od ULN), moramo zdravljenje prekiniti in ga ne smemo ponovno uvesti.
Bolniki z aktivnim ali simptomatskim virusnim hepatitisom niso bili vključeni v klinične študije, zato ni podatkov, ki bi podpirali uporabo zdravila Abirateron Krka pri tej populaciji.
Podatkov o klinični varnosti in učinkovitosti večkratnih odmerkov abirateronacetata pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda B ali C) ni. Previdnost pri oceni uporabe zdravila Abirateron Krka je potrebna pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri katerih koristi pretehtajo možna tveganja (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zdravila Abirateron Krka ne smemo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
V obdobju trženja zdravila so redko poročali o akutni odpovedi jeter in fulminantnem hepatitisu, v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Prekinitev zdravljenja s kortikosteroidi in ukrepanje v stresnih situacijah
Pri ukinitvi prednizona oziroma prednizolona je potrebna previdnost, bolnika pa je treba opazovati glede razvoja adrenokortikalne insuficience. Če bolnik po ukinitvi kortikosteroidov še jemlje zdravilo Abirateron Krka, ga je treba opazovati glede simptomov, ki jih povzroča presežek mineralokortikoidov (glejte zgoraj).
Pri bolnikih, ki prejemajo prednizon ali prednizolon in so v stresni situaciji, je lahko pred in med stresno situacijo ter po njej indiciran zvečan odmerek kortikosteroidov.
Kostna gostota
Pri bolnikih z napredovalim metastatskim rakom prostate lahko pride do zmanjšanja kostne gostote. Jemanje zdravila Abirateron Krka v kombinaciji z glukokortikoidi lahko ta učinek poveča.
Predhodna uporaba ketokonazola
Pri bolnikih z rakom prostate, zdravljenih s ketokonazolom, lahko pričakujemo nižjo stopnjo odziva na zdravljenje.
Hiperglikemija
Uporaba glukokortikoidov lahko poslabša hiperglikemijo, zato je treba pri sladkornih bolnikih redno meriti koncentracijo glukoze v krvi.
Hipoglikemija
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki so prejemali pioglitazon ali repaglinid, so po odmerjanju abirateronacetata skupaj s prednizonom oziroma prednizolonom poročali o primerih hipoglikemije (glejte poglavje 4.5), zato je treba pri sladkornih bolnikih spremljati koncentracijo glukoze v krvi.
Sočasna uporaba kemoterapije
Varnost in učinkovitost sočasne uporabe abirateronacetata in citotoksične kemoterapije nista bili ugotovljeni (glejte poglavje 5.1).
Morebitno tveganje
Pri bolnikih z metastatskim rakom prostate in pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Abirateron Krka, se lahko pojavita anemija in spolna disfunkcija.
Učinki na mišično-skeletni sistem
Pri bolnikih, ki so se zdravili z abirateronacetatom so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Do večine teh primerov je prišlo v prvih 6 mesecih zdravljenja. Bolniki so ozdraveli po ukinitvi zdravljenja z abirateronacetatom. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, za katera je znano, da so povezana z miopatijo/rabdomiolizo, je potrebna previdnost.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Zaradi tveganja za manjšo izpostavljenost abirateronu se med zdravljenjem izogibajte uporabi močnih induktorjev CYP3A4, razen v primerih, ko ni druge možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Abirateron in prednizon/prednizolon v kombinaciji z Ra-223
Zdravljenje z abirateronom in prednizonom/prednizolonom v kombinaciji z Ra-223 je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) zaradi povečanega tveganja za zlome in trenda za povečano umrljivost med bolniki z rakom prostate, ki nimajo simptomov ali imajo blage simptome, kar so opazili v kliničnih študijah.
Priporočljivo je, da se zdravljenja z Ra-223 ne uvede še najmanj 5 dni po zadnjem odmerjanju zdravila Abirateron Krka v kombinaciji s prednizonom/prednizolonom.
Pomožni snovi z znanim učinkom:
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek dveh tablet, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Vpliv hrane na abirateronacetat
Jemanje zdravila skupaj s hrano bistveno poveča absorpcijo abirateronacetata. Učinkovitosti in varnosti pri jemanju skupaj s hrano niso ugotavljali. Zato se tega zdravila ne sme jemati skupaj s hrano (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Možnost vpliva drugih zdravil na izpostavljenost abirateronu
V kliničnih farmakokinetičnih študijah medsebojnega delovanja pri zdravih osebah, že zdravljenih z močnim induktorjem CYP3A4 rifampicinom v odmerku 600 mg na dan, 6 dni, ki mu je sledil enkratni
1.000 mg odmerek abirateronacetata, se je povprečna vrednost AUC abiraterona v plazmi zmanjšala za 55 %.
Med zdravljenjem se uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, fenobarbital, šentjanževka [Hypericum perforatum]) izogibajte, razen v primerih, ko ni druge možnosti zdravljenja.
V posameznih kliničnih farmakokinetičnih študijah medsebojnega delovanja pri zdravih osebah, sočasno dajanje ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A4, ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko abiraterona.
Možnost vpliva abiraterona na izpostavljenost drugim zdravilom
Abirateron je zaviralec jetrnih encimov za presnovo zdravil CYP2D6 in CYP2C8. V študiji učinkov abirateronacetata (skupaj s prednizonom) na enkraten odmerek dekstrometorfana (substrat CYP2D6) se je sistemska izpostavljenost (AUC) dekstrometorfanu povečala za približno 2,9-krat. AUC24 dekstrorfana, aktivnega presnovka dekstrometorfana, se je povečala za približno 33 %.
Pri sočasni uporabi z zdravili, ki jih aktivira ali presnavlja CYP2D6, zlasti tistimi z majhno terapevtsko širino, je potrebna previdnost. Treba je presoditi o zmanjšanju odmerka zdravila z majhno terapevtsko širino, ki ga presnavlja CYP2D6. Med zdravila, ki jih presnavlja CYP2D6, spadajo metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon in tramadol (zadnje tri učinkovine se preko CYP2D6 pretvorijo v aktivne protibolečinske presnovke).
V študiji medsebojnega delovanja zdravil s CYP2C8 pri zdravih osebah se je AUC pioglitazona zvečala za 46 % in AUC vsakega od aktivnih presnovkov pioglitazona, M-III in M-IV, pri jemanju skupaj z enkratnim 1.000 mg odmerkom abirateronacetata zmanjšala za 10 %. Bolnike je treba spremljati glede znakov toksičnosti, povezanih s sočasno uporabo substratov CYP2C8 z ozkim
terapevtskim oknom. Med zdravila, ki jih presnavlja CYP2C8, sodita pioglitazon in repaglinid (glejte poglavje 4.4).
Pokazalo se je, da glavna presnovka abirateronsulfat in abirateronsulfat-N-oksid in vitro zavirata privzemni prenašalec OATP1B1 v jetrih. Posledica je lahko zvišanje koncentracije zdravil, ki se izločajo z OATP1B1. Kliničnih podatkov, ki bi potrdili medsebojno delovanje na osnovi prenašalca, ni.
Sočasna uporaba z zdravili, ki podaljšajo interval QT
Zdravljenje z deprivacijo androgenov lahko podaljša interval QT, zato je pri uporabi zdravila Abirateron Krka skupaj z zdravili, ki podaljšajo interval QT, ali zdravili, ki lahko sprožijo torsade de pointes razreda IA (npr. kinidin, dizopramid) ali razreda III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), antiaritmiki, metadonom, moksifloksacinom, antipsihotiki, itd. potrebna previdnost.
Sočasna uporaba s spironolaktonom
Spironolakton se veže na androgene receptorje in lahko zveča koncentracije za prostato specifičnega antigena (PSA). Sočasna uporaba z zdravilom Abirateron Krka ni priporočljiva (glejte poglavje 5.1).
Ženske v rodni dobi
Podatkov o uporabi abiraterona med nosečnostjo pri ljudeh ni. Zdravilo ni namenjeno uporabi pri ženskah v rodni dobi.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Ni znano, ali so abirateron oziroma njegovi presnovki prisotni v spermi. Če ima bolnik spolne odnose z nosečo žensko, mora uporabljati kondom. Če ima bolnik spolne odnose z žensko v rodni dobi, je treba poleg kondoma uporabljati še katero od drugih učinkovitih metod kontracepcije. V študijah pri živalih so ugotovili toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Nosečnost
Zdravilo Abirateron Krka ni namenjeno uporabi pri ženskah. Kontraindicirano je pri ženskah, ki so noseče oziroma bi lahko bile noseče (glejte poglavji 4.3 in 5.3).
Dojenje
Zdravilo Abirateron Krka ni namenjeno uporabi pri ženskah.
Plodnost
Abirateronacetat vpliva na plodnost pri samicah in samcih podgan, vendar so njegovi učinki reverzibilni (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Abirateron Krka nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnosti zdravila
V analizi neželenih učinkov združenih študij faze 3 z abirateronacetatom so bili neželeni učinki, ki so jih opazili pri ≥ 10 % bolnikov, periferni edem, hipokaliemija, hipertenzija, okužbe sečil ter zvišane koncentracije alaninaminotransferaze in/ali aspartat-aminotransferaze. Drugi pomembni neželeni učinki zdravila vključujejo srčne bolezni, hepatotoksičnost, zlome in alergijski alveolitis.
Hipertenzija, hipokaliemija in zastajanje tekočin, ki jih lahko povzroča abirateron, so farmakodinamične posledice mehanizma delovanja tega zdravila. V študijah faze 3 so pričakovane mineralokortikoidne neželene učinke opažali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat,
kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo: hipokaliemijo pri 18 % v primerjavi z 8 %, hipertenzijo pri 22 % v primerjavi s 16 % in zastajanje tekočin (periferne edeme) pri 23 % v primerjavi s 17 %. Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat v primerjavi s placebom so hipokaliemijo 3. in 4. stopnje po CTCAE (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events; različica 4.0) opazili pri 6 % bolnikov z abirateronacetatom v primerjavi z 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo, pri 7 % v primerjavi s 5 % bolnikov so opažali hipertenzijo 3. in 4. stopnje po CTCAE (različica 3.0) in zastajanje tekočine (periferni edem) 3. in 4. stopnje pri 1 % v primerjavi z 1 % bolnikov.
Mineralokortikoidne neželene učinke so večinoma lahko odpravili z medicinskimi ukrepi. Sočasna uporaba kortikosteroida zmanjša pogostnost in izraženost navedenih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov zdravila
V študijah so bolnikom z napredovalim metastatskim rakom prostate, ki so prejemali enega od analogov LHRH ali so bili predhodno zdravljeni z orhidektomijo, dajali abirateronacetat v odmerku
1.000 mg na dan v kombinaciji z majhnim odmerkom prednizona ali prednizolona (5 mg ali 10 mg na dan, odvisno od indikacije).
Neželeni učinki o katerih so poročali v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila, so navedeni po kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V posameznih kategorijah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila| Organski sistem | Neželeni učinki in pogostnosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti: okužba sečilpogosti: sepsa |
| Bolezni imunskega sistema | neznana: anafilaktične reakcije |
| Bolezni endokrinega sistema | občasni: adrenalna insuficienca |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti: hipokaliemijapogosti: hipertrigliceridemija |
| Srčne bolezni | pogosti: srčno popuščanje,* angina pektoris, atrijska fibrilacija, tahikardijaobčasni: druge aritmijeneznana: miokardni infarkt, podaljšanje intervala QT (glejte poglavji 4.4. in 4.5) |
| Žilne bolezni | zelo pogosti: hipertenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | redki: alergijski alveolitisa |
| Bolezni prebavil | pogosti: dispepsija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zelo pogosti: zvišana koncentracija alaninaminotransferaze in/ali zvišana koncentracija aspartat-aminotransferazeb redki: fulminantni hepatitis, akutna odpovedjeter |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti: izpuščaj |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | občasni: miopatija, rabdomioliza |
| Bolezni sečil | pogosti: hematurija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti: periferni edemi |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | pogosti: zlomi** |
* Srčno popuščanje vključuje tudi kongestivno popuščanje srca, disfunkcijo levega prekata in zmanjšan iztisni delež.
** Zlomi vključujejo osteoporozo in vse vrste zlomov, razen patoloških zlomov.
a Spontana poročila v obdobju trženja zdravila.
b Zvišane koncentracije alaninaminotransferaze in/ali aspartat-aminotransferaze vključuje zvečanje koncentracije ALT, AST in motnje v delovanju jeter.
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, so se pojavili naslednji neželeni učinki 3. stopnje po CTCAE (različica 4.0): hipokaliemija pri 5 %; okužba sečil pri 2 %, zvišanje koncentracije alaninaminotransferaze in/ali asparta-aminotransferaze pri 4 %, hipertenzija pri 6 %, zlomi pri 2 %, periferni edemi, srčno popuščanje in atrijska fibrilacija pri 1 %. Pri manj kot 1 % bolnikov je prišlo do hipertrigliceridemije in angine pektoris 3. stopnje po CTCAE (različica 4.0). Do okužbe sečil zvišane koncentracije alaninaminotransferaze in/ali aspartat-aminotransferaze, hipokaliemije, srčnega popuščanja, atrijske fibrilacije in zlomov 4. stopnje po CTCAE (različica 4.0) je prišlo pri manj kot
1 % bolnikov.
Večjo incidenco hipertenzije in hipokaliemije so opažali pri populaciji hormonsko občutljivih bolnikov (študija 3011). V populaciji hormonsko občutljivih bolnikov (študija 3011) so o hipertenziji poročali pri 36,7 % bolnikov v primerjavi z 11,8 % bolnikov v študiji 301 in 20,2 % bolnikov v študiji
302. Hipokaliemijo so opažali pri 20,4 % populacije hormonsko občutljivih bolnikov (študija 3011) v primerjavi z 19,2 % bolnikov v študiji 301 in 14,9 % bolnikov v študiji 302.
Incidenca in resnost neželenih učinkov je bila večja v podskupini bolnikov z začetnim splošnim stanjem zmogljivosti ECOG2 in pri starejših bolnikih (≥ 75let).
Opis izbranih neželenih učinkov
Kardiovaskularni učinki
V tri študije faze 3 niso vključili bolnikov z neurejeno hipertenzijo ali s klinično pomembno srčno boleznijo, kot je miokardni infarkt ali arterijski trombotični dogodki v zadnjih 6 mesecih, s hudo ali z nestabilno angino pektoris ali s srčnim popuščanjem razreda III ali IV po klasifikaciji NYHA (študija 301) oziroma s srčnim popuščanjem razreda II do IV (študiji 3011 in 302) in bolnikov z iztisnim deležem < 50 %. Vsi vključeni bolniki (tako tisti, ki so prejemali zdravilo, kot tisti, ki so prejemali placebo) so bili sočasno zdravljeni z androgeno deprivacijo, večinoma z uporabo analogov gonadorelina, kar je bilo povezano s sladkorno boleznijo, z miokardnim infarktom, s cerebrovaskularnimi zapleti in z nenadno srčno smrtjo. Incidenca kardiovaskularnih neželenih učinkov v študijah faze 3 pri bolnikih, ki so jemali abirateronacetat, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, je takšna: atrijska fibrilacija 2,6 % proti 2,0 %, tahikardija 1,9 % proti 1,0 %, angina pektoris 1,7 % proti 0,8 %, srčno popuščanje 0,7 % proti 0,2 % in aritmija 0,7 % proti 0,5 %.
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, so poročali o hepatotoksičnosti z zvečanimi koncentracijami ALT, AST in celokupnega bilirubina. Skupaj so v kliničnih študijah faze 3 o hepatotoksičnosti 3. in 4. stopnje (npr. zvišanje koncentracije ALT ali AST na > 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti ali zvišanje koncentracije bilirubina na > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti) poročali pri približno 6 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, večinoma v prvih 3 mesecih po začetku zdravljenja. V študiji 3011 so hepatotoksičnost 3. ali 4. stopnje opažali pri 8,4 % bolnikov, ki so se zdravili z abirateronom. Zaradi hepatotoksičnosti je zdravljenje z abirateronom prekinilo 10 bolnikov; pri dveh bolnikih se je pojavila hepatotoksičnost 2. stopnje, pri šestih bolnikih hepatotoksičnost 3. stopnje in pri dveh bolnikih hepatotoksičnost 4. stopnje. Noben bolnik pa v študiji 3011 ni umrl zaradi hepatotoksičnosti. V kliničnih študijah faze 3 je bila verjetnost za zvišanje vrednosti testov jetrne funkcije večja pri bolnikih, katerih vrednosti ALT ali AST so bile zvišane že v izhodišču, kakor pri tistih bolnikih, ki so imeli v izhodišču normalne vrednosti. Ko je pri bolnikih prišlo do zvišanja koncentracije bodisi ALT bodisi AST na > 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti ali do zvišanja koncentracije bilirubina na > 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, so zdravljenje z abirateronacetatom začasno ali dokončno prekinili. V dveh primerih je prišlo do izrazitega zvišanja vrednosti testov jetrne funkcije (glejte poglavje 4.4). Pri teh dveh bolnikih, ki sta imela v izhodišču normalno jetrno funkcijo, je prišlo do zvišanja koncentracije ALT oziroma AST na 15 do 40-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in do zvišanja koncentracije bilirubina na 2 do 6-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Po prekinitvi zdravljenja so se vrednosti testov jetrne funkcije pri obeh bolnikih normalizirale in eden od obeh bolnikov se je spet začel zdraviti brez ponovnega zvišanja vrednosti navedenih parametrov. V študiji 302 so pri 35
(6,5 %) bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat opazili 3. ali 4. stopnjo zvišanja koncentracij ALT ali AST. Zvišanje koncentracij aminotransferaze je izzvenelo pri vseh, razen pri 3bolnikih (pri 2 bolnikih s številnimi novimi metastazami na jetrih in pri 1 bolniku z zvišanjem koncentracije AST približno 3 tedne po zadnjem odmerku abirateronacetata). V kliničnih študijah faze 3 so o prekinitvi zdravljenja zaradi zvišanja koncentracije ALT in AST ali zaradi motnje v delovanju jeter poročali pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, in pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. O smrtnih primerih zaradi hepatotoksičnosti niso poročali.
V kliničnih študijah je bilo tveganje za hepatotoksičnost manjše, saj v študije niso vključili bolnikov z že obstoječim hepatitisom ali izrazito patološkimi izvidi jetrne funkcije. V študijo 3011 niso vključili bolnikov z izhodiščnimi koncentracijami ALT in AST na > 2,5-kratniku zgornje normalne vrednosti, bilirubina na > 1,5-kratniku zgornje normalne vrednosti ter bolnikov z aktivnim ali simptomatskim virusnim hepatitisom oziroma kronično boleznijo jeter, bolnikov z ascitesom ali motnjami krvavitve zaradi okvare jeter. V študijo 301 niso vključili bolnikov z izhodiščnimi koncentracijami ALT in AST na ≥ 2,5-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti pri bolnikih brez jetrnih metastaz oziroma na
> 5-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti pri bolnikih s prisotnimi metastazami na jetrih. Za vključitev v študijo 302 niso bili primerni bolniki s prisotnimi metastazami na jetrih; izključili so bolnike z izhodiščnimi koncentracijami ALT in AST na ≥ 2,5-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti. Na patološke vrednosti testov jetrne funkcije pri bolnikih v kliničnih študijah so se takoj odzvali s predpisano prekinitvijo zdravljenja, ponovna uvedba zdravila pa je bila dovoljena šele po znižanju testov jetrne funkcije na bolnikove izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.2). Bolnikov z zvišanjem koncentracije ALT ali AST na > 20-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti niso začeli ponovno zdraviti. Varnost ponovnega zdravljenja pri takih bolnikih ni znana. Mehanizem toksičnega delovanja na jetra ni pojasnjen.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušnje s prevelikim odmerjanjem abiraterona pri ljudeh so omejene.
Specifičnega antidota ni. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba jemanje prekiniti in uvesti splošne podporne ukrepe, vključno s spremljanjem bolnika glede pojavljanja aritmij, hipokaliemije in znakov in simptomov zastajanja tekočin. Preveriti je treba tudi jetrno funkcijo.
Farmakološke lastnosti - Abirateron 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: endokrino zdravljenje, drugi hormonski antagonisti in sorodne učinkovine, oznaka ATC: L02BX03.
Mehanizem delovanja
Abirateronacetat se in vivo pretvori v abirateron, ki je zaviralec biosinteze androgenov oziroma natančneje selektivno zavira encim 17α-hidroksilaza/C17,20-liaza (CYP17). Ta encim nastaja v tkivu mod, nadledvičnih žlezah in tumorskem tkivu prostate, kjer je njegova prisotnost potrebna za biosintezo androgenov. CYP17 katalizira pretvorbo pregnenolona in progesterona v dehidroepiandrosteron (DHEA) oziroma androstenedion, ki sta predstopnji testosterona, in sicer s hidroksilacijo na mestu 17α in s cepitvijo vezi na mestih C17,20. Zaviranje CYP17 povzroča tudi povečano tvorbo mineralokortikoidov v nadledvičnih žlezah (glejte poglavje 4.4).
Karcinom prostate, občutljiv za androgene, se odziva na zdravljenje, ki znižuje ravni androgenov. Zdravljenje z androgeno deprivacijo, kot je zdravljenje z analogi gonadorelina (LHRH) ali z orhidektomijo, zmanjša nastajanje androgenov v modih, ne vpliva pa na nastajanje androgenov v nadledvičnih žlezah ali v tumorju. Zdravljenje z abirateronacetatom ob sočasni uporabi analogov gonadorelina (ali skupaj z orhidektomijo) zniža koncentracijo testosterona v serumu na (s komercialnimi testi) nemerljive vrednosti.
Farmakodinamični učinki
Abirateronacetat znižuje koncentracije testosterona in drugih androgenov v serumu na vrednosti, ki so nižje kot pri samostojni uporabi analogov LHRH oziroma pri orhidektomiji. To omogoča selektivno zaviranje encima CYP17, ki je potreben za biosintezo androgenov. Biološki označevalec pri bolnikih z rakom prostate je PSA. V študiji faze 3 je pri bolnikih, pri katerih predhodna kemoterapija s taksani ni bila uspešna, prišlo do znižanja ravni PSA za najmanj 50 % pri 38 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, v primerjavi z 10 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost so ugotavljali v treh randomiziranih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih kliničnih študijah faze 3 (študijah 3011, 302 in 301) pri bolnikih z mHSPC in mCRPC. V študijo 3011 so vključili na novo diagnosticirane (največ 3 mesece pred randomizacijo) bolnike z mHSPC z visokimi prognostičnimi dejavniki tveganja. Visoki prognostični dejavniki tveganja so bili izpolnitev najmanj 2 od naslednjih 3 faktorjev tveganja; (1) ocena po Gleasonu ≥ 8;(2) prisotnost 3 ali več lezij posnetku okostja; (3) prisotnost merljivih visceralnih metastaz (brez prisotnosti bolezni v bezgavkah). V aktivni skupini so bolniki ob standardnem zdravljenju z ADT (agonisti LHRH ali orhidektomija) prejemali
1.000 mg abirateronacetata skupaj z majhnim, 5 mg odmerkom prednizona na dan. Bolniki v kontrolni skupini so prejemali ADT in placebo tako za abirateronacetat kot za prednizon. V študijo 302 so vključili bolnike, ki še niso prejeli docetaksela, v študijo 301 pa so vključili bolnike, ki so se že zdravili z docetakselom. Bolniki so prejemali katerega od analogov LHRH ali pa so jih predhodno zdravili z orhidektomijo. Bolniki v skupini z aktivnim zdravljenjem so prejemali abirateronacetat v odmerku 1.000 mg na dan v kombinaciji z nizkimi odmerki prednizona ali prednizolona 5 mg dvakrat na dan. Bolniki v kontrolni skupini so prejemali placebo in nizke odmerke prednizona ali prednizolona 5 mg dvakrat na dan.
Spremembe koncentracije PSA v serumu vsaka zase ne napovedujejo vedno kliničnih koristi za bolnika. Zato so v vseh študijah priporočali, da bolnik prejema študijsko zdravljenje, dokler ne izpolni za vsako študijo v nadaljevanju opisanih prekinitvenih kriterijev.
Spironolakton v nobeni od študij ni bil dovoljen, ker se veže na androgene receptorje in zato lahko zveča koncentracije PSA.
Študija 3011 (bolniki z na novo diagnosticiranim mHSPC z visokim tveganjem)
V študiji 3011 (n = 1.199) je bila mediana starost vključenih bolnikov 67 let. Število bolnikov, zdravljenih z abirateronacetatom glede na raso je bilo: 832 (69,4 %) belcev, 246 (20,5 %) Azijcev, 25 (2,1 %) črncev ali afroameričanov, 80 (6,7 %) bolnikov drugih ras, 13 (1,1 %) neznanih/ni bilo poročano in 3 (0,3 %) severnoameriški indijanci ali staroselci z Aljaske. Ocena stanja zmogljivosti po lestvici ECOG je bila 0 ali 1 za 97 % bolnikov. Izključili so bolnike z znanimi možganskimi metastazami, nenadzorovano hipertenzijo, pomembnimi boleznimi srca ali srčnim popuščanjem razreda II do IV po klasifikaciji NYHA. Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni s farmakoterapijo, radioterapijo ali so imeli operativni poseg zaradi metastatskega raka prostate so bili izključeni, z izjemo bolnikov, ki so bili zdravljeni z ADT največ 3 mesece ali tistih z 1 paliativnim radiacijskim zdravljenjem ali kirurškim zdravljenjem simptomov zaradi metastaz. Sočasni primarni cilji učinkovitosti so bili celokupno preživetje (OS – Overall Survival) in radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS radiographic Progression-Free Survival). Mediana izhodiščna ocena bolečine po skrajšanem vprašalniku za opis bolečine (BPI-SF – Brief Pain Inventory Short Form) je bila 2,0 tako v skupini z zdravilom kot s placebom. Poleg sočasnih primarnih meril so za oceno koristi zdravljenja uporabili tudi čas do z okostjem povezanih dogodkov, čas do naslednjega zdravljenja raka prostate, čas do uvedbe kemoterapije, čas do napredovanja bolečine in čas do napredovanja
koncentracij PSA. Z zdravljenjem so nadaljevali do napredovanja bolezni, odpovedjo privolitve sodelovanja, pojava nesprejemljive toksičnosti ali smrti.
Radiološko potrjeno preživetje brez bolezni so ocenili s časom od randomizacije do pojava radiološko napredovanja bolezni ali smrti zaradi katerega koli vzroka. Radiološko napredovanje je vključevalo napredovanje glede na posnetek okostja (po prilagojenih kriterijih PCWG2) ali napredovanje lezij mehkih tkiv ocenjenih z računalniško tomografijo (CT – Computer Tomography) ali magnetno resonanco (MRI – Magnetic Resonance Imaging) (po merilih RECIST 1.1)
Med zdravljenimi skupinami so opažali so pomembno razliko v rPFS (glejte preglednico 2 in sliko 1).
Preglednica 2: Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni – stratificirana analiza; populacija bolnikov z namenom zdravljenja (intent-to-treat population) (študija PCR3011)| AA-P | placebo | |
| Randomizirani preiskovanci | 597 | 602 |
| Dogodek | 239 (40,0 %) | 354 (58,8 %) |
| Krnenje | 358 (60,0 %) | 248 (41,2 %) |
| Čas do dogodka (meseci) | ||
| Mediana (95 % IZ) | 33,02 (29,57; NE) | 14,78 (14,69; 18,27) |
| Razpon | (0,0+; 41,0+) | (0,0+; 40,6+) |
| Vrednost pa | < 0,0001 | |
| Razmerje tveganja (95 % IZ)b | 0,466 (0,394; 0,550) |
Opomba: + = krnjeno opažanje, NE = ocena ni mogoča (not estimable). Za določanje rPFS se uporablja radiološko napredovanje in smrt. AA-P = preiskovanci, ki so prejemali abirateronacetat in prednizon.
-
Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na rezultat ocene zmogljivosti po lestvici ECOG PS (0–1 ali 2) in glede na visceralne lezije (prisotne ali odsotne).
-
Razmerje tveganja je izračunano s pomočjo stratificiranega proporcionalnega modela tveganj. Razmerje tveganj < 1 kaže prednost AA-P.
Opažali so statistično značilno izboljšanje v OS in 34 % zmanjšanje tveganja za smrt v prid skupine, ki je prejemala AA-P skupaj z ADT, kot v skupini, ki je prejemala placebo in ADT (HR = 0,66; 95 % IZ: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (glejte preglednico 3 in sliko 2).
Preglednica 3: Celokupno preživetje bolnikov, zdravljenih z abirateronacetatom ali placebom v študiji PCR3011 (populacija bolnikov z namenom zdravljenja)| Celokupno preživetje | abirateronacetat in prednizon (n = 597) | placebo (n = 602) |
| Smrti (%) | 275 (46 %) | 343 (57 %) |
| Mediano preživetje (meseci) | 53,3 | 36,5 |
| (95 % IZ) | (48,2; NE) | (33,5; 40,0) |
| Razmerje tveganja (95 %IZ)1 | 0,66 (0,56; 0,78) | |
NE = ocena ni mogoča (not estimable)
1 Razmerje tveganja je izračunano s pomočjo stratificiranega proporcionalnega modela tveganj. Razmerje tveganj < 1 kaže prednost abirateronacetata skupaj s prednizonom.
Slika 2: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja bolnikov; populacija bolnikov z namenom zdravljenja (v analizi študije PCR3011)Rezultati analize podskupin dosledno kažejo v prid zdravljenja z abirateronacetatom. Učinek zdravljenja AA-P na rPFS in OS v predhodno določenih podskupinah je bil ugoden in skladen s celokupno študijsko populacijo, razen v podskupini z oceno ECOG 2, kjer trenda izboljšanja niso opazili, majhen vzorec (n = 40) pa omejuje kakršne koli pomembne zaključke.
Poleg opaženega izboljšana celokupnega preživetja in rPFS so vse primerjave sekundarnih ciljev govorile v korist uporabe abirateronacetata v primerjavi s placebom.
Študija 302 (bolniki, ki še niso prejeli kemoterapije)
V študijo so vključili bolnike, ki še niso prejeli kemoterapije in niso imeli simptomov ali so imeli blage simptome, in bolnike, pri katerih kemoterapija še ni bila klinično indicirana. Rezultat 0–1 najhujša bolečina v zadnjih 24 urah po skrajšanem vprašalniku za opis bolečine (BPI-SF) je bil ocenjen kot brez simptomov in rezultat 2–3 kot z blagimi simptomi.
V študiji 302 (n = 1.088) je bila mediana starost bolnikov, ki so se zdravili z abirateronacetatom in prednizonom ali prednizolonom, 71 let, pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom in prednizonom ali prednizolonom, pa 70 let. Glede na raso je bilo v zdravljenje z abirateronacetatom vključenih 520 (95,4 %) belcev, 15 (2,8 %) črncev, 4 (0,7 %) Azijcev in 6 (1,1 %) bolnikov drugih ras.
Šestinsedemdeset odstotkov vključenih bolnikov v obeh krakih je na lestvici ocenjevanja stanja zmogljivosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) doseglo oceno 0 in 24 % oceno 1. Samo kostne metastaze je imelo 50 % bolnikov, 31 % bolnikov je imelo kostne metastaze, metastaze v mehkih tkivih ali v bezgavkah, 19 % bolnikov pa je imelo metastaze samo v mehkih tkivih ali samo v bezgavkah. Bolniki z visceralnimi metastazami niso bili vključeni. Dodatni primarni cilji opazovanja so bili celokupno preživetje in radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS). Poleg primarnih meril so za oceno koristi zdravljenja uporabili čas do uporabe opiatov za bolečino pri karcinomu, čas do uvedbe citotoksične kemoterapije, čas do poslabšanja stanja zmogljivosti do ≥ 1 po lestvici ECOG in čas do napredovanja koncentracij PSA po kriterijih Prostate Cancer Working
Group-2 (PCWG2). Študijsko zdravljenje so prekinili, ko je bilo nedvomno ugotovljeno klinično poslabšanje.
Zdravljenje so lahko prekinili tudi v primeru radiološko potrjenega napredovanja bolezni. Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS – Radiographic Progression Free Survival) so ocenili z zaporednimi slikovnimi preiskavami po kriterijih PCWG2 (pri kostnih lezijah) in prilagojenih kriteriji za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST – Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) pri lezijah mehkega tkiva.
V načrtovani analizi radiološko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni je prišlo do 401 dogodka radiološko potrjenega napredovanja bolezni ali smrti pri 150 (28 %) bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, in pri 251 (46 %) bolnikih, ki so prejemali placebo. Med skupinami so opažali pomembne razlike v rPFS (glejte preglednico 4 in sliko 3).
Preglednica 4: Študija 302: Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter z analogi LHRH oziroma so jih predhodno zdravili z orhidektomijo| abirateronacetat | placebo | |
| (n = 546) | (n = 542) | |
| preživetje brez napredovanja bolezni(rPFS) | ||
| Število napredovanj ali smrti | 150 (28 %) | 251 (46 %) |
| Mediano rPFS v mesecih | ni doseženo | 8,3 |
| (95 % IZ) | (11.66; NE) | (8.12; 8.54) |
| Vrednost p* | < 0,0001 | |
| Razmerje tveganja** (95 % IZ) | 0,425 (0,347; 0,522) | |
NE = ni ocenjeno (not estimated)
* Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na začetno vrednost po lestvici ECOG (0 ali 1).
** Razmerje tveganja < 1 kaže prednost abirateronacetata.
Slika 3: Kaplan-Meierjevi krivulji radiološko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter z analogi LHRH oziroma so jih predhodno zdravili z orhidektomijoAA = abirateronacetat
Podatke o preiskovancih so še naprej zbirali do datuma druge vmesne analize celokupnega preživetja. V preglednici 5 in na sliki 4 je kot nadaljevanje analize senzitivnosti predstavljena ocena rPFS raziskovalca.
Šeststosedem (607) preiskovancev je imelo radiološko potrjeno napredovanje bolezni ali umrlo: od tega jih je bilo 271 (50 %) v skupini, ki je prejemala abirateronacetat, in 336 (62 %) v skupini, ki je prejemala placebo. Zdravljenje z abirateronacetatom je v primerjavi s placebom zmanjšalo tveganje za radiološko potrjeno napredovanje bolezni ali smrt za 47 % (HR = 0,530; 95 % IZ: [0,451; 0,623],
p < 0,0001). Mediano rPFS je bilo v skupini, ki je prejemala abirateronacetat, 16,5 meseca in v skupini, ki je prejemala placebo, 8,3 meseca.
Preglednica 5: Študija 302: Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter z analogi LHRH oziroma so jih predhodno zdravili z orhidektomijo (druga vmesna analiza celokupnega preživetja – ocena raziskovalca)| abirateronacetat (n = 546) | placebo (n = 542) | |
| Preživetje brez | ||
| napredovanja bolezni | ||
| (rPFS) | ||
| Število napredovanj ali smrti | 271 (50 %) | 336 (62 %) |
| Mediano rPFS v mesecih | 16,5 | 8,3 |
| (95 % IZ) | (13,80; 16,.79) | (8,05; 9,43) |
| Vrednost p* < 0,0001Razmerje tveganja** (95 % IZ) 0,530 (0,451; 0,623) |
* vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na začetno vrednost po lestvici ECOG (0 ali 1)
** razmerje tveganja < 1 kaže prednost abirateronacetata
Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji radiološko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter z analogi LHRH oziroma so jih predhodno zdravili z orhidektomijo (druga vmesna analiza celokupnega preživetja – ocena raziskovalca)AA = abirateronacetat
Načrtovana vmesna analiza (IA) celokupnega preživetja (OS – overall survival) je bila izvedena po smrti 333 bolnikov. Podatke o študiji so razkrili na podlagi razsežnosti opaženih kliničnih koristi, bolnikom v skupini, ki je prejemala placebo, pa ponudili zdravljenje z abirateronacetatom. Celokupno preživetje je bilo daljše pri abirateronacetatu kot pri placebu, s 25 % zmanjšanjem tveganja za smrt (HR = 0,752; 95 % IZ: [0,606; 0,934], p = 0,0097), vendar celokupno preživetje na tej točki še ni bilo doseženo in vmesna analiza ni izpolnila vnaprej določene ustavitvene meje za statistično značilnost (glejte preglednico 6). Po vmesni analizi so še naprej spremljali preživetje.
Načrtovana končna analiza celokupnega preživetja je bila izvedena po smrti 741 bolnikov (mediani čas spremljanja bolnikov 49 mesecev). Umrlo je 65 % (354 od 546) bolnikov, ki so se zdravili z abirateronacetatom in 71 % (387 od 542) bolnikov, ki so prejemali placebo. Statistično značilna korist glede celokupnega preživetja bolnikov, ki so prejemali abirateron, je bila dokazana z 19,4 % zmanjšanjem tveganja za smrt (HR = 0,806; 95 % IZ: [0,697; 0,931], p = 0,0033) in podaljšanjem medianega celokupnega preživetja za 4,4 meseca (abirateronacetat 34,7 meseca, placebo 30,3 meseca) (glejte preglednico 6 in sliko 5). Podaljšanje preživetja je bilo dokazano kljub temu, da je 44 % bolnikov iz kontrolne skupine (placebo) v nadaljevanju zdravljenja prejemalo abirateronacetat.
Preglednica 6: Študija 302: Celokupno preživetje bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter analogi LHRH oziroma so jih predhodno zdravili z orhidektomijo| abirateronacetat placebo (n = 546) (n = 542) |
| Vmesna analiza preživetjaŠtevilo smrti (%) 147 (27 %) 186 (34 %)Mediano preživetje (meseci) ni doseženo 27,2 (95 % IZ) (NE; NE) (25,95; NE)Vrednosti p* 0,0097Razmerje tveganja** (95 % IZ) 0,752 (0,606; 0,934) |
| Končna analiza preživetjaSmrti (%) 354 (65 %) 387 (71 %)Mediano celokupno preživetje 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) v mesecih (95 % IZ)Vrednost p* 0,0033Razmerje tveganja** (95 % IZ) 0,806 (0,697; 0,931) |
NE = ni ocenjeno (not estimated).
* Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na začetno vrednost po lestvici ECOG (0 ali 1).
** Razmerje tveganja < 1 kaže prednost abirateronacetata.
Slika 5: Kaplan Meierjevi krivulji preživetja bolnikov ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter z analogi LHRH oziroma so jih predhodno zdravili z orhidektomijo; končna analizaAA = abirateronacetat
Poleg opaženega izboljšanja celokupnega preživetja in rPFS so vse primerjave pri sekundarnih ciljih opazovanja govorile v prid uporabe abirateronacetata v primerjavi s placebom:
Čas do zviševanja koncentracij PSA na podlagi kriterijev PCWG2: mediani čas do zviševanja koncentracij PSA je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, 11,1 meseca in pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 5,6 meseca (HR = 0,488; 95 % IZ: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Čas do zviševanja
koncentracij PSA se je pri zdravljenju z abirateronacetatom približno podvojil (HR = 0,488). Razmerje preiskovancev s potrjenim odzivom PSA je bilo večje pri skupini, ki je prejemala abirateron, kot pri skupini, ki je prejemala placebo (62 % proti 24 %; p < 0,0001). Pri preiskovancih z znaki bolezni mehkih tkiv, ki so prejemali abirateronacetat, so opazili pomembno povečanje v številu popolnih in delnih odgovorov na tumor.
Čas do uporabe opiatov za bolečino pri karcinomu: mediani čas do uporabe opioidov za bolečino pri raku prostate je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, 33,4 meseca, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 23,4 meseca (HR = 0,721; 95 % IZ: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Čas do uvedbe citotoksične kemoterapije: mediani čas do uvedbe citotoksične kemoterapije je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat 25,2 meseca, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa
16,8 meseca (HR = 0,580; 95 % IZ: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Čas do poslabšanja stanja zmogljivosti do ≥ 1 po lestvici ECOG: mediani čas do poslabšanja stanja zmogljivosti do ≥ 1 po lestvici ECOG je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat 12,3 meseca in pri bolnikih, ki so prejemali placebo 10,9 meseca (HR = 0,821; 95 % IZ: [0,714; 0,943],
p = 0,0053).
Naslednji cilji opazovanja so pokazali statistično značilno prednost uporabe abirateronacetata:
Objektivni odgovor na zdravljenje: Objektivni odgovor na zdravljenje je bil definiran kot delež preiskovancev z znanimi boleznimi, ki so dosegli popolni ali delni odgovor na podlagi meril RECIST (izhodiščna mejna velikost bezgavke ≥ 2 cm). Delež preiskovancev z znanimi boleznimi na začetku zdravljenja in objektivnim odgovorom na zdravljenje je bil pri skupini, ki je prejemala abirateron,
36 % in pri skupini, ki je prejemala placebo, 16 % (p < 0,0001).
Bolečina: Zdravljenje z abirateronacetatom pomembno zmanjša tveganje za napredovanje jakosti povprečne bolečine za 18 % v skupini, ki je prejemala abirateron, v primerjavi s placebom
(p = 0,0490). Mediani čas do napredovanja je bil 26,7 meseca v skupini, ki je prejemala abirateron, in 18,4 meseca v skupini, ki je prejemala placebo.
Čas do poslabšanja v FACT-P (skupna ocena): Zdravljenje z abirateronacetatom zmanjša tveganje za poslabšanje v FACT-P (skupna ocena) za 22 % v primerjavi s placebom (p = 0,0028). Mediani čas do poslabšanja v FACT-P (skupna ocena) je bil v skupini, ki je prejemala abirateron, 12,7 meseca in v skupini, ki je prejemala placebo, 8,3 meseca.
Študija 301 (bolniki, ki so že prejeli kemoterapijo)
V študijo 301 so bili vključeni bolniki, ki so predhodno prejemali docetaksel. Bolniki med zdravljenjem z docetakselom niso nujno kazali vidnih znakov napredovanja bolezni, ker je lahko že sama toksičnost te kemoterapije vodila v prekinitev zdravljenja. Bolniki so prejemali študijsko zdravljenje dokler se je koncentracija PSA zviševala (potrjeno zvišanje za 25 % od izhodiščne/najnižje vrednosti pri bolniku), pri tem pa je šlo hkrati za radiološko potrjeno in simptomatsko ali klinično napredovanje bolezni. Bolnikov, pri katerih so pred tem rak prostate zdravili s ketokonazolom, niso vključili v študijo. Primarni cilj opazovanja je bilo celokupno preživetje.
Mediana starost vključenih bolnikov je bila 69 let (razpon 39–95). Glede na raso je bilo v zdravljenje z abirateronacetatom vključenih 737 (93,2 %) belcev, 28 (3,5 %) črncev, 11 (1,4 %) Azijcev in 14
(1,8 %) bolnikov drugih ras. Enajst odstotkov vključenih bolnikov je na lestvici ocenjevanja stanja zmogljivosti ECOG doseglo oceno 2; pri 70 % je bilo napredovanje bolezni radiološko potrjeno skupaj z zviševanjem vrednosti PSA ali brez njega; 70 % bolnikov je predhodno prejelo po eno citotoksično kemoterapijo, 30 % pa po dve. Med bolniki, ki so prejemali abirateronacetat, jih je imelo 11 % jetrne metastaze.
Po rezultatih načrtovane analize, ki so jo izvedli po tem, ko je umrlo 552 bolnikov, je med tistimi, ki so prejemali abirateronacetat, umrlo 42 % bolnikov (333 od 797) v primerjavi s 55 % bolnikov, ki so
prejemali placebo (219 od 398). Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, je bilo mogoče opaziti statistično značilno izboljšanje medianega celotnega preživetja (glejte preglednico 7).
Preglednica 7: Celokupno preživetje bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter analogi LHRH oziroma so jih predhodno zdravili z orhidektomijo| abirateronacetat placebo (n = 797) (n = 398) |
| Primarna analiza preživetjaŠtevilo smrti (%) 333 (42 %) 219 (55 %)Mediano preživetje (meseci) 14,8 10,9(95 % IZ) (14,1; 15,4) (10,2; 12,0)Vrednost pa < 0,0001Hazard ratio (95 % IZ)b 0,646 (0,543; 0,768) |
| Dodatna analiza preživetjaŠtevilo smrti (%) 501 (63 %) 274 (69 %)Mediano preživetje (meseci) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)(95 % IZ)Razmerje tveganja (95 % IZ) b 0,740 (0,638; 0,859) |
a Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratiticiranega glede na rezultat ocene stanja zmogljivosti po lestvici ECOG (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) (0–1 ali 2), oceno bolečine (prisotna ali odsotna), število predhodnih vrst zdravljenja (1 ali 2) in tipa napredovanja bolezni (samo PSA ali radiološki).
b Razmerje tveganja je izračunano s pomočjo stratificiranega proporcionalnega modela tveganj. Razmerje tveganj < 1 kaže prednost abirateronacetata.
V vseh primerih opazovanja po prvih nekaj mesecih zdravljenja je bil delež preživelih med bolniki, ki so prejemali abirateronacetat, večji kot med bolniki, ki so prejemali placebo (glejte sliko 6).
Slika 6: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateronacetat bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter agonisti LHRH oziroma so jih predhodno zdravili z orhidektomijoAA = abirateronacetat
Rezultati analize preživetja po podskupinah dosledno kažejo boljše preživetje pri zdravljenju z abirateronacetatom (glejte sliko 7).
Slika 7: Celokupno preživetje po podskupinah: razmerje tveganja in 95-odstotni interval zaupanjaAA = abirateronacetat; BPI (Brief Pain Inventory) = bolečinska lestvica; IZ = interval zaupanja; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) = lestvica ocenjevanja stanja zmogljivosti; HR = razmerje tveganja (hazard ratio); NM = nemerljivo
Poleg opaženega izboljšanja celokupnega preživetja so vse primerjave pri sekundarnih ciljih opazovanja govorile v prid uporabe abirateronacetata, razlike pa so bile po prilagajanju na multipla testiranja statistično značilne, in sicer:
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, je bil delež tistih z odzivom vrednosti celokupnega PSA (opredeljenim z znižanjem za ≥ 50 % od izhodiščne vrednosti PSA) bistveno večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo: 38 % v primerjavi z 10 %, p < 0,0001.
Mediani čas do zviševanja koncentracije PSA je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, 10,2 meseca v primerjavi s 6,6 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo (HR = 0,580; 95 % IZ: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
Mediani čas preživetja do radiološko potrjenega napredovanja bolezni je pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, znašal 5,6 meseca v primerjavi s 3,6 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo (HR = 0,673; 95 % IZ: [0,585; 0,776], p < 0,0001).
Bolečina
Delež bolnikov, ki so jim paliativno lajšali bolečino, je bil statistično značilno večji v skupini z abirateronom kot v skupini s placebom (44 % v primerjavi s 27 %, p = 0,0002). Bolnik z odzivom na paliativno lajšanje bolečine je bil opredeljen kot bolnik z najmanj 30-odstotnim znižanjem ocene bolečine v zadnjih 24 urah (po skrajšanem vprašalniku BPI-SF) v primerjavi z izhodiščno oceno in brez zvišanja ocene porabe analgetikov, kar so ocenjevali na dveh zaporednih obiskih v razmiku 4 tednov. Analizirali so samo podatke bolnikov z izhodiščno oceno bolečine ≥ 4, pri čemer so v analizo poleg izhodiščne vključili še najmanj eno poznejšo oceno bolečine (n = 512) za presojo paliativnega zdravljenja.
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, je bil delež tistih z napredovanjem bolečine manjši kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in sicer po 6 mesecih (22 % v primerjavi z 28 %), po 12 mesecih (30 % v primerjavi z 38 %) in po 18 mesecih (35 % v primerjavi s 46 %). Napredovanje bolečine je bilo opredeljeno kot zvečanje za ≥ 30 % od izhodiščne vrednosti ocene najhujše bolečine v zadnjih
24 urah po vprašalniku BPI-SF in brez znižanja ocene porabe analgetikov, kar so ocenjevali na dveh zaporednih obiskih, ali pa kot zvišanje za ≥ 30 % ocene porabe analgetikov med dvema zaporednima obiskoma. Vrednost 25. percentile časa do napredovanja bolečine je bila v skupini z abirateronom 7,4 meseca v primerjavi s 4,7 meseca v skupini s placebom.
Z okostjem povezani dogodki
V skupini z abirateronom je prišlo do z okostjem povezanih dogodkov pri manjšem deležu bolnikov kot v skupini s placebom, in sicer po 6 mesecih (pri 18 % v primerjavi z 28 %), po 12 mesecih (pri 30 % v primerjavi s 40 %) in po 18 mesecih (pri 35 % v primerjavi s 40 %). Vrednost 25. percentile časa do prvega z okostjem povezanega dogodka je bila v skupini z abirateronom dvakrat višja kot v kontrolni skupini, in sicer 9,9 meseca v primerjavi s 4,9 meseca. Z okostjem povezan dogodek je bil opredeljen kot patološki zlom, kompresija hrbtenjače, paliativno obsevanje kosti ali kirurški poseg na kosteh.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje abirateronacetat, za vse podskupine pediatrične populacije za napredovalega raka prostate. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Farmakokinetične lastnosti abiraterona in abirateronacetata po vnosu abirateronacetata so preučevali pri zdravih osebah, pri bolnikih z napredovalim metastatskim rakom prostate in pri osebah brez raka, a z okvaro jeter ali ledvic. Abirateronacetat se in vivo hitro pretvori v abirateron, ki je zaviralec biosinteze androgenov (glejte poglavje 5.1).
Absorpcija
Po peroralnem vnosu abirateronacetata na tešče doseže koncentracija abiraterona v plazmi najvišjo vrednost v približno 2 urah.
Vnos abirateronacetata skupaj s hrano povzroči do 10-krat [AUC] in do 17-krat [Cmax] večjo povprečno sistemsko izpostavljenost abirateronu v primerjavi z vnosom na tešče, odvisno od vsebnosti maščob v obroku. Glede na to, da se obroki med seboj običajno razlikujejo po vsebnosti in sestavi, bi lahko pri jemanju abirateronacetata skupaj z obroki prišlo do zelo različnih izpostavljenosti zdravilu, zato se zdravila Abirateron Krka ne sme jemati s hrano. Tablete zdravila Abirateron Krka se mora jemati v enkratnem odmerku enkrat na dan, na prazen želodec. Zdravilo Abirateron Krka se mora vzeti vsaj dve uri po jedi, hrane pa se ne sme uživati vsaj eno uro po zaužitju zdravila Abirateron Krka.
Tablete se mora pogoltniti cele z vodo (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Pri ljudeh se 14C-abirateron veže na beljakovine v plazmi v 99,8 %. Navidezni volumen porazdelitve znaša približno 5.630 L, kar kaže na to, da se abirateron obsežno porazdeli v periferna tkiva.
Biotransformacija
Po peroralnem vnosu 14C-abirateronacetata v obliki kapsul se abirateronacetat hidrolizira v abirateron, ta pa se nato večinoma v jetrih presnavlja naprej, med drugim s sulfacijo, hidroksilacijo in z oksidacijo. Večji del radioaktivnosti v obtoku (približno 92 %) prispevajo presnovki abiraterona.
Izmed 15 presnovkov, ki jih je mogoče določati, dva glavna presnovka (abirateronsulfat in abirateronsulfat-N-oksid) prispevata večji del skupne radioaktivnosti, in sicer vsak približno 43 % skupne radioaktivnosti.
Izločanje
Po podatkih zdravih oseb je povprečni razpolovni čas abiraterona v plazmi približno 15 ur. Po peroralnem vnosu 1.000 mg 14C-abirateronacetata je v blatu mogoče prestreči približno 88 % radioaktivnega odmerka, v urinu pa približno 5 %. V blatu je mogoče najti predvsem nespremenjen abirateronacetat in abirateron (približno 55 % oziroma 22 % vnešenega odmerka).
Okvara ledvic
Farmakokinetične lastnosti abirateronacetata so primerjali med bolniki s končno odpovedjo ledvic, zdravljenih s stabilno dializno shemo, in med skladnimi kontrolnimi osebami z normalnim delovanjem ledvic. Po enkratnem peroralnem odmerku 1.000 mg pri bolnikih, ki so imeli končno odpoved ledvic in so se zdravili z dializo, sistemska izpostavljenost abirateronu ni bila zvečana. Pri uporabi pri bolnikih z okvaro ledvic, tudi pri tistih s hudo okvaro ledvic, ni treba zniževati odmerkov (glejte poglavje 4.2). Ker ni kliničnih izkušenj pri bolnikih z rakom prostate in hudo okvaro ledvic, je pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Okvara jeter
Farmakokinetične lastnosti abirateronacetata so preiskovali pri osebah z že prisotno blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda A oziroma B) in pri zdravih kontrolnih osebah. Pri osebah s prisotno blago ali zmerno okvaro jeter je bila po enkratnem peroralnem odmerku 1.000 mg sistemska izpostavljenost abirateronu večja za 11 % oziroma za 260 %. Povprečen razpolovni čas abiraterona je pri osebah z blago okvaro jeter podaljšan na približno 18 ur, pri osebah z zmerno okvaro jeter pa na približno 19 ur.
V drugi študiji so farmakokinetiko abiraterona raziskovali pri bolnikih z obstoječo hudo okvaro jeter (n = 8) (Child-Pugh razreda C) in pri 8 kontrolnih zdravih preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se je v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter AUC abirateronu zvečala za približno 600 %, delež nevezane učinkovine pa se je zvečal za 80 %.
Bolnikom z obstoječo blago okvaro jeter ni treba prilagajati odmerkov. Previdnost pri oceni uporabe abirateronacetata je potrebna pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri katerih koristi pretehtajo možna tveganja (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Abirateronacetat se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).
Bolnikom, pri katerih pride med zdravljenjem do hepatotoksičnosti, je treba začasno prekiniti zdravljenje in prilagoditi odmerjanje (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
