Apiksaban Teva 2,5 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF02 Mehanizem delovanja

Apiksaban je močan, reverzibilen, direkten in visoko selektiven zaviralec aktivnega mesta faktorja Xa za peroralno uporabo. Za antitrombotično delovanje ne potrebuje antitrombina III.

Apiksaban zavira prosti in na strdek vezani faktor Xa ter aktivnost protrombinaze. Apiksaban nima direktnega učinka na agregacijo trombocitov, vendar pa posredno zavira agregacijo trombocitov, ki jo povzroča trombin. Apiksaban z zaviranjem faktorja Xa prepreči nastanek trombina in razvoj strdka. Predklinične študije na živalskih modelih so pokazale antitrombotično učinkovitost apiksabana pri preprečevanju arterijske in venske tromboze pri odmerkih, ki ohranijo hemostazo.

Farmakodinamični učinki

Farmakodinamični učinki apiksabana so odraz njegovega mehanizma delovanja (zaviranje

faktorja Xa). Apiksaban z zaviranjem faktorja Xa podaljša teste strjevanja krvi, kot so protrombinski čas (PČ), mednarodno umerjeno razmerje (INR) in aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ). Pri odraslih so pri pričakovanih terapevtskih odmerkih spremembe teh kazalcev strjevanja krvi majhne in zelo spremenljive, zato vrednotenje farmakodinamičnih učinkov apiksabana na njihovi osnovi ni priporočljivo. V testu tvorbe trombina je apiksaban zmanjšal potencial endogenega trombina, kar je merilo tvorbe trombina v človeški plazmi.

Apiksaban kaže tudi aktivnost anti-FXa (AXA), kar je razvidno iz zmanjšanja encimske aktivnosti faktorja Xa pri številnih komercialno dostopnih testih anti-FXa, vendar pa se rezultati posameznih testov razlikujejo. Podatki iz kliničnih študij pri odrasih so na voljo le za Rotachrom^® Heparin kromogeni test.

Aktivnost anti-FXa kaže tesno neposredno linearno povezavo s koncentracijami apiksabana v plazmi. Največje vrednosti so dosežene v času največjih koncentracij apiksabana v plazmi.

Razmerje med koncentracijami apiksabana v plazmi in aktivnostjo anti-FXa je približno linearno v širokem razponu odmerkov apiksabana. Rezultati pediatričnih študij z apiksabanom kažejo, da je linearno razmerje med koncentracijo apiksabana in AXA konsistentno s predhodno dokumentiranim razmerjem pri odraslih. To podpira dokumentirani mehanizem delovanja apiksabana kot selektivnega zaviralca faktorja Xa.

Spodnja preglednica 4 prikazuje predvideno izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja in aktivnost anti-FXa za posamezne indikacije pri odraslih. Pri bolnikih, ki apiksaban jemljejo za preprečevanje VTE po kirurški zamenjavi kolka ali kolena, rezultati kažejo manj kot 1,6-kratno nihanje med najvišjimi in najnižjimi vrednostmi. Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki jemljejo apiksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, rezultati kažejo manj kot 1,7-kratno nihanje med najvišjimi in najnižjimi vrednostmi. Pri bolnikih, ki apiksaban jemljejo za zdravljenje GVT in PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE, rezultati kažejo manj kot 2,2-kratno nihanje med najvišjimi in najnižjimi vrednostmi.

Preglednica 4: Predvidena izpostavljenost apiksabanu v stanju dinamičnega ravnovesja in

aktivnost anti-Xa

* Populacija s prilagoditvijo odmerka na podlagi 2 od 3 meril za zmanjšanje odmerka v študiji ARISTOTLE.

Pri zdravljenju z apiksabanom izpostavljenosti sicer ni treba rutinsko spremljati, vendar pa je uporaba kalibriranega kvantitativnega testa aktivnosti anti-Faktorja Xa lahko koristna v izjemnih okoliščinah, ko poznavanje izpostavljenosti apiksabanu lahko pripomore k ustreznim kliničnim odločitvam, npr. v primeru prevelikega odmerjanja ali nujnega kirurškega posega.

Pediatrična populacija

V pediatričnih študijah z apiksabanom so za apiksaban uporabljali test STA^® Liquid Anti-XA. Rezultati teh študij kažejo, da je linearno razmerje med koncentracijo apiksabana in aktivnostjo anti-faktorja Xa (AXA) konsistentno s predhodno dokumentiranim razmerjem pri odraslih. To podpira dokumentirani mehanizem delovanja apiksabana kot selektivnega zaviralca faktorja Xa.

V skupini s telesno maso od 9 do ≥ 35 kg v študiji CV185155 je bila geometrična sredina (%KV) AXAmin in AXAmax v razponu od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, kar ustreza geometrični sredini (%KV) Cminss oz. Cmaxss 30,3 (22) ng/ml oziroma 80,8 (16,8) ng/ml. Dosežene izpostavljenosti v teh razponih AXA z uporabo pediatričnega režima odmerjanja so bile primerljive z izpostavljenostmi, ki so jih opazili pri odraslih, ki so prejemali apiksaban v odmerku 2,5 mg dvakrat na dan.

V skupini s telesno maso od 6 do ≥ 35 kg v študiji CV185362 je bila geometrična sredina (%KV) AXAmin in AXAmax v razponu od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, kar ustreza geometrični sredini (%KV) Cminss oz. Cmaxss 71,3 (61,3) ng/ml oziroma 230 (39,5) ng/ml. Dosežene izpostavljenosti v teh razponih AXA z uporabo pediatričnega režima odmerjanja so bile primerljive z izpostavljenostmi, ki so jih opazili pri odraslih, ki so prejemali apiksaban v odmerku 5 mg dvakrat na dan.

V skupini s telesno maso od 6 do ≥ 35 kg v študiji CV185325 je bila geometrična sredina (%KV) AXAmin in AXAmax v razponu od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/mL, kar ustreza geometrični sredini (%KV) Cminss oz. Cmaxss 50 (54,5) ng/ml oziroma 144 (36,9) ng/ml. Dosežene izpostavljenosti v teh razponih AXA z uporabo pediatričnega režima odmerjanja so bile primerljive z izpostavljenostmi, ki so jih opazili pri odraslih, ki so prejemali apiksaban v odmerku 5 mg dvakrat na dan.

Predvidena izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja in aktivnost anti-faktorja Xa v pediatričnih študijah kažeta, da so nihanja med najvišjimi in najnižjimi koncentracijami apiksabana in vrednostmi AXA v stanju dinamičnega ravnovesja v celotni populaciji približno 3-kratna (najniž., najviš.: 2,65–3,22).

Klinična učinkovitost in varnost

Preprečevanje VTE (VTEp): načrtovana kirurška zamenjava kolka ali kolena

Klinični program apiksabana je bil zasnovan za dokaz učinkovitosti in varnosti uporabe apiksabana pri preprečevanju VTE pri širokem spektru odraslih bolnikov po kirurški zamenjavi kolka ali kolena. V dve ključni, dvojno slepi, randomizirani, multinacionalni študiji, ki sta primerjali uporabo apiksabana v peroralnem odmerku 2,5 mg dvakrat na dan (4 236 bolnikov) ali uporabo enoksaparina v odmerku 40 mg enkrat na dan (4228 bolnikov), je bilo vključenih skupno 8464 bolnikov. Med vsemi vključenimi bolniki je bilo 1262 bolnikov (618 v skupini z apiksabanom), ki so bili stari 75 let ali starejši, 1004 bolniki (499 v skupini z apiksabanom), ki so imeli majhno telesno maso (≤ 60 kg), 1495 bolnikov (743 v skupini z apiksabanom), ki so imeli indeks telesne mase ≥ 33 kg/m² in 415 bolnikov (203 v skupini z apiksabanom), ki so imeli zmerno okvaro ledvic.

V študijo ADVANCE-3 je bilo vključenih 5407 bolnikov, pri katerih je bila opravljena načrtovana kirurška zamenjava kolka, v študijo ADVANCE-2 pa 3057 bolnikov pri katerih je bila opravljena načrtovana kirurška zamenjava kolena. Bolniki so prejemali bodisi apiksaban v odmerku 2,5 mg peroralno dvakrat na dan (p.o., dvakrat na dan) ali enoksaparin v odmerku 40 mg subkutano enkrat na dan (s.c., enkrat na dan). Bolniki so prvi odmerek apiksabana prejeli od 12 do 24 ur po operaciji, prvi odmerek enoksaparina pa od 9 do 15 ur pred operacijo. V študiji ADVANCE-3 so bolniki apiksaban in enoksaparin prejemali od 32 do 38 dni, v študiji ADVANCE-2 pa od 10 do 14 dni.

Na osnovi zdravstvene anamneze je v raziskovani populaciji v študijah ADVANCE-3 in

ADVANCE-2 (8.464 bolnikov) 46 % bolnikov imelo hipertenzijo, 10 % bolnikov hiperlipidemijo, 9

% bolnikov sladkorno bolezen in 8 % bolnikov bolezen koronarnih arterij.

Apiksaban se je tako pri načrtovani kirurški zamenjavi kolka kot kolena izkazal za statistično boljšega od enoksaparina pri zmanjšanju primarnih opazovanih dogodkov (sestavljenih iz vseh venskih trombemboličnih dogodkov (VTE)/vseh vzrokov smrti) in glavnem VTE opazovanem dogodku (sestavljen iz proksimalne globoke venske tromboze (GVT), pljučne embolije (PE) brez smrtnega izida in z VTE povezanih smrtnih primerov) (glejte preglednico 5).

Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti iz ključnih študij III. faze

Opazovani dogodki pri vrednotenju varnosti so bile večje krvavitve, večje in klinično pomembne manjše krvavitve (KPMK) skupaj ter vse krvavitve. Pri bolnikih, ki so se zdravili z apiksabanom v odmerku 2,5 mg, so bili deleži krvavitev podobni kot pri bolnikih, ki so se zdravili z enoksaparinom v odmerku 40 mg (glejte preglednico 6). Vsi kriteriji o krvavitvah vključujejo krvavitve iz kirurške rane.

Preglednica 6: Rezultati spremljanja krvavitev iz ključnih študij III. faze*

* Vsi kriteriji o krvavitvah vključujejo krvavitve iz kirurške rane.

1. Vključuje dogodke po prvem odmerku enoksaparina (pred operacijo).

2. Vključuje dogodke po prvem odmerku apiksabana (po operaciji).

Pri bolnikih, ki so po kirurški zamenjavi kolka ali kolena v študijah II. in III. faze prejemali apiksaban, je bila celotna pojavnost neželenih učinkov, kot so krvavitev, anemije in nepravilnosti aminotransferaz (npr. vrednosti ALT) številčno manjša kot pri bolnikih, ki so prejemali enoksaparin.

V študiji pri bolnikih s kirurško zamenjavo kolena so med obdobjem zdravljenja v skupini, ki je prejemala apiksaban, poročali o 4 primerih pljučne embolije. V skupini, ki je prejemala enoksaparin, takih primerov ni bilo. Večjega števila primerov pljučne embolije ni mogoče pojasniti.

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF)

Skupno 23 799 odraslih bolnikov je bilo randomiziranih v klinični program (ARISTOTLE: apiksaban v primerjavi z varfarinom, AVERROES: apiksaban v primerjavi z ASA), pri čemer je bilo 11.927 bolnikov randomiziranih v skupino, ki je prejemala apiksaban. Program je bil načrtovan z namenom, da bi dokazali učinkovitost in varnost uporabe apiksabana pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in enim ali več dodatnimi dejavniki tveganja, kot so na primer:

• predhodna možganska kap ali prehodna možganska ishemija (TIA)

• starost ≥ 75 let

• hipertenzija

• sladkorna bolezen (diabetes mellitus)

• simptomatsko srčno popuščanje (razred ≥ II po NYHA)

Študija ARISTOTLE

V študiji ARISTOTLE je bilo skupno 18 201 odraslih bolnikov randomiziranih v dvojno slepo zdravljenje z apiksabanom 5 mg dvakrat na dan (oziroma 2,5 mg dvakrat na dan pri izbranih bolnikih [4,7 %], glejte poglavje 4.2), ali z varfarinom (ciljno območje INR 2,0-3,0), pri čemer so bili bolniki preiskovani učinkovini izpostavljeni povprečno 20 mesecev. ^{Povprečna starost je znašala 69,1 leta, povprečna ocena po merilih CHADS}2 ^{je znašala 2,1; 18,9 %} bolnikov pa je doživelo predhodno možgansko kap ali TIA.

V študiji se je apiksaban izkazal kot statistično pomembno boljše zdravilo glede primarnega opazovanega dogodka - preprečevanja možganske kapi (hemoragične ali ishemične) in sistemske embolije (glejte preglednico 7) v primerjavi z varfarinom.

Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v študiji ARISTOTLE

Pri bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino z varfarinom, je mediani odstotek časa v terapevtskem območju (TTR - Time in Therapeutic Range) (INR 2-3) znašal 66 %.

Pri apiksabanu so ugotovili zmanjšanje pogostnosti pojavljanja možganske kapi in sistemske embolije v primerjavi z varfarinom preko celotnega območja različnih ravni centralne vrednosti TTR; v območju najvišjega kvartila TTR glede na centralno vrednost je razmerje ogroženosti za apiksaban v primerjavi z varfarinom znašalo 0,73 (95% IZ, 0,38; 1,40).

Ključne sekundarne opazovane dogodke, večjo krvavitev in vse vzroke smrti, so ocenjevali v predhodno določeni hierarhični strategiji testiranja za nadzor splošne napake tipa 1 v preskušanju. Statistično pomembna prednost je bila dosežena tudi pri ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih, tako pri večji krvavitvi kot pri vseh vzrokih smrti (glejte preglednico 8). Z izboljšanjem spremljanja INR so se opažene prednosti apiksabana v primerjavi z varfarinom glede vseh vzrokov smrti zmanjšale.

Preglednica 8: Sekundarni opazovani dogodki pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v študiji ARISTOTLE

* večja krvavitev, definirana po merilih ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

† klinično pomembne manjše krvavitve

Skupni delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je v študiji ARISTOTLE znašal 1,8 % pri apiksabanu in 2,6 % pri varfarinu.

Rezultati učinkovitosti pri predhodno določenih podskupinah, vključno z oceno po merilih ^CHADS2^{, starostjo, telesno maso, spolom, statusom delovanja ledvic, predhodno možgansko kapjo ali} TIA in sladkorno boleznijo, so bili skladni z rezultati primarne učinkovitosti za celokupno populacijo, ki so jo v preskušanju preučevali.

Pojavnost večjih krvavitev v prebavilih po merilih ISTH (vključno s krvavitvami v zgornjem delu prebavnega trakta, spodnjem delu prebavnega trakta in krvavitvami v rektumu) je znašala 0,76 % na leto pri apiksabanu in 0,86 % na leto pri varfarinu.

Rezultati večjih krvavitev pri predhodno določenih podskupinah, vključno z oceno po merilih ^CHADS2^{, starostjo, telesno maso, spolom, statusom delovanja ledvic, predhodno možgansko kapjo ali} TIA in sladkorno boleznijo, so bili skladni z rezultati za celokupno populacijo, ki so jo v preskušanju preučevali.

Študija AVERROES

V študiji AVERROES je bilo skupno 5598 odraslih bolnikov, za katere so bili raziskovalci mnenja, da pri njih zdravljenje z antagonisti vitamina K (AVK) ni primerno, randomiziranih v skupino, ki se je zdravila z apiksabanom v odmerku 5 mg dvakrat na dan (ali 2,5 mg dvakrat na dan pri izbranih bolnikih [6,4 %], glejte poglavje 4.2), ali skupino, ki se je zdravila z ASA. ASA so prejemali v enkratnem dnevnem odmerku, ki je po odločitvi raziskovalca znašal 81 mg

(64 %), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %), ali 324 mg (6,6 %). Bolniki so bili preiskovani učinkovini izpostavljeni povprečno 14 mesecev. Povprečna starost je znašala 69,9 leta, povprečna ocena po ^{merilih CHADS}2 ^{je znašala 2,0; 13,6 % bolnikov pa je doživelo predhodno možgansko kap ali TIA.}

Običajni vzroki za neprimernost zdravljenja z AVK v študiji AVERROES so bili naslednji: nezmožnost ali zelo majhna možnost za doseg vrednosti INR v zahtevanih območjih (42,6 %); bolniki ^{so zavračali zdravljenje z AVK (37,4 %); ocena po merilih CHADS}2 ^{= 1, tako da zdravnik VKA ni} priporočil (21,3 %); pri bolniku se ni bilo mogoče zanesti na to, da se bo držal navodil za zdravljenje z AVK (15,0 %); in težave oziroma pričakovane težave pri vzpostavljanju stika z bolnikom v primeru nujne spremembe odmerka (11,7 %).

Študija AVERROES se je na osnovi priporočil neodvisnega Odbora za spremljanje podatkov (Data Monitoring Committee) zaključila predčasno, zaradi očitnih dokazov o zmanjšanju pojavnosti možganske kapi in sistemske embolije s sprejemljivim varnostnim profilom.

Skupni delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je v študiji AVERROES znašal 1,5 % pri apiksabanu in 1,3 % pri ASA.

V študiji se je apiksaban izkazal kot statistično pomembno boljše zdravilo glede primarnega opazovanega dogodka - preprečevanja možganske kapi (hemoragične, ishemične ali neopredeljene) ali sistemske embolije (glejte preglednico 9) v primerjavi z ASA.

Preglednica 9: Ključni rezultati učinkovitosti pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v študiji AVERROES

* ocenjeno s sekvenčno strategijo testiranja, ki je bila načrtovana za nadzor splošne napake tipa 1 v preskušanju

† sekundarni opazovani dogodek

Kar se tiče pojavnosti večjih krvavitev, ni bilo nobene statistično pomembne razlike med apiksabanom

in ASA (glejte preglednico 10).

Preglednica 10: Krvavitve pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v študiji AVERROES

* večja krvavitev, definirana po merilih ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

† klinično pomembne manjše krvavitve

Bolniki z NVAF in akutnim koronarnim sindromom (AKS) in/ali opravljeno perkutano koronarno intervencijo (PCI – percutaneous coronary intervention)

AUGUSTUS je bila odprta, randomizirana, kontrolirana študija, izvedena po 2 x 2 faktorskem načinu, ki je vsebovala 4614 odraslih bolnikov z NVAF, ki so imeli AKS (43 %) in/ali opravljeno PCI (56 %). Vsi bolniki so prejeli osnovno terapijo z zaviralcem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) predpisano po lokalnem standardu oskrbe.

Bolniki so bili v 14 dneh po AKS in/ali PCI naključno razporejeni v skupine, ki so prejemale apiksaban 5 mg dvakrat na dan (2,5 mg dvakrat na dan, če sta bila dosežena vsaj dva ali več kriterija za zmanjšanje odmerka; 4,2 % jih je prejelo nižji odmerek) ali AVK in ASA (81 mg enkrat na dan) ali placebo. Povprečna starost je bila 69,9 leta, 94 % randomiziranih bolnikov je imelo vrednost CHA2DS2-VASc > 2, 47 % bolnikov pa vrednost HAS-BLED > 3. Bolniki razporejeni v skupino AVK, so bili 56 % časa v terapevtskem območju (TTR – time in therapeutic range) (INR 2-3), 32 % časa pod TTR in 12 % časa nad TTR.

Primarni cilj študije AUGUSTUS je bilo ovrednotenje varnosti, s primarnim opazovanim dogodkom večje krvavitve ali klinično pomembne manjše krvavitve (KPMK) po merilih ISTH. V primerjavi med apiksabanom in AVK, se je primarni opazovani dogodek večje krvavitve ali klinično pomembne manjše krvavitve (KPMK) po merilih ISTH v 6. mesecu pojavil pri 241 (10,5 %) bolnikih, ki so prejemali apiksaban in 332 (14,7 %) bolnikih, ki so prejeli AVK (razmerje ogroženosti [HR – Hazard Ratio] =0,69, 95 % IZ: 0,58, 0,82; 2-stranski p<0,0001 za enakovrednost in p<0,0001 za superiornost). Za AVK so dodatne analize z uporabo podskupin po TTR pokazale, da je bila največja stopnja krvavitev povezana z najnižjim kvartilom TTR. Stopnja krvavitev je bila podobna med apiksabanom in najvišjim kvartilom TTR.

V primerjavi med ASA in placebom, se je primarni opazovani dogodek večje krvavitve ali klinično pomembne manjše krvavitve (KPMK) po merilih ISTH v 6. mesecu pojavil pri 367 (16,1 %) bolnikih, ki so prejeli ASA in pri 204 (9,0 %) bolnikih, ki so prejeli placebo (HR=1,88, 95 % IZ; 1,58, 2,23; dvostransko p<0,0001).

Pri bolnikih zdravljenih z apiksabanom , se je večja krvavitev ali klinično pomembna manjša krvavitev (KPMK) pojavila pri 157 (13,7 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala ASA in pri 84 (7,4 %) bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih zdravljenih z AVK, se je večja krvavitev ali klinično pomembna manjša krvavitev (KPMK) pojavila pri 208 (18,5 %) bolnikih, ki so prejemali ASA in pri 122 (10,8 %) bolnikih, ki so prejemali placebo.

Drugi učinki zdravljenja so bili ovrednoteni kot sekundarni sestavljeni opazovani dogodki študije.

V primerjavi med apiksabanom in AVK, sta se pri 541 (23,5 %) bolnikih, ki so prejemali apiksaban in 632 (27,4 %) bolnikih, ki so prejemali AVK, kot sestavljena opazovana dogodka pojavila smrt ali ponovna hospitalizacija. Pri 170 (7,4 %) bolnikih, v skupini z apiksabanom in 182 (7,9 %) bolnikih v skupini z AVK sta se kot sestavljena opazovana dogodka pojavila smrt ali ishemični zaplet (možganska kap, miokardni infarkt, tromboza žilne opornice ali nujna revaskularizacija).

V primerjavi med ASA in placebom, sta se pri 604 (26,2 %) bolnikih, ki so prejemali ASA in 569 (24,7 %) bolnikih, ki so prejemali placebo, kot sestavljena opazovana dogodka pojavila smrt ali ponovna hospitalizacija. Pri 163 (7,1 %) bolnikih, v skupini z ASA in 189 (8,2 %) bolnikih, v skupini s placebom sta se kot sestavljena opazovana dogodka pojavila smrt ali ishemični zaplet (možganska kap, miokardni infarkt, tromboza žilne opornice in nujna revaskularizacija).

Bolniki, pri katerih se izvaja kardioverzija

EMANATE je bila odprta multicentrična študija, v katero so vključili 1500 odraslih bolnikov, naročenih na kardioverzijo zaradi NVAF, ki bodisi predhodno niso prejeli peroralnega antikoagulacijskega zdravljenja bodisi so se predhodno zdravili manj kot 48 ur. Bolnike so randomizirali 1 : 1 v skupino z apiksabanom ali v skupino s heparinom in/ali AVK za preprečevanje srčno-žilnih dogodkov.

Električno in/ali farmakološko kardioverzijo so opravili po vsaj 5 odmerkih apiksabana 5 mg dvakrat na dan (oziroma 2,5 mg dvakrat na dan pri izbranih bolnikih (glejte poglavje 4.2)) ali vsaj 2 uri po 10 mg polnilnem odmerku (oziroma 5 mg polnilnem odmerku pri izbranih bolnikih (glejte poglavje 4.2)), če je bilo treba kardioverzijo opraviti prej. V skupini z apiksabanom je polnilni odmerek prejelo 342 bolnikov (331 bolnikov je prejelo 10 mg odmerek, 11 bolnikov pa je prejelo 5 mg odmerek).

V skupini z apiksabanom (n = 753) niso zabeležili nobene možganske kapi (0 %), v skupini s heparinom in/ali AVK (n = 747; razmerje tveganj [RR – Risk Ratio] 0,00; 95 % IZ 0,00; 0,64) pa so jih zabeležili 6 (0,80 %). Do smrti iz vseh vzrokov je prišlo pri 2 bolnikih (0,27 %) v skupini z apiksabanom in pri 1 bolniku (0,13 %) v skupini s heparinom in/ali AVK. O sistemski emboliji niso poročali.

Do večjih krvavitev in KPMK je prišlo pri 3 (0,41 %) in 11 (1,50 %) bolnikih v skupini z apiksabanom v primerjavi s 6 (0,83 %) oziroma 13 (1,80 %) bolniki v skupini s heparinom in/ali AVK.

Ta raziskovalna študija je pokazala primerljivo učinkovitost in varnost pri kardioverziji med skupinama, ki sta se zdravili z apiksabanom oziroma heparinom in/ali AVK.

Zdravljenje GVT, zdravljenje PE in preprečevanje ponovne GVT ter PE (VTEt)

Zasnovan je bil klinični program za odrasle (AMPLIFY: primerjava apiksabana in enoksaparina/varfarina, AMPLIFY-EXT: primerjava apiksabana in placeba) za dokazovanje učinkovitosti in varnosti apiksabana pri zdravljenju GVT in/ali PE (AMPLIFY) ter pri podaljšanem zdravljenju za preprečevanje ponovitve GVT in/ali PE, ki je sledilo od 6- do 12-mesečnemu antikoagulacijskemu zdravljenju GVT in/ali PE (AMPLIFY-EXT). Študiji sta bili randomizirani, dvojno slepi, mednarodni preskušanji z vzporednimi skupinami pri bolnikih s simptomatsko proksimalno GVT ali simptomatsko PE. Vse ključne opazovane dogodke glede varnosti in učinkovitosti je pregledala neodvisna komisija, ki je razpolagala z zakritimi podatki.

Študija AMPLIFY

V študiji AMPLIFY je bilo skupno 5.395 odraslih bolnikov randomiziranih v skupino, ki je prejemala 7- dnevno zdravljenje z apiksabanom 10 mg peroralno dvakrat na dan, čemur je sledilo 6-mesečno jemanje 5 mg apiksabana peroralno dvakrat na dan, ali v skupino, ki je prejemala 1 mg/kg enoksaparina subkutano dvakrat na dan vsaj 5 dni (dokler ni bil INR ≥2) in varfarin (ciljno območje INR 2,0-3,0) peroralno 6 mesecev.

Povprečna starost je bila 56,9 leta, 89,8 % randomiziranih bolnikov pa je imelo neizzvane dogodke

VTE.

Pri bolnikih, randomiziranih v skupino z varfarinom, je povprečen odstotek časa v terapevtskem območju (INR 2,0-3,0) znašal 60,9. Pri apiksabanu so ugotovili zmanjšanje ponovnih simptomatskih VTE in z VTE povezanih smrtnih primerov preko celotnega območja različnih ravni centralne vrednosti TTR (Time in Therapeutic Range); v območju najvišjega kvartila TTR glede na centralno vrednost je relativno tveganje pri apiksabanu v primerjavi z enoksaparinom/varfarinom znašalo 0,79 (95% IZ, 0,39; 1,61).

V študiji se je pokazalo, da je pri sestavljenem primarnem opazovanem dogodku - ponovna simptomatska VTE (GVT brez smrtnega izida ali PE brez smrtnega izida) ali z VTE povezana smrt - apiksaban enakovreden zdravljenju z enoksaparinom/varfarinom (glejte preglednico 11).

Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti v študiji AMPLIFY

* enakovreden v primerjavi z enoksaparinom/varfarinom (vrednost p < 0,0001)

Učinkovitost apiksabana pri začetnem zdravljenju VTE je bila konsistentna med bolniki, zdravljenimi zaradi PE (relativno tveganje 0,9; 95 % IZ (0,5; 1,6)) ali zaradi GVT (relativno tveganje 0,8; 95 % IZ (0,5; 1,3)). Učinkovitost v podskupinah glede na starost, spol, indeks telesne mase (ITM), delovanje ledvic, stopnjo indeksa PE, mesto trombusa pri GVT in predhodno uporabo parenteralnega heparina je bila na splošno konsistentna.

Primarni opazovani dogodek pri vrednotenju varnosti je bila večja krvavitev. V študiji je bil apiksaban glede tega statistično superioren v primerjavi z enoksaparinom/varfarinom (relativno tveganje 0,31, 95

% interval zaupanja (0,17; 0,55), vrednost p < 0,0001) (glejte preglednico 12).

Preglednica 12: Rezultati spremljanja krvavitev v študiji AMPLIFY

Obravnavane večje krvavitve in klinično pomembne manjše krvavitve (KPMK) na kateremkoli anatomskem mestu so bile na splošno redkejše v skupini z apiksabanom v primerjavi s skupino z enoksaparinom/varfarinom. Večja krvavitev v prebavilih, obravnavana po merilih ISTH, se je pojavila pri 6 (0,2 %) bolnikih, zdravljenih z apiksabanom, in 17 (0,6 %) bolnikih, zdravljenih z enoksaparinom/varfarinom.

Študija AMPLIFY-EXT

V študiji AMPLIFY-EXT je bilo 2482 odraslih bolnikov randomiziranih v skupine, ki so 12 mesecev prejemale apiksaban 2,5 mg peroralno dvakrat na dan, apiksaban 5 mg peroralno dvakrat na dan ali placebo, in sicer po koncu od 6- do 12-mesečnega prvotnega antikoagulacijskega zdravljenja. Od teh bolnikov jih je 836 (33,7 %) pred vključitvijo v študijo AMPLIFY-EXT sodelovalo v študiji AMPLIFY.

Povprečna starost je bila 56,7 leta, 91,7 % randomiziranih bolnikov pa je imelo neizzvane dogodke

VTE.

V študiji sta bila oba odmerka apiksabana pri primarnem opazovanem dogodku - ponovna simptomatska VTE (GVT brez smrtnega izida ali PE brez smrtnega izida) ali smrt iz vseh vzrokov - statistično superiorna v primerjavi s placebom (glejte preglednico 13).

Preglednica 13: Rezultati učinkovitosti v študiji AMPLIFY-EXT

¥ vrednost p < 0,0001

* Pri bolnikih z več kot enim dogodkom, ki je prispeval k sestavljenemu opazovanemu dogodku, so poročali samo o prvem dogodku (npr. če je imel bolnik GVT in potem PE, so poročali samo o GVT).

† Posamezni bolniki so imeli lahko več kot en dogodek in so zajeti v obeh razvrstitvah.

Učinkovitost apiksabana pri preprečevanju ponovne VTE je ostala nespremenjena v vseh podskupinah, glede na starost, spol, ITM in delovanje ledvic.

Primarni opazovani dogodek pri vrednotenju varnosti je bila večja krvavitev v obdobju zdravljenja. V študiji se pojavnost večjih krvavitev pri obeh odmerkih apiksabana ni statistično razlikovala od placeba. Pri pojavnosti večjih krvavitev + klinično pomembnih manjših krvavitev (KPMK), manjših krvavitev in vseh krvavitev med skupino z apiksabanom 2,5 mg dvakrat na dan in skupino s placebom (glejte preglednico 14) ni bilo statistično pomembne razlike.

Preglednica 14: Rezultati spremljanja krvavitev v študiji AMPLIFY-EXT

Večja krvavitev v prebavilih, obravnavana po merilih ISTH, se je pojavila pri 1 (0,1 %) bolniku, zdravljenem z apiksabanom 5 mg dvakrat na dan, nobenem bolniku, zdravljenem z odmerkom 2,5 mg dvakrat na dan, in 1 (0,1 %) bolniku, ki je prejemal placebo.

Pediatrična populacija

Zdravljenje venske trombembolije (VTE) in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih, starih od 28 dni do < 18 let

Študija CV185325 je bila randomizirana, z učinkovino nadzorovana, odprta, multicentrična študija z apiksabanom za zdravljenje VTE pri pediatričnih bolnikih. Ta opisna študija učinkovitosti in varnosti je vključevala 217 pediatričnih bolnikov, ki so potrebovali antikoagulacijsko zdravljenje za VTE in preprečevanje ponovne VTE; 137 bolnikov v starostni skupini 1 (od 12 do < 18 let), 44 bolnikov v starostni skupini 2 (od 2 do < 12 let), 32 bolnikov v starostni skupini 3 (od 28 dni do < 2 leti) in

4 bolnike v starostni skupini 4 (od rojstva do < 28 dni). Indeksno VTE so ugotovili s slikanjem in neodvisno potrdili. Pred randomizacijo so bolnike zdravili s standardnim antikoagulacijskim zdravilom največ 14 dni (povprečno (SD) trajanje zdravljenja s standardnim antikoagulacijskim zdravilom pred začetkom dajanja študijskega zdravila je bilo 4,8 (2,5) dneva, 92,3 % bolnikov pa je zdravilo začelo prejemati v ≤ 7 dneh). Bolnike so randomizirali v razmerju 2 : 1 na formulacijo apiksabana, ki je bila primerna za njihovo starost (telesni masi prilagojeni odmerki, enakovredni polnilnemu odmerku 10 mg dvakrat na dan v trajanju 7 dni, ki jim sledi 5 mg dvakrat na dan, pri odraslih) ali standardno oskrbo.

Pri bolnikih, starih od 2 do < 18 let, je standardna oskrba obsegala nizkomolekularne heparine (LMWH – Low Molecular Weight Heparin), nefrakcionirane heparine (UFH – Unfractionated Heparin) ali antagoniste vitamina K (AVK). Pri bolnikih, starih od 28 dni do < 2 leti, je bila standardna oskrba omejena na heparine (UFH ali LMWH). Glavna faza zdravljenja je pri bolnikih, starih < 2 leti, trajala od 42 do 84 dni, pri bolnikih, starih > 2 leti, pa 84 dni. Bolniki, stari od 28 dni do < 18 let, ki so jih randomizirali na prejemanje apiksabana, so imeli možnost, da nadaljujejo zdravljenje z apiksabanom še dodatnih 6 do 12 tednov v podaljšani fazi.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljen iz vseh slikovno ugotovljenih in potrjenih simptomatskih in asimptomatskih ponovitev VTE in z VTE povezanih smrti. Pri nobenem bolniku v nobeni zdravljeni skupini ni prišlo do smrti, povezane z VTE. Skupno so 4 (2,8 %) bolniki iz skupine z apiksabanom in 2 (2,8 %) bolnika iz skupine s standardno oskrbo imeli vsaj 1 potrjen simptomatski ali asimptomatski dogodek ponovne VTE.

Mediano trajanje izpostavljenosti pri 143 zdravljenih bolnikih v skupini z apiksabanom je bilo 84,0 dni. Izpostavljenost je pri 67 (46,9 %) bolnikih presegla 84 dni. Primarni opazovani dogodek

varnosti, sestavljen iz večjih krvavitev in klinično pomembnih manjših krvavitev (KPMK), so opazili pri 2 (1,4 %) bolnikih, ki so prejemali apiksaban, in pri 1 (1,4 %) bolniku, ki je prejemal standardno oskrbo, z RR 0,99 (95 % IZ 0,1; 10,8). V vseh primerih se je to nanašalo na KPMK. O manjši krvavitvi so poročali pri 51 (35,7 %) bolnikih iz skupine z apiksabanom in 21 (29,6 %) bolnikih iz skupine s standardno oskrbo, z RR 1,19 (95 % IZ 0,8; 1,8).

Večja krvavitev je bila opredeljena kot krvavitev, ki izpolnjuje eno ali več od naslednjih meril: (i) smrtna krvavitev; (ii) klinično manifestne krvavitve, povezane z zmanjšanjem Hb za vsaj 20 g/l

(2 g/dl) v 24-urnem obdobju; (iii) krvavitev, ki je retroperitonealna, pljučna, intrakranialna ali kako drugače vključuje osrednje živčevje; in (iv) krvavitev, ki zahteva kirurški poseg v operacijski dvorani (vključno z interventno radiologijo).

KPMK krvavitev je bila opredeljena kot krvavitev, ki izpolnjuje eno ali oboje od naslednjega: (i) manifestna krvavitev, za katero se daje krvni pripravek, in ki je ni mogoče neposredno pripisati osnovnemu zdravstvenemu stanju in (ii) krvavitev, ki zahteva medicinsko ali kirurško intervencijo za obnovo hemostaze, razen v operacijski dvorani.

Manjša krvavitev je bila opredeljena kot vsi manifestni ali makroskopski dokazi krvavitve, ki ne izpolnjujejo zgornjih meril niti za večje krvavitve niti za klinično pomembno krvavitev, ki ni večja. Menstrualna krvavitev je bila uvrščena med manjše krvavitvene dogodke in ne med klinično pomembne krvavitve, ki niso večje.

Pri 53 bolnikih, ki so se vključili v podaljšano fazo in so se zdravili z apiksabanom, niso poročali o nobenem dogodku simptomatske in asimptomatske ponovne VTE ali z VTE povezane umrljivosti. Pri nobenem bolniku v podaljšani fazi ni prišlo do potrjene večje krvavitve ali KPMK. Pri osmih (8/53; 15,1 %) bolnikih v podaljšani fazi je prišlo do manjših krvavitev.

V skupini z apiksabanom je prišlo do 3 smrti, v skupini s standardno oskrbo pa do 1 smrti, vendar po oceni raziskovalca nobena od teh smrti ni bila povezana z zdravljenjem. Po presoji neodvisnega odbora za presojo dogodkov nobena od teh smrti ni bila posledica VTE ali krvavitve.

Zbirka podatkov o varnosti apiksabana pri pediatričnih bolnikih temelji na študiji CV185325 za zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE, dopolnjeni s študijo PREVAPIX-ALL in študijo SAXOPHONE pri primarni profilaksi VTE, ter študiji CV185118 z enkratnim odmerkom. Vključuje 970 pediatričnih bolnikov, od katerih jih je 568 prejemalo apiksaban.

Zdravilo ni odobreno za pediatrične indikacije primarne profilakse VTE.

Preprečevanje VTE pri pediatričnih bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo ali limfoblastnim limfomom (ALL, LL)

V študiji PREVAPIX-ALL je bilo skupno 512 bolnikov, starih od ≥ 1 do < 18 let, z novo diagnosticirano ALL ali LL, ki so prejemali indukcijsko kemoterapijo, vključno z asparaginazo, preko stalnega pripomočka za centralni venski dostop, randomiziranih v razmerju 1 : 1 na odprto tromboprofilakso z apiksabanom ali standardno oskrbo (brez sistemske antikoagulacije). Apiksaban so dajali po stopenjskem režimu s stalnim odmerkom na osnovi telesne mase, s katerim so dosegli izpostavljenost, primerljivo z izpostavljenostjo, ki so jo opazili pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 2,5 mg dvakrat na dan (glejte preglednico 15). Apiksaban so dajali v obliki 2,5 mg tablete, 0,5 mg tablete ali peroralne raztopine s koncentracijo 0,4 mg/ml. Mediano trajanje izpostavljenosti v skupini, ki je prejemala apiksaban, je bilo 25 dni.

Preglednica 15: Odmerjanje apiksabana v študiji PREVAPIX-ALL

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljen iz potrjene simptomatske in asimptomatske globoke venske tromboze brez smrtnega izida, pljučne embolije, cerebralne venske sinusne tromboze in smrti, povezane z vensko trombembolijo. Pojavnost primarnega opazovanega dogodka učinkovitosti v skupini, ki je prejemala apiksaban, je bila 31 (12,1 %), v skupini s standardno oskrbo pa 45 (17,6 %). Zmanjšanje relativnega tveganja ni bilo pomembno.

Opazovane dogodke pri vrednotenju varnosti so presojali v skladu z merili združenja ISTH. Primarni opazovani dogodek pri vrednotenju varnosti, večja krvavitev, se je v obeh skupinah zdravljenja pojavil pri 0,8 % bolnikov. KPMK se je v skupini, ki je prejemala apiksaban, pojavila pri 11 bolnikih (4,3 %), v skupini s standardno oskrbo pa pri 3 bolnikih (1,2 %). Najpogostejši dogodek KPMK, ki je vplival na razliko v zdravljenju, je bila blaga do zmerno močna epistaksa. Dogodki manjše krvavitve so se v skupini, ki je prejemala apiksaban, pojavili pri 37 bolnikih (14,5 %), v skupini s standardno oskrbo pa pri 20 bolnikih (7,8 %).

Preprečevanje trombembolije (TE) pri pediatričnih bolnikih s prirojeno ali pridobljeno srčno boleznijo SAXOPHONE je bila randomizirana (v razmerju 2 : 1), odprta, multicentrična primerjalna študija pri bolnikih, starih od 28 dni do < 18 let, s prirojeno ali pridobljeno srčno boleznijo, ki potrebujejo antikoagulacijsko zdravljenje. Bolniki so prejemali bodisi apiksaban bodisi standardno oskrbo za tromboprofilakso z antagonistom vitamina K ali nizkomolekularnim heparinom. Apiksaban so dajali

po režimu s stalnim odmerkom na osnovi telesne mase, s katerim so dosegli izpostavljenost, primerljivo z izpostavljenostjo, ki so jo opazili pri odraslih bolnikih, ki so prejemali odmerek 5 mg dvakrat na dan (glejte preglednico 16). Apiksaban so dajali v obliki 5 mg tablete, 0,5 mg tablete ali peroralne raztopine s koncentracijo 0,4 mg/ml. Povprečno trajanje izpostavljenosti v skupini, ki je prejemala apiksaban, je bilo 331 dni.

Preglednica 16: Odmerjanje apiksabana v študiji SAXOPHONE

Primarni opazovani dogodek pri vrednotenju varnosti, sestavljen dogodek potrjene večje krvavitve in KPMK po merilih ISTH, se je v skupini, ki je prejemala apiksaban, pojavil pri 1 (0,8 %) od

126 bolnikov, v skupini s standardno oskrbo pa pri 3 (4,8 %) od 62 bolnikov. Pojavnost sekundarnih opazovanih dogodkov pri vrednotenju varnosti, potrjena večja krvavitev, KPMK in dogodki vseh krvavitev, je bila podobna v obeh skupinah zdravljenja. O sekundarnem opazovanem dogodku pri vrednotenju varnosti, o prekinitvi zdravljenja z zdravilom zaradi neželenega dogodka, neprenašanja ali krvavitve, so poročali pri 7 (5,6 %) preskušancih v skupini, ki je prejemala apiksaban, ter pri 1 (1,6 %) preskušancu v skupini s standardno oskrbo. Trombembolični dogodek se ni pojavil pri bolniku v nobeni od skupin zdravljenja. V nobeni skupini zdravljenja ni bilo smrti.

Ta študija je bila prospektivno zasnovana za opisno učinkovitost in varnost zaradi pričakovane nizke pojavnosti dogodkov TE in krvavitev pri tej populaciji. Zaradi opažene nizke pojavnosti TE v tej študiji ni bilo mogoče določiti dokončne ocene tveganj in koristi.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij za zdravljenje venske trombembolije z referenčnim zdravilom, ki vsebuje apiksaban, za eno ali več skupin pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Pri odraslih je pri odmerkih do 10 mg absolutna biološka uporabnost apiksabana približno 50 %. Absorpcija ^{apiksabana je hitra. Največje koncentracije (C}max^{) so dosežene od 3 do 4 ure po zaužitju tablete. Hrana ne vpliva na vrednosti AUC ali C}max ^{10 mg odmerka. Apiksaban se lahko jemlje skupaj s hrano ali} brez nje.

Farmakokinetika apiksabana je linearna. Pri peroralnih odmerkih do 10 mg se izpostavljenost apiksabanu povečuje proporcionalno z odmerkom. Pri odmerkih ≥ 25 mg je absorpcija apiksabana odvisna od raztapljanja, biološka uporabnost pa se zmanjša. Parametri izpostavljenosti apiksabanu kažejo majhno do zmerno stopnjo spremenljivosti, tako pri posameznem bolniku (koeficient variance

~20 %) kot med različnimi bolniki (koeficient variance ~30 %).

Po peroralni uporabi 10 mg apiksabana v obliki 2 zdrobljenih 5 mg tablet, suspendiranih v 30 ml vode, je bila izpostavljenost primerljiva izpostavljenosti po peroralni uporabi 2 celih 5 mg tablet. Po peroralni uporabi 10 mg apiksabana v obliki 2 zdrobljenih 5 mg tablet s 30 g jabolčne čežane sta bili ^Cmax ^{in AUC za 21 % in 16 % manjši kot po uporabi 2 celih 5 mg tablet. Ocenjujejo, da zmanjšanje} izpostavljenosti ni klinično pomembno.

Po uporabi zdrobljene 5 mg tablete, suspendirane v 60 ml G5W in dane po nazogastrični sondi, je bila izpostavljenost podobna izpostavljenosti, ugotovljeni v drugih kliničnih študijah, ki so vključevala zdrave preiskovance, ki so prejemali enkratni peroralni 5 mg odmerek apiksabana v obliki tablete.

Glede na predvidljiv, od odmerka odvisen farmakokinetični profil apiksabana, rezultati biološke uporabnosti iz opravljenih študij veljajo tudi za manjše odmerke apiksabana.

Pediatrična populacija

Apiksaban se hitro absorbira, pri čemer je največja koncentracija (Cmax) dosežena približno 2 uri po dajanju enkratnega odmerka.

Porazdelitev

Pri odraslih je vezava na plazemske beljakovine približno 87 %. Volumen porazdelitve (Vss) je približno 21 litrov.

Biotransformacija in izločanje

Apiksaban se izloča po več poteh. Pri odraslih se približno 25 % uporabljenega odmerka izloči v obliki presnovkov, večina z blatom. Pri odraslih na račun izločanja apiksabana preko ledvic odpade približno 27 % skupnega očistka. V kliničnih oziroma predkliničnih študijah so opazili tudi izločanje z žolčem oziroma neposredno izločanje preko stene črevesa.

Pri odraslih skupni očistek apiksabana znaša približno 3,3 l/h, razpolovni čas pa približno 12 ur. Pri pediatričnih bolnikih skupni navidezni očistek apiksabana znaša približno 3,0 l/h.

O-demetilacija in hidroksilacija na 3-oksopiperidinilnem delu sta glavni mesti biotransformacije. Apiksaban se v glavnem presnavlja preko CYP3A4/5 in le v manjši meri preko CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ter 2J2. Apiksaban se v plazmi pri človeku v glavnem nahaja v nespremenjeni obliki. Aktivni presnovki v cirkulaciji niso prisotni. Apiksaban je substrat za prenašalno beljakovino P-gp in rezistentno beljakovino, izolirano pri raku dojke (BCRP; “breast cancer resistance protein”).

Podatkov o vezavi apiksabana na beljakovine v plazmi, specifičnih za pediatrično populacijo, ni na voljo.

Starejši

Pri starejših bolnikih (starejših od 65 let) so bile plazemske koncentracije večje kot pri mlajših ^{bolnikih. Povprečne vrednosti AUC so bile večje za približno 32 %, vrednosti C}max ^{pa se niso} spremenile.

Okvara ledvic

Okvara delovanja ledvic ne vpliva na največje koncentracije apiksabana. Meritve očistka kreatinina so pokazale, da se pri zmanjšanju delovanja ledvic izpostavljenost apiksabanu poveča. Pri posameznikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 51-80 ml/min) so bile plazemske koncentracije apiksabana (AUC) za 16 %, pri posameznikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min) za 29 % in pri posameznikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) za 44 % večje kot pri osebah z normalnim očistkom kreatinina. Okvara ledvic nima očitnih vplivov na razmerje med koncentracijami apiksabana v plazmi in aktivnostjo anti-FXa.

Pri preiskovancih s končno ledvično odpovedjo se je vrednost AUC apiksabana povečala za 36 %, če so prejeli enkratni 5-miligramski odmerek apiksabana takoj po hemodializi, v primerjavi s povečanjem, ki so ga opazili pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic. Če se je pri preiskovancih s končno ledvično odpovedjo hemodializa začela dve uri po prejetju enkratnega

5-miligramskega odmerka apiksabana, se je vrednost AUC zmanjšala za 14 %, kar ustreza očistku apiksabana z dializo, 18 ml/min. Zato hemodializa verjetno ne bo učinkovita pri obravnavanju prevelikega odmerjanja apiksabana.

Pri pediatričnih bolnikih, starih ≥ 2 leti, je huda okvara ledvic opredeljena kot ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR – estimated Glomerular Fitration Rate) manj kot 30 ml/min/1,73 m² telesne površine (BSA – Body Surface Area). V študiji CV185325, pri bolnikih, mlajših od 2 leti, so mejne vrednosti, ki opredeljujejo hudo okvaro ledvic glede na spol in postnatalno starost, povzete v preglednici 17 spodaj; vsaka vrednost ustreza eGFR < 30 ml/min/1,73 m² BSA pri bolnikih, starih

≥ 2 leti.

Preglednica 17: Mejne vrednosti za primernost eGFR za študijo CV185325

*Mejna vrednost primernosti za sodelovanje v študiji CV185325, kjer so ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (eGFR) izračunali s posodobljeno obposteljno Schwartzovo enačbo (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ta mejna vrednost v skladu s protokolom je ustrezala vrednosti eGFR, pod katero se je štelo, da ima zadevni bolnik ''nezadostno ledvično funkcijo'', zaradi katere so sodelovanje v študiji CV185325 onemogočili. Posamezna mejna vrednost je bila opredeljena kot eGFR < 30 %

1 standardnega odklona (SD – Standard Deviation) pod referenčnim razponom GFR za starost in spol. Mejna vrednost za bolnike, stare < 2 leti, ustreza eGFR < 30 ml/min/1,73 m², kar je običajna opredelitev hude okvare ledvic pri bolnikih, starih

> 2 leti.

Pediatrični bolniki s hitrostmi glomerulne filtracije ≤ 55 ml/min/1,73 m² niso sodelovali v študiji CV185325, vendar so bili tisti z blago do zmerno stopnjo okvare ledvic (eGFR od ≥ 30 do

< 60 l/min/1,73 m² BSA) primerni. Na podlagi podatkov pri odraslih in omejenih podatkov pri vseh pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z apiksabanom, prilagajanje odmerka pri pediatričnih bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebno. Uporaba apiksabana pri pediatričnih bolnikih s hudo okvaro ledvic ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Okvara jeter

V študijo je bilo vključenih 8 preiskovancev z blago okvaro jeter (Child-Pugh A; 5 točk (n = 6) in 6 točk (n = 2)), 8 preiskovancev z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B; 7 točk (n = 6) in 8 točk (n= 2)) in 16 zdravih kontrolnih preiskovancev. V študiji, ki je primerjala farmakokinetiko in farmakodinamiko apiksabana po enkratnem 5 mg odmerku, pri preiskovancih z okvaro jeter niso ugotovili sprememb v primerjavi z zdravimi preiskovanci. Spremembe v aktivnosti anti-faktorja Xa in INR so bile pri preiskovancih z blago do zmerno okvaro jeter primerljive s spremembami pri zdravih preiskovancih.

Apiksabana niso preučevali pri pediatričnih bolnikih z okvaro jeter.

Spol

Pri ženskah je bila izpostavljenost apiksabanu za približno 18 % večja kot pri moških.

Razlik v farmakokinetičnih lastnostih med spoloma pri pediatričnih bolnikih niso preučevali. Etnično poreklo in rasa

Rezultati študij I. faze ne kažejo očitnih razlik v farmakokinetiki apiksabana med belci/Kavkazijci, Azijci in črnci/Afroameričani. Ugotovitve analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih, ki so se zdravili z apiksabanom, se na splošno skladajo z rezultati študij I. faze.

Razlik v farmakokinetičnih lastnostih, povezanih z etničnim poreklom in raso, pri pediatričnih bolnikih niso preučevali.

Telesna masa

V primerjavi z izpostavljenostjo apiksabanu pri preiskovancih s telesno maso od 65 do 85 kg je bila telesna masa > 120 kg povezana s približno 30% nižjo izpostavljenostjo in telesno maso < 50 kg je bila povezana s približno 30% večjo izpostavljenostjo.

Dajanje apiksabana pediatričnim bolnikom temelji na režimu s stalnim odmerkom na osnovi telesne

mase.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Pri odraslih so razmerje med farmakokinetiko/farmakodinamiko (PK/PD) med plazemskimi koncentracijami apiksabana in različnimi farmakodinamičnimi opazovanimi dogodki (aktivnost anti-faktorja Xa [AXA], INR, PČ, aPTČ) ovrednotili pri širokem razponu uporabljenih odmerkov (0,5 do 50 mg). Razmerje med koncentracijami apiksabana v plazmi in aktivnostjo anti-faktorja Xa najbolje opiše linearni model. Razmerje PK/PD, opaženo pri bolnikih, je bilo v skladu z razmerjem, ugotovljenim pri zdravih preiskovancih.

Podobno rezultati iz ocene PK/PD apiksabana pri pediatričnih bolnikih kažejo na linearno razmerje med koncentracijo apiksabana in AXA. To je v skladu s predhodno dokumentiranim razmerjem pri odraslih.

Jedro tablete:

laktoza

mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat

Filmska obloga:

laktoza monohidrat hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 triacetin

rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

Prozorni PVC/PE/PVdC – aluminijasti pretisni omoti: 3 leta

Bela HDPE plastenka z belo za otroke varno PP zaporko: 3 leta

Bela HDPE plastenka z belo za otroke varno PP zaporko, ki vsebuje bombažno vato: 3 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Prozorni PVC/PE/PVdC – aluminijasti deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki vsebujejo 10x1, 14x1, 20x1, 30x1, 56x1, 60x1, 100x1, 120x1, 168x1, 200x1 filmsko obloženo tableto.

Bela HDPE plastenka z belo za otroke varno PP zaporko vsebuje 180, 200 in 500 filmsko obloženih tablet.

Bela HDPE plastenka z belo za otroke varno PP zaporko, ki vsebuje bombažno vato, vsebuje 180, 200 in 500 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.