Entakapon je indiciran kot dodatno zdravilo pri zdravljenju z običajnimi pripravki levodope/benserazida ali levodope/karbidope za uporabo pri odraslih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi nihanji ob koncu delovanja odmerka, ki jih ni mogoče stabilizirati z navedenimi kombinacijami.

Entakapon se uporablja samo v kombinaciji z levodopo/benserazidom ali levodopo/karbidopo. Informacije za predpisovanje teh pripravkov levodope veljajo tudi, če jih bolnik jemlje sočasno z entakaponom.

Odmerjanje

Ena tableta po 200 mg se vzame z vsakim odmerkom levodope/zaviralca dopa-dekarboksilaze. Največji priporočeni odmerek je 200 mg desetkrat na dan, tj. 2.000 mg entakapona.

Entakapon povečuje učinke levodope. Za zmanjšanje z levodopo povezanih dopaminergičnih neželenih učinkov, na primer diskinezij, navzee, bruhanja in halucinacij, je v prvih dneh do prvih tednih po začetku zdravljenja z entakaponom pogosto potrebno prilagoditi odmerjanje levodope. Glede na bolnikovo klinično stanje je treba dnevni odmerek levodope zmanjšati za približno 10-30 %, in sicer s podaljšanjem časovnega presledka med posameznimi odmerki in/ali z zmanjšanjem količine levodope na odmerek.

V primeru prekinitve zdravljenja z entakaponom je treba za doseganje zadostne ravni nadzora nad parkinsonskimi simptomi prilagoditi odmerjanje drugih antiparkinsonskih zdravil, zlasti levodope.

Entakapon nekoliko bolj (za 5-10 %) poveča biološko uporabnost levodope iz standardnih pripravkov levodope/benserazida kot iz standardnih pripravkov levodope/karbidope. Na začetku zdravljenja z

entakaponom je zato včasih treba bolnikom, ki jemljejo standardne pripravke levodope/benserazida, bolj zmanjšati odmerek levodope.

Okvara ledvic

Ledvična insuficienca ne vpliva na farmakokinetiko entakapona, zato prilagajanje odmerka ni potrebno. Vendar je pri bolnikih, zdravljenih z dializo, včasih treba podaljšati časovni razmik med posameznimi odmerki (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Glejte poglavje 4.3.

Starejši (≥65 let)

Za starejše ljudi ni potrebno prilagajanje odmerjanja entakapona.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Comtan pri otrocih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Entakapon se uporablja peroralno in sočasno z vsakim odmerkom levodope/karbidope ali levodope/benserazida.

Entakapon se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Jetrna okvara.

• Feokromocitom.

• Sočasna uporaba entakapona in neselektivnih zaviralcev monoaminooksidaze (MAO-A in MAO-B) (na primer fenelzina in tranilcipromina).

• Sočasna uporaba selektivnega zaviralca MAO-A in selektivnega zaviralca MAO-B ter entakapona (glejte poglavje 4.5).

• Anamneza nevroleptičnega malignega sindroma (NMS - ‘Neuroleptic Malignant Syndrome’) in/ali netravmatske rabdomiolize.

Redko so opažali rabdomiolizo, ki nastane sekundarno pri težkih diskinezijah ali nevroleptičnem malignem sindromu (NMS) pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo.

Za NMS, skupaj z rabdomiolizo in hipertermijo, so značilni motorični simptomi (rigidnost, mioklonus, tremor), spremembe v mentalnem statusu (npr. agitiranost, zmedenost, koma), hipertermija, avtonomna disfunkcija (tahikardija, labilen krvni tlak) in povečana aktivnost serumske kreatinske fosfokinaze. Pri posameznih primerih se lahko pokažejo le nekateri od teh simptomov ali laboratorijskih izvidov ali obojega.

Iz kontroliranih preskušanj, v katerih so nenadoma prekinili dajanje entakapona, niso poročali niti o NMS niti o rabdomiolizi v zvezi z zdravljenjem z entakaponom. Od uvedbe zdravila na trg so poročali o posameznih primerih NMS, posebej po nenadnem zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z entakaponom in drugimi sočasno uporabljanimi dopaminergičnimi zdravili. Kadar se ukinitev entakapona in drugih dopaminergičnih zdravil zdi potrebna, naj bo počasna in če se kljub počasnemu ukinjanju entakapona pojavijo znaki in/ali simptomi, je lahko potrebno zvečanje odmerjanja levodope.

Entakapon moramo uporabljati previdno pri zdravljenju bolnikov z ishemično boleznijo srca.

Zaradi svojega mehanizma delovanja lahko entakapon ovira presnovo zdravil, ki vsebujejo kateholno skupino, in povečuje njihove učinke. Zato je potrebna previdnost pri predpisovanju entakapona bolnikom, zdravljenim z zdravili, ki jih presnavlja katehol-O-metiltransferaza (COMT), npr. z rimiterolom, izoprenalinom, adrenalinom, noradrenalinom, dopaminom, dobutaminom, alfametildopo in apomorfinom (glejte tudi poglavje 4.5).

Entakapon vedno predpisujemo kot dodatek k levodopi. Zato je treba pri zdravljenju z entakaponom upoštevati tudi previdnostne ukrepe, ki veljajo za zdravljenje z levodopo. Entakapon poveča biološko uporabnost levodope v standardnih pripravkih levodope/benserazida za 5-10 % bolj kot v standardnih pripravkih levodope/karbidope. Zato so lahko neželeni dopaminergični učinki pogostejši, kadar je entakapon dodan zdravljenju z levodopo/benserazidom (glejte tudi poglavje 4.8). Za zmanjšanje dopaminergičnih neželenih učinkov, povezanih z levodopo, je v prvih dnevih ali prvih tednih po uvedbi zdravljenja z entakaponom glede na bolnikovo klinično stanje pogosto potrebno prilagoditi odmerjanje levodope (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Entakapon lahko poslabša ortostatsko hipotenzijo, ki jo povzroči levodopa. Pri dajanju entakapona bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo ortostatsko hipotenzijo, je potrebna previdnost.

V kliničnih študijah so bili neželeni dopaminergični učinki, na primer diskinezija, pogostejši pri bolnikih, ki so dobivali entakapon in agoniste dopamina (na primer bromokriptin), selegilin ali amantadin, kot pri tistih, ki so skupaj s to kombinacijo dobivali placebo. Ob uvedbi zdravljenja z entakaponom je morda potrebno prilagoditi odmerke drugih antiparkinsonskih zdravil.

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je entakapon v povezavi z levodopo povezan s somnolenco in epizodami nenadnih napadov spanja, zato je pri upravljanju motornih vozil in strojev potrebna previdnost (glejte tudi poglavje 4.7).

Da ne bi prišlo do čezmerne izgube telesne mase, je pri bolnikih z diarejo priporočljivo spremljanje telesne mase. Dolgotrajna ali trdovratna diareja, do katere pride med uporabo entakapona, je lahko znak kolitisa. V primeru dolgotrajne ali trdovratne diareje je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o ustreznem zdravljenju in preiskavah.

Bolnike je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja motenj pri obvladovanju impulzov. Bolnike in njihove skrbnike je treba opozoriti, da pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, kot je zdravilo Comtan v povezavi z levodopo, lahko pride do vedenjskih simptomov, ki so znak motenj pri obvladovanju impulzov, kar vključuje patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prenajedanje. Če pride do takih simptomov, je treba pregledati ustreznost zdravljenja.

Pri bolnikih, pri katerih pride do progresivne anoreksije, astenije in zmanjšanja telesne mase v razmeroma kratkem obdobju, je treba razmisliti o splošnem zdravniškem pregledu, vključno z oceno jetrne funkcije.

Tablete zdravila Comtan vsebujejo saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje 7,3 mg natrija na tableto. Največji priporočeni dnevni odmerek (10 tablet) vsebuje 73 mg natrija, kar je enako 4 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Pri priporočeni shemi zdravljenja niso opazili medsebojnega delovanja entakapona in karbidope. Farmakokinetičnih interakcij z benserazidom niso proučevali.

V študijah, v katerih so zdravi prostovoljci prejeli po en sam odmerek, niso opazili medsebojnega delovanja niti med entakaponom in imipraminom niti med entakaponom in moklobemidom. Prav tako niso opazili medsebojnega delovanja med entakaponom in selegilinom pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo v študijah s ponavljajočimi odmerki. Vendar so izkušnje s klinično uporabo entakapona z več zdravili, med drugim z zaviralci MAO-A, tricikličnimi antidepresivi, zaviralci ponovnega privzema noradrenalina, kot so desipramin, maprotilin in venlafaksin, in zdravili, ki jih presnavlja COMT (na primer spojine s kateholno skupino: rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa, apomorfin in paroksetin), še omejene. Pri sočasni uporabi teh zdravil z entakaponom je potrebna previdnost (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.4).

Entakapon se sme uporabljati s selegilinom (selektivni zaviralec MAO-B), vendar dnevni odmerek selegilina ne sme preseči 10 mg.

Entakapon lahko v prebavilih tvori kelate z železom. Entakapon in pripravke železa je treba jemati s časovnim presledkom vsaj 2-3 ur (glejte poglavje 4.8).

Entakapon se veže na humanem albuminu na vezavno mesto II, kamor se vežejo tudi številna druga zdravila, vključno z diazepamom in ibuprofenom. Klinične študije medsebojnega delovanja z diazepamom in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili niso opravljene. Glede na opravljene študije in vitro pri terapevtskih koncentracijah zdravil ni predvideno pomembno izrinjanje.

Zaradi svoje afinitete do citokroma P450 2C9 in vitro (glejte poglavje 5.2) lahko entakapon potencialno ovira presnovo zdravil, ki je odvisna od tega izoencima, na primer presnovo S-varfarina. Vendar v študiji medsebojnega delovanja na zdravih prostovoljcih entakapon ni spremenil plazemskih ^{koncentracij S-varfarina, medtem ko se je AUC za R-varfarin povečala povprečno za 18 % [IZ}90

11-26 %]. Vrednosti INR so se povečale povprečno za 13 % [IZ90 6-19 %]. Zato je pri uvajanju zdravljenja z entakaponom bolnikom, ki dobivajo varfarin, priporočljivo kontroliranje INR.

Nosečnost

V študijah na živalih, kjer je bila izpostavljenost entakaponu znatno večja kot med zdravljenjem ljudi, niso bili opaženi očitni teratogeni ali primarni toksični učinki na plod. Ker z zdravljenjem z entakaponom pri nosečnicah ni izkušenj, ga med nosečnostjo ne smete uporabljati.

Dojenje

V študijah na živalih se je entakapon izločal v mleko. Varnost entakapona za dojenčke ni znana. Ženske med zdravljenjem z entakaponom ne smejo dojiti.

Comtan ima skupaj z levodopo pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Entakapon lahko skupaj z levodopo povzroča omotičnost in simptomatski ortostatizem. Zato je pri upravljanju motornih vozil in uporabi strojev potrebna previdnost.

Bolnikom, ki se zdravijo z entakaponom v povezavi z levodopo in ki poročajo o zaspanosti in/ali nenadnih napadih spanja, je treba naročiti, naj ne upravljajo motornih vozil in naj se ne ukvarjajo z dejavnostmi, pri katerih lahko zaradi zmanjšane pazljivosti sebe ali druge spravijo v nevarnost resne poškodbe ali smrti (na primer uporaba strojev), dokler takšni ponavljajoči se napadi ne izginejo (glejte

tudi poglavje 4.4).

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, ki jih povzroča entakapon, so povezani s povečano dopaminergično aktivnostjo in se pojavijo najpogosteje na začetku zdravljenja. Zmanjšanje odmerjanja levodope zmanjša stopnjo izraženosti in pogostost teh učinkov. Druga pomembna skupina neželenih učinkov so simptomi s strani prebavil, ki obsegajo navzeo, bruhanje, bolečine v trebuhu, zapeko in drisko.

Entakapon lahko obarva urin rdečkastorjavo, vendar je ta pojav neškodljiv.

Neželeni učinki, ki jih povzroča entakapon, so navadno blagi do zmerni. V kliničnih študijah so bili najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev zdravljenja z entakaponom, simptomi s strani prebavil (na primer diareja v 2,5 %) in zvečani dopaminergični neželeni učinki levodope (na primer diskinezije v 1,7 %).

Pri jemanju entakapona so bistveno pogosteje poročali o diskinezijah (27 %), navzei (11 %), driski (8 %), bolečinah v trebuhu (7 %) in suhih ustih (4,2 %) kot pri jemanju placeba po podatkih, združenih iz kliničnih študij s 406 bolniki, ki so jemali zdravilo, in 296 bolniki, ki so jemali placebo.

Nekateri neželeni učinki, kot so diskinezija, navzea in bolečine v trebuhu, so pri višjih odmerkih entakapona (1.400 do 2.000 mg dnevno) lahko pogostejši kot pri nižjih odmerkih.

Tabelaričen pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki so navedeni spodaj v preglednici 1, so bili opaženi v kliničnih študijah z entakaponom in po prihodu entakapona na trg.

Preglednica 1* Neželeni učinki zdravila

* Neželeni učinki so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost, in sicer najprej najpogostejši.

Uporabljen je naslednji dogovor: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov, ker na podlagi kliničnih preskušanj ali epidemioloških študij ni mogoče ugotoviti zanesljivih ocen pogostnosti).

** Pogostnost miokardnega infarkta (0,43 %) in drugih dogodkov v zvezi z ishemično boleznijo srca (1,54 %) temelji na rezultatih analize podatkov iz 13 dvojno slepih študij, v katere je bilo vključenih 2.082 bolnikov, ki so imeli motorična nihanja ob koncu delovanja odmerka in so prejemali entakapon.

Opis izbranih neželenih učinkov

Entakapon v povezavi z levodopo povezujejo s posameznimi primeri čezmerne zaspanosti podnevi in napadov nenadnega spanja.

Motnje pri obvladovanju impulzov: Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, kot je zdravilo Comtan v povezavi z levodopo, lahko pride do patološkega hazardiranja, povečanega libida, hiperseksualnosti, kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja, prenajedanja ali kompulzivnega prenajedanja (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o posameznih primerih NMS, ki so sledili nenadnemu zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z entakaponom in drugimi dopaminergičnimi zdravili.

Poročali so o posameznih primerih rabdomiolize. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V postmarketinških podatkih so opisani primeri prevelikega odmerjanja, med katerimi je bil največji opisan dnevni odmerek entakapona 16.000 mg. Pri teh primerih so akutni simptomi in znaki obsegali zmedenost, zmanjšano aktivnost, zaspanost, hipotonijo, obarvanost kože in urtikarijo. Zdravljenje akutnega prevelikega odmerjanja je simptomatsko.