INVANZ 1 g prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Splošne značilnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, karbapenemski antibiotiki, oznaka ATC: J01DH03

Mehanizem delovanja

Ertapenem zavira sintezo celične stene bakterij po vezavi na penicilin vezavne beljakovine (PVB). Pri

Escherichii coli je afiniteta najmočnejša za PVB 2 in 3.

Farmakokinetično/farmakodinamično (FK/FD) razmerje

Podobno kot pri drugih betalaktamskih antibiotikih so v predkliničnih študijah razmerja FK/FD

ertapenema ugotovili, da čas, ko plazemska koncentracija ertapenema presega MIK povzročitelja okužbe, najbolje sovpada z učinkovitostjo.

Mehanizem odpornosti

Pri vrstah, ki naj bi bile občutljive na ertapenem, so odpornost v študijah preživetja v Evropi ugotovili

le redko. Pri nekaterih odpornih izolatih so ugotovili tudi odpornost za druge antibiotike iz razreda

karbapenemov, ne pa pri vseh. Ertapenem je učinkovito odporen za hidrolizo z večino razredov betalaktamaz, vključno s penicilinazami, cefalosporinazami in betalaktamazami z razširjenim

spektrom, ne pa z metalobetalaktamazami.

Na meticilin odporni stafilokoki in enterokoki so zaradi neobčutljivosti tarčne PVB odporni na ertapenem; Bakterije P. Aeruginosa in druge nefermentativne bakterije so običajno odporne, verjetno zaradi omejene penetracije in aktivnega odtoka.

Odpornost na enterobakterije ni običajna in ertapenem navadno deluje proti vrstam z razširjenim betalaktamaznim spektrom (extended-spectrum beta-lactamases - ESBL). Do odpornosti lahko pride v kombinaciji ESBL ali drugih močnih betalaktamaz (npr. tipov AmpC) z zmanjšano prepustnostjo, ki je

posledica izgube enega ali več zunanjih membranskih porinov, ali povečanim odtokom. Do odpornosti

lahko pride tudi ob pripojitvi betalaktamaz z značilno karbapenemsko-hidrolizno aktivnostjo (npr. IMP in VIM metalobetalaktamaze ali tipi KPC), vendar je to običajno redko.

Mehanizem delovanja ertapenema je drugačen kot pri drugih razredih antibiotikov, kot so kinoloni, aminoglikozidi, makrolidi in tetraciklini. Med ertapenemom in temi učinkovinami ni navzkrižne odpornosti, ki bi bila vezana na prijemališče. Mikroorganizmi pa so lahko odporni na več kot en razred

antibiotikov, če mehanizem odpornosti vključuje neprepustnost za določene snovi in/ali iztočno črpalko.

Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti

Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za ertapenem je določil odbor European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in so navedeni tukaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-

mic-breakpoints_en.xlsx

Zdravniki morajo upoštevati lokalne referenčne vrednosti MIK, če so na voljo. Mikrobiološka občutljivost

Prevalenca pridobljene odpornosti se lahko pri posameznih bakterijskih vrstah geografsko in časovno spreminja, zato je zaželeno pridobiti lokalne informacije o odpornosti, zlasti pri zdravljenju hudih okužb. V Evropski uniji so poročali o lokaliziranih skupinah okužb z bakterijami, odpornimi za karbapenem. Spodnji podatki so le približno vodilo o verjetnosti, ali bo bakterija občutljiva na

ertapenem ali ne.

*Aktivnost je bila zadostno dokazana v kliničnih študijah.

^†Učinkovitosti zdravila INVANZ pri zdravljenju zunajbolnišnične pljučnice, ki jo povzroča na penicilin odporna bakterija Streptococcus pneumoniae, niso dokazali.

⁺pogostnost pridobljene odpornosti > 50 % v nekaterih državah članicah

#Na meticilin odporni stafilokoki (vključno z MRSA) so vedno odporni na betalaktame.

Informacije iz kliničnih študij

Učinkovitost v pediatričnih študijah

Ertapenem so ocenjevali primarno z namenom presoje pediatrične varnosti in sekundarno z namenom

presoje učinkovitosti v randomiziranih, primerjalnih, multicentričnih študijah pri bolnikih, starih od 3 mesecev do 17 let.

Delež bolnikov z ugodnim kliničnim odzivom ob obisku po zaključku zdravljenja v klinični MITT

populaciji je prikazan v spodnji tabeli:

^†Vključuje 9 bolnikov v skupini z ertapenemom (7 CAP in 2 IAI), 2 bolnika v skupini s ceftriaksonom (2 CAP) in 1 bolnika z IAI v skupini s tikarcilinom/klavulansko kislino s sekundarno bakteriemijo pri vstopu v študijo.

Plazemske koncentracije

Po eni 30-minutni intravenski infuziji 1-gramskega odmerka so bile povprečne plazemske

koncentracije ertapenema pri zdravih mladih odraslih (starih 25 do 45 let) naslednje:

155 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 ure po odmerku (ob koncu infuzije), 9 mikrogramov/ml 12 ur po odmerku in 1 mikrogram/ml 24 ur po odmerku.

Površina pod krivuljo plazemske koncentracije (AUC) se pri odraslih pri ertapenemu v območju

odmerkov 0,5 do 2 g povečuje skoraj sorazmerno z odmerkom.

Po večkratnih intravenskih odmerkih od 0,5 do 2 g dnevno pri odraslih ne pride do kopičenja

ertapenema.

Povprečne plazemske koncentracije ertapenema po eni 30-minutni intravenski infuziji odmerka 15 mg/kg (do največjega odmerka 1 g) pri bolnikih, starih od 3 do 23 mesecev, so znašale:

103,8 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 ure po odmerku (ob koncu infuzije), 13,5 mikrogramov/ml 6 ur po odmerku in 2,5 mikrograma/ml 12 ur po odmerku.

Povprečne plazemske koncentracije ertapenema po eni 30-minutni intravenski infuziji odmerka 15 mg/kg (do največjega odmerka 1 g) pri bolnikih, starih od 2 do 12 let, so znašale:

113,2 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 ure po odmerku (ob koncu infuzije), 12,8 mikrogramov/ml 6 ur po odmerku in 3,0 mikrograme/ml 12 ur po odmerku.

Povprečne plazemske koncentracije ertapenema po eni 30-minutni intravenski infuziji odmerka 20 mg/kg (do največjega odmerka 1 g) pri bolnikih, starih od 13 do 17 let, so znašale:

170,4 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 ure po odmerku (ob koncu infuzije), 7,0 mikrogramov/ml 12 ur po odmerku in 1,1 mikrograma/ml 24 ur po odmerku.

Povprečne plazemske koncentracije ertapenema po eni 30-minutni intravenski infuziji odmerka 1 g pri

treh prostovoljcih, starih od 13 do 17 let, so ^znašale: 155,9 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 ure po odmerku (ob koncu infuzije), 12 ur po odmerku pa 6,2 mikrogramov/ml.

Porazdelitev

Ertapenem se močno veže na človeške plazemske beljakovine. Pri zdravih mladih odraslih (starih od 25 do 45 let) se vezava ertapenema zmanjšuje z naraščajočo plazemsko koncentracijo, in sicer od približno 95 % vezave pri plazemski koncentraciji približno < 50 mikrogramov/ml do približno 92 % vezave pri plazemski koncentraciji približno 155 mikrogramov/ml (povprečna koncentracija ob koncu

intravenske infuzije 1-gramskega odmerka).

Volumen porazdelitve (Vd) ertap^{enema pri odraslih je približno 8} litrov (0,11 ^{litra/kg) ter približno}

0,2 litra/kg pri otrocih, starih 3 mesece do 12 let, pri otrocih, starih 13 do 17 let, pa približno

0,16 litra/kg.

Koncentracije ertapenema v tekočini kožnih mehurjev pri odraslih so bile tretji dan intravenskega odmerjanja 1 g enkrat dnevno ob vsakokratnem vzorčenju sorazmerne AUC v plazmi, in sicer so znašale 0,61-kratnik plazemske AUC.

V študijah in vitro je bil vpliv ertapenema na vezavo zdravil, ki se močno vežejo na plazemske beljakovine (varfarin, etinilestradiol in noretindron), majhen. Pri maksimalni plazemski koncentraciji ertapenema po 1-gramskem odmerku je bila sprememba vezave manjša od 12 %. In vivo je probenecid

(500 mg vsakih 6 ur) zmanjšal vezani delež ertapenema v plazmi ob koncu infuzije pri preiskovancih,

ki so dobili odmerek 1 g intravensko v enkratnem odmerku, in sicer s približno 91 % na približno

87 %. Pričakuje se, da so vplivi te spremembe prehodni. Klinično pomembna interakcija zaradi tega,

ker bi ertapenem izpodrinil drugo zdravilo, ali ker bi drugo zdravilo izpodrinilo ertapenem, ni verjetna.

Študije in vitro kažejo, da ertapenem ne zavira s P-glikoproteinom posredovanega transporta digoksina ali vinblastina in da ertapenem ni substrat za s P-glikoproteinom posredovani transport.

Biotransformacija

Pri zdravih mladih odraslih (starih 23 do 49 let) so po intravenski infuziji radioaktivno označenega 1-gramskega odmerka ertapenema večino radioaktivnosti odkrili v plazmi (94 %). Glavni presnovek ertapenema je derivat z odprtim obročem, ki nastane s hidrolizo betalaktamskega obroča z

dehidropeptidazo I.

In vitro študije človeških jetrnih mikrosomov kažejo, da ertapenem ne zavira presnove z nobeno od šestih glavnih izooblik CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4.

Izločanje

Po intravenskem 1 g odmerku radioaktivno označenega ertapenema zdravim mladim odraslim (starim 23 do 49 let), se ga približno 80 % izloči v urinu in 10 % v blatu. Od 80 %, izločenih v urinu, se izloči približno 38 % nespremenjenega ertapenema, približno 37 % pa presnovka z odprtim obročem.

Pri zdravih mladih odraslih (starih 18 do 49 let) in pri bolnikih, starih 13 do 17 let, je povprečni plazemski razpolovni čas po 1-gramskem odmerku približno 4 ure. Povprečni plazemski razpolovni čas pri otrocih, starih od 3 mesecev do 12 let, je približno 2,5 ure. Povprečne koncentracije ertapenema v urinu znašajo več kot 984 mikrogramov/ml v času 0 do 2 uri po odmerku in več kot

52 mikrogramov/ml v času 12 do 24 ur po odmerku. Posebne skupine bolnikov

Spol

Plazemske koncentracije ertapenema so pri moških in ženskah primerljive.

Starejši bolniki

Plazemske koncentracije po 1-gramskem in 2-gramskem intravenskem odmerku ertapenema so pri zdravih starejših osebah (≥ 65 let) nekoliko višje (približno 39 % pri 1 g in 22 % pri 2 g) kot pri mlajših odraslih (< 65 let). Če bolnik nima hude okvare ledvic, prilagoditev odmerjanja pri starejših ni

potrebna.

Pediatrična populacija

Plazemske koncentracije ertapenema po intravenskem odmerku 1 g enkrat dnevno pri otrocih, starih 13 do 17 let, in pri odraslih so primerljive.

Po odmerku 20 mg/kg (do največ 1 g) so bile vrednosti farmakokinetičnih parametrov pri bolnikih, starih 13 do 17 let, večinoma primerljive z vrednostmi pri mladih odraslih. Da bi ocenili farmakokinetične podatke, kakršne bi dobili, če bi vsi bolniki v tej skupini prejeli odmerek 1 g, so farmakokinetične podatke ob predpostavki linearnosti s preračunom prilagodili za odmerek 1 g.

Primerjava rezultatov kaže, da odmerek 1 g ertapenema enkrat dnevno pri bolnikih, starih 13 do 17 let, doseže farmakokinetični profil, podoben tistemu pri odraslih. Razmerje (od 13 do 17 let/odrasli) vrednosti AUC je znašalo 0,99, razmerje koncentracije ob koncu infuzije 1,20 ter razmerje

koncentracije na sredini odmernega intervala 0,84.

Plazemske koncentracije na sredini odmernega intervala po enem intravenskem odmerku ertapenema 15 mg/kg so pri bolnikih, starih od 3 mesece do 12 let, primerljive s plazemskimi koncentracijami na sredini odmernega intervala po odmerku 1 g enkrat dnevno pri odraslih (glej Plazemske

koncentracije). Plazemski očistek (ml/min/kg) ertapenema pri bolnikih, starih od 3 mesece do 12 let, je

približno dvakrat večji kot pri odraslih. Pri odmerku 15 mg/kg so bile vrednost AUC in plazemske koncentracije na sredini dozirnega intervala pri bolnikih, starih od 3 mesece do 12 let, primerljive z vrednostmi pri mladih zdravih odraslih, ki so prejemali ertapenem v intravenskem 1-gramskem odmerku.

Okvara jeter

Farmakokinetike ertapenema pri bolnikih z okvaro jeter niso preučili. Ker jetra nimajo pomembne vloge v presnovi ertapenema, ne pričakujemo, da bi okvara jeter vplivala na farmakokinetiko ertapenema. Zato prilagoditve odmerjanja pri bolnikih z okvaro jeter ne priporočamo.

Okvara ledvic

Po enkratnem 1-gramskem odmerku ertapenema sta vrednosti AUC celokupnega ertapenema (vezanega in nevezanega) ter nevezanega ertapenema pri odraslih bolnikih z blago okvaro ledvic

(Clcr 60 to 90 ml/min/1,73 m²) podobni kot pri zdravih posameznikih (starih 25 do 82 let). Vrednost AUC celokupnega ertapenema je pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (Clcr 31 do 59 ml/min/1,73 m²) v

primerjavi z zdravimi posamezniki povečana za 1,5-krat, vrednost AUC nevezanega ertapenema pa za

1,8-krat. Vrednost AUC celokupnega ertapenema je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (Clcr 5 do 30 ml/min/1,73 m²) v primerjavi z zdravimi posamezniki povečana za 2,6-krat, vrednost AUC

nevezanega ertapenema pa za 3,4-krat. Vrednost AUC celokupnega ertapenema je pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, med posameznimi dializami v primerjavi z zdravimi posamezniki povečana za 2,9-krat, vrednost AUC nevezanega ertapenema pa za 6,0-krat. Po enkratnem 1-gramskem

intravenskem odmerku tik pred hemodializo se približno 30 % odmerka pojavi v dializatu. Podatkov za pediatrične bolnike z okvaro ledvic ni.

Podatkov o varnosti in učinkovitosti ertapenema pri bolnikih z napredovalo okvaro ledvic in pri

bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, nimamo dovolj, da bi lahko izdelali priporočilo za odmerjanje.

Zato se ertapenema pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

natrijev hidrogenkarbonat (E500)

natrijev hidroksid (E524) za uravnavo pH na 7,5

Za pripravo ali uporabo ertapenema ne uporabljajte topil ali infuzijskih raztopin, ki vsebujejo glukozo.

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

2 leti

Po pripravi:

Razredčeno raztopino je treba uporabiti takoj. Če se raztopina ne uporabi takoj, je za čas do uporabe odgovoren uporabnik. Razredčena raztopina (približno 20 mg/ml ertapenema) je fizikalno in kemično

stabilna 6 ur pri sobni temperaturi (25 °C) ali 24 ur pri temperaturi med 2 in 8 °C (v hladilniku). Raztopino je treba porabiti v 4 urah po tem, ko jo vzamete iz hladilnika. Raztopine zdravila INVANZ ne zamrzujte.

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Za pogoje shranjevanja po pripravi zdravila glejte poglavje 6.3.

15 ml viala iz stekla tipa I s sivim zamaškom iz butilne gume in belim plastičnim pokrovčkom na barvnem aluminijastem obročku.

Na voljo je v škatlah z 1 ali 10 vialami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Navodila za uporabo:

Samo za enkratno uporabo.

Pripravljeni koncentrat je treba takoj po pripravi razredčiti z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %).

Priprava za intravensko uporabo:

Zdravilo INVANZ je treba pred infundiranjem pripraviti in nato razredčiti.

Odrasli in mladostniki (stari od 13 do 17 let) Priprava koncentrata

Vsebino 1 g viale zdravila INVANZ raztopite v 10 ml vode za injekcije ali raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %), da dobite koncentrat s koncentracijo približno 100 mg/ml. Dobro pretresite, da se vse raztopi. (Glejte poglavje 6.4.)

Redčenje

Za redčenje v 50 ml vrečki topila: za pripravo 1 g odmerka koncentrat takoj prenesite v 50 ml vrečko

raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %); ali

Za redčenje v 50 ml viali topila: za pripravo 1 g odmerka iz 50 ml viale z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) odvzemite 10 ml raztopine in jo zavrzite. Pripravljeni koncentrat iz 1 g viale zdravila INVANZ prenesite v 50 ml vialo z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %).

Infundiranje Infundirajte 30 minut.

Otroci (stari od 3 mesecev do 12 let) Priprava koncentrata

Vsebino 1 g viale zdravila INVANZ raztopite v 10 ml vode za injekcije ali raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %), da dobite koncentrat s koncentracijo približno 100 mg/ml. Dobro pretresite, da se vse raztopi. (Glejte poglavje 6.4.)

Redčenje

Za redčenje v infuzijski vrečki topila: v vrečko raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) prenesite

količino, ki ustreza 15 mg/kg telesne teže (ne sme preseči 1 g/dan); končna koncentracija naj bo

20 mg/ml ali manj; ali

Za redčenje v viali topila: v vialo raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) prenesite količino, ki

ustreza 15 mg/kg telesne teže (ne sme preseči 1 g/dan); končna koncentracija naj bo 20 mg/ml ali manj.

Infundiranje Infundirajte 30 minut.

Zdravilo INVANZ je kompatibilno z intravenskimi raztopinami, ki vsebujejo heparin v obliki natrijeve soli ali kalijev klorid.

Če ovojnina to omogoča, je treba pripravljeno raztopino pred infundiranjem vizualno pregledati, da ne vsebuje delcev in da ni spremenila barve. Normalna barva raztopine zdravila INVANZ je od

brezbarvne do bledo rumene. Razlika v barvi v tem območju ne vpliva na učinkovitost.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.