Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ezea 10 mg
Primarna hiperholesterolemija
Zdravilo Ezea je v kombinaciji z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze (statinom) indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s primarno (heterozigotno družinsko ali nedružinsko) hiperholesterolemijo, kadar zdravljenje s samim statinom ne zadostuje.
Samostojno zdravljenje z zdravilom Ezea je indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s primarno (heterozigotno družinsko ali nedružinsko) hiperholesterolemijo, kadar uporaba statina ni primerna ali bolnik statina ne prenaša.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
Zdravilo Ezea je v kombinaciji s statinom indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Bolniki lahko prejemajo tudi dodatno zdravljenje (npr. LDL aferezo).
Koristen učinek zdravila Ezea na obolevnost in umrljivost zaradi srčnožilnih bolezni še ni bil dokazan.
Bolnik mora imeti predpisano ustrezno dieto za zmanjševanje vrednosti lipidov v krvi in mora s to dieto nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Ezea.
Odmerjanje
Priporočen odmerek je ena Ezea 10 mg tableta na dan.
Ko dodamo zdravilo Ezea statinu, moramo uporabiti predpisan običajni začetni odmerek ustreznega statina ali pa nadaljevati z že določenim večjim odmerkom statina. Pri tem je potrebno upoštevati navodila za odmerjanje za ustrezni statin.
Sočasna uporaba z izmenjevalci žolčnih kislin
Zdravilo Ezea je potrebno vzeti najmanj 2 uri pred ali najmanj 4 ure po aplikaciji izmenjevalcev žolčnih kislin.
Uporaba pri starejših bolnikih
Pri starejših bolnikih odmerkov ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravljenje je treba začeti po priporočilu specialista.
Mladostniki ≥ 10 let (stopnja pubertete: fantje: stopnja Tanner II ali višja; dekleta: vsaj eno leto po menarhi): odmerkov ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Vendar pa so klinične izkušnje pri pediatričnih in mladoletnih bolnikih (starih 10 do 17 let) omejene.
Pri uporabi zdravila Ezea skupaj s simvastatinom je treba upoštevati navodila za odmerjanje simvastatina pri mladostnikih.
Otroci < 10 let: Uporabe zdravila Ezea pri otrocih, starih do 10 let, ne priporočamo, ker ni dovolj podatkov o varnosti in učinkovitosti (glejte poglavje 5.2).
Uporaba pri bolnikih z okvaro jeter
Pri bolnikih z blago jetrno insuficienco (lestvica po Child-Pugh-u 5 do 6) odmerkov ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno (lestvica po Child-Pugh-u 7 do 9) ali hudo (lestvica po Child-Pugh-u
> 9) motnjo delovanja jeter zdravljenja z zdravilom Ezea ne priporočamo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerkov ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Zdravilo se jemlje peroralno. Zdravilo Ezea se lahko jemlje ob katerem koli času dneva, s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 V primeru sočasne uporabe zdravila Ezea in statina vas prosimo, da preberete Povzetek glavnih značilnosti zdravila za to določeno zdravilo.
Med nosečnostjo in v času dojenja je sočasno zdravljenje z zdravilom Ezea in s statinom kontraindicirano.
Sočasna uporaba zdravila Ezea in statina je kontraindicirana pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenim trajnim povečanjem serumskih transaminaz.
V primeru sočasne uporabe zdravila Ezea in statina vas prosimo, da preberete Povzetek glavnih značilnosti zdravila za to določeno zdravilo.
Jetrni encimi
V preizkušanjih s kontrolno skupino pri bolnikih, ki so hkrati prejemali zdravilo Ezea in statin, so večkrat zapored opazili porast vrednosti transaminaz (≥ 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti [ZMN]). Pri uporabi zdravila Ezea skupaj s statinom je treba opraviti teste jetrne funkcije ob začetku zdravljenja in nato v skladu s priporočili za ustrezen statin (glejte poglavje 4.8).
Skeletne mišice
V obdobju trženja ezetimiba so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Večina bolnikov, pri katerih je prišlo do rabdomiolize, je jemala statin sočasno z ezetimibom. Vendar pa so o rabdomiolizi zelo redko poročali pri zdravljenju samo z ezetimibom in zelo redko v primerih, ko so ezetimib dodali drugim zdravilom z znanim večjim tveganjem za rabdomiolizo. Če glede na mišične simptome sumimo na miopatijo ali če jo dokažemo z ravnijo kreatin fosfokinaze (CPK) >10-krat ZMN, je treba takoj prekiniti zdravljenje z zdravilom Ezea, s katerim koli statinom ali s katerim koli teh drugih zdravil, ki jih je bolnik sočasno jemal. Vse bolnike, ki jim uvedemo zdravljenje z zdravilom Ezea, je treba seznaniti s tveganjem za miopatijo in jim dati navodilo, naj nemudoma sporočijo kakršnekoli nepojasnjene bolečine v mišicah, bolečnost ali šibkost mišic (glejte poglavje 4.8).
Jetrna insuficienca
Ker učinki povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno insuficienco niso znani, uporabe zdravila Ezea pri teh bolnikih ne priporočamo (glejte poglavje 5.2).
Pediatrični bolniki (stari 10 do 17 let)
Učinkovitost in varnost ezetimiba pri sočasni uporabi s simvastatinom pri bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starih 10 do 17 let, so ocenjevali v kontroliranem kliničnem preskušanju pri odraščajočih fantih (stopnja Tanner II ali višja) in dekletih vsaj eno leto po menarhi.
V tej manjši kontrolirani študiji pri odraščajočih fantih in dekletih večinoma ni bilo nobenega določljivega učinka na rast ali spolno dozorevanje in nobenega učinka na dolžino menstrualnega ciklusa pri dekletih. Vendar pa učinkov ezetimiba na rast in spolno dozorevanje v obdobju zdravljenja
> 33 tednov niso preučevali (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Varnosti in učinkovitosti ezetimiba pri uporabi skupaj s simvastatinom v odmerkih nad 40 mg na dan pri pediatričnih bolnikih, starih 10 do 17 let, niso preučevali.
Ezetimiba pri bolnikih, mlajših od 10 let, in deklicah pred menarho niso preučevali (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom v starosti do 17. leta, dolgotrajne učinkovitosti za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi niso preučevali.
Fibrati
Varnost in učinkovitost sočasne uporabe ezetimiba in fibratov nista bili dokazani.
Če se pri bolnikih, ki prejemajo ezetimib in fenofibrat, pojavi sum na žolčne kamne, so indicirane preiskave žolčnika, zdravljenje pa je treba prekiniti (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Ciklosporin
V primeru zdravljenja s ciklosporinom je potrebna previdnost ob uvedbi ezetimiba. Pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo Ezea in ciklosporin, je treba nadzorovati koncentracije ciklosporina (glejte poglavje 4.5).
Antikoagulanti
Če zdravilo Ezea dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati vrednost INR (International Normalised Ratio – mednarodno umerjeno razmerje) (glejte poglavje 4.5).
Pomožna snov
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
V predkliničnih študijah se je pokazalo, da ezetimib ne inducira encimov citokroma P450 za presnovo zdravil. Med ezetimibom in zdravili, ki jih presnavljajo citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 in 3A4 ali N-acetiltransferaza, niso ugotovili nobenih klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
V kliničnih študijah interakcij pri sočasni uporabi dapsona, dekstrometorfana, digoksina, peroralnih kontraceptivov (etinilestradiola in levonorgestrela), glipizida, tolbutamida ali midazolama ezetimib ni imel nobenega učinka na njihovo farmakokinetiko. Cimetidin pri sočasni uporabi z ezetimibom ni vplival na biološko uporabnost ezetimiba.
Antacidi: Sočasna uporaba z antacidi je zmanjšala hitrost absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivala na biološko uporabnost ezetimiba. Zmanjšana hitrost absorpcije ne velja za klinično pomembno.
Holestiramin: Sočasna uporaba s holestiraminom je zmanjšala povprečno vrednost površine pod krivuljo (AUC) celokupnega ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukoronid) za približno 55 %. Zaradi te interakcije je dodatno znižanje holesterola v lipoproteinih z nizko gostoto (LDL-holesterol), do katerega naj bi prišlo ob dodajanju ezetimiba holestiraminu, lahko manjše (glejte poglavje 4.2).
Fibrati: Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo fenofibrat in ezetimib, se morajo zdravniki zavedati možnega tveganja za žolčne kamne in bolezni žolčnika (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Če se pri bolnikih, ki prejemajo ezetimib in fenofibrat, pojavi sum na žolčne kamne, so indicirane preiskave žolčnika, zdravljenje pa je treba prekiniti (glejte poglavje 4.8).
Pri sočasni uporabi s fenofibratom ali gemfibrozilom so se koncentracije celokupnega ezetimiba zmerno povečale (približno 1,5-krat oz. 1,7-krat).
Uporabe ezetimiba skupaj z drugimi fibrati niso preučevali.
Fibrati lahko povečajo izločanje holesterola v žolč, kar lahko povzroči nastanek žolčnih kamnov. V študijah na živalih je ezetimib včasih povečal koncentracijo holesterola v žolču iz žolčnika, vendar ne pri vseh živalskih vrstah (glejte poglavje 5.3). Pri zdravljenju z ezetimibom tveganja za nastanek kamnov ne moremo izključiti.
Statini: Pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ali rosuvastatina niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Ciklosporin: V študiji pri osmih bolnikih po transplantaciji ledvice, s kreatininskim očistkom
> 50 ml/min, ki so ves čas prejemali enak odmerek ciklosporina, se je povprečna AUC za celokupni ezetimib po enkratnem 10 mg odmerku ezetimiba povečala za 3,4-krat (razpon od 2,3- do 7,9-krat) v primerjavi s kontrolno zdravo populacijo, ki je prejemala samo ezetimib, iz druge študije (n=17). V drugi študiji je bila pri bolniku po transplantaciji ledvice, s hudo okvaro ledvične funkcije, ki je jemal ciklosporin in številna druga zdravila, izpostavljenost celokupnemu ezetimibu 12-krat večja kot pri pripadajočih kontrolnih skupinah, v katerih so bolniki prejemali ezetimib sam. V navzkrižni študiji z dvema obdobjema, v kateri je sodelovalo dvanajst zdravih oseb, je zdravljenje z ezetimibom 20 mg dnevno 8 dni in z enim odmerkom 100 mg ciklosporina 7. dan zdravljenja povzročilo povprečno 15 % povečanje AUC ciklosporina (razpon od 10 % zmanjšanja do 51 % povečanja) v primerjavi z enim samim 100 mg odmerkom ciklosporina. Kontrolirane študije o vplivu sočasno jemanega ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presajeno ledvico niso opravili. Pri uvedbi ezetimiba k zdravljenju s ciklosporinom je potrebna previdnost. Pri bolnikih, ki prejemajo ezetimib in ciklosporin, je treba spremljati koncentracije ciklosporina (glejte poglavje 4.4).
Antikoagulanti: Sočasno jemanje ezetimiba (10 mg enkrat na dan) ni imelo pomembnega vpliva na biološko uporabnost varfarina in na protrombinski čas v študiji pri dvanajstih zdravih odraslih moških.
S tržišča pa so poročali o povečanih vrednostih INR (International Normalised Ratio - mednarodno umerjeno razmerje) pri bolnikih, pri katerih so ezetimib dodali varfarinu ali fluindionu. Če ezetimib dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati vrednost INR (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba zdravila Ezea in statina je med nosečnostjo in dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Prosimo, da preberete Povzetek glavnih značilnosti zdravila za ustrezni statin.
Nosečnost:
Nosečnici lahko predpišemo zdravilo Ezea samo, če je to nedvomno potrebno. Kliničnih podatkov o uporabi ezetimiba med nosečnostjo ni na voljo. Študije na živalih, kjer so preizkušali samostojno uporabo ezetimiba, niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj ploda, porod ali razvoj po porodu (glejte poglavje 5.3).
Dojenje:
Med dojenjem se zdravila Ezea ne sme uporabljati. Študije na podganah so pokazale, da ezetimib prehaja v mleko. Ni znano, ali ezetimib prehaja tudi v materino mleko pri človeku.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju s stroji treba upoštevati, da so pri jemanju zdravila Ezea poročali o omotici.
Klinične študije
V kliničnih študijah, ki so trajale do 112 tednov, je 2.396 bolnikov dnevno prejemalo 10 mg ezetimiba samega, 11.308 bolnikov ga je prejemalo skupaj s statinom, 185 bolnikov pa skupaj s fenofibratom.
Neželeni učinki so bili običajno blagi in prehodni. Skupna pojavnost neželenih učinkov je bila podobna za ezetimib in placebo. Podobno je bila primerljiva pogostost prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov v skupini z ezetimibom in v skupini s placebom.
Ezetimib samostojno ali v kombinaciji s statinom:
Naslednje neželene učinke so pogosteje kot pri placebu (N=1159) opazili pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom (N=2396), ter pogosteje kot pri statinu samem (N=9361) pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib in statin (N=11308):
Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do
<1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000) in zelo redki <1/10.000).
| Ezetimib – samostojno zdravljenje | ||
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | občasni |
| Žilne bolezni | vročinski oblivi, hipertenzija | občasni |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | kašelj | občasni |
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu, diareja, flatulenca | pogosti |
| dispepsija, gastroezofagalna reflusknabolezen, navzea | občasni | |
| Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | artralgija, mišični krči, boleč vrat | občasni |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | utrujenost | pogosti |
| bolečina v prsnem košu, bolečine | občasni | |
| Preiskave | zvišane vrednosti ALT in/ali AST, zvišana vrednost CPK v krvi, zvišanavrednost gama-glutamiltransferaze, nenormalne vrednosti jetrnih testov | občasni |
| Dodatni neželeni učinki pri sočasni uporabi ezetimiba in statina | ||
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Bolezni živčevja | glavobol | pogosti |
| parestezija | občasni | |
| Bolezni prebavil | suha usta, gastritis | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | srbež, izpuščaj, urtikarija | občasni |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mialgija | pogosti |
| bolečine v hrbtu, šibkost mišic, bolečinev udih | občasni | |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | astenija, periferni edemi | občasni |
| Preiskave | zvišane vrednosti ALT in/ali AST | pogosti |
Ezetimib v kombinaciji s fenofibratom:
Bolezni prebavil: bolečine v trebuhu (pogosti).
V multicentrični, dvojno slepi, s placebom primerjani klinični študiji pri bolnikih z mešano hiperlipidemijo se je 625 bolnikov zdravilo v obdobju do 12 tednov ter 576 bolnikov v obdobju do
1 leta. V tej študiji se je 172 bolnikov z ezetimibom in fenofibratom zdravilo 12 tednov, 230 bolnikov pa se je z ezetimibom in fenofibratom zdravilo 1 leto (vključno s 109 bolniki, ki so prvih 12 tednov prejemali samo ezetimib). Ta študija ni bila zasnovana za primerjavo skupin bolnikov glede nepogostih neželenih učinkov. Odstotka pojavnosti (95-odstotni interval zaupanja) za klinično pomembna povišanja (> 3 x ZMN, zaporedoma) serumskih transaminaz sta bila 4,5 % (1.9, 8.8) za zdravljenje samo s fenofibratom in 2,7 % (1.2, 5.4) za ezetimib v kombinaciji s fenofibratom, prilagojena glede na izpostavljenost zdravilu. Odgovarjajoča odstotka pojavnosti za holecistektomijo sta bila 0,6 % (0.0, 3.1) za zdravljenje samo s fenofibratom in 1,7 % (0.6, 4.0) za ezetimib v kombinaciji s fenofibratom (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Pediatrična populacija (stari 10 do 17 let)
V študiji, ki je vključevala mladostnike (stare 10 do 17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n = 248) so zvišanja vrednosti ALT in/ali AST (> 3 x ZMN, zaporedoma) opazili pri 3 % bolnikov (4 bolnikih), ki so prejemali ezetimib/simvastatin, in 2 % bolnikov (2 bolnikih), ki so se zdravili samo s simvastatinom; zvišane vrednosti CPK (> 10 x ZMN) so bile pri 2 % (2 bolnikih) oz. 0 %. Poročali niso o nobenem primeru miopatije.
Preskušanje ni bilo primerno za primerjavo redkih neželenih učinkov.
Laboratorijske vrednosti
V študijah s kontrolno skupino, v katerih so preiskovanci prejemali samo eno zdravilo, je bila pojavnost klinično pomembnih povišanj vrednosti serumskih transaminaz (ALT in/ali AST ≥ 3 x ZMN, zaporedoma) podobna pri ezetimibu (0,5 %) in placebu (0,3 %). V preizkušanjih sočasne uporabe zdravil je pojavnost znašala 1,3 % pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib v kombinaciji s statinom, in 0,4 % pri bolnikih, ki so prejemali samo statin. Tovrstna povišanja so bila v splošnem asimptomatska, niso bila povezana s holestazo, vrednosti pa so se po prenehanju zdravljenja ali ob trajnem zdravljenju vrnile na izhodiščno raven (glejte poglavje 4.4).
V kliničnih preizkušanjih so o vrednosti CPK >10 x ZMN poročali pri 4 od 1.674 (0,2 %) bolnikov, ki so jemali samo ezetimib, v primerjavi z 1 od 786 (0,1 %) bolnikov, ki so jemali placebo, ter pri 7
1 od 917 (0,1 %) bolnikov, ki so sočasno jemali ezetimib in statin, v primerjavi s 4 od 929 (0,4 %) bolnikov, ki so jemali samo statin. Z ezetimibom ni bilo povezanih več primerov miopatije ali rabdomiolize kot v ustreznih kontrolnih krakih (placebo ali samo statin). (Glejte poglavje 4.4.)
Izkušnje iz obdobja trženja zdravila
V obdobju trženja so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih. Ker ti neželeni učinki izhajajo iz spontanih poročil, njihova resnična pogostnost ni znana in je ni mogoče oceniti.
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost, vključno z izpuščajem, urtikarijo,anafilaksijo in angioedemom |
| Psihiatrične motnje | depresija |
| Bolezni živčevja | omotica, parestezija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | dispnea |
| Bolezni prebavil | pankreatitis, zaprtje |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hepatitis, holelitiaza, holecistitis |
| Bolezni kože in podkožja | multiformni eritem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnegatkiva | mialgija; miopatija/rabdomioliza (glejte poglavje4.4) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija |
V kliničnih študijah je 15 zdravih oseb, ki so do 14 dni zapored prejemali 50 mg ezetimiba na dan, in 18 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, ki so do 56 dni zapored prejemali 40 mg ezetimiba na dan, zdravljenje na splošno dobro prenašalo. Pri živalih po enkratnih peroralnih odmerkih 5.000 mg/kg ezetimiba pri podganah in miših ter 3.000 mg/kg ezetimiba pri psih niso opazili nobenih toksičnih učinkov.
Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja z ezetimibom. Večina jih ni bila povezana z neželenimi učinki. Neželeni učinki, o katerih so poročali, niso bili resni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba začeti s simptomatskim in podpornim zdravljenjem.
Farmakološke lastnosti - Ezea 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, Druga zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov
oznaka ATC: C10A X09
Ezetimib sodi v novi razred zdravil za zmanjšanje ravni serumskih lipidov, ki selektivno zavirajo absorpcijo holesterola in sorodnih rastlinskih sterolov v črevesju. Ezetimib je za peroralno uporabo in ima mehanizem delovanja, ki se razlikuje od drugih razredov zdravil za zmanjšanje ravni holesterola (npr. statini, izmenjevalci žolčnih kislin [smole], derivati fibrične kisline in rastlinski stanoli). Ciljna molekula ezetimiba je sterolni prenašalec Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ki je odgovoren za privzem holesterola in fitosterolov v črevesju.
Ezetimib se razporedi v epitelnih celicah resic tankega črevesa in zavira absorpcijo holesterola, kar prispeva k zmanjšanju prenosa črevesnega holesterola v jetra; statini zmanjšajo sintezo holesterola v jetrih in ta dva različna mehanizma skupaj prispevata h komplementarnemu zmanjšanju holesterola. V
2-tedenski klinični študiji pri 18 bolnikih s hiperholesterolemijo so ugotovili, da je ezetimib v primerjavi s placebom zmanjšalo absorpcijo holesterola v črevesju za 54 %.
Opravili so vrsto predkliničnih študij, s katerimi so želeli določiti selektivnost ezetimiba pri zaviranju absorpcije holesterola. Ezetimib je zaviral absorpcijo [14C]-holesterola, ne da bi pri tem vplival na absorpcijo trigliceridov, maščobnih kislin, žolčnih kislin, progesterona, etinilestradiola ali v maščobi topnih vitaminov A in D.
Epidemiološke študije so dokazale, da sta obolevnost in umrljivost zaradi srčnožilnih bolezni premo sorazmerni z vrednostmi celokupnega holesterola in LDL-holesterola ter obratno sorazmerni z vrednostmi HDL-holesterola. Koristen učinek ezetimiba na obolevnost in umrljivost zaradi srčnožilnih bolezni še ni bil dokazan.
KLINIČNA PRESKUŠANJA
V nadzorovanih kliničnih študijah je ezetimib samostojno ali sočasno s statinom pomembno znižal vrednost celokupnega holesterola, holesterola v lipoproteinih z nizko gostoto (LDL-holesterol), apolipoproteina B (Apo B) in trigliceridov (TG) ter zvišal vrednost holesterola v lipoproteinih z visoko gostoto (HDL-holesterol) pri bolnikih s hiperholesterolemijo.
Primarna hiperholesterolemija
V 8-tedenski dvojno-slepi s placebom primerjani študiji, v kateri je sodelovalo 769 bolnikov s hiperholesterolemijo, ki so se že zdravili s statinom samim in pri katerih niso bile dosežene ciljne vrednosti LDL-holesterola po NCEP (National Cholesterol Education Program – Državnem programu za izobraževanje o holesterolu) 2,6 do 4,1 mmol/l (100 do 160 mg/dl) glede na izhodiščne lastnosti), so preiskovance randomizirali v dve skupini, ki sta poleg že potekajočega zdravljenja s statinom prejemali bodisi ezetimib 10 mg ali placebo.
Izmed bolnikov, ki so prejemali statine in pri katerih ob začetku študije niso bile dosežene ciljne vrednosti LDL-holesterola (~ 82 %), so bile ob zaključku študije te vrednosti dosežene pri statistično pomembno večih bolnikih iz skupine z ezetimibom (72 %) v primerjavi z bolniki iz skupine s placebom (19 %). Ustrezni znižanji vrednosti LDL-holesterola sta se pomembno razlikovali (ezetimib 25 % in placebo 4 %). Poleg tega je ezetimib kot dodatek k že potekajočemu zdravljenju s statini pomembno znižalo vrednosti celokupnega holesterola, Apo B in TG ter povečal HDL-holesterol v primerjavi s placebom. Ezetimib kot dodatek k že potekajočemu zdravljenju s statinom je mediano vrednost C-reaktivnega proteina zmanjšalo za 10 %, placebo pa za 0 % glede na izhodiščno vrednost.
V dveh dvojno-slepih randomiziranih, s placebom primerjanih 12-tedenskih študijah, v katerih je sodelovalo 1.719 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, je ezetimib v odmerku 10 mg v primerjavi s placebom pomembno znižalo celokupni holesterol (13 %), LDL-holesterol (19 %), Apo B (14 %) in trigliceride (8 %) ter zvišalo HDL-holesterol (3 %). Poleg tega ezetimib ni vplival na plazemske koncentracije v maščobi topnih vitaminov A, D in E, ni imel vpliva na protrombinski čas in kot drugi pripravki za zniževanje lipidov ni zaviralo tvorbe steroidnih hormonov v skorji nadledvične žleze.
V multicentrični, dvojno-slepi, kontrolirani klinični študiji (ENHANCE) so 720 bolnikov s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo randomizirali tako, da so 2 leti prejemali 10 mg ezetimiba v kombinaciji z 80 mg simvastatina (n=357) ali 80 mg simvastatina (n=363). Primarni cilj študije je bil ugotoviti učinek kombinacije ezetimib/simvastatin na debelino intime-medije (DIM) karotidne arterije v primerjavi s samim simvastatinom. Vpliv tega surogatnega markerja na obolevnost in umrljivost zaradi srčnožilnih bolezni še vedno ni dokazan.
Primarni končni opazovani dogodek, sprememba povprečne DIM vseh šestih segmentov karodite (merjeno z uporabo B-mode ultrazvoka), se ni pomembno razlikovala (p=0,29) med obema zdravljenima skupinama. V obdobju 2 let, kolikor je študija trajala, se je pri uporabi 10 mg ezetimiba v kombinaciji z 80 mg simvastatina debelina intime-medije povečala za 0,0111 mm, pri uporabi 80 mg simvastatina samega pa za 0,0058 (izhodiščna DIM karotide 0,68 mm oz. 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg je v kombinaciji s simvastatinom 80 mg pomembno bolj zmanjšal LDL-holesterol, celokupni holesterol, Apo B in TG kot simvastatin 80 mg. Povišanje HDL-holesterola v odstotkih je bilo v obeh zdravljenih skupinah podobno. Neželeni učinki, o katerih so poročali za ezetimib 10 mg v kombinaciji z 80 mg simvastatina, so se ujemali z njegovim varnostnim profilom.
Klinične študije pri pediatrični populaciji (starih 10 do 17 let)
V multicentrični, dvojno slepi, kontrolirani študiji so 142 fantov (stopnja Tanner II ali višja) in 106 deklet po menarhi, starih 10 do 17 let (v povprečju 14,2 let), s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo z začetnimi vrednostmi LDL-holesterola med 4,1 in 10,4 mmol/l randomizirali tako, da so najprej 6 tednov prejemali ezetimib 10 mg skupaj s simvastatinom (10, 20 ali 40 mg) ali samo simvastatin (10, 20 ali 40 mg), naslednjih 27 tednov ezetimib in 40 mg simvastatina ali samo 40 mg simvastatina, potem pa so 20 tednov v odprtem delu študije prejemali sočasno ezetimib in simvastatin (10 mg, 20 mg ali 40 mg).
Po 6 tednih so se pri sočasni uporabi ezetimiba in simvastatina (v vseh odmerkih) v primerjavi z uporabo simvastatina samega (v vseh odmerkih) pomembno znižale vrednosti celokupnega holesterola (38 % proti 26 %), LDL-holesterola (49 % proti 34 %), Apo B (39 % proti 27 %) in ne-HDL-holesterola (47 % proti 33 %). Za TG in HDL-holesterol so bili rezultati v obeh zdravljenih skupinah podobni (-17 % proti -12 % oz. +7 % proti +6 %). Po 33 tednih so bili rezultati skladni s tistimi po
6 tednih. Idealne ciljne vrednosti po NCEP-u (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) za LDL-holesterol je doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali ezetimib in 40 mg simvastatina (62 %), kot bolnikov, ki so prejemali samo 40 mg simvastatina (25 %). Po 53 tednih na koncu odprtega podaljška študije so se učinki na lipidne parametre ohranili.
Varnosti in učinkovitosti ezetimiba skupaj s simvastatinom v odmerkih nad 40 mg na dan pri pediatričnih bolnikih, starih 10 do 17 let, niso preučevali. Pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom v starosti do 17. leta, dolgotrajne učinkovitosti za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi niso preučevali.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
V 12-tedensko dvojno-slepo randomizirano študijo so vključili 50 bolnikov s klinično in/ali genotipsko diagnozo homozigotne družinske hiperholesterolemije, ki so prejemali atorvastatin ali simvastatin (40 mg), s sočasno aferezo LDL ali brez afereze. Ezetimib je pri sočasni uporabi z atorvastatinom (40 ali 80 mg) ali simvastatinom (40 ali 80 mg) pomembno znižal LDL-holesterol za 15 % v primerjavi s povečanim samostojnim odmerkom simvastatina ali atorvastatina s 40 na 80 mg.
Aortna stenoza
Študija SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis – Simvastatin in ezetimib za zdravljenje aortne stenoze) je bila multi-centrična, dvojno-slepa, s placebom primerjana študija, ki je trajala (mediana vrednost) 4,4 leta, in je vključevala 1.873 bolnikov z asimptomatsko aortno stenozo (AS), ugotovljeno z dopplerskim merjenjem največje hitrosti pretoka skozi aorto v območju 2,5 do 4,0 m/s. V študijo so vključili samo bolnike, za katere so ocenili, da pri njih zdravljenje s statini za zmanjšanje tveganja za aterosklerozne srčnožilne bolezni ni potrebno. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 tako, da so prejemali placebo ali sočasno ezetimib 10 mg in simvastatin 40 mg dnevno.
Primarni končni opazovani dogodek je bil sestavljen iz večjih srčnožilnih dogodkov: smrti zaradi srčnožilnih bolezni, kirurške zamenjave aortne zaklopke, kongestivnega srčnega popuščanja kot posledice napredovanja aortne stenoze, miokardnega infarkta brez smrtnega izida, kirurške premostitve koronarne arterije, perkutane koronarne intervencije, hospitalizacije zaradi nestabilne angine pektoris in nehemoragične kapi. Ključne sekundarne končne opazovane dogodke so sestavljale različne skupine komponent primarnega končnega opazovanega dogodka.
V primerjavi s placebom kombinacija ezetimib 10 mg / simvastatin 40 mg ni pomembno zmanjšala tveganja za večje srčnožilne dogodke. Primarni izid se je pojavil pri 333 bolnikih (35,3 %) v skupini ki je prejemala ezetimib/simvastatin, in pri 355 bolnikih (38,2 %), ki so prejemali placebo (razmerje ogroženosti v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, 0,96; 95-odstotni IZ 0,83 do 1,12; p=0,59). Zamenjavo aortne zaklopke so izvedli pri 267 bolnikih (28,3 %) iz skupine, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, in pri 278 bolnikih (29,9 %), ki so prejemali placebo (razmerje ogroženosti 1,00; 95-odstotni IZ 0,84 do 1,18; p=0,97). V skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin je imelo ishemične srčnožilne dogodke manj bolnikov (n=148) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n=187) (razmerje ogroženosti 0,78; 95-odstotni IZ 0,63 do 0,97; p=0,02), večinoma zaradi manjšega števila bolnikov, ki so prestali kirurško premostitev koronarne arterije.
Rak se je pogosteje pojavil v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin (105 proti 70, p=0,01). Klinični pomen tega opažanja je negotov. V meta analizi, ki je vključevala vmesne rezultate iz dveh velikih dolgoročnih še potekajočih študij s kombinacijo ezetimib/simvastatin (n=10.319 zdravljenih z zdravili, 10.298 v kontrolni skupini; bolnik-let = 18.246 zdravljenih z zdravili, 18.225 v kontrolni skupini), delež raka ni bil povečan (313 zdravljenih z zdravili, 326 iz kontrolne skupine; razmerje tveganja 0,96; 95-odstotni IZ 0,82 do 1,12; p=0,61).
Absorpcija:
Po zaužitju se ezetimib hitro absorbira in večinoma konjugira v farmakološko aktivni fenolni glukoronid (ezetimib-glukoronid). Ezetimib-glukoronid doseže povprečno maksimalno plazemsko koncentracijo (Cmax) v 1 do 2 urah, ezetimib pa v 4 do 12 urah. Absolutne biološke uporabnosti ni mogoče določiti, saj je spojina praktično netopna v vodnih raztopinah, ki bi bile primerne za injiciranje.
Sočasno zaužitje hrane (mastnih ali nemastnih obrokov) ni vplivalo na peroralno biološko uporabnost ezetimiba, prejetega v obliki 10 mg tablet ezetimiba. Ezetimib se lahko zaužije skupaj s hrano ali brez nje.
Porazdelitev:
99,7 % ezetimiba in 88 do 92 % ezetimib-glukoronida je vezano na humane plazemske proteine.
Biotransformacija:
Ezetimib se presnavlja predvsem v tankem črevesu in jetrih z glukoronidno konjugacijo (reakcija II. reda) in se nato izloča z žolčem. Pri vseh preučevanih vrstah so opazili tudi minimalno oksidativno presnovo (reakcija I. reda). Glavna presnovka učinkovine sta ezetimib, ki predstavlja približno 10 do 20 % celotne učinkovine v plazmi, in ezetimib-glukoronid, ki predstavlja približno 80 do 90 % učinkovine v plazmi. Ezetimib in ezetimib-glukoronid se počasi odstranjujeta iz plazme; dokazali so, da ima pri njuni presnovi pomembno vlogo enterohepatično kroženje. Razpolovni čas ezetimiba in ezetimib-glukoronida je približno 22 ur.
Izločanje:
Po zaužitju 14C-ezetimiba (20 mg) je pri ljudeh vrednost celokupnega ezetimiba znašala približno
93 % celotne radioaktivnosti v plazmi. V naslednjih 10 dneh so nato v blatu izmerili približno 78 %, v urinu pa 11 % zaužite radioaktivnosti. Po 48 urah se je raven radioaktivnosti v plazmi znižala pod mejo določljivosti.
Posebne populacije:
Pediatrična populacija
Absorpcija in presnova ezetimiba sta pri otrocih in mladostnikih (10 do 18 let) podobni kot pri odraslih. Pri preučevanju vrednosti celokupnega ezetimiba niso ugotovili farmakokinetičnih razlik med mladostniki in odraslimi osebami. Farmakokinetičnih podatkov za pediatrično populacijo < 10 let
ni na voljo. Klinične izkušnje pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih zajemajo bolnike s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo in heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo.
Geriatrični bolniki
Plazemske koncentracije celokupnega ezetimiba so pri starostnikih (≥ 65 let) približno 2-krat višje kot pri mlajših bolnikih (18 do 45 let). Znižanje LDL-holesterola in varnost pri zdravljenju z ezetimibom sta med starostniki in mlajšimi bolniki primerljivi. Pri starostnikih zato odmerkov ni treba prilagajati.
Jetrna insuficienca
Po enkratnem 10-mg odmerku ezetimiba se je pri bolnikih z blago jetrno insuficienco (lestvica po Child-Pugh-u 5 ali 6) povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib povečala za približno 1,7-krat v primerjavi z zdravimi osebami. V 14-dnevni študiji z večkratnimi odmerki (10 mg na dan) pri bolnikih z zmerno jetrno insuficienco (lestvica po Child-Pugh-u 7 do 9) je bila povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib 1. in 14. dan približno 4-krat večja kot pri zdravih osebah. Pri bolnikih z blago jetrno insuficienco odmerkov ni potrebno prilagajati. Učinki povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno insuficienco (lestvica po Child-Pugh-u > 9) niso znani, zato uporabe ezetimiba pri teh bolnikih ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).
Ledvična insuficienca
Po enkratnem 10-mg odmerku ezetimiba se je pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic (n=8; povprečni očistek kreatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m2) povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib povečala za približno 1,5-krat v primerjavi z zdravimi preiskovanci (n=9). Ta rezultat ne velja za klinično pomembnega. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerkov ni treba prilagajati.
Določen bolnik v tej študiji (po presaditvi ledvice in zdravljen s številnimi zdravili, vključno s ciklosporinom) je bil 12-krat bolj izpostavljen celokupnemu ezetimibu.
Spol
Plazemske koncentracije celokupnega ezetimiba so pri ženskah rahlo višje (približno za 20 %) kot pri moških. Znižanje LDL-holesterola in varnost pri zdravljenju z ezetimibom sta med ženskami in moškimi primerljiva. Odmerkov zato na podlagi spola ni potrebno prilagajati.
Farmacevtski podatki - Ezea 10 mg
laktoza monohidrat natrijev lavrilsulfat povidon K - 30
premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat
Shranjujte pri temperaturi do 30°C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.