Wegovy 7,2 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, analogi glukagonu podobnega

peptida-1 (GLP-1), oznaka ATC: A10BJ06.

Mehanizem delovanja

Semaglutid je analog GLP-1 s 94-% sekvenčno homologijo s človeškim GLP-1. Semaglutid deluje kot agonist receptorja GLP-1 ter se selektivno veže in aktivira receptor GLP-1, ki je tarča naravnega

GLP-1.

GLP-1 je fiziološki regulator apetita in vnosa kalorij, receptor GLP-1 pa je prisoten na več področjih v možganih, vključenih v regulacijo apetita.

Študije na živalih so pokazale, da semaglutid deluje v možganih prek receptorja GLP-1. Semaglutid ima neposredne učinke na področja v možganih, ki sodelujejo pri homeostatičnem urejanju vnosa hrane v hipotalamusu in možganskem deblu. Semaglutid lahko vpliva na hedonski sistem nagrajevanja z neposrednimi in posrednimi učinki na možgane, vključno s septumom, talamusom in amigdalo.

Klinične študije so pokazale, da semaglutid zmanjšuje vnos energije, povečuje občutek sitosti, polnosti in nadzora nad uživanjem hrane, zmanjšuje občutek lakote ter pogostost in intenzivnost hrepenenja po hrani. Poleg tega semaglutid zmanjša nagnjenost k uživanju zelo mastne hrane.

Semaglutid usklajuje homeostatične in hedonične vplive z izvršilno funkcijo, ki je uravnavanje vnosa

kalorij, apetita, nagrajevanja in izbire hrane.

Klinične študije so pokazale tudi, da semaglutid zmanjšuje vrednost glukoze v krvi v odvisnosti od koncentracije glukoze, tako da spodbuja izločanje insulina in zmanjša izločanje glukagona, kadar je koncentracija glukoze v krvi velika. Mehanizem zniževanja glukoze v krvi vključuje tudi manjšo zakasnitev praznjenja želodca v zgodnji postprandialni fazi. Med hipoglikemijo semaglutid zmanjša izločanje insulina, ne zmanjša pa izločanja glukagona.

Receptorji GLP-1 so izraženi tudi v srcu, ožilju, imunskem sistemu in ledvicah. Semaglutid je v kliničnih študijah ugodno vplival na lipide v plazmi, znižal je sistolični krvni tlak in zmanjšal vnetje. Študije na živalih so pokazale tudi, da semaglutid zmanjšuje razvoj ateroskleroze in deluje protivnetno na srčno-žilni sistem.

Mehanizem delovanja semaglutida na zmanjšano srčno-žilno tveganje je verjetno večfaktorski. Delno izvira iz učinkov zniževanja telesne mase in delno iz učinkov na že znane srčno-žilne dejavnike tveganja (znižanje krvnega tlaka, izboljšanje lipidnega profila in presnove glukoze ter protivnetni učinki, ki jih izkazuje preko znižanja C-reaktivnega proteina z veliko občutljivostjo (hsCRP – high-sensitivity C-reactive protein)). Natančen mehanizem zmanjšanja srčno-žilnega tveganja ni poznan.

Farmakodinamični učinki

Apetit, energijski vnos in izbira hrane

Semaglutid zmanjša apetit tako, da poveča občutek polnosti in sitosti, obenem pa zmanjša lakoto in prospektivni vnos hrane. V preskušanju faze 1 je bil pri uporabi semaglutida po 20 tednih odmerjanja vnos energije med poljubnim obrokom v primerjavi s placebom za 35 % manjši. To je bilo podprto z izboljšanim nadzorom prehranjevanja, manjšim hrepenenjem po hrani in relativno manjšo naklonjenostjo hrani z visoko vsebnostjo maščob. Hrepenenje po hrani so v preskušanju STEP 5 dodatno ocenili z vprašalnikom CoEQ (Control of Eating Questionnaire). V 104. tednu je bila ocenjena razlika med terapevtskima skupinama značilno v korist semaglutidu tako kar zadeva obvladovanje napadov lakote kot hrepenenja po slani hrani, glede hrepenenja po sladki hrani pa ni bilo zaznanega jasnega učinka.

Lipidi na tešče in po obrokih

Semaglutid v odmerku 1 mg je v primerjavi s placebom znižal koncentracijo trigliceridov na tešče za 12 % in koncentracijo lipoproteinov zelo majhne gostote (VLDL - Very Low Density Lipoproteins) na tešče za 21 %. Postprandialni odziv trigliceridov in VLDL na obrok z visoko vsebnostjo maščob se je zmanjšal za > 40 %.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost semaglutida za obvladovanje telesne mase v kombinaciji z zmanjšanim vnosom kalorij in povečano telesno aktivnostjo sta bili ocenjeni v štirih 68-tedenskih dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih faze 3a (STEP 1–4). V preskušanja je bilo

vključenih 4684 odraslih bolnikov (2652 jih je bilo randomiziranih v zdravljenje s semaglutidom). Poleg tega so dvoletno učinkovitost in varnost semaglutida v primerjavi s placebom ocenili v dvojno slepem, randomiziranem in s placebom nadzorovanem preskušanju faze 3b (STEP 5), ki je zajelo 304 bolnike (152 jih je bilo zdravljenih s semaglutidom).

Učinkovitost in varnost semaglutida v odmerku 7,2 mg so ocenjevali v dveh 72-tedenskih dvojno slepih, randomiziranih, s placebom nadzorovanih preskušanjih faze 3b s tremi skupinami (preskušanji STEP UP in STEP UP T2D), ki sta vključevali 1919 bolnikov (od tega jih je bilo 1312 randomiziranih na zdravljenje s semaglutidom 7,2 mg).

Zdravljenje s semaglutidom se je izkazalo za superiorno, klinično pomembno in je povzročilo trajno izgubo telesne mase v primerjavi s placebom pri bolnikih z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) ali bolnikih s prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) in z vsaj eno z debelostjo povezano boleznijo. Poleg tega je v vseh preskušanjih večji delež bolnikov dosegel ≥ 5 %, ≥ 10 %,

≥ 15 % oz. ≥ 20 % zmanjšanje telesne mase s semaglutidom v primerjavi s placebom. Do zmanjšanja

telesne mase je prišlo ne glede na prisotnost prebavnih simptomov, kot so navzea, bruhanje ali driska.

Zdravljenje s semaglutidom je pokazalo tudi statistično značilno izboljšanje obsega pasu, sistoličnega

krvnega tlaka in telesnega delovanja v primerjavi s placebom.

Učinkovitost je bila dokazana ne glede na starost, spol, raso, etnično pripadnost, telesno maso ob izhodišču, ITM, prisotnost sladkorne bolezni tipa 2 in stopnjo delovanja ledvic. Znotraj vseh podskupin so se pojavile razlike v učinkovitosti. Relativno večjo izgubo telesne mase so opazili pri ženskah in pri bolnikih brez sladkorne bolezni tipa 2 ter pri bolnikih z nižjo telesno maso v primerjavi z bolniki z višjo izhodiščno telesno maso.

Študija STEP 1: Obvladovanje telesne mase

V 68-tedenskem dvojno slepem preskušanju je bilo 1961 bolnikov z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) ali prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) in z vsaj eno z debelostjo povezano boleznijo, randomiziranih za semaglutid ali placebo. Vsi bolniki so bili ves čas preskušanja na dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in povečano telesno aktivnostjo.

Do zmanjšanja telesne mase je prišlo zgodaj in je trajalo ves čas preskušanja. Ob koncu zdravljenja (v 68. tednu) je bila izguba telesne mase večja in klinično pomembna v primerjavi s placebom (glejte preglednico 4 in sliko 1). Poleg tega je večji delež bolnikov dosegel ≥ 5 %,

≥ 10 %, ≥ 15 % oz. ≥ 20 % zmanjšanje telesne mase s semaglutidom v primerjavi s placebom (glejte preglednico 4). Med bolniki z izhodiščnim prediabetesom je imel večji delež bolnikov normalni glikemični status ob koncu zdravljenja s semaglutidom v primerjavi s placebom (84,1 % v primerjavi s 47,8 %).

Preglednica 4. Študija STEP 1: Rezultati v 68. tednu

* p < 0,0001 (neprilagojeno, dvostransko) za superiornost.

1 Ocenjeno z uporabo modela ANCOVA, ki uporablja večkratno imputacijo na osnovi vseh podatkov, ne glede na prekinitev randomiziranega zdravljenja ali uvedbo drugega zdravila za zdravljenje debelosti ali bariatrične operacije.

2 Med preskušanjem je randomizirano zdravljenje trajno prekinilo 17,1 % oz. 22,4 % bolnikov, ki so bili randomizirani za zdravljenje s semaglutidom v odmerku 2,4 mg oz. za placebo. Če predvidevamo, da so vsi randomizirani bolniki ostali na zdravljenju in niso prejemali dodatnih zdravil za zdravljenje debelosti, je bila ocenjena sprememba od randomizacije do 68. tedna za telesno maso na podlagi mešanega modela za ponavljajoče se ukrepe, vključno z vsemi opažanji do prve prekinitve, -16,9 % za semaglutid v odmerku 2,4 mg oz. -2,4 % za placebo.

3 Ocenjeno na podlagi modela binarne regresije na podlagi istega postopka imputacije kot v primarni analizi.

-2,8

-2,4

-15,6

-14,9

subkutani semaglutid 2,4 mg

tedni

placebo

multipla imputacija (MI)

sprememba telesne mase (%)

Opazovane vrednosti za bolnike, ki so zaključili vsak načrtovani obisk, in ocene z multiplimi imputacijami (MI)

iz pridobljenih primerov neopravljenih obiskov

Slika 1. STEP 1: Povprečna sprememba telesne mase (%) od izhodišča do 68. tedna

Po 68-tedenskem preskušanju se je nadaljevalo 52-tedensko podaljšanje brez zdravljenja; vanj je bilo vključenih 327 bolnikov, ki so dokončali obdobje glavnega preskušanja z vzdrževalnim odmerkom semaglutida ali placeba. Med obdobjem brez zdravljenja od 68. do 120. tedna se je povprečna telesna masa v obeh terapevtskih skupinah povečala. Toda pri bolnikih, ki so v glavnem preskušanju prejemali semaglutid, je telesna masa ostala 5,6 % pod izhodiščno, v skupini s placebom pa 0,1 % pod izhodiščno.

Študija STEP 2: Obvladovanje telesne mase pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2

V 68-tedenskem dvojno slepem preskušanju so 1210 bolnikov s preveliko telesno maso ali debelostjo (ITM ≥ 27 kg/m²) in sladkorno boleznijo tipa 2 randomizirali na bodisi 2,4 mg semaglutida, 1 mg semaglutida enkrat na teden ali na placebo. Bolniki, vključeni v preskušanje, so imeli nezadostno ^{nadzorovano sladkorno bolezen (HbA}1c ^{7–10 %) in so se zdravili bodisi samo z dieto in vadbo ali z 1–}3 peroralnimi antidiabetičnimi zdravili. Vsi bolniki so bili ves čas preskušanja na dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in povečano telesno aktivnostjo.

68-tedensko zdravljenje s semaglutidom je povzročilo superiorno in klinično pomembno zmanjšanje telesne mase ter HbA1c v primerjavi s placebom (glejte preglednico 5 in sliko 2).

Preglednica 5. Študija STEP 2: Rezultati v 68. tednu

* p < 0,0001 (neprilagojeno, dvostransko) za superiornost; **p < 0,05 (neprilagojeno, dvostransko) za

superiornost.

1 Ocenjeno z uporabo modela ANCOVA, ki uporablja večkratno imputacijo na osnovi vseh podatkov, ne glede na prekinitev randomiziranega zdravljenja ali uvedbo drugega zdravila za zdravljenje debelosti ali bariatrične operacije.

2 Med preskušanjem je bilo randomizirano zdravljenje trajno prekinjeno za 11,6 % oz. 13,9 % bolnikov, ki so bili randomizirani za zdravljenje s semaglutidom v odmerku 2,4 mg oz. za placebo. Če predvidevamo, da so vsi randomizirani bolniki ostali na zdravljenju in niso prejemali dodatnih zdravil za zdravljenje debelosti, je bila ocenjena sprememba od randomizacije do 68. tedna za telesno maso na podlagi mešanega modela za ponavljajoče se ukrepe, vključno z vsemi opažanji do prve prekinitve, -10,6 % za semaglutid v odmerku 2,4 mg oz. -3,1 % za placebo.

3 Ocenjeno na podlagi modela binarne regresije na podlagi istega postopka imputacije kot v primarni analizi.

-3,3

-3,4

-9,9

-9,6

tedni

subkutani semaglutid 2,4 mg

placebo

multipla imputacija (MI)

sprememba telesne mase (%)

Opazovane vrednosti za bolnike, ki so zaključili vsak načrtovani obisk, in ocene z multiplimi imputacijami (MI)

iz pridobljenih primerov neopravljenih obiskov

Slika 2. STEP 2: Povprečna sprememba telesne mase (%) od izhodišča do 68. tedna

Študija STEP 3: Obvladovanje telesne mase z intenzivno vedenjsko terapijo

V 68-tedenskem dvojno slepem preskušanju je bilo 611 bolnikov z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) ali prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) in z vsaj eno z debelostjo povezano boleznijo randomiziranih za semaglutid ali placebo. Med preskušanjem so vsi bolniki prejemali intenzivno vedenjsko terapijo (IBT, intensive behavioural therapy), sestavljeno iz zelo omejene prehrane, povečane telesne aktivnosti in vedenjskega svetovanja.

68-tedensko zdravljenje s semaglutidom in IBT je povzročilo superiorno in klinično pomembno

zmanjšanje telesne mase v primerjavi s placebom (glejte preglednico 6).

Preglednica 6. Študija STEP 3: Rezultati v 68. tednu

* p < 0,005 (neprilagojeno, dvostransko) za superiornost.

1 Ocenjeno z uporabo modela ANCOVA, ki uporablja večkratno imputacijo na osnovi vseh podatkov, ne glede na prekinitev randomiziranega zdravljenja ali uvedbo drugega zdravila za zdravljenje debelosti ali bariatrične operacije.

2 Med preskušanjem je bilo randomizirano zdravljenje trajno prekinjeno za 16,7 % oz. 18,6 % bolnikov, ki so bili randomizirani za zdravljenje s semaglutidom v odmerku 2,4 mg oz. za placebo. Če predvidevamo, da so vsi randomizirani bolniki ostali na zdravljenju in niso prejemali dodatnih zdravil za zdravljenje debelosti, je bila ocenjena sprememba od randomizacije do 68. tedna za telesno maso na podlagi mešanega modela za ponavljajoče se ukrepe, vključno z vsemi opažanji do prve prekinitve, -17,6 % za semaglutid v odmerku 2,4 mg oz. -5,0 % za placebo.

3 Ocenjeno na podlagi modela binarne regresije na podlagi istega postopka imputacije kot v primarni analizi.

Študija STEP 4: Trajnostno obvladovanje telesne mase

V 68-tedenskem dvojno slepem preskušanju sta bila v preskušanje vključena 902 bolnika z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) ali prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) in z vsaj eno z debelostjo povezano boleznijo. Vsi bolniki so bili ves čas preskušanja na dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in povečano telesno aktivnostjo. Od tedna 0 do 20. tedna (uvajanje) so vsi bolniki prejemali semaglutid. V 20. tednu (izhodišče) so bili bolniki, ki so dosegli vzdrževalni odmerek 2,4 mg, randomizirani za nadaljevanje zdravljenja ali prehod na placebo. V tednu 0 (začetek obdobja uvajanja) so imeli bolniki povprečno telesno maso 107,2 kg in povprečno vrednost ITM 38,4 kg/m².

Bolniki, ki so v 20. tednu (izhodišče) dosegli vzdrževalni odmerek 2,4 mg in so zdravljenje s semaglutidom nadaljevali 48 tednov (20. teden do 68. teden), so še naprej izgubljali telesno maso in so v primerjavi s tistimi, ki so preklopili na placebo, imeli superiorno in klinično pomembno zmanjšanje telesne mase (glejte preglednico 7 in sliko 3). Telesna masa se je od 20. tedna do 68. tedna enakomerno povečevala pri bolnikih, ki so v 20. tednu (izhodišče) prešli na placebo. Kljub temu je bila opažena povprečna telesna masa v 68. tednu nižja kot na začetku uvajalnega obdobja (teden 0) (glejte sliko 3). Bolniki, ki so se zdravili s semaglutidom od tedna 0 (uvajanje) do 68. tedna (konec zdravljenja), so dosegli povprečno zmanjšanje telesne mase za 17,4 %, pri čemer je 87,8 % bolnikov izgubilo ≥ 5 % telesne mase, 78,0 % bolnikov je izgubilo ≥ 10 % telesne mase, 62,2 % bolnikov je izgubilo ≥ 15 % telesne mase in 38,6 % bolnikov je izgubilo ≥ 20 % telesne mase.

Preglednica 7. Študija STEP 4: Rezultati od 20. tedna do 68. tedna

* p < 0,0001 (neprilagojeno, dvostransko) za superiornost.

1 Izhodišče = 20. teden

2 Ocenjeno z uporabo modela ANCOVA, ki uporablja večkratno imputacijo na osnovi vseh podatkov, ne glede na prekinitev randomiziranega zdravljenja ali uvedbo drugega zdravila za zdravljenje debelosti ali bariatrične operacije.

sprememba telesne mase (%)

3Med preskušanjem je randomizirano zdravljenje trajno prekinilo 5,8 % oz. 11,6 % bolnikov, ki so bili randomizirani za zdravljenje s semaglutidom v odmerku 2,4 mg oz. za placebo. Če predvidevamo, da so vsi randomizirani bolniki ostali na zdravljenju in niso prejemali dodatnih zdravil za zdravljenje debelosti, je bila ocenjena sprememba od randomizacije do 68. tedna za telesno maso na podlagi mešanega modela za ponavljajoče se ukrepe, vključno z vsemi opažanji do prve prekinitve, -8,8 % za semaglutid v odmerku 2,4 mg oz. 6,5 % za placebo.

-5,4

-5,0

-17,7

-17,4

subkutani semaglutid 2,4 mg

tedni

placebo

multipla imputacija (MI)

Opazovane vrednosti za bolnike, ki so zaključili vsak načrtovani obisk, in ocene z multiplimi imputacijami (MI)

iz pridobljenih primerov neopravljenih obiskov

Slika 3. STEP 4: Povprečna sprememba telesne mase (%) od tedna 0 do 68. tedna

Študija STEP 5: 2-letni podatki

V 104-tedenskem dvojno slepem preskušanju so 304 bolnike z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) ali prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 do < 30 kg/m²), ki so imeli sočasno vsaj eno s telesno maso povezano bolezen, randomizirali na semaglutid ali placebo. Vsi bolniki so bili ves čas preskušanja na dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in režimu s povečano telesno aktivnostjo. Izhodiščno je bil povprečni ITM 38,5 kg/m² in povprečna telesna masa 106,0 kg.

104-tedensko zdravljenje s semaglutidom je povzročilo superiorno in klinično pomembno zmanjšanje telesne mase v primerjavi s placebom. Povprečna telesna masa se je s semaglutidom zmanjševala od izhodišča do 68. tedna, nato je dosegla plato. S placebom se je povprečna telesna masa zmanjšala manj, plato pa je bil dosežen po približno 20 tednih obravnave (glejte preglednico 8 in sliko 4).

Bolnikom, ki so prejemali semaglutid, se je telesna masa v povprečju zmanjšala za 15,2 %, pri čemer je 74,7 % bolnikov izgubilo ≥ 5 % telesne mase, 59,2 % bolnikov je izgubilo ≥ 10 % telesne mase in 49,7 % bolnikov je izgubilo ≥ 15 % telesne mase. Med bolniki, ki so izhodiščno imeli prediabetes, je normoglikemijo na koncu zdravljenja v skupini s semaglutidom doseglo 80 % in v skupini s placebom 37 % bolnikov.

Preglednica 8. Študija STEP 5: Rezultati v 104. tednu

* p < 0,0001 (neprilagojeno, 2-stransko) za superiornost.

1 Ocenjeno z uporabo modela ANCOVA z multiplo imputacijo na osnovi vseh podatkov, ne glede na prekinitev randomiziranega zdravljenja ali uvedbo drugega zdravila za zdravljenje debelosti ali bariatrične operacije.

2 Med preskušanjem je bilo randomizirano zdravljenje trajno prekinjeno za 13,2 % bolnikov, randomiziranih na semaglutid 2,4 mg, in 27,0 % bolnikov, randomiziranih na placebo. Ob predpostavki, da so vsi randomizirani bolniki ostali na zdravljenju in niso prejemali dodatnih zdravil za zdravljenje debelosti, je bila ocenjena sprememba telesne mase od randomizacije do 104. tedna na podlagi mešanega modela za ponavljajoče se meritve, vključno z vsemi opažanji do prve prekinitve, -16,7 % za semaglutid in -0,6 % za placebo.

3 Ocenjeno z modelom binarne regresije na podlagi enakega postopka imputacije kot v primarni analizi.

-1,9

-2,6

-15,9 -15,2

subkutani semaglutid 2,4 mg

tedni

placebo

multipla imputacija (MI)

sprememba telesne mase (%)

Opazovane vrednosti za bolnike, ki so zaključili vsak načrtovani obisk, in ocene z multiplimi imputacijami (MI)

iz pridobljenih primerov neopravljenih obiskov

Slika 4. STEP 5: povprečna sprememba telesne mase (%) od tedna 0 do 104. tedna

Študija STEP 8: semaglutid v primerjavi z liraglutidom

V 68-tedenskem randomiziranem, odprtem, paroma s placebom nadzorovanem preskušanju so

338 bolnikov z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) ali prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 do < 30 kg/m²), ki so imeli sočasno vsaj eno s telesno maso povezano bolezen, randomizirali na semaglutid enkrat na teden, 3 mg liraglutida enkrat na dan ali placebo. Semaglutid enkrat na teden in 3 mg liraglutida sta bila uporabljana odprto, toda obe terapevtski skupini z učinkovinama sta bili dvojno slepi glede placeba, uporabljanega z isto pogostnostjo odmerjanja. Vsi bolniki so bili ves čas preskušanja na dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in režimu s povečano telesno aktivnostjo. Izhodiščno je bil povprečni ITM 37,5 kg/m² in povprečna telesna masa 104,5 kg.

68-tedensko zdravljenje s semaglutidom enkrat na teden je povzročilo superiorno in klinično pomembno zmanjšanje telesne mase v primerjavi z liraglutidom. Povprečna telesna masa se je s semagluidom od izhodišča do 68. tedna zmanjšala. Z liraglutidom se je zmanjšala manj (glejte preglednico 9). 37,4 % bolnikov, ki so prejemali semaglutid, je izgubilo ≥ 20 % telesne mase, v primerjavi s prejemniki liraglutida, kjer je ≥ 20 % telesne mase izgubilo 7,0 % bolnikov. Preglednica 9 prikazuje rezultate potrditvenih opazovanih dogodkov zmanjšanja telesne mase za ≥ 10 %, ≥ 15 % in

≥ 20 %.

Preglednica 9. Študija STEP 8: rezultati 68-tedenskega preskušanja za primerjavo semaglutida

in liraglutida

* p < 0,005 (neprilagojeno 2-stransko) za superiornost.

1 Ocenjeno z uporabo modela ANCOVA z multiplo imputacijo na osnovi vseh podatkov, ne glede na prekinitev randomiziranega zdravljenja ali uvedbo drugega zdravila za zdravljenje debelosti ali bariatrične operacije.

2 Med preskušanjem je randomizirano zdravljenje trajno prenehalo uporabljati 13,5 % bolnikov, randomiziranih na semaglutid 2,4 mg, in 27,6 % bolnikov, randomiziranih na liraglutid 3 mg. Ob predpostavki, da so vsi randomizirani bolniki ostali na zdravljenju in niso prejemali dodatnih zdravil za zdravljenje debelosti, je bila ocenjena sprememba telesne mase od randomizacije do 68. tedna na podlagi mešanega modela za ponavljajoče se meritve, ki je vključil vsa opažanja do prve prekinitve, -16,7 % za semaglutid 2,4 mg in -6,7 % za liraglutid 3 mg.

3 Ocenjeno z modelom binarne regresije na podlagi enakega postopka imputacije kot v primarni analizi.

Študija STEP 9: Obvladovanje telesne mase pri bolnikih z osteoartritisom kolena

V 68-tedenskem dvojno slepem preskušanju je bilo 407 bolnikov z debelostjo in zmernim osteoartritisom (OA) enega ali obeh kolen randomiziranih na semaglutid ali placebo kot dodatek k svetovanju o dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in povečani telesni aktivnosti. Učinek zdravljenja na bolečino, povezano z OA kolena, je bil ocenjen z osteoartritičnim indeksom Univerz Western Ontario in McMaster (indeks WOMAC), verzije 3.1. Ta indeks je zasnovan za namen ovrednotenja sprememb v simptomih in funkcionalnosti spodnjih okončin v povezavi z zdravljenjem pri bolnikih, ki trpijo zaradi OA kolka in/ali kolena. Ob izhodišču so imeli bolniki povprečno vrednost ITM 40,3 kg/m² in povprečno telesno maso 108,6 kg. Vsi bolniki so imeli klinično diagnozo OA kolena s povprečno izhodiščno WOMAC oceno bolečine 70,9 (na lestvici od 0 do 100).

68-tedensko zdravljenje s semaglutidom je povzročilo superiorno in klinično pomembno zmanjšanje

telesne mase v primerjavi s placebom (glejte preglednico 10).

Zdravljenje s semaglutidom je pokazalo klinično pomembno izboljšanje bolečine, povezane z OA kolena, v primerjavi s placebom (glejte preglednico 10). Izboljšanje statusa bolečine, povezane z OA kolena, ob uporabi semaglutida je bilo doseženo brez povečanja uporabe protibolečinskih zdravil.

Preglednica 10. Študija STEP 9: Rezultati v 68. tednu

* p< 0,0001 (neprilagojeno, dvostransko) za superiornost.

1 Ocenjeno z uporabo modela ANCOVA, ki uporablja večkratno imputacijo na osnovi vseh podatkov, ne glede na prekinitev randomiziranega zdravljenja ali uvedbo drugega načina zdravljenja debelosti ali drugih posegov v povezavi z OA kolena in ne glede na ustreznost glede časa prenehanja uporabe protibolečinskih zdravil (slednje je relevantno samo za opazovani dogodek, povezan z WOMAC). Med preskušanjem je randomizirano zdravljenje trajno prenehalo uporabljati 12,5 % bolnikov, randomiziranih na semaglutid 2,4 mg, in 21,3 % bolnikov, randomiziranih na placebo.

2 Ob predpostavki, da so vsi randomizirani bolniki ostali na zdravljenju in niso prejemali dodatnih načinov zdravljenja debelosti ali prestali dodatnih posegov v povezavi z OA kolena in so ustrezali glede časa prenehanja uporabe protibolečinskih zdravil (slednje je relevantno samo za bolečino, povezano z OA kolena), je bila ocenjena sprememba telesne mase od izhodišča do 68. tedna na podlagi mešanega modela za ponavljajoče se meritve, ki je vključil vsa opažanja do prve prekinitve, -14,5 % za semaglutid 2,4 mg in -2,3 % za placebo, sprememba WOMAC ocene bolečine pa -43,0 za semaglutid 2,4 mg in -28,3 za placebo.

3 Ocenjeno z modelom binarne logistične regresije na podlagi enakega postopka imputacije kot v primarni

analizi.

4 Ocene WOMAC so predstavljene na lestvici od 0 do 100, pri čemer nižje ocene odražajo manjšo prizadetost.

5 Za pomembno izboljšanje se šteje sprememba WOMAC ocene bolečine ≤ -37,3. Ta meja je bila izpeljana iz podatkov iz preskušanja z uporabo sidrne metode.

Učinek na telesno sestavo

V podštudiji študije STEP 1 (N = 140) je bila telesna sestava izmerjena z uporabo dvojne energetske rentgenske absorptiometrije (DEXA). Rezultati ocene DEXA so pokazali, da je zdravljenje s semaglutidom potekalo z večjim zmanjšanjem maščobne mase kot puste telesne mase, kar je

po 68 tednih pripeljalo do izboljšanja telesne sestave v primerjavi s placebom. Poleg tega je to zmanjšanje skupne maščobne mase spremljalo zmanjšanje količine visceralne maščobe. Ti rezultati kažejo, da je večino skupne izgube telesne mase mogoče pripisati zmanjšanju količine maščobnega tkiva, vključno z visceralno maščobo.

V podštudiji preskušanja STEP UP (N=55) so telesno sestavo merili z uporabo slikanja z magnetno resonanco (MRI - magnetic resonance imaging). Rezultati, ocenjeni z MRI, so pokazali, da je zdravljenje z injekcijami semaglutida v odmerkih 2,4 mg in 7,2 mg potekalo z večjim zmanjšanjem maščobne mase/volumna kot puste telesne mase/volumna, kar je po 72 tednih pripeljalo do izboljšanja telesne sestave v primerjavi s placebom.

Izboljšanje telesnega delovanja

Semaglutid je pokazal manjše izboljšanje v oceni telesnega delovanja. Telesno delovanje je bilo ocenjeno z generičnim vprašalnikom o kakovosti življenja, povezanim z zdravjem, SF-36v2 (Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version) in specifično različico vprašalnika za debelost o vplivu telesne mase na kakovost življenja (IWQOL-Lite-CT, Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials).

Preskušanji STEP UP in STEP UP T2D: Obvladovanje telesne mase z višjimi odmerki semaglutida V dveh 72-tedenskih dvojno slepih kliničnih preskušanjih je bilo 1407 bolnikov z debelostjo (preskušanje STEP UP) in 512 bolnikov z debelostjo in sladkorno boleznijo tipa 2 (preskušanje STEP UP T2D) randomiziranih v razmerju 5:1:1 (preskušanje STEP UP) oz. 3:1:1 (preskušanje STEP UP T2D) na semaglutid 7,2 mg, semaglutid 2,4 mg ali placebo enkrat na teden. Vsi bolniki so bili tekom celotnega preskušanja na dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in povečano telesno aktivni.

V preskušanju STEP UP je bila povprečna izhodiščna starost preiskovancev 47 let, povprečen izhodiščni ITM 39,9 kg/m² in povprečna izhodiščna telesna masa 113 kg. 26,3% vključenih preiskovancev je bilo moškega, 73,7 % pa ženskega spola. 85,5 % je bilo pripadnikov bele rase

(kavkaško poreklo), 8,6 % črne rase (Afroameričani), 4,5 % Azijcev in 1,2 % pripadnikov ostalih ras.

Celokupno je bilo 4,5 % preiskovancev španskega/latinskoameriškega porekla.

V preskušanju STEP UP T2D je bila povprečna izhodiščna starost preiskovancev 56 let, povprečen izhodiščni ITM 38,6 kg/m² in povprečna izhodiščna telesna masa 110,1 kg. 48,2 % vključenih preiskovancev je bilo moškega, 51,8 % pa ženskega spola. 83,6 % je bilo pripadnikov bele rase (kavkaško poreklo), 8,6 % črne rase (Afroameričani), 6,3 % Azijcev in 1,6 % pripadnikov ostalih ras. Celokupno je bilo 5,7 % preiskovancev španskega/latinskoameriškega porekla.

Za obe preskušanji, STEP UP in STEP UP T2D, je ob koncu zdravljenja (72. teden) veljalo, da je bilo zmanjšanje telesne mase pri zdravljenju z injekcijami semaglutida v odmerku 7,2 mg superiorno in klinično pomembno v primerjavi s placebom (glejte preglednico 11 in sliki 5 in 6). Poleg tega so vključeni preiskovanci v večjem deležu dosegli ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % oz. ≥ 20 % zmanjšanje telesne mase, če so bili zdravljeni s semaglutidom 7,2 mg napram placebu.

V preskušanju STEP UP je bilo zmanjšanje telesne mase pri zdravljenju z injekcijami semaglutida v odmerku 7,2 mg superiorno in preiskovanci so v večjem deležu dosegli ≥ 20 % oz. ≥ 25 % zmanjšanje telesne mase v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili z injekcijami semaglutida v odmerku 2,4 mg (glejte preglednico 11).

Preglednica 11. Študiji STEP UP in STEP UP T2D: Rezultati v 72. tednu

* p < 0,0001 (neprilagojeno, 2-stransko) za superiornost.

1 Ocenjeno z uporabo modela ANCOVA z multiplo imputacijo na osnovi vseh podatkov, ne glede na prekinitev zdravljenja ali uvedbo drugega zdravila za zdravljenje debelosti ali bariatrične operacije.

2 Spremembe od randomizacije do 72. tedna so ocenjene z uporabo mešanega modela za ponavljajoče se meritve, ki vključuje vsa opaženja do prve prekinitve zdravljenja, ob predpostavki, da so vsi randomizirani

bolniki ostali na zdravljenju in niso prejemali dodatnih zdravil za zdravljenje debelosti ali imeli bariatrične

operacije.

3 Opaženi deleži (%) glede na obdobje v preskušanju (neprekinjeno/nemoteno obdobje od randomizacije do zadnjega obiska v preskušanju), ne glede na prekinitev zdravljenja, zmanjšanje odmerka ali uvedbo zdravljenja z drugim zdravilom za zdravljenje debelosti ali bariatrično operacijo.

4 Opaženi deleži (%) iz obdobja zdravljenja (vključeni niso podatki, zbrani v obdobju ne-zdravljenja, t.j. pridobljeni, ko je bil odmerek izpuščen vsaj dvakrat zaporedoma). V preskušanju STEP UP je bilo zmanjšanje telesne mase za ≥ 20 % doseženo pri 50,9 % bolnikov, randomiziranih na semaglutid 7,2 mg, pri 35,1 % bolnikov, randomiziranih na semaglutid 2,4 mg, in pri 2,9 % bolnikov, randomiziranih na placebo.

-3,8

-3,9

-15,6

-16,4

-18,7

-19,5

subkutani semaglutid 7,2 mg

tedni

subkutani semaglutid 2,4 mg

placebo

multipla imputacija (MI)

sprememba telesne mase (%)

5 Opaženi deleži (%) iz obdobja zdravljenja; v preskušanju STEP UP je bilo zmanjšanje telesne mase za ≥ 25 % doseženo pri 33,2 % bolnikov, randomiziranih na semaglutid 7,2 mg, pri 16,7 % bolnikov, randomiziranih na semaglutid 2,4 mg, in pri 0 % bolnikov, randomiziranih na placebo.

Opazovane vrednosti za bolnike, ki so zaključili vsak načrtovani obisk, in ocene z multiplimi imputacijami (MI)

iz pridobljenih primerov neopravljenih obiskov.

Slika 5. STEP UP: povprečna sprememba telesne mase (%) od tedna 0 do 72. tedna

-4,0

-3,9

-10,7

-10,4

-13,5

-13,2

subkutani semaglutid 7,2 mg

tedni

subkutani semaglutid 2,4 mg

placebo

multipla imputacija (MI)

sprememba telesne mase (%)

Opazovane vrednosti za bolnike, ki so zaključili vsak načrtovani obisk, in ocene z multiplimi imputacijami (MI)

iz pridobljenih primerov neopravljenih obiskov.

Slika 6. STEP UP T2D: povprečna sprememba telesne mase (%) od tedna 0 do 72. tedna

Vrednotenje srčno-žilnega sistema

Študija SELECT: Preskušanje srčno-žilnih izidov pri bolnikih s povišano telesno maso ali debelostjo Preskušanje SELECT - randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje preučevanja pojava dogodkov, je vključevalo 17 604 bolnike s prisotno srčno-žilno boleznijo in

ITM ≥27 kg/m². Bolniki so bili kot dodatek k standardnemu zdravljenju randomizirani na semaglutid 2,4 mg (n = 8803) ali placebo (n = 8801). Mediani čas vključenosti v preskušanje je bil 41,8 mesecev. Vitalni status je bil na voljo za 99,4 % udeležencev v preskušanju.

Delež žensk v preučevani populaciji je bil 27,7 %, delež moških pa 72,3 %. Povprečna starost je bila 61,6 let, od tega je bilo 38,2 % bolnikov starih 65 let in več (n = 6728) in 7,8 % bolnikov starih 75 let in več (n = 1366). Povprečni ITM je bil 33,3 kg/m² in povprečna telesna masa 96,7 kg. Bolniki z zgodovino sladkorne bolezni tipa 1 in tipa 2 so bili izključeni iz preskušanja.

Primarni opazovani dogodek je bil čas od randomizacije do prvega pojava katerega od pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)): smrt zaradi srčno-žilnih zapletov (vključno z nepojasnjenim vzrokom smrti), miokardni infarkt brez smrtnega izida ali možganska kap brez smrtnega izida. Primarni opazovani dogodek, čas do prvega MACE, se je pojavil pri 1270 od 17 604 bolnikov, vključenih v preskušanje SELECT. Natančneje, med 8803 bolniki, zdravljenimi s semaglutidom, je bilo zabeleženih 569 prvih MACE (6,5 %), v primerjavi s 701 prvih MACE (8,0 %) med 8801 bolniki, ki so prejemali placebo. Skupno je 63 (11,1 %) prvih MACE pri semaglutidu in 80 (11,4 %) prvih MACE pri placebu predstavljala smrt z nepojasnjenim vzrokom.

Semaglutid 2,4 mg je bil superioren pri preprečevanju pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov v primerjavi s placebom. Ocenjeno razmerje ogroženosti je bilo 0,80 [0,72; 0,90][95 % IZ], kar ustreza zmanjšanju tveganja za pojav pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov za 20 % (glejte sliko 7). Učinek na posamezno komponento zmanjšanja pojavnosti MACE je prikazan na sliki 8. Na

zmanjšanje pojavnosti MACE pri uporabi semaglutida 2,4 mg niso vplivali starost, spol, rasa, etnična

pripadnost, izhodiščni ITM ali stopnja okvare ledvične funkcije.

Analiza podatkov smrti zaradi srčno-žilnih zapletov (prvi potrditveni sekudnarni izid) je pokazala

razmerje ogroženosti 0,85 [0,71; 1,01][95 % IZ].

placebo

subkutani semaglutid 2,4 mg

HR: 0,80

95 % IZ [0,72 – 0,90]

10

bolniki, pri katerih je prišlo do dogodka (%)

8

6

4

2

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Bolniki s tveganjem

čas od randomizacije (meseci)

Podatki iz obdobja med preskušanjem. Kumulativne ocene incidence temeljijo na času od randomizacije do prvega s strani EAC potrjenega MACE, kjer je bila smrt, ki ni nastopila zaradi srčno-žilnih vzrokov, z uporabo metode Aalen-Johansen modelirana kot konkurenčno tveganje. Posamezniki brez dogodkov zanimanja so bili ob koncu svojega obdobja opazovanja v preskušanju cenzurirani. Čas od randomizacije do pojava prvega MACE je bil analiziran z uporabo Coxovega modela sorazmernih ogroženosti, kjer je zdravljenje predstavljalo kategorični fiksni dejavnik. Razmerje ogroženosti in interval zaupanja sta prilagojena za skupinsko zaporedno zasnovo z uporabo verjetnostnega razmerja. Os X je omejena na 50 mesecev, ko je bilo približno 10 % populacije še vedno v preskušanju.

HR: razmerje ogroženosti, IZ: interval zaupanja. Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg.

EAC: komite za presojo dogodkov, MACE: pomembni srčno-žilni neželeni dogodek

Slika 7. Čas od randomizacije do prvega pojava MACE (funkcijski diagram kumulativne

incidence)

Primarni opazovani dogodek in komponente

Primarni opazovani dogodek

0,80 [0,72; 0,90]

569/8803; 701/8801

Smrt zaradi srčno-žilnih zapletov

0,85 [0,71; 1,01]

223/8803; 262/8801

Miokardni infarkt brez smrtnega izida

0,72 [0,61; 0,85]

234/8803; 322/8801

Možganska kap brez smrtnega izida

0,93 [0,74; 1,15]

154/8803; 165/8801

Sekundarni potrditveni izid

Kompozit srčnega popuščanja

0,82 [0,71; 0,96]

Smrt zaradi katerega koli vzroka

v prid

sema 2,4 mg

v prid placebu

0,81 [0,71; 0,93]

300/8803; 361/8801

375/8803; 458/8801

HR [95 % IZ]

število dogodkov/analiziranih posameznikov

(sema 2,4 mg; placebo)

0,4 0,6 1 1,4 2

Podatki iz obdobja med preskušanjem. Čas od randomizacije do vsakega opazovanega dogodka je bil analiziran z uporabo Coxovega modela sorazmernih nevarnosti, kjer je zdravljenje predstavljalo kategorični fiksni dejavnik. Posamezniki brez dogodkov zanimanja so bili ob koncu svojega obdobja v preskušanju cenzurirani. Za primarni opazovani dogodek sta bila HR in IZ prilagojena za skupinsko zaporedno zasnovo z uporabo ureditve verjetnostnega razmerja. Sekundarni opazovani dogodki niso pod nadzorom večkratnosti. Smrt zaradi srčno-žilnih vzrokov vključuje tako srčno-žilno smrt kot tudi neznan vzrok smrti.

HR: razmerje ogroženosti, IZ: interval zaupanja. Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg.

Kompozit srčnega popuščanja: sestavljajo ga hospitaizacija zaradi srčnega popuščanja, nujen obisk zaradi srčnega zastoja ali srčno-žilna smrt.

Slika 8. Drevesni diagram (“forest plot”) analize časa od randomizcije do prvega pojava MACE, posamezne komponente MACE in sekundarnih potrditvenih izidov

Študija SUSTAIN 6: Preskušanje srčno-žilnih izidov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2

V preskušanju SUSTAIN 6 so 3297 bolnikov z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 in velikim tveganjem za srčno-žilne dogodke randomizirali na 0,5 mg ali 1 mg subkutanega semaglutida enkrat na teden ali placebo poleg standardne oskrbe. Zdravljenje je trajalo 104 tedne. Povprečna starost je bila 65 let in povprečna vrednost ITM je bila 33 kg/m².

Primarni opazovani dogodek je bil čas od randomizacije do prvega pojava katerega od pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (MACE − Major Adverse Cardiovascular Events): srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida. Skupno število primarnih opazovanih dogodkov MACE je bilo 254, od teh 108 (6,6 %) med prejemniki semaglutida in 146 (8,9 %) med prejemniki placeba.

Potrdili so srčno-žilno varnost zdravljenja s semaglutidom v odmerku 0,5 ali 1 mg, saj je razmerje ogroženosti (HR, hazard ratio) za semaglutid v primerjavi s placebom 0,74 [0,58; 0,95] [95 % IZ] zaradi zmanjšanja pojavnosti možganske kapi brez smrtnega izida in miokardnega infarkta brez smrtnega izida brez razlike v kardiovaskularni smrti (glejte sliko 9).

bolniki z dogodkom (%)

HR: 0.74

95 % IZ 0.58; 0.95

semaglutid placebo

število ogroženih preiskovancev

čas od randomizacije (tedni)

subkutani semaglutid

placebo

Slika 9. Kaplan-Meierjev prikaz časa do prvega pojava sestavljenega izida: srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali kapi brez smrtnega izida (SUSTAIN 6)

Študija STEP-HFpEF in STEP-HFpEF-DM: Preskušanji funkcionalnega izida pri bolnikih s srčnim popuščanjem z ohranjenim iztisnim deležem (brez sladkorne bolezni tipa 2 in z njo)

V dve 52-tedenski dvojno slepi klinični preskušanji je bilo vključenih 529 bolnikov, ki so imeli z debelostjo povezano srčno popuščanje z ohranjenim iztisnim deležem (HFpEF – heart failure with preserved ejection fraction) (preskušanje STEP-HFpEF), oziroma 616 bolnikov, ki so imeli z debelostjo povezano HFpEF in sladkorno bolezen tipa 2 (preskušanje STEP-HFpEF-DM). Bolnike so randomizirali na zdravljenje, ki je poleg standardnega zdravljenja vključevalo bodisi 2,4 mg semaglutida enkrat na teden bodisi placebo enkrat na teden.

Izhodiščno je bilo v preskušanju STEP-HFpEF v II. razred po NYHA uvrščenih 66,2 % bolnikov, v

III. razred 33,6 % in v IV. razred 0,2 %, v preskušanju STEP HFpEF-DM pa v II. razred 70,6 %,

III. razred 29,2 % in v IV. razred 0,2 % bolnikov. Povprečna starost v obeh preskušanjih je bila 68 let, mediani iztisni delež levega prekata (LVEF - left ventricular ejection fraction) je bil 57,0 % v STEP-HFpEF in 56,0 % v STEP-HFpEF-DM, povprečni ITM pa 38,5 kg/m² v STEP-HFpEF in 37,9 kg/m² v STEP-HFpEF-DM. V preskušanje STEP-HFpEF je bilo vključenih 56,1 % žensk, v preskušanje STEP HFpEF-DM pa 44,3 % žensk. Velik delež bolnikov je prejemal zdravila za zdravljenje srca in ožilja, med njimi ~81 % diuretike, ~81 % blokatorje beta, ~34 % zaviralce angiotenzinske konvertaze (ACE) in ~45 % blokatorje angiotenzinskih receptorjev (ARB).

V preskušanju STEP-HFpEF-DM so bolniki prejemali tudi standardna zdravila za zniževanje glukoze; 32,8 % jih je bilo zdravljenih z zaviralcem natrij/glukoznega koprenašalca (SGLT-2i) in 20,8 % z insulinom.

Terapevtski učinek semaglutida 2,4 mg na simptome srčnega popuščanja so ocenjevali s klinično oceno po vprašalniku KCCQ-CSS (Clinical Summary Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), ki vključuje domeni simptomov (pogostnost in breme simptomov) in telesnih omejitev. Ocena sega na lestvici od 0 do 100, pri čemer višja ocena pomeni boljše zdravstveno stanje. Terapevtski učinek semaglutida 2,4 mg na prehojeno razdaljo v 6 minutah (6MWD – 6-Minute Walk

Distance) so ocenjevali s 6-minutnim testom hoje (6MWT – 6-Minute Walk Test). Izhodiščne vrednosti KCCQ-CSS in 6MWD so pokazale, da gre za zelo simptomatsko populacijo.

V obeh preskušanjih je zdravljenje s semaglutidom 2,4 mg izboljšalo KCCQ-CSS in 6MWD (preglednica 12). Korist je bila opazna tako glede simptomov srčnega popuščanja kot glede telesnega delovanja.

Preglednica 12. Rezultati 6MWD testa, ocene KCCQ-CSS in telesna masa iz dveh 52-tedenskih randomiziranih preskušanj (STEP-HFpEF in STEP-HFpEF-DM)

1 Opaženo povprečje pri preučevani populaciji.

2 Ocenjeno z uporabo modela ANCOVA z multiplo (za KCCQ in 6MWD tudi kompozitno) imputacijo na podlagi vseh podatkov, neodvisno od prekinitve randomiziranega zdravljenja ali začetka zdravljenja z drugim zdravilom za zdravljenje debelosti ali bariatrične operacije.

3 Za pomembno se šteje sprememba bolnikove meje za 17,2 točki pri preskušanju STEP-HFpEF in 16,3 točke pri preskušanju STEP-HFpEF-DM (izpeljana z uporabo sidrne metode, ki temelji na izboljšanju 1 kategorije na lestvici bolnikovega splošnega vtisa o statusu (Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Odstotki temeljijo na posameznikih z opažanji ob obisku.

4 Za pomembno se šteje sprememba bolnikove meje za 22,1 metrov pri preskušanju STEP-HFpEF in 25,6 metrov pri preskušanju STEP-HFpEF-DM (izpeljana z uporabo sidrne metode, ki uporablja izraz “zmerno bolje” na lestvici bolnikovega splošnega vtisa o spremembi (Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Odstotki temeljijo na posameznikih z opažanji ob obisku.

Prednost zdravljenja s semaglutidom napram placebu je bila konsistentna pri vseh pod-populacijah, definiranih s starostjo, spolom, ITM, raso, etnično pripadnostjo, regijo, sistoličnim krvnim tlakom, LVEF in sočasno terapijo za zdravljenje srčnega popuščanja.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Wegovy za eno ali več podskupin pediatrične populacije za obvladovanje telesne mase (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Študija STEP TEENS: Obvladovanje telesne mase pri mladostnikih

V 68-tedenskem dvojno slepem preskušanju je bilo 201 mladostnikov v puberteti, starih med 12 in manj kot 18 let, z debelostjo ali prekomerno telesno maso in z vsaj eno z debelostjo povezano boleznijo, randomiziranih na semaglutid ali placebo v razmerju 2:1. Vsi bolniki so bili ves čas preskušanja na dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in povečano telesno aktivnostjo.

Ob koncu zdravljenja (v 68. tednu) je bilo boljše in klinično pomembno zmanjšanje ITM pri bolnikih, zdravljenih s semaglutidom, v primerjavi z bolniki, ki so bili izpostavljeni placebu (glejte preglednico 13 in sliko 10). Poleg tega je večji delež bolnikov dosegel ≥ 5 %, ≥ 10 % in

≥ 15 % zmanjšanje telesne mase s semaglutidom v primerjavi s placebom (glejte preglednico 13).

Preglednica 13. Študija STEP TEENS: Rezultati v 68. tednu

* p < 0,0001 (neprilagojeno, 2-stransko) za superiornost.

1 Ocenjeno z uporabo modela ANCOVA z multiplo imputacijo na osnovi vseh podatkov, ne glede na prekinitev randomiziranega zdravljenja ali uvedbo drugega zdravila za zdravljenje debelosti ali bariatrične operacije.

2 Med preskušanjem je bilo randomizirano zdravljenje trajno prekinjeno za 10,4 % bolnikov, randomiziranih na

semaglutid 2,4 mg, in za 10,4 % bolnikov, randomiziranih na placebo. Ob predpostavki, da so vsi randomizirani

bolniki ostali na zdravljenju in niso prejemali dodatnih zdravil za zdravljenje debelosti, je bila ocenjena sprememba telesne mase od randomizacije do 68. tedna na podlagi mešanega modela za ponavljajoče se meritve, vključno z vsemi opažanji do prve prekinitve, -17,9 % za semaglutid 2,4 mg in 0,6 % za placebo.

3 Ocenjeno z modelom binarne logistične regresije na podlagi enakega postopka imputacije kot v primarni

sprememba ITM (%)

analizi.

-0,1

0,6

-16,2 -16,1

tedni

subkutani semaglutid 2,4 mg

placebo

multipla imputacija (MI)

Opazovane vrednosti za bolnike, ki so zaključili vsak načrtovani obisk, in ocene z multiplimi imputacijami (MI)

iz pridobljenih primerov neopravljenih obiskov

Slika 10. Študija STEP TEENS: povprečna sprememba ITM (%) od izhodišča do 68. tedna

V primerjavi z naravnim GLP-1 ima semaglutid daljši razpolovni čas (približno 1 teden), zato je primeren za subkutano apliciranje enkrat na teden. Glavni mehanizem podaljšanja razpolovnega časa je vezava na albumine, ki zmanjša ledvični očistek učinkovine in jo zaščiti pred presnovno razgradnjo, poleg tega pa semaglutid stabilizira tudi proti razgradnji z encimom DPP-4.

Absorpcija

Povprečna koncentracija semaglutida v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutanem dajanju vzdrževalnih odmerkov 2,4 mg in 7,2 mg semaglutida je bila približno 75 nmol/l pri bolnikih s prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) in 236 nmol/l pri bolnikih z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) na podlagi podatkov iz preskušanj faze 3. Pri tem je imelo 90 % bolnikov s prekomerno telesno maso povprečne koncentracije med 51 nmol/l in 110 nmol/l ter 90 % bolnikov z debelostjo povprečne koncentracije med 164 nmol/l in 332 nmol/l. Izpostavljenost semaglutidu v stanju dinamičnega ravnovesja se je povečevala sorazmerno z odmerki od 0,25 mg do 7,2 mg enkrat na teden. Izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja je bila ocenjena do 72. tedna in je bila glede na čas stabilna. Dosežena izpostavljenost je bila po subkutanem injiciranju semaglutida v trebuh, stegno ali nadlaket podobna. Absolutna biološka uporabnost semaglutida je bila 89 %.

Porazdelitev

Povprečni volumen porazdelitve semaglutida po subkutani uporabi pri bolnikih s prekomerno telesno maso ali debelostjo je bil približno 12,4 l. Semaglutid se v veliki meri veže na albumin v plazmi

(> 99 %).

Presnova/biotransformacija

Pred izločanjem se semaglutid obsežno presnovi s proteolitičnim razcepom peptidne hrbtenice in nadaljnjo beta-oksidacijo stranske maščobnokislinske verige. Za encim nevtralna endopeptidaza (NEP) so ugotovili, da je eden od aktivnih presnovnih encimov.

Izločanje

Glavni poti izločanja semaglutidu podobnih snovi sta urin in blato. Približno 3 % absorbiranega

odmerka se je izločilo v urinu kot nespremenjeni semaglutid.

Očistek semaglutida pri bolnikih s prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) ali

debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) je bil približno 0,05 l/h. Ker je eliminacijski razpolovni čas

približno 1 teden, je semaglutid v obtoku prisoten še približno 7 tednov po zadnjem odmerku 2,4 mg.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Po podatkih študij faze 3a, ki so zajele bolnike v starosti od 18 do 86 let, starost ni vplivala na

farmakokinetiko semaglutida.

Spol, rasa in etnično poreklo

Spol in rasa (bela rasa, črna rasa, Azijci) in etnično poreklo (latinskoameriško poreklo v primerjavi z ne-latinskoameriškim poreklom) nista vplivala na farmakokinetiko semaglutida na podlagi podatkov iz preskušanj faze 3a.

Telesna masa

Telesna masa vpliva na izpostavljenost semaglutidu. Večja telesna masa je bila povezana z manjšo izpostavljenostjo; 20-% razlika v telesni masi med posamezniki povzroči približno 18-odstotno razliko v izpostavljenosti. Odmerek semaglutida 2,4 mg in 7,2 mg na teden je v kliničnih preskušanjih zagotovil ustrezno sistemsko izpostavljenost v razponu telesne mase 54,4−251,2 kg, ki je bila ocenjena glede na odziv izpostavljenosti.

Okvara ledvic

Okvara ledvic ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko semaglutida. To je bilo dokazano z enkratnim odmerkom 0,5 mg semaglutida pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare ledvic (blaga, zmerna, huda ali bolniki na dializi) v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. To je bilo dokazano tudi za bolnike s prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) ali debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) in blago do zmerno okvaro ledvic na podlagi podatkov iz preskušanj faze 3a.

Okvara jeter

Okvara jeter ni vplivala na izpostavljenost semaglutidu. Farmakokinetiko semaglutida so pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare jeter (blaga, zmerna, huda) v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter ocenili v študiji z enkratnim odmerkom 0,5 mg semaglutida.

Prediabetes in sladkorna bolezen

Prediabetes in sladkorna bolezen nista klinično pomembno vplivala na izpostavljenost semaglutidu na podlagi podatkov iz preskušanj 3. faze.

Imunogenost

Pri zdravljenju s semaglutidom so se protitelesa proti semaglutidu pojavila redko (glejte poglavje 4.8),

in zdi se, da odziv ne vpliva na farmakokinetiko semaglutida.

Pediatrična populacija

Farmakokinetične lastnosti semaglutida so bile ocenjene v kliničnem preskušanju pri mladoletnih bolnikih, starih med 12 in manj kot 18 let, z debelostjo ali prekomerno telesno maso in z vsaj eno z debelostjo povezano boleznijo (124 bolnikov, telesna masa 61,6-211,9 kg). Izpostavljenost semaglutidu je bila pri mladostnikih podobna izpostavljenosti pri odraslih z debelostjo ali prekomerno telesno maso.

Varnost in učinkovitost semaglutida pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili raziskani.

Napolnjena injekcijska brizga in napolnjen injekcijski peresnik, enoodmeren

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije

Napolnjen injekcijski peresnik, FlexTouch

natrijev hidrogenfosfat dihidrat propilenglikol

fenol

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Napolnjen injekcijski peresnik, enoodmeren

Wegovy 0,25 mg raztopina za injiciranje Wegovy 0,5 mg raztopina za injiciranje Wegovy 1 mg raztopina za injiciranje Wegovy 1,7 mg raztopina za injiciranje Wegovy 2,4 mg raztopina za injiciranje

2 leti

Zdravilo Wegovy lahko do 28 dni shranjujete izven hladilnika pri temperaturi do 30 °C. Injekcijski peresnik zavrzite, če je bil izven hladilnika več kot 28 dni.

Wegovy 7,2 mg raztopina za injiciranje

3 leta

Zdravilo Wegovy lahko do 28 dni shranjujete izven hladilnika pri temperaturi do 30 °C. Injekcijski peresnik zavrzite, če je bil izven hladilnika več kot 28 dni.

Napolnjen injekcijski peresnik, FlexTouch

Wegovy 0,25 mg FlexTouch raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Wegovy 0,5 mg FlexTouch raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Wegovy 1 mg FlexTouch raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Wegovy 1,7 mg FlexTouch raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Wegovy 2,4 mg FlexTouch raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Distribucija zdravila Wegovy do bolnika lahko poteka pri temperaturi do 30 °C največ 48 ur. Pred uporabo: 3 leta.

Po prvi uporabi: 6 tednov. Shranjujte pri temperaturi do 30 °C ali v hladilniku (od 2 °C do 8 °C).

Napolnjena injekcijska brizga

2 leti

Zdravilo Wegovy lahko do 28 dni shranjujete izven hladilnika pri temperaturi do 30 °C. Injekcijsko brizgo zavrzite, če je bila izven hladilnika več kot 28 dni.

Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C). Ne shranjujte v bližini hladilnega elementa.

Ne zamrzujte.

Napolnjen injekcijski peresnik, enoodmeren

Injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Napolnjen injekcijski peresnik, FlexTouch

Kadar injekcijski peresnik ni v uporabi, naj bo pokrit s pokrovčkom za zagotovitev zaščite pred

svetlobo.

Napolnjena injekcijska brizga

Injekcijsko brizgo shranjujte v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Napolnjen injekcijski peresnik, enoodmeren

1-ml steklena injekcijska brizga (steklo tipa I) s pritrjeno iglo iz nerjavečega jekla, togim ščitnikom

igle (tip II/poliizopren) in gumijastim batom (tipa I/klorobutil).

Napolnjen injekcijski peresnik, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg); volumen 1,5 ml

1,5-ml steklen vložek (steklo tipa I), ki je na eni strani zaprt z gumijastim batom (klorobutil) in na drugi strani z aluminijastim pokrovčkom z vstavljeno plastjo laminirane gume (bromobutil/poliizopren). Vložek je vgrajen v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo, izdelan iz polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata in akrilonitrilbutadien-stirena.

Napolnjen injekcijski peresnik, FlexTouch (0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg in 2,4 mg); volumen 3 ml

3-ml steklen vložek (steklo tipa I), ki je na eni strani zaprt z gumijastim batom (klorobutil) in na drugi strani z aluminijastim pokrovčkom z vstavljeno plastjo laminirane gume (bromobutil/poliizopren).

Vložek je vgrajen v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo, izdelan iz polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata in akrilonitrilbutadien-stirena.

Napolnjena injekcijska brizga

1-ml steklena injekcijska brizga (steklo tipa I) s pritrjeno iglo iz nerjavečega jekla, togim ščitnikom igle (tip II/poliizopren) in gumijastim batom (tipa I/klorobutil). V napolnjeni injekcijski brizgi je vgrajen potisni bat iz polipropilena, vsebuje tudi držalo za prste iz polipropilena.

Velikosti pakiranja

Napolnjen injekcijski peresnik, enoodmeren (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg, 2,4 mg in 7,2 mg)

Velikost pakiranj: 4 napolnjeni injekcijski peresniki.

Napolnjen injekcijski peresnik, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg in 1,7 mg)

Velikost pakiranja: 1 napolnjen injekcijski peresnik in 4 igle NovoFine Plus za enkratno uporabo.

Napolnjen injekcijski peresnik, FlexTouch (2,4 mg)

Velikosti pakiranj:

1 napolnjen injekcijski peresnik in 4 igle NovoFine Plus za enkratno uporabo.

3 napolnjeni injekcijski peresniki in 12 igel NovoFine Plus za enkratno uporabo.

Napolnjena injekcijska brizga (0,25, 0,5, 1, 1,7 in 2,4 mg)

Velikost pakiranj: 4 napolnjene injekcijske brizge.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Zdravila Wegovy raztopina za injiciranje se ne sme uporabiti, če raztopina ni bistra in brezbarvna.

Zdravila Wegovy se ne sme uporabiti, če je bilo zamrznjeno.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Napolnjen injekcijski peresnik, enoodmeren

Injekcijski peresnik je samo za enkratno uporabo.

Napolnjen injekcijski peresnik, FlexTouch

Ta injekcijski peresnik je namenjen za večkratno uporabo. Vsebuje 4 odmerke. Po injiciranju

4 odmerkov lahko v injekcijskem peresniku kljub pravilnim injiciranjem še vedno ostane nekaj raztopine. Morebitna preostala raztopina v peresniku ne zadostuje za odmerek in injekcijski peresnik je treba zavreči.

Bolniku je treba naročiti, da mora injekcijsko iglo po vsakem injiciranju zavreči v skladu z lokalnimi zahtevami, injekcijski peresnik Wegovy pa shraniti brez nameščene igle. To lahko prepreči zamašitev igle, kontaminacijo, okužbo, iztekanje raztopine in netočno odmerjanje.

Injekcijski peresnik je namenjen izključno za uporabo pri enem samem bolniku.

Zdravilo Wegovy je mogoče injicirati z iglami za enkratno uporabo, debeline 30 G, 31 G ali 32 G in dolžine do 8 mm.

Napolnjena injekcijska brizga

Injekcijska brizga je samo za enkratno uporabo.