Nplate 500 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
voda za injekcije 1,2 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Nplate 500 mikrogramov
Zdravljenje mora ves čas potekati pod nadzorom zdravnika, izkušenega v zdravljenju hematoloških
bolezni. Odmerjanje
Zdravilo Nplate je treba dajati enkrat na teden v subkutani injekciji.
Začetni odmerek
Začetni odmerek romiplostima je 1 μg/kg glede na dejansko telesno maso.
Izračun odmerka
| Začetni in nadaljnjiodmerek enkrat na teden: | Telesna masa* v kg x odmerek v μg/kg = odmerek v μg za posameznegabolnika | ||
| Količina za apliciranje: | Odmerek v μg x | 1 ml | = količina za injiciranje v ml |
| 500 μg | |||
| Primer: | Zdravljenje 75 kg bolnika se začne z 1 μg/kg romiplostima.Odmerek za bolnika = 75 kg x 1 μg/kg = 75 μgUstrezna količina raztopine Nplate za injiciranje = 75 μg x 1 ml = 0,15 ml500 μg | ||
* Za izračun odmerka romiplostima morate vedno uporabiti dejansko telesno maso na začetku zdravljenja. Nadaljnje prilagoditve odmerka morajo temeljiti zgolj na spremembi števila trombocitov in jih je treba izvajati v korakih po 1 μg/kg (glejte preglednico spodaj).
Prilagoditve odmerka
Za izračun odmerka morate uporabiti bolnikovo dejansko telesno maso na začetku zdravljenja. Odmerek romiplostima enkrat na teden je treba povečevati po 1 μg/kg, dokler bolnik ne doseže števila trombocitov ≥ 50 x 109/l. Število trombocitov je treba kontrolirati vsak teden, dokler ni doseženo stabilno število trombocitov (≥ 50 x 109/l vsaj 4 tedne brez prilagoditve odmerka). Potem je treba število trombocitov kontrolirati vsak mesec. Največjega odmerka 10 μg/kg enkrat na teden ne smete preseči.
Odmerek prilagajajte takole:
| Število trombocitov(x 109/l) | Ukrepanje |
| < 50 | Odmerek enkrat na teden povečajte za 1 μg/kg. |
| > 150 dva tedna zapored | Odmerek enkrat na teden zmanjšajte za 1 μg/kg. |
| > 250 | Ne uporabite zdravila, nadaljujte kontrole števila trombocitov vsak teden.Potem ko število trombocitov upade na < 150 x 109/l, znova začnite uporabljati zdravilo enkrat na teden v odmerku, zmanjšanem za 1 μg/kg. |
Zaradi razlik v odzivu trombocitov med posamezniki se lahko nekaterim bolnikom po zmanjšanju odmerka ali prenehanju zdravljenja število trombocitov nenadoma zmanjša pod 50 x 109/l. V takšnih primerih, če je klinično primerno, se lahko v skladu z zdravniško presojo upošteva višjo mejno raven števila trombocitov za zmanjšanje odmerka (200 x 109/l) in prekinitev zdravljenja (400 x 109/l).
V primeru pojava neodzivnosti zdravila ali nezmožnosti za vzdrževanje odziva trombocitov pri zdravljenju z romiplostimom v priporočenem odmernem območju je treba poiskati vzročne dejavnike (glejte poglavje 4.4, izguba odziva na romiplostim).
Prekinitev zdravljenja
Zdravljenje z romiplostimom je treba prekiniti, če se število trombocitov po štirih tednih zdravljenja z največjim tedenskim odmerkom romiplostima 10 μg/kg ne poveča dovolj, da bi preprečilo klinično pomembne krvavitve.
Bolnike je treba redno klinično spremljati, lečeči zdravnik se mora o nadaljevanju zdravljenja odločiti za vsakega bolnika posamezno, odločitev pa mora pri nesplenektomiranih bolnikih vključevati oceno
glede splenektomije. Po prenehanju zdravljenja je verjeten ponoven pojav trombocitopenije (glejte poglavje 4.4).
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Gledano v celoti se varnost in učinkovitost pri bolnikih, starih < 65 in ≥ 65 let nista razlikovali (glejte poglavje 5.1). Čeprav starejšim bolnikom glede na te podatke ni treba prilagoditi odmerne sheme, je glede na majhno število starejših bolnikov, ki so bili doslej vključeni v klinična preskušanja, vseeno priporočljiva previdnost.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost romiplostima 250/500 μg praška in vehikla za raztopino za injiciranje, ki ga uporabljajo tudi odrasli bolniki, ki izpolnjujejo pogoje za samoinjiciranje, pri bolnikih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Samoinjiciranje romiplostima pri pediatričnih bolnikih ni dovoljeno. Podatki niso na voljo.
Za uporabo pri tej populaciji so morda bolj primerne druge farmacevtske oblike/jakosti.
Bolniki z okvaro jeter
Romiplostima se ne sme uporabljati pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (stopnja ≥ 7 po
Child-Pughu), razen če pričakovana korist odtehta ugotovljeno tveganje za portalno vensko trombozo pri bolnikih s trombocitopenijo, povezano z insuficienco jeter in zdravljeno s trombopoetinskimi (TPO) agonisti (glejte poglavje 4.4).
Če je uporaba romiplostima potrebna, je treba število trombocitov natančno kontrolirati, da bi zmanjšali tveganje za trombembolične zaplete.
Bolniki z okvaro ledvic
Pri bolnikih te starostne skupine niso opravili uradnih kliničnih preskušanj. Zdravilo Nplate morate
zato pri njih uporabljati previdno.
Način uporabe
Za subkutano uporabo.
Po pripravi praška je treba raztopino za injiciranje Nplate dati subkutano. Količina za injiciranje je lahko zelo majhna. Med pripravo zdravila Nplate je potrebna previdnost pri izračunu odmerka in pri pripravi s pravilno količino sterilne vode za injekcije. Posebno pozornost je treba nameniti temu, da iz viale potegnete ustrezno količino zdravila Nplate za subkutano dajanje. Uporabiti je treba brizgo z 0,01 ml graduacijo.
Bolniki, ki imajo stabilno število trombocitov ≥ 50 x 109/l vsaj 4 tedne brez prilagoditve odmerka, si lahko po presoji nadzornega zdravnika sami injicirajo zdravilo Nplate raztopina za injiciranje.
Bolnike, ki izpolnjujejo pogoje za samoinjiciranje zdravila Nplate, morate usposobiti za te postopke.
Po prvih 4 tednih, odkar si bolnik zdravilo Nplate injicira sam, morate bolnika ponovno nadzorovati, ko si pripravlja in si sam injicira zdravilo Nplate. Samo tisti bolniki, ki pokažejo, da lahko pripravijo in si sami injicirajo zdravilo Nplate, lahko s tem nadaljujejo.
Za navodila glede rekonstitucije in dajanja zdravila glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali beljakovine pridobljene iz E. coli.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Ponoven pojav trombocitopenije in krvavitev po prenehanju zdravljenja
Po prenehanju zdravljenja z romiplostimom je verjeten ponoven pojav trombocitopenije. Prenehanje zdravljenja z romiplostimom ob uporabi antikoagulantov ali antiagregacijskih zdravil povečuje tveganje za krvavitve. Bolnike morate natančno spremljati, da bi ugotovili zmanjšanje števila trombocitov, in jih ustrezno voditi, da bi preprečili krvavitve po prenehanju zdravljenja z romiplostimom. V primeru prenehanja zdravljenja z romiplostimom je priporočljivo ITP znova začeti zdraviti skladno z veljavnimi terapevtskimi smernicami. Dodatni možni zdravstveni ukrepi so prenehanje antikoagulantnega in/ali antiagregacijskega zdravljenja, odprava antikoagulacije ali trombocitna podpora.
Zvišanje retikulina v kostnem mozgu
Zvišanje retikulina v kostnem mozgu velja za posledico stimulacije receptorjev TPO. Ta povzroči povečanje števila megakariocitov v kostnem mozgu, kar lahko vodi do sproščanja citokinov. Zvišanje retikulina lahko nakazujejo morfološke spremembe celic v periferni krvi in ga je mogoče ugotoviti z biopsijo kostnega mozga. Zato je pred zdravljenjem z romiplostimom in med njim priporočljivo opraviti pregled razmaza periferne krvi na morfološke nepravilnosti celic in določitev celotne krvne slike. Za informacije o zvišanju retikulina, ugotovljenem v kliničnih preskušanjih romiplostima, glejte poglavje 4.8.
Če pri bolniku pride do zmanjšanja učinkovitosti in nenormalnosti v razmazu krvi, morate uporabo romiplostima prekiniti, opraviti klinični pregled in razmisliti o biopsiji kostnega mozga z ustreznim barvanjem na retikulin. Narediti je treba primerjavo s predhodno biopsijo kostnega mozga, če je na voljo. Če se učinkovitost ohrani, pojavi pa se nenormalen razmaz periferne krvi, je treba slediti ustrezni klinični presoji; v poštev pride biopsija kostnega mozga in znova je treba oceniti tveganje in koristi uporabe romiplostima ter pretehtati alternativne možnosti zdravljenja ITP.
Trombotični/trombembolični zapleti
Ob uporabi romiplostima pri populaciji z ITP so opazili trombotične/trombembolične dogodke, vključno z globoko vensko trombozo, pljučno embolijo in miokardnim infarktom. Ti dogodki so se pojavili ne glede na število trombocitov (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih je bila incidenca trombotičnih/trombemboličnih dogodkov med uporabo romiplostima 6,0 % in med uporabo placeba 3,6 %. Romiplostim je treba previdno uporabljati pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za trombembolije, vključno (vendar ne samo) s podedovanimi (npr. faktorjem V Leiden) ali pridobljenimi dejavniki tveganja (npr. pomanjkanjem ATIII, antifosfolipidnim sindromom), višjo starostjo, dolgotrajno imobilizacijo, malignomi, uporabo kontraceptivov in hormonskega nadomestnega zdravljenja, operacijo/poškodbo, debelostjo in kajenjem. Bolnike je priporočljivo spremljati glede znakov in simptomov trombotičnih/trombemboličnih dogodkov ter jih takoj zdraviti v skladu s smernicami ustanove in standardno medicinsko prakso.
Pri bolnikih s kronično boleznijo jeter, ki so prejemali romiplostim, so bili opisani primeri trombemboličnih dogodkov, vključno s trombozo portalne vene. Romiplostim je treba pri teh
populacijah uporabljati previdno. Upoštevati je treba smernice za prilagajanje odmerka (glejte
poglavje 4.2).
Napake pri uporabi zdravila
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Nplate, so poročali o napakah pri uporabi zdravila, vključno s prevelikim in premajhnim odmerjanjem, upoštevati je potrebno smernice za izračun odmerka in prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).
Preveliko odmerjanje lahko povzroči prekomerno povečanje števila trombocitov in s tem povezane trombotične/trombembolične zaplete. Če se število trombocitov preveč poveča, prekinite uporabo zdravila Nplate in kontrolirajte število trombocitov. Zdravljenje z zdravilom Nplate znova začnite v skladu s priporočili za odmerjanje in dajanje. Premajhno odmerjanje lahko povzroči manjše število trombocitov od pričakovanega in s tem možnost krvavitev. Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Nplate, je treba kontrolirati število trombocitov (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.9).
Napredovanje obstoječih mielodisplastičnih sindromov (MDS)
Pozitivno razmerje koristi in tveganja za romiplostim je vzpostavljeno samo za zdravljenje trombocitopenije, povezane z ITP (glejte poglavje 4.1). Romiplostima se ne sme uporabljati pri drugih kliničnih stanjih, povezanih s trombocitopenijo.
Diagnoza ITP pri odraslih in starejših bolnikih mora biti potrjena z izključitvijo drugih kliničnih stanj, povezanih s trombocitopenijo, še zlasti je treba izključiti diagnozo MDS. V teku bolezni in med zdravljenjem je običajno potrebno izvesti aspiracijo in biopsijo kostnega mozga pri bolnikih s sistemskimi simptomi ali z nenormalnimi znaki, kot je povečanje števila perifernih blastnih celic.
V kliničnih študijah zdravljenja z romiplostimom pri bolnikih z MDS so opazili primere prehodnega povečanja števila blastnih celic in poročali tudi o primerih napredovanja bolezni iz MDS v AML. V randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju pri bolnikih z MDS so zdravljenje z romiplostimom predčasno končali, ker so imeli bolniki, ki so prejemali romiplostim številčni presežek napredovanje bolezni v AML in povečanje števila blastnih celic v obtoku za več kot 10 %. V opaženih primerih napredovanja bolezni iz MDS v AML je bilo napredovanje bolezni v AML verjetnejše pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno razvrstitev MDS RAEB-1, kot pri bolnikih z manj tveganim MDS.
Romiplostima se zunaj kliničnih preskušanj ne sme uporabljati za zdravljenje trombocitopenije, ki je posledica MDS, ali trombocitopenije kakršnega koli drugega vzroka razen ITP.
Pojav neodzivnosti na romiplostim
V primeru neodzivnosti ali neuspešnega vzdrževanja odziva trombocitov pri zdravljenju z romiplostimom v priporočenem razponu odmerkov je treba takoj iskati vzročne dejavnike, vključno z imunogenostjo (glejte poglavje 4.8) in zvišanjem retikulina v kostnem mozgu (glejte zgoraj).
Učinki romiplostima na rdeče in bele krvne celice
V nekliničnih toksikoloških študijah (na podganah in opicah) so opažali spremembe vrednosti rdečih (znižanje) in belih (zvišanje) krvnih celic. Ugotovili so, da enako velja pri bolnikih z ITP. Ne glede na status splenektomije se pri bolnikih lahko (v obdobju 4 tednov) sočasno pojavita anemija in levkocitoza, vendar sta bili pogosteje opaženi pri bolnikih, ki so pred tem imeli splenektomijo.
Bolnikom, ki dobivajo romiplostim, je priporočljivo kontrolirati te vrednosti.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Možna medsebojna delovanja romiplostima med sočasno
uporabo drugih zdravil zaradi vezave na plazemske beljakovine ostajajo neznana.
Med zdravili, ki so jih v kliničnih preskušanjih uporabljali za zdravljenje ITP v kombinaciji z romiplostimom, so bili kortikosteroidi, danazol in/ali azatioprin, intravenski imunoglobulin (IVIG) in anti-D imunoglobulin. Med kombinirano uporabo romiplostima in drugih zdravil za zdravljenje ITP je treba kontrolno spremljati število trombocitov, da njihovo število ne bi odstopalo od priporočenega razpona (glejte poglavje 4.2).
V kombinaciji z romiplostimom (glejte poglavje 5.1) je mogoče uporabo kortikosteroidov, danazola in azatioprina zmanjšati ali prekiniti. V primeru zmanjševanja ali prekinitve drugih zdravil za ITP je treba redno spremljati število trombocitov, da se ne bi zmanjšalo pod priporočeno vrednost (glejte poglavje 4.2).
Nosečnost
Podatkov o uporabi romiplostima pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
Študije na živalih so pokazale, da romiplostim prehaja skozi placento in poveča število trombocitov pri plodovih. V študijah na živalih so ugotovili tudi poimplantacijske izgube in rahlo večjo perinatalno umrljivost mladičev (glejte poglavje 5.3).
Romiplostima ni priporočljivo uporabljati pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo
kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se romiplostim/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z romiplostimom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o plodnosti ni.
Zdravilo Nplate ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. V kliničnih preskušanjih so se nekaterim bolnikom pojavili blagi do zmerni prehodni napadi omotice.
Povzetek varnostnih značilnosti
Na podlagi analize vseh odraslih bolnikov z ITP, ki so prejemali romiplostim v 4 kontroliranih in
5 nekontroliranih kliničnih preskušanjih, je bila celotna incidenca vseh neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih z romiplostimom, 91,5 % (248/271). Ta skupina bolnikov je bila romiplostimu izpostavljena povprečno 50 tednov.
Najbolj resni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem z zdravilom Nplate, vključujejo: ponoven pojav trombocitopenije in krvavenje po prenehanju zdravljenja, zvišanje retikulina v kostnem mozgu, trombotične/trombembolične zaplete, napake pri uporabi zdravila in napredovanja bolezni iz MDS v AML. Najpogosteje opaženi neželeni učinki vključujejo preobčutljivostne reakcije (vključno s primeri izpuščaja, urtikarije in angioedema) in glavobol.
Tabelirani seznam neželenih učinkov
Pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah po organskih sistemih po MedDRA in po pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči incidenci.
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba zgornjega respiratornega traktarinitis*** | gastroenteritis faringitis*** konjuktivitis*** vnetje ušesa*** sinusitis***/****bronhitis**** | gripalokalizirana okužbanazofaringitis |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistamiin polipi) | multipli mielom mielofibroza | ||
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | motnja kostnega mozga* trombocitopenija* anemija | aplastična anemija odpoved kostnega mozga levkocitoza splenomegalija trombocitemijapovečano število trombocitov nenormalno številotrombocitov | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost** | angioedem | |
| Presnovne in prehranske motnje | neprenašanje alkoholaanoreksijazmanjšanje teka dehidracija protin | ||
| Psihiatrične motnje | nespečnost | depresija nenormalne sanje | |
| Bolezni živčevja | glavobol | omotica migrena parestezije | klonus dizgevzija hipoestezija hipogevzijaperiferna nevropatija tromboza tranzverzalnega sinusa |
| Očesne bolezni | konjunktivalna krvavitev motnja akomodacije slepotaočesne težave srbenje oči močnejše solzenje papiledemmotnje vida | ||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | vrtoglavica | ||
| Srčne bolezni | palpitacije | miokardni infarktpovečana srčna frekvenca |
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Žilne bolezni | zardevanje globoka venska tromboza | hipotenzija periferna embolija periferna ishemija flebitispovrhnji tromboflebitistromboza eritromelalgija | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | orofaringealnabolečina*** | pljučna embolija* | kašelj rinoreja suho žrelo dispnejazamašenost nosu bolečine pri dihanju |
| Bolezni prebavil | bolečina v zgornjem delu trebuha*** | navzea driskabolečine v trebuhuzaprtost dispepsija | bruhanjerektalna krvavitev halitozadisfagijagastroezofagealna refluksna bolezenhematohezija krvavitev v ustih nelagodje v želodcu stomatitisobarvanje zob |
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | tromboza portalne venezvišanje transaminaz | ||
| Bolezni kože in podkožja | srbenje ekhimoze izpuščaj | alopecija fotosenzibilnostna reakcija aknekontaktni dermatitissuha koža ekcem eritemeksfoliativni izpuščaj nenormalna rast dlak prurigopurpurapapulozen izpuščaj pruritičen izpuščaj kožni vozlič nenormalen vonj kožeurtikarija | |
| Boleznimišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija mialgija spazmi mišicbolečina v okončinibolečine v hrbtu bolečine v kosteh | napetost mišic šibkost mišic bolečina v rami trzanje mišic | |
| Bolezni sečil | beljakovine v urinu | ||
| Motnje reprodukcije in dojk | krvavitev iz nožnice |
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost periferni edemigripi podobna bolezenbolečina astenija pireksija mrzlicareakcija na mestu injiciranja perifernozatekanje*** | krvavitev na mestu injiciranja bolečine v prsih razdražljivostsplošno slabo počutjeedem obraza občutek vročine občutek živčnosti | |
| Preiskave | zvišan krvni tlakzvišanje laktat-dehidrogenaze v krvizvišanje telesne temperature zmanjšanje telesne mase povečanje telesne mase | ||
| Poškodbe,zastrupitve in zapleti pri posegih | kontuzija |
* Glejte poglavje 4.4.
** Preobčutljivostne reakcije vključno s primeri izpuščaja, urtikarije in angioedema.
*** Dodatni neželeni učinki, opaženi v študijah pri pediatrični populaciji.
**** Dodatni neželeni učinki, opaženi pri odraslih bolnikih s trajanjem ITP do 12 mesecev.
Odrasla populacija s trajanjem ITP do 12 mesecev
Varnostni profil romiplostima je bil pri odraslih bolnikih podoben, ne glede na trajanje ITP. Natančneje, v integrirani analizi trajanja ITP ≤ 12 mesecev (n = 311) je bilo iz 9 študij pri ITP vključenih 277 odraslih bolnikov s trajanjem ITP ≤ 12 mesecev, ki so prejeli vsaj en odmerek romiplostima (glejte tudi poglavje 5.1). V tej integrirani analizi so se pojavili naslednji neželeni učinki (incidenca vsaj 5 % in vsaj 5 % bolj pogosti pri zdravilu Nplate v primerjavi s placebom ali standardno zdravstveno oskrbo) pri bolnikih s trajanjem ITP do 12 mesecev, ki so prejemali romiplostim, niso pa jih opazili pri takih odraslih bolnikih s trajanjem ITP > 12 mesecev: bronhitis, sinusitis (poročani pogosto (≥ 1/100 do < 1/10)).
Pediatrična populacija
V študijah pri pediatričnih bolnikih je bilo 282 pediatričnih bolnikov z ITP zdravljenih z romiplostimom v 2 kontroliranih in 3 nekontroliranih kliničnih preskušanjih. Mediana trajanja izpostavljenosti je bila 65,4 tedna. Celokupen varnostni profil je bil podoben kot pri odraslih.
Neželeni učinki pri pediatrični populaciji so pridobljeni iz vsakega pediatričnega ITP randomiziranega
varnostnega sklopa (2 kontrolirani klinični preskušanji) in pediatričnega ITP varnostnega sklopa
(2 kontrolirani klinični preskušanji in 3 nekontrolirana klinična preskušanja), v katerih je bila incidenca v skupini, zdravljeni z romiplostimom, vsaj 5 % višja v primerjavi s placebom in incidenca bolnikov, zdravljenih z romiplostimom, vsaj 5 %.
Najpogostejši neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih z ITP, starih 1 leto ali več, so bili okužba zgornjega dihalnega trakta, rinitis, kašelj, orofaringealna bolečina, bolečina v zgornjem delu trebuha, driska, izpuščaj, pireksija, zmedenost (poročani zelo pogosto (≥ 1/10)) in faringitis, konjuktivitis, vnetje ušesa, gastroenteritis, sinusitis, purpura, urtikarija in periferno zatekanje (poročani pogosto
(≥ 1/100 do < 1/10)).
Orofaringealna bolečina, bolečina v zgornjem delu trebuha, rinitis, faringitis, konjuktivitis, vnetje ušesa, sinusitis in periferno zatekanje so bili dodatni neželeni učinki, ki so jih opazili v študijah pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z neželenimi učinki, opaženimi v študijah pri odraslih bolnikih.
O nekaterih neželenih učinkih, opaženih pri odraslih bolnikih, so bolj pogosto poročali pri pediatričnih bolnikih, kot npr. kašelj, driska, pireksija in zmedenost so bili poročani zelo pogosto (≥ 1/10) pri pediatričnih bolnikih, ter purpura in urtikarija sta bili poročani pogosto (≥ 1/100 do < 1/10) pri pediatričnih bolnikih.
Opis izbranih neželenih učinkov
Poleg tega je bilo tudi za spodaj naštete učinke ocenjeno, da so povezani z zdravljenjem z
romiplostimom.
Krvavitve
V celotnem kliničnem programu ITP odraslih so opažali obratno sorazmerje med pojavom krvavitev in številom trombocitov. Vse klinično pomembne (≥ 3. stopnje) krvavitve so se pojavile pri številu trombocitov < 30 x 109/l. Vse krvavitve ≥ 2. stopnje so se pojavile pri številu trombocitov < 50 x 109/l. Med prejemniki zdravila Nplate in prejemniki placeba ni bilo statistično pomembnih razlik v celotni incidenci krvavitev.
V dveh s placebom kontroliranih študijah odraslih bolnikov je pri 9 bolnikih prišlo do krvavitve, ki je bila ocenjena za resno (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo, razmerje obetov [romiplostim/placebo] = 0,59, 95 % IZ = (0,15, 2,31)). Krvavitve ≥ 2. stopnje je imelo 15 % bolnikov, ki so dobivali romiplostim, in 34 % bolnikov, ki so dobivali placebo (razmerje obetov [romiplostim/placebo] = 0,35; 95 % IZ = (0,14, 0,85)).
V študiji faze 3 pri pediatričnih bolnikih je bilo povprečje števila sestavljenih krvavitev (glejte poglavje 5.1) v skupini, ki je prejemala romiplostim, 1,9 (4,2) in v skupini, ki je prejemala placebo, 4,0 (6,9).
Trombocitoza
Na podlagi analize vseh odraslih bolnikov z ITP, ki so prejemali romiplostim v 4 kontroliranih in
5 nekontroliranih kliničnih preskušanjih, so poročali o 3 primerih trombocitoze, n = 271. Pri nobenem od teh 3 bolnikov niso zabeležili kliničnih posledic zvišanega števila trombocitov.
Pri pediatričnih bolnikih je do trombocitoze prišlo občasno (≥ 1/1000 do < 1/100), z incidenco
1 (0,4 %). Incidenca je bila 1 (0,4 %) za trombocitozo stopnje 3 ali več ali za resno trombocitozo.
Trombocitopenija po prenehanju zdravljenja
Na podlagi analize vseh odraslih bolnikov z ITP, ki so prejemali romiplostim v 4 kontroliranih in 5 nekontroliranih kliničnih preskušanjih, so poročali o 4 primerih trombocitopenije po prenehanju zdravljenja, n = 271 (glejte poglavje 4.4).
Napredovanje obstoječih mielodisplastičnih sindromov (MDS)
V randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju pri bolnikih z MDS so zdravljenje z romiplostimom predčasno končali, ker so imeli bolniki, ki so prejemali romiplostim, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, povečanje števila primerov napredovanja bolezni iz MDS v AML in prehodna povečanja števila blastnih celic. V opaženih primerih napredovanja bolezni iz MDS v AML je bilo napredovanje bolezni v AML verjetnejše pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno razvrstitev MDS RAEB-1 (glejte poglavje 4.4). Celokupno preživetje je bilo podobno kot pri placebu.
Zvišanje retikulina v kostnem mozgu
V kliničnih preskušanjih so zaradi odlaganja retikulina v kostnem mozgu zdravljenje z romiplostimom prekinili pri 4 od 271 bolnikov. Pri 6 nadaljnjih bolnikih so retikulin ugotovili z biopsijo kostnega mozga (glejte poglavje 4.4).
V kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 5.1) je od 27 bolnikov z ocenljivo biopsijo kostnega mozga, izvedeno med študijo, 5 bolnikov (18,5 %) razvilo zvišan retikulin pri 1 letu po izpostavljenosti romiplostimu (kohorta 1) in 17 bolnikov od 36 (47,2 %) je razvilo zvišan retikulin pri 2 letih po izpostavljenosti romiplostimu (kohorta 2). Vendar pa noben od bolnikov ni kazal kakršnih koli nepravilnosti kostnega mozga, ki bi bile neskladne z osnovno diagnozo ITP na začetku ali med zdravljenjem.
Imunogenost
Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti. Klinična preskušanja pri odraslih bolnikih z ITP so ugotavljala protitelesa proti romiplostimu in TPO. Pozitiven izvid vezavnih protiteles proti romiplostimu je imelo 5,7 % (60/1046) bolnikov in proti TPO 3,2 % (33/1046) bolnikov, toda samo 4 bolniki so imeli pozitiven izvid nevtralizirajočih protiteles proti romiplostimu, vendar ta protitelesa niso navzkrižno reagirala z endogenim TPO. Od 4 bolnikov sta imela 2 bolnika ob koncu preskušanja negativen izvid za nevtralizirajoča protitelesa proti romiplostimu (prehodno pozitiven izvid), 2 bolnika pa sta imela ob koncu preskušanja še vedno pozitiven izvid (trajna protitelesa). Incidenca že obstoječih protiteles proti romiplostimu je bila 3,3 % (35/1046) in proti TPO 3,0 % (31/1046).
V študijah pri pediatričnih bolnikih je bila incidenca vezavnih protiteles proti romiplostimu kadar koli v času 9,6 % (27/282). Od 27 bolnikov sta 2 bolnika imela že obstoječa vezavna ne-nevtralizirajoča protitelesa proti romiplostimu na začetku. Dodatno je 2,8 % (8/282) bolnikov razvilo nevtralizirajoča protitelesa proti romiplostimu. Celokupno je 3,9 % (11/282) bolnikov imelo vezavna protitelesa na TPO kadar koli med zdravljenjem z romiplostimom. Od teh 11 bolnikov sta 2 bolnika imela že obstoječa vezavna ne-nevtralizirajoča protitelesa proti TPO. En bolnik (0,35 %), ki je imel na začetku študije negativen izvid za nevtralizirajoča protitelesa proti TPO (skladno s tem negativen za protitelesa proti romiplostimu), je imel pozneje, v času trajanja študije, šibko pozitiven izvid. Bolnik je kazal prehoden odziv na protitelesa za nevtralizirajoča protitelesa proti TPO v času trajanja študije, imel pa je negativen izvid ob koncu študije.
V študijo v obliki registra v obdobju po začetku trženja zdravila je bilo vključenih 19 potrjenih pediatričnih bolnikov. Incidenca vezavnih protiteles po zdravljenju je bila 16 % (3/19) proti romiplostimu, od katerih je bilo 5,3 % (1/19) pozitivnih za nevtralizirajoča protitelesa proti romiplostimu. Protiteles proti TPO niso zaznali. Celokupno je bilo v to študijo vključenih
184 potrjenih odraslih bolnikov; za te bolnike je bila incidenca vezavnih protiteles po zdravljenju 3,8 % (7/184) proti romiplostimu, od katerih je bilo 0,5 % (1/184) pozitivnih za nevtralizirajoča protitelesa proti romiplostimu. Celokupno je 2,2 % (4/184) odraslih bolnikov razvilo vezavna,
ne-nevtralizirajoča protitelesa proti TPO. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri podganah, ki so dobile posamičen odmerek 1000 μg/kg, in opicah po večkratni uporabi 500 μg/kg romiplostima (prvi je 100-kratni, drugi pa 50-kratni največji klinični odmerek 10 μg/kg) niso ugotovili neželenih učinkov.
Po prevelikem odmerjanju se lahko število trombocitov čezmerno poveča in povzroči trombotične/trombembolične zaplete. Če se število trombocitov čezmerno poveča, je treba uporabo zdravila Nplate prekiniti in kontrolirati število trombocitov. Ponoven začetek zdravljenja z zdravilom Nplate mora biti v skladu s priporočili za odmerjanje in dajanje (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmakološke lastnosti - Nplate 500 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, drugi hemostatiki za sistemsko zdravljenje, oznaka ATC: B02BX04
Mehanizem delovanja
Romiplostim je Fc-peptidna fuzijska beljakovina (peptidno telo), ki signalizira in aktivira znotrajcelične transkripcijske poti preko receptorjev TPO (te receptorje imenujemo tudi cMpI), in tako poveča nastajanje trombocitov. Molekulo peptidnega telesa sestavlja odsek Fc humanega imunoglobulina IgG1. Vsaka enoverižna podenota je na C-terminalnem delu kovalentno vezana na peptidno verigo, ki ima 2 vezavna odseka za TPO.
Aminokislinsko zaporedje romiplostima ni homologno endogenemu TPO. V predkliničnih in kliničnih preskušanjih nobeno protitelo proti romiplostimu ni navzkrižno reagiralo z endogenim TPO.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost romiplostima so ocenjevali med neprekinjenim zdravljenjem, ki je trajalo do 3 leta. V kliničnih preskušanjih je zdravljenje z romiplostimom povzročilo od odmerka odvisno povečanje števila trombocitov. Največji učinek na število trombocitov je dosežen v času od 10 do 14 dni, in ni odvisen od odmerka. Pri bolnikih z ITP se je število trombocitov po posamičnem subkutanem odmerku od 1 do 10 μg/kg romiplostima v 2 do 3 tednih povečalo za 1,3- do 14,9-krat v
primerjavi z izhodiščem, odziv pa se je med bolniki razlikoval. Pri večini bolnikov z ITP, ki so prejeli 6 tedenskih odmerkov 1 ali 3 μg/kg romiplostima, je bilo število trombocitov 50 do 450 x 109/l. Od 271 bolnikov, ki so romiplostim prejemali v kliničnih preskušanjih ITP, je bilo 55 (20 %) starejših od 65 let in 27 (10 %) starejših od 75 let. S placebom kontrolirane študije na splošno niso pokazale razlik v varnosti in učinkovitosti med starejšimi in mlajšimi bolniki.
Rezultati ključnih s placebom kontroliranih študij
Varnost in učinkovitost romiplostima so ocenili v dveh s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah odraslih bolnikov z ITP, ki so pred vključitvijo v študijo zaključili vsaj eno zdravljenje in so vzorčni za celotni spekter podobnih bolnikov z ITP.
Študija S1 (20030212) je ocenjevala nesplenektomirane bolnike, ki se na predhodne terapije niso primerno odzvali ali jih niso prenesli. Ob vključitvi v študijo so imeli ITP diagnosticirano mediano 2,1 leta (razpon od 0,1 do 31,6). Pred vključitvijo v študijo so bolniki zaradi ITP prejeli mediano 3 (razpon: od 1 do 7) zdravljenja, ki so vključevala kortikosteroide (90 % vseh bolnikov), imunoglobuline (76 %), rituksimab (29 %), citotoksična zdravila (21 %), danazol (11 %) in azatioprin (5 %). Ob vključitvi v študijo so imeli bolniki mediano vrednost števila trombocitov 19 x 109/l.
Študija S2 (20030105) je ocenjevala splenektomirane bolnike, ki so še naprej imeli trombocitopenijo. Ob vključitvi v študijo so imeli ITP diagnosticirano mediano 8 let (razpon od 0,6 do 44,8). Poleg splenektomije so bolniki pred vključitvijo v študijo zaradi ITP prejeli mediano 6 (razpon: od 3 do 10) zdravljenj, ki so vključevala kortikosteroide (98 % vseh bolnikov), imunoglobuline (97 %), rituksimab (71 %), danazol (37 %), citotoksična zdravila (68 %) in azatioprin (24 %). Ob vključitvi v študijo so imeli bolniki mediano vrednost števila trombocitov 14 x 109/l.
Obe študiji sta bili podobno zasnovani. Bolnike (stare ≥ 18 let) so v razmerju 2:1 randomizirali na skupino, ki je prejemala začetni odmerek 1 μg/kg romiplostima in skupino, ki je prejemala placebo. Bolniki so 24 tednov vsak teden prejemali enkratno subkutano injekcijo. Odmerki so bili prilagojeni za vzdrževanje števila trombocitov (od 50 do 200 x 109/l). V obeh študijah so učinkovitost ugotavljali s povečanjem deleža bolnikov, ki so dosegli trajen odziv trombocitov. Mediani povprečni tedenski odmerek pri splenektomiranih bolnikih je bil 3 μg/kg in pri nesplenektomiranih 2 μg/kg.
V obeh študijah je trajen odziv trombocitov dosegel znatno večji delež bolnikov, ki so prejemali zdravilo Nplate, kot tistih, ki so prejemali placebo. V študijah, kontroliranih s placebom, je romiplostim po prvih 4 tednih študije med 6-mesečnim zdravljenjem ohranil število trombocitov
≥ 50 x 109/l pri 50 % do 70 % bolnikov. V skupini s placebom je med 6-mesečno uporabo doseglo odziv števila trombocitov od 0 % do 7 % bolnikov. Spodaj je prikazan povzetek ključnih končnih točk učinkovitosti.
Povzetek ključnih rezultatov o učinkovitosti iz študij, kontroliranih s placebom
| Študija 1 Nesplenektomirani bolniki | Študija 2 Splenektomirani bolniki | Kombiniraništudiji 1 in 2 | ||||
| romiplostim (n = 41) | placebo (n = 21) | romiplostim (n = 42) | placebo (n = 21) | romiplostim (n = 83) | placebo (n = 42) | |
| Št. (%)bolnikov s trajnim odzivomtrombocitova | 25 (61 %) | 1 (5 %) | 16 (38 %) | 0 (0 %) | 41 (50 %) | 1 (2 %) |
| (95 % IZ) | (45 %, 76 %) | (0 %, 24 %) | (24 %, 54 %) | (0 %, 16 %) | (38 %, 61 %) | (0 %, 13 %) |
| vrednost p | < 0,0001 | 0,0013 | < 0,0001 | |||
| Št. (%)bolnikov s celotnim odzivomtrombocitovb | 36 (88 %) | 3 (14 %) | 33 (79 %) | 0 (0 %) | 69 (83 %) | 3 (7 %) |
| (95 % IZ) | (74 %, 96 %) | (3 %, 36 %) | (63 %, 90 %) | (0 %, 16 %) | (73 %, 91 %) | (2 %, 20 %) |
| vrednost p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Povprečno št. tednov z odzivomtrombocitovc | 15 | 1 | 12 | 0 | 14 | 1 |
| (std. odklon) | 3,5 | 7,5 | 7,9 | 0,5 | 7,8 | 2,5 |
| vrednost p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Št. (%)bolnikov, ki so potrebovali rešilnoterapijod | 8 (20 %) | 13 (62 %) | 11 (26 %) | 12 (57 %) | 19 (23 %) | 25 (60 %) |
| (95 % IZ) | (9 %, 35 %) | (38 %, 82 %) | (14 %, 42 %) | (34 %, 78 %) | (14 %, 33 %) | (43 %, 74 %) |
| vrednost p | 0,001 | 0,0175 | < 0,0001 | |||
| Študija 1 Nesplenektomiranibolniki | Študija 2 Splenektomirani bolniki | Kombiniraništudiji 1 in 2 | ||||
| romiplostim (n = 41) | placebo (n = 21) | romiplostim (n = 42) | placebo (n = 21) | romiplostim (n = 83) | placebo (n = 42) | |
| Št. (%)bolnikov s trajnim odzivom trombocitovs stabilnim odmerkome | 21 (51 %) | 0 (0 %) | 13 (31 %) | 0 (0 %) | 34 (41 %) | 0 (0 %) |
| (95 % IZ) | (35 %, 67 %) | (0 %, 16 %) | (18 %, 47 %) | (0 %, 16 %) | (30 %, 52 %) | (0 %, 8 %) |
| vrednost p | 0,0001 | 0,0046 | < 0,0001 | |||
a Trajni odziv trombocitov je bil opredeljen kot tedensko število trombocitov ≥ 50 x 109/l, ugotovljeno 6- ali
večkrat od 18. do 25. tedna študije brez uporabe rešilnih zdravil kadar koli med zdravljenjem.
b Celotni odziv trombocitov je opredeljen kot doseganje trajnega ali prehodnega odziva trombocitov. Prehodni
odziv trombocitov je bil opredeljen kot tedensko število trombocitov ≥ 50 x 109/l, ugotovljeno 4- ali večkrat od
2. do 25. tedna študije, a brez trajnega odziva. Bolnik lahko nima tedenskega odziva v 8 tednih po prejetju
kakršne koli rešilne terapije.
c Število tednov z odzivom trombocitov je opredeljeno kot število tednov s številom trombocitov ≥ 50 x 109/l od
2. do 25. tedna študije. Bolnik lahko nima tedenskega odziva v 8 tednih po prejetju kakršne koli rešilne terapije. d Za rešilno terapijo velja vsaka terapija, uvedena z namenom povečanja števila trombocitov. Bolniki, ki so potrebovali rešilna zdravila, niso prišli v poštev za trajen odziv trombocitov. V študiji dovoljena rešilna zdravila so bila IVIG, transfuzije trombocitov, anti-D imunoglobulin in kortikosteroidi.
e Stabilni odmerek je opredeljen kot odmerek, ki je bil v zadnjih 8 tednih zdravljenja znotraj ± 1 μg/kg.
Rezultati študij pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano in persistentno ITP
Študija S3 (20080435) je bila odprta študija z eno skupino pri odraslih bolnikih z nezadostnim odzivom (število trombocitov ≤ 30 x 109/l) na zdravljenje prve linije. V študijo je bilo vključenih 75 bolnikov, katerih mediana starost je bila 39 let (razpon od 19 do 85) in 59 % je bilo žensk.
Mediana časa od diagnoze ITP do vključitve v študijo je bila 2,2 meseca (razpon od 0,1 do 6.6). Šestdeset odstotkov bolnikov (n = 45) je imelo trajanje ITP < 3 mesece in 40 % (n = 30) je imelo trajanje ITP ≥ 3 mesece. Mediana števila trombocitov ob presejanju je bila 20 x 109/l. Predhodna zdravljenja za ITP so vključevala kortikosteroide, imunoglobuline in anti-D imunoglobuline. Bolniki, ki so že prejemali zdravila za ITP po stalni odmerni shemi, so smeli ta zdravila še naprej prejemati ves čas študij. Rešilna zdravila (to so kortikosteroidi, IVIG, transfuzije trombocitov, anti-D imunoglobulin, dapson, danazol in azatioprin) so bila dovoljena.
Bolniki so v 12-mesečnem zdravljenju vsak teden prejemali enkratno subkutano injekcijo romiplostima s prilagoditvami posameznih odmerkov za vzdrževanje števila trombocitov (od
50 x 109/l do 200 x 109/l). Med študijo je bil mediani tedenski odmerek romiplostima 3 μg/kg (25. in
75. percentil: 2-4 μg/kg).
Od 75 bolnikov, vključenih v študijo 20080435, jih je imelo 70 (93 %) med 12-mesečnim zdravljenjem odziv trombocitov ≥ 50 x 109/l. Med 12-mesečnim zdravljenjem je bilo srednje število mesecev z odzivom trombocitov 9,2 (95 % IZ: 8,3; 10,1) meseca; mediana je bila 11 (95 % IZ: 10; 11) mesecev. Kaplan-Meierjeva ocena mediane časa do prvega odziva trombocitov je bila 2,1 tedna (95 % IZ: 1,1; 3,0). Štiriindvajset (32 %) bolnikov je ohranilo remisijo brez zdravljenja, kakor je opredeljena z vzdrževanjem vseh vrednosti števila trombocitov ≥ 50 x 109/l za vsaj 6 mesecev v odsotnosti romiplostima in kakršnih koli zdravil za ITP (sočasnih ali rešilnih). Mediana časa do začetka vzdrževanja vseh vrednosti števila trombocitov ≥ 50 x 109/l za vsaj 6 mesecev, je bila 27 tednov (razpon od 6 do 57).
V integrirani analizi učinkovitosti je bilo iz 9 študij pri ITP vključenih 277 odraslih bolnikov s trajanjem ITP ≤ 12 mesecev, ki so prejeli vsaj en odmerek romiplostima (vključno s študijo S3). Od
277 bolnikov, zdravljenih z romiplostimom, je imelo 140 bolnikov novo diagnosticirano ITP (trajanje ITP < 3 mesece) in 137 bolnikov persistentno ITP (trajanje ITP od ≥ 3 do ≤ 12 mesecev). Odstotek bolnikov, ki so dosegli trajen odziv trombocitov, opredeljen kot vsaj 6 tedenskih meritev števila trombocitov ≥ 50 x 109/l, med 18. in 25. tednom zdravljenja, je bil 50 % (95 % IZ: od 41,4 % do
58,6 %) za 140 bolnikov z novo diagnosticirano ITP in 55 % (95 % IZ: od 46,7 % do 64,0 %) za
137 bolnikov s persistentno ITP. Mediani (Q1, Q3) odstotek časa z odzivom trombocitov ≥ 50 x 109/l je bil 100,0 % (70,3 %, 100,0 %) za bolnike z novo diagnosticirano ITP in 93,5 % (72,2 %, 100,0 %) za bolnike s persistentno ITP. Poleg tega je bil odstotek bolnikov, ki so potrebovali rešilna zdravila 47,4 % za bolnike z novo diagnosticirano ITP in 44,9 % za bolnike s persistentno ITP.
Rezultati študij v primerjavi s standardno oskrbo pri nesplenektomiranih bolnikih
Študija S4 (20060131) je bila odprto randomizirano 52-tedensko preskušanje pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje z romiplostimom ali s standardno zdravstveno oskrbo. Ob vključitvi v študijo so imeli ITP diagnosticirano mediano 2 leti (razpon od 0,01 do 44,2). Ta študija je ocenjevala nesplenektomirane bolnike z ITP in s številom trombocitov < 50 x 109/l. Romiplostim so dali
157 bolnikom v subkutani (s.c.) injekciji enkrat na teden, uvodoma v odmerku 3 μg/kg in s prilagajanjem med celotno študijo v razponu 1-10 μg/kg, tako da so število trombocitov vzdrževali med 50 in 200 x 109/l, 77 bolnikov pa je prejelo standardno zdravstveno oskrbo v skladu z običajno prakso ustanove ali s terapevtskimi smernicami.
Skupna stopnja incidence splenektomije pri bolnikih je bila v skupini z romiplostimom 8,9 % (14 od 157 bolnikov) in v skupini s standardno oskrbo 36,4 % (28 od 77 bolnikov), z razmerjem obetov (romiplostim v primerjavi s standardno oskrbo) 0,17 (95 % IZ: 0,08, 0,35).
Skupna incidenca neuspeha zdravljenja pri bolnikih je bila v skupini z romiplostimom 11,5 % (18 od 157 bolnikov) in v skupini s standardno oskrbo 29,9 % (23 od 77 bolnikov), z razmerjem obetov (romiplostim v primerjavi s standardno oskrbo) 0,31 (95 % IZ: 0,15, 0,61).
Med 157 bolniki, ki so bili randomizirani v skupino z romiplostimom, trije bolniki niso prejeli romiplostima. Med 154 bolniki, ki so prejeli romiplostim, je bila celotna mediana izpostavljenosti romiplostimu 52,0 tednov in je segala od 2 do 53 tednov. Najpogosteje uporabljeni tedenski odmerek je bil 3-5 μg/kg (vrednosti sta 25. in 75. percentil; mediana 3 μg/kg).
Med 77 bolniki, ki so bili randomizirani v skupino s standardno oskrbo, dva bolnika nista prejela standardne oskrbe. Med 75 bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek standardne oskrbe, je bila celotna mediana izpostavljenosti standardni oskrbi 51 tednov in je segala od 0,4 do 52 tednov.
Zmanjšanje dovoljenih sočasnih zdravil za ITP
V obeh s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah so lahko bolniki, ki so že prejemali zdravila za ITP po stalni odmerni shemi, ta zdravila ves čas študije jemali še naprej (kortikosteroidi, danazol in/ali azatioprin). Enaindvajset nesplenektomiranih in 18 splenektomiranih bolnikov je dodatna zdravila za ITP prejelo na začetku študije (v glavnem kortikosteroide). Vsi (100 %) splenektomirani bolniki, ki so prejemali romiplostim, so lahko do konca obdobja zdravljenja zmanjšali odmerek sočasnih zdravil za ITP za več kot 25 % ali so lahko ta zdravila celo opustili; med bolniki, ki so prejemali placebo, je bilo takšnih 17 %. Triinsedemdeset odstotkov nesplenektomiranih bolnikov, ki so prejemali romiplostim, je lahko do konca študije zmanjšalo odmerek sočasnih zdravil za ITP za več kot 25 % ali je lahko ta zdravila celo opustilo; med bolniki, ki so prejemali placebo, je bilo takšnih
50 % (glejte poglavje 4.5).
Krvavitve
V celotnem kliničnem programu ITP so opažali obratno sorazmerje med pojavom krvavitev in številom trombocitov. Vse klinično pomembne (≥ 3. stopnje) krvavitve so se pojavile pri številu trombocitov < 30 x 109/l. Vse krvavitve ≥ 2. stopnje so se pojavile pri številu trombocitov < 50 x 109/l.
Med prejemniki romiplostima in prejemniki placeba ni bilo statistično pomembnih razlik v celotni
incidenci krvavitev.
V dveh s placebom kontroliranih študijah je pri 9 bolnikih prišlo do krvavitve, ki je bila ocenjena za resno (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo, razmerje obetov [romiplostim/placebo] = 0,59; 95 % IZ = (0,15, 2,31)). Krvavitve ≥ 2. stopnje je imelo 15 % bolnikov, ki so dobivali romiplostim, in 34 % bolnikov, ki so dobivali placebo (razmerje obetov [romiplostim/placebo] = 0,35; 95 %
IZ = (0,14, 0,85)).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev podatkov za otroke, mlajše od
enega leta.
Varnost in učinkovitost romiplostima sta bili ocenjeni v dveh s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah. Študija S5 (20080279) je bila klinična študija faze 3, v kateri je zdravljenje z romiplostimom trajalo 24 tednov, v študiji S6 (20060195), študiji faze 1/2, pa 12 tednov (do 16 tednov za izbrane osebe, ki so dosegle odziv na zdravljenje, in so bile vključene v nadaljnjo 4 tedne trajajočo oceno farmakokinetike).
V obe študiji so bili vključeni pediatrični bolniki (stari ≥ 1 leto do < 18 let) s trombocitopenijo (definirano kot povprečje dveh vrednosti števila trombocitov ≤ 30 x 109/l, ob čemer posamezna vrednost ni bila > 35 x 109/l v obeh študijah) z ITP, ne glede na status splenektomije.
Študija S5 je vključevala 62 bolnikov, ki so bili randomizirani v razmerju 2 : 1 na skupino, ki je prejemala romiplostim (n = 42), ali skupino, ki je prejemala placebo (n = 20), in razdeljeni v eno od treh starostnih kohort. Začetni odmerek romiplostima je znašal 1 μg/kg, odmerki pa so se prilagajali tako, da se je vzdrževalo število trombocitov (od 50 do 200 x 109/l). Najpogosteje uporabljen tedenski odmerek je znašal 3-10 μg/kg, najvišji dovoljen odmerek v študiji pa je znašal 10 μg/kg. Bolniki so
24 tednov vsak teden prejemali enkratno subkutano injekcijo. Od teh 62 bolnikov je imelo 48 bolnikov trajanje ITP > 12 mesecev (32 bolnikov je prejelo romiplostim in 16 bolnikov je prejelo placebo).
Primarni opazovani dogodek je bil incidenca trajnega odziva na zdravljenje. Trajen odziv na
zdravljenje je bil opredeljen kot vsaj 6 tedenskih meritev števila trombocitov ≥ 50 x 109/l, med 18. in
25. tednom zdravljenja. Celokupno je v skupini bolnikov, ki so prejemali romiplostim, značilno večji delež bolnikov dosegel primarni opazovani dogodek v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (p = 0,0018). V skupini, ki je prejemala romiplostim, je skupno 22 bolnikov (52 %) doseglo trajen odziv trombocitov v primerjavi z 2 bolnikoma (10 %) v skupini, ki je prejemala placebo: ≥ 1 leto do
< 6 let: 38 % bolnikov, ki so prejemali romiplostim, in 25 % bolnikov, ki so prejemali placebo; ≥ 6 let do < 12 let: 56 % bolnikov, ki so prejemali romiplostim, in 11 % bolnikov, ki so prejemali placebo;
≥ 12 let do < 18 let: 56 % bolnikov, ki so prejemali romiplostim, in 0 bolnikov, ki so prejemali placebo.
V podskupini bolnikov s trajanjem ITP > 12 mesecev je bila incidenca trajnega odziva na zdravljenje tudi značilno višja v skupini, ki je prejemala romiplostim, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (p = 0,0022). V skupini, ki je prejemala romiplostim, je skupno 17 bolnikov (53,1 %) je doseglo trajen odziv trombocitov v primerjavi z 1 bolnikom (6,3 %) v skupini, ki je prejemala placebo:
≥ 1 leto do < 6 let: 28,6 % bolnikov, ki so prejemali romiplostim, in 25 % bolnikov, ki so prejemali placebo; ≥ 6 let do < 12 let: 63,6 % bolnikov, ki so prejemali romiplostim in 0 % bolnikov, ki so prejemali placebo; ≥ 12 let do < 18 let: 57,1 % bolnikov, ki so prejemali romiplostim, in 0 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Sestavljena pojavnost krvavitev je bila definirana kot klinično pomembna krvavitev ali uporaba rešilnega zdravila za preprečitev klinično pomembne krvavitve med 2. in 25. tednom zdravljenja. Klinično pomembna krvavitev je bila definirana kot krvavitev 2. stopnje ali več po terminološko poenotenih kriterijih za neželene učinke (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 3.0. Povprečno (SD – standardni odklon) število skupne pojavnosti krvavitev je bilo
1,9 (4,2) v skupini, ki je prejemala romiplostim, in 4,0 (6,9) v skupini, ki je prejemala placebo, z mediano (Q1, Q3) števila krvavitev 0,0 (0, 2) v skupini, ki je prejemala romiplostim, in 0,5 (0, 4,5) v skupini, ki je prejemala placebo. V podskupini bolnikov s trajanjem ITP > 12 mesecev je bilo povprečno (SD) število skupne pojavnosti krvavitev 2,1 (4,7) v skupini, ki je prejemala romiplostim, in 4,2 (7,5) v skupini, ki je prejemala placebo, z mediano (Q1, Q3) števila krvavitev 0,0 (0, 2) v skupini, ki je prejemala romiplostim, in 0,0 (0, 4) v skupini, ki je prejemala placebo. Statistično testiranje incidence uporabe rešilnega zdravila ni bilo signifikantno, zato statistično testiranje števila skupne pojavnosti krvavitev ni bilo izvedeno.
V študiji S6 je bilo 22 bolnikov randomiziranih v razmerju 3 : 1 na skupino, ki je prejemala romiplostim (n = 17), ali skupino, ki je prejemala placebo (n = 5). Odmerki so bili postopoma povečani za 2 μg/kg vsaka 2 tedna, ciljno število trombocitov je znašalo ≥ 50 x 109/l. V skupini, ki je prejemala zdravljenje z romiplostimom, je bilo statistično značilno višja incidenca odziva trombocitov v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (p = 0,0008). Od teh 22 bolnikov je imelo 17 bolnikov trajanje ITP > 12 mesecev (14 bolnikov je prejelo romiplostim in 3 bolniki so prejeli placebo).
Zdravljenje z romiplostimom je imelo za posledico statistično značilno višjo incidenco odziva
trombocitov v primerjavi s placebom (p = 0,0147).
Pediatrični bolniki, ki so zaključili prejšnjo študijo z romiplostimom (vključno s študijo S5), so se smeli vključiti v študijo S7 (20090340), podaljšano študijo odprtega tipa, ki je ocenjevalo varnost in učinkovitost dolgoročnega odmerjanja romiplostima pri trombocitopeničnih pediatričnih bolnikih z ITP.
Celokupno je bilo v študijo vključenih 66 bolnikov, vključno s 54 bolniki (82 %), ki so zaključili študijo S5. 65 bolnikov (98,5 %) je prejelo vsaj 1 odmerek romiplostima. Mediana (Q1, Q3) trajanja zdravljenja je bila 135,0 tednov (95,0 tednov, 184,0 tednov). Mediana (Q1, Q3) povprečnega tedenskega odmerka je bila 4,82 μg/kg (1,88 μg/kg, 8,79 μg/kg). Mediana (Q1, Q3) najbolj pogosto prejetega odmerka med trajanjem zdravljenja je bila 5,0 μg/kg (1,0 μg/kg, 10,0 μg/kg). Od
66 vključenih bolnikov je imelo 63 bolnikov trajanje ITP > 12 mesecev. Vseh 63 bolnikov je prejelo vsaj 1 odmerek romiplostima. Mediana (Q1, Q3) trajanja zdravljenja je bila 138,0 tednov
(91,1 tednov, 186,0 tednov). Mediana (Q1, Q3) povprečnega tedenskega odmerka je bila 4,82 μg/kg (1,88 μg/kg, 8,79 μg/kg). Mediana (Q1, Q3) najbolj pogosto prejetega odmerka med trajanjem zdravljenja je bila 5,0 μg/kg (1,0 μg/kg, 10,0 μg/kg).
V študiji je celokupna incidenca odgovora trombocitov (število trombocitov ≥ 50 x 109/l enkrat ali večkrat brez uporabe rešilnega zdravila) znašala 93,8 % (n = 61) in je bila podobna med starostnimi skupinami. V skupini vseh bolnikov je znašala mediana (Q1, Q3) števila mesecev z odgovorom trombocitov 30,0 mesecev (13,0 mesecev, 43,0 mesecev) in mediana (Q1, Q3) časa vključenosti v študijo je znašala 34,0 mesecev (24,0 mesecev, 46,0 mesecev). V skupini vseh bolnikov je znašala mediana (Q1, Q3) odstotka mesecev z odgovorom trombocitov 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) in je bila podobna med starostnimi skupinami.
V podskupini bolnikov s trajanjem ITP > 12 mesecev je bila incidenca odgovora trombocitov 93,7 % (n = 59) in je bila podobna med starostnimi skupinami. V skupini vseh bolnikov je znašala mediana (Q1, Q3) števila mesecev z odgovorom trombocitov 30,0 mesecev (13,0 mesecev, 43,0 mesecev) in mediana (Q1, Q3) časa vključenosti v študijo je znašala 35,0 mescev (23,0 mesecev, 47,0 mesecev). V skupini vseh bolnikov je znašala mediana (Q1, Q3) odstotka mesecev z odgovorom trombocitov
93,33 % (67,57 %, 100,00 %) in je bila podobna med starostnimi skupinami.
Skupaj je 31 bolnikov (47,7 %) med študijo prejemalo sočasno zdravljenje za ITP, vključno s
23 bolniki (35,4 %), ki so uporabljali rešilno zdravilo, in 5 bolniki (7,7 %), ki so uporabljali sočasna zdravila za ITP na začetku študije. Prevalenca sočasne uporabe zdravil za ITP je kazala trend zmanjševanja v obdobju študije: od 30,8 % (1. do 12. teden) do < 20,0 % (13. do 240. teden) in nato 0 % od tedna 240 do konca študije.
V podskupini bolnikov s trajanjem ITP > 12 mesecev je 29 bolnikov (46,0 %) uporabljalo sočasno zdravljenje za ITP med študijo, vključno z 21 bolniki (33,3 %), ki so uporabljali rešilno zdravilo, in
-
bolniki (7,9 %), ki so uporabljali sočasna zdravila za ITP na začetku študije. Prevalenca sočasne uporabe zdravil za ITP je kazala trend zmanjševanja v času preskušanja; od 31,7 % (1. do 12. teden) do < 20,0 % (13. do 240. teden) in nato 0 % od tedna 240 do konca preskušanja.
Prevalenca uporabe rešilnega zdravila je kazala trend zmanjševanja v času študije; od 24,6 % (1. do 12. teden) do < 13,0 % (13. do 216. teden) in nato 0 % od tedna 216 do konca študije. Podobno zmanjševanje prevalence uporabe rešilnega zdravila v času študije je bilo opaženo v podskupini bolnikov s trajanjem ITP > 12 mesecev: od 25,4 % (1. do 12. teden) do ≤ 13,1 % (13. do 216. teden) in nato 0 % od tedna 216 do konca preskušanja.
Študija S8 (20101221) je bila dolgotrajna, odprta, multicentrična študija faze 3 z eno skupino, izvedena pri 203 pediatričnih bolnikih, ki so imeli ITP diagnosticirano vsaj 6 mesecev in ki so prejeli vsaj 1 predhodno zdravilo za ITP (razen romiplostima) ali niso bili primerni za druga zdravila za ITP. Romiplostim so dajali vsak teden v subkutani injekciji, uvodoma v odmerku 1 μg/kg s tedenskimi povečanji do največjega odmerka 10 μg/kg, da so dosegli ciljno število trombocitov med 50 x 109/l in 200 x 109/l. Mediana starost bolnikov je bila 10 let (razpon od 1 do 17 let) in mediano trajanje zdravljenja je bilo 155,9 (razpon, od 8,0 do 163,0) tedna.
Srednji (SD) odstotek časa z odzivom trombocitov (število trombocitov ≥ 50 x 109/l) v prvih
-
mesecih po uvedbi romiplostima brez uporabe rešilnih zdravil v preteklih 4 tednih je bil 50,57 % (37,01), mediani pa 50,0 %. Skupno je 60 (29,6 %) bolnikov prejelo rešilna zdravila. Rešilna zdravila (to je kortikosteroidi, transfuzije trombocitov, IVIG, azatioprin, anti-D imunoglobulin in danazol) so bila dovoljena.
Študija S8 je ocenjevala tudi kostne mozge glede nastajanja retikulina in kolagena ter glede nepravilnosti pri pediatričnih bolnikih z ITP, ki so prejemali zdravljenje z romiplostimom. Za ocene retikulina in kolagena je bila uporabljena prilagojena ocenjevalna lestvica po Bauermeistru, pri čemer sta se za evidentiranje nepravilnosti v kostnem mozgu uporabljali citogenetika in fluorescenčna hibridizacija in situ (FISH). Glede na dodelitev v kohorto ob vključitvi v študijo so pri bolnikih ocenjevali retikulin in kolagen v kostnem mozgu ob 1 letu (kohorta 1) ali ob 2 letih (kohorta 2) v primerjavi z izhodiščnim kostnim mozgom na začetku študije. Od skupno 79 bolnikov, vključenih v 2 kohorti, je 27 od 30 (90 %) bolnikov v kohorti 1 in 36 od 49 (73,5 %) bolnikov v kohorti 2 imelo ocenljivo biopsijo kostnega mozga, izvedeno med študijo. O povečanem nastajanju vlaken retikulina so poročali pri 18,5 % (5 od 27) bolnikov v kohorti 1 in 47,2 % (17 od 36) bolnikov v kohorti 2. Pri
nobenem bolniku v nobeni od kohort se ni razvila kolagenska fibroza ali nepravilnost kostnega mozga, ki bi bila neskladna z osnovno diagnozo ITP.
Farmakokinetika romiplostima vključuje tarčno posredovano odstranjevanje, ki domnevno poteka
preko receptorjev TPO na trombocitih in drugih celicah trombopoetske vrste, npr. na megakariocitih. Absorpcija
Po subkutani uporabi od 3 do 15 μg/kg romiplostima je bila največja koncentracija romiplostima v serumu pri bolnikih z ITP dosežena po 7 do 50 urah (mediano po 14 urah). Koncentracija v serumu se je med bolniki razlikovala in ni bila v sorazmerju z uporabljenim odmerkom. Koncentracija romiplostima v serumu je obratno sorazmerna številu trombocitov.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve po intravenski uporabi romiplostima se je pri zdravih preiskovancih nelinearno
zmanjševal od 122 ml/kg po odmerku 0,3 μg/kg preko 78,8 ml/kg po odmerku 1,0 μg/kg do
48,2 ml/kg po odmerku 10 μg/kg. To nelinearno zmanjšanje volumna porazdelitve se sklada s tarčno posredovano vezavo romiplostima (na megakariocitih in trombocitih), ki je lahko pri večjih odmerkih zasičena.
Izločanje
Razpolovni čas izločanja romiplostima pri bolnikih z ITP je bil od 1 do 34 dni (mediana 3,5 dni). Odstranjevanje romiplostima v serumu je deloma odvisno od receptorjev TPO na trombocitih. Zato je pri določenem odmerku koncentracija v serumu pri bolnikih z velikim številom trombocitov nizka in obratno. V drugem kliničnem preskušanju ITP po 6 tedenskih odmerkih romiplostima (3 μg/kg) niso opazili kopičenja koncentracije v serumu.
Posebne populacije
Farmakokinetika romiplostima pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni raziskana. Starost, telesna masa
in spol po vsem sodeč nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko romiplostima.
Farmacevtski podatki - Nplate 500 mikrogramov
manitol (E421) saharoza
L-histidin
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) polisorbat 20
Vehikel:
voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
3 leta
Po pripravi: Če je zdravilo zaščiteno pred svetlobo in je v originalni viali, sta kemična in fizikalna
stabilnost med uporabo dokazani za 24 ur pri temperaturi 25 °C in za 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Z mikrobiološkega stališča je zdravilo treba uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika in čas običajno ne sme presegati 24 ur pri 25 °C ali 24 ur v hladilniku (2 °C do 8 °C), zaščiteno pred svetlobo.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Če je zdravilo shranjeno v originalni ovojnini, ga lahko vzamete iz hladilnika za obdobje 30 dni pri sobni temperaturi (do 25 °C).
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Prašek:
5 ml enoodmerna viala (iz prozornega stekla tipa 1) z zamaškom (iz klorobutilne gume), zaporo (iz
aluminija) in snemno zaporko (iz polipropilena). Vehikel:
Nplate 250 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje: Napolnjena injekcijska brizga
(prozorno steklo tipa 1 z batom iz bromobutilne gume) vsebuje 0,72 ml vode za injekcije za pripravo.
Nplate 500 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje: Napolnjena injekcijska brizga
(prozorno steklo tipa 1 z batom iz bromobutilne gume) vsebuje 1,2 ml vode za injekcije za pripravo.
Velikost pakiranja:
Nplate 250 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje:
Zdravilo Nplate je na voljo kot 1 pakiranje ali multipakiranje, ki vsebuje 4 pakiranja. Eno pakiranje vsebuje:
1 vialo z 250 mikrogrami romiplostima.
1 napolnjeno injekcijsko brizgo, ki vsebuje 0,72 ml vode za injekcije za pripravo. 1 držalo bata za napolnjeno injekcijsko brizgo.
1 sterilen nastavek za vialo.
1 sterilno 1 ml brizgo z nastavkom Luer. 1 sterilno varnostno iglo.
4 alkoholne zložence.
Nplate 500 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje:
Zdravilo Nplate je na voljo kot 1 pakiranje ali multipakiranje, ki vsebuje 4 pakiranja. Eno pakiranje vsebuje:
1 vialo s 500 mikrogrami romiplostima.
1 napolnjeno injekcijsko brizgo, ki vsebuje 1,2 ml vode za injekcije za pripravo. 1 držalo bata za napolnjeno injekcijsko brizgo.
1 sterilen nastavek za vialo.
1 sterilno 1 ml brizgo z nastavkom Luer. 1 sterilno varnostno iglo.
4 alkoholne zložence.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo Nplate je sterilno zdravilo, vendar ne vsebuje konzervansov in je namenjeno samo za
enkratno uporabo. Zdravilo Nplate morate pripraviti skladno z dobro aseptično prakso.
Nplate 250 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Zdravilo Nplate 250 mikrogramov prašek za raztopino za injiciranje je treba pripraviti z 0,72 ml sterilne vode za injekcije, tako nastane 0,5 ml uporabne količine. Vsaka viala vsebuje dodatno prepolnjenje, ki zagotavlja, da je mogoče iz nje dobiti 250 μg romiplostima (glejte tabelo Vsebina viale spodaj).
Nplate 500 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Zdravilo Nplate 500 mikrogramov prašek za raztopino za injiciranje je treba pripraviti z 1,2 ml sterilne vode za injekcije, tako nastane 1 ml uporabne količine. Vsaka viala vsebuje dodatno prepolnjenje, ki zagotavlja, da je mogoče iz nje dobiti 500 μg romiplostima (glejte tabelo Vsebina viale spodaj).
Vsebina viale:
| Viala zdravila Nplate za enkratnouporabo | Celokupna vsebina romiplostima vviali | Količina sterilnevode za injekcije | Uporabno zdravilo in količina | Končnakoncentracija | ||
| 250 μg | 375 μg | + | 0,72 ml | = | 250 μg v 0,50 ml | 500 μg/ml |
| 500 μg | 625 μg | + | 1,20 ml | = | 500 μg v 1,00 ml | 500 μg/ml |
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika in čas običajno ne sme presegati 24 ur pri 25 °C ali 24 ur v hladilniku (2 °C do 8 °C), zaščiteno pred svetlobo.
| 1. Odstranite plastično zaporko z viale praška zdravila Nplate in očistite gumijasti zamašek s priloženim alkoholnim zložencem. | |
| 2. Namestite nastavek za vialo na vialo zdravila Nplate tako, da odstranite papirnato prelepko z nastavka za vialo. Nastavek za vialo naj ostane v svojem pakiranju. Viala naj stoji na podlagi; v tem položaju potisnite nastavek za vialo navzdol na sredino viale, dokler ni trdno na mestu.Opomba: Da boste preprečili onesnaženje zdravila, se ne smete dotakniti konice nastavka za vialo ali nastavka Luer. | |
| 3. Odstranite ovojnino z nastavka za vialo in ovojnino zavrzite. | |
| 4. Namestite držalo bata na napolnjeno injekcijsko brizgo z vodo za injekcije, in sicer tako, da držalo v smeri urnega kazalca privijate na bat brizge, dokler ne začutite rahlega upora. | |
| 5. Z eno roko držite napolnjeno injekcijsko iglo z vodo za injekcije in z drugo roko upognite navzdol konico belega plastičnega pokrovčka. Tako boste prelomili zapečateni del belega plastičnega pokrovčka. Ko je zapečateni del prelomljen, pokrovček snemite, da boste sivo gumijasto zaporko odstranili s prozorne plastične konice na brizgi. | |
| 6. Viala naj stoji na podlagi; v tem položaju namestite napolnjeno injekcijsko brizgo z vodo za injekcije na nastavek za vialo: z eno roko držite zunanji rob nastavka za vialo in z drugo roko zasučite konico brizge v smeri urnega kazalca v nastavek, dokler ne začutite rahlega upora. | |
| 7. Zelo počasi in previdno iztisnite vodo v vialo s praškom. Voda mora na prašek teči počasi. PREVIDNO vrtite vialo, dokler se ves prašek ne raztopi ter je tekočina v viali bistra in brezbarvna.Viale ne stresajteOpomba: Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po pripravi. Če pripravljeno zdravilo ni uporabljeno takoj, brizge z zdravilom ne smete odpeti z nastavka za vialo; tako bo ostalomikrobiološko nedotaknjeno. | Opomba: Da se prašek povsemraztopi, lahko traja do 2 minuti. |
| Pred nadaljevanjem:Pripravljeno raztopino vedno preglejte in preverite, da ne vsebuje delcev in ni obarvana. Pripravljena raztopina mora biti bistra in brezbarvna. Če opazite delce in/ali spremembo barve, raztopine ne smete uporabiti.Preden odstranite brizgo, se prepričajte, da je zdravilo v raztopini povsem raztopljeno. | |
| 8. Odstranite prazno napolnjeno injekcijsko brizgo z nastavka za vialo. | |
| 9. Vzemite 1 ml brizgo za injiciranje zdravila iz njenega pakiranja. Namestite 1 ml brizgo na nastavek za vialo pripravljene raztopine, tako da konico brizge zasučete v nastavek za vialo, dokler ne začutite rahlega upora. | |
| 10. Obrnite sestavljeno enoto brizga-viala na glavo, tako da je viala s pripravljenim zdravilom nad brizgo. Izvlecite vso raztopino zdravila v brizgo za injiciranje.Poskrbite, da bat ostane v brizgi. | |
| 11. Poskrbite, da je v brizgi za injiciranje prava količina raztopine za bolnikov odmerek: to naredite tako, da injicirate odvečno raztopino nazaj v vialo.Opomba: Iz brizge odstranite vse zračne mehurčke, da boste zagotovili natančno količino raztopine v brizgi. | |
| 12. Odpnite brizgo za injiciranje z nastavka za vialo.Na napolnjeno brizgo za injiciranje namestite varnostno iglo. To naredite tako, da iglo v smeri urnega kazalca zasučete na konico nastavka Luer na brizgi. | |
| 13. Z novim alkoholnim zložencem pripravite mesto za injiciranje. Potegnite rožnati varnostni pokrovček k brizgi in proč od igle.Odstranite prozorni ščitnik igle s pripravljene igle tako, da držite brizgo v eni roki in z drugo roko previdno potegnete ščitnik naravnost z nje. | |
| 14. Zdravilo injicirajte subkutano, upoštevaje lokalne protokole in pravilen aseptičen postopek. | |
| 15. Po injiciranju aktivirajte rožnati varnostni pokrovček tako, da ga z isto roko potisnete naprej, dokler ne zaslišite klika in/ali ne čutite, da se je zaskočil. | |
| 16. Brizgo in iglo takoj zavrzite v ustrezen vsebnik za ostre odpadke. |
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.