Zdravilo Inlyta je indicirano za zdravljenje napredovalega karcinoma ledvičnih celic (RCC - Renal Cell Carcinoma) pri odraslih bolnikih, pri katerih predhodno zdravljenje s sunitinibom ali citokinom ni bilo uspešno.

Zdravljenje z zdravilom Inlyta mora izvajati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek aksitiniba je 5 mg dvakrat na dan.

Zdravljenje naj traja tako dolgo, dokler je mogoče opaziti klinično korist oziroma do pojava nesprejemljive toksičnosti, ki je ni mogoče obvladovati s sočasno uporabljanimi zdravili ali prilagajanjem odmerka.

Če bolnik bruha ali izpusti odmerek, ne sme vzeti dodatnega odmerka. Naslednji predpisan odmerek je treba vzeti ob običajnem času.

Prilagajanja odmerka

Odmerek je priporočljivo zvečati ali zmanjšati, odvisno od tega, kako varna je uporaba zdravila pri posameznem bolniku in kako bolnik zdravljenje prenaša.

Pri bolnikih, ki aksitinib v začetnem odmerku 5 mg dvakrat na dan prenašajo brez neželenih učinkov > 2. stopnje (tj. brez hudih neželenih učinkov po merilih za poenoteno terminologijo

neželenih dogodkov (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] različica 3.0)) dva tedna zapored, je odmerek mogoče zvečati na 7 mg dvakrat na dan, razen če je krvni tlak pri bolniku višji od 150/90 mmHg ali če bolnik jemlje antihipertenzive. Kasneje je z uporabo enakih meril pri bolnikih, ki prenašajo aksitinib v odmerku 7 mg dvakrat na dan, odmerek mogoče zvečati na največ 10 mg dvakrat na dan.

Za obvladovanje nekaterih neželenih učinkov bo morda treba začasno ali trajno prekiniti zdravljenje z aksitinibom in/ali zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.4). Kadar je potrebno zmanjšanje odmerka, se lahko odmerek aksitiniba zmanjša na 3 mg dvakrat na dan in nato na 2 mg dvakrat na dan.

Prilagajanje odmerka glede na bolnikovo starost, raso, spol ali telesno maso ni potrebno.

Sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4/5

Sočasna uporaba aksitiniba z močnimi zaviralci CYP3A4/5 lahko zveča plazemske koncentracije aksitiniba (glejte poglavje 4.5). Priporočljivo je izbrati drugo sočasno uporabljano zdravilo, ki ne zavira ali minimalno zavira CYP3A4/5.

Čeprav prilagajanja odmerkov aksitiniba pri bolnikih, ki prejemajo močne zaviralce CYP3A4/5, niso preučevali, pa je v primeru sočasne uporabe močnega zaviralca CYP3A4/5 odmerek aksitiniba priporočljivo zmanjšati na približno polovico odmerka (npr. začetni odmerek 5 mg dvakrat na dan je treba zmanjšati na 2 mg dvakrat na dan). Za obvladovanje nekaterih neželenih učinkov bo morda treba

začasno ali trajno prekiniti zdravljenje z aksitinibom (glejte poglavje 4.5).

Sočasno zdravljenje z močnimi induktorji CYP3A4/5

Sočasna uporaba aksitiniba z močnimi induktorji CYP3A4/5 lahko zmanjša plazemske koncentracije aksitiniba (glejte poglavje 4.5). Priporočljivo je izbrati drugo sočasno uporabljano zdravilo, ki ne inducira ali minimalno inducira CYP3A4/5.

Čeprav prilagajanja odmerkov aksitiniba pri bolnikih, ki prejemajo močne induktorje CYP3A4/5, niso preučevali, pa je v primeru sočasne uporabe močnega induktorja CYP3A4/5 odmerek aksitiniba priporočljivo postopoma zvečati. Poročali so, da pri uporabi velikih odmerkov močnih induktorjev CYP3A4/5 do največje indukcije pride v enem tednu po začetku zdravljenja z induktorjem. Če se odmerek aksitiniba zveča, je treba bolnika skrbno nadzorovati glede pojava toksičnosti. Za obvladovanje nekaterih neželenih učinkov bo morda treba začasno ali trajno prekiniti zdravljenje z aksitinibom in/ali zmanjšati njegov odmerek (glejte poglavje 4.5).

Posebne populacije

Starejši (≥ 65 let)

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 5.2).

Okvara ledvic

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). O uporabi aksitiniba pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min praktično ni podatkov.

Okvara jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno, kadar se aksitinib daje bolnikom z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pughu). Zmanjšanje odmerka je priporočljivo, kadar se aksitinib daje bolnikom z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) (npr. začetni odmerek 5 mg dvakrat na dan je treba zmanjšati na 2 mg dvakrat na dan). Uporabe aksitiniba pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child- Pughu) niso preučevali, zato se ga pri tej populaciji ne sme uporabljati (glejte poglavji 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Inlyta pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Aksitinib je za peroralno uporabo. Tablete je treba jemati peroralno, dvakrat na dan, v približno 12-urnih časovnih presledkih, skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba pogoltniti cele, s kozarcem vode.

Preobčutljivost na aksitinib ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Pred začetkom zdravljenja z aksitinibom in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem je treba spremljati posebne, z varnostjo povezane dogodke, kot je opisano v nadaljevanju.

Dogodki srčnega popuščanja

V kliničnih preskušanjih z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC so poročali o dogodkih srčnega popuščanja (vključno s srčnim popuščanjem, kongestivnim srčnim popuščanjem, kardiopulmonalno

odpovedjo, disfunkcijo levega prekata, zmanjšanim iztisnim deležem in popuščanjem desnega prekata) (glejte poglavje 4.8).

Med zdravljenjem z aksitinibom je treba redno spremljati znake ali simptome srčnega popuščanja. Obravnava dogodkov srčnega popuščanja lahko zahteva začasno ali stalno prekinitev zdravljenja z aksitinibom in/ali zmanjšanje odmerka.

Hipertenzija

V kliničnih preskušanjih z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC so o hipertenziji poročali zelo pogosto (glejte poglavje 4.8).

V nadzorovanem kliničnem preskušanju se je mediani čas do pojava hipertenzije (sistolični krvni tlak

> 150 mmHg ali diastolični krvni tlak > 100 mmHg), nahajal znotraj prvega meseca po začetku zdravljenja z aksitinibom, zvišanja krvnega tlaka pa so opažali že samo 4 dni po začetku zdravljenja z aksitinibom.

Pred začetkom zdravljenja z aksitinibom mora biti krvni tlak ustrezno urejen. Bolnike je treba spremljati glede pojava hipertenzije in po potrebi uporabiti standardno antihipertenzivno zdravljenje. V primeru trdovratne hipertenzije, kljub uporabi antihipertenzivnih zdravil, je treba odmerek aksitiniba zmanjšati. Pri bolnikih, pri katerih pride do hude hipertenzije, je treba zdravljenje z aksitinibom začasno prekiniti in ga ponovno uvesti z manjšim odmerkom potem, ko se krvni tlak pri bolniku normalizira. V primeru prekinitve zdravljenja z aksitinibom je treba bolnike, ki jemljejo antihipertenzive, spremljati glede pojava hipotenzije (glejte poglavje 4.2).

V primeru hude ali trdovratne arterijske hipertenzije in simptomov, ki kažejo na prisotnost sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) (glejte spodaj), je treba razmisliti o diagnostičnem slikanju možganov z uporabo magnetne resonance (MRI).

Motnje delovanja ščitnice

V kliničnih preskušanjih z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC so poročali o primerih hipotiroidizma in, v manjšem obsegu, hipertiroidizma (glejte poglavje 4.8).

Delovanje ščitnice je treba spremljati pred začetkom zdravljenja z aksitinibom in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem. Hipotiroidizem oziroma hipertiroidizem je treba zdraviti v skladu z običajno medicinsko prakso za vzdrževanje evtirotičnega stanja.

Arterijski embolični in trombotični dogodki

V kliničnih preskušanjih z aksitinibom so poročali o arterijskih emboličnih in trombotičnih dogodkih (vključno s prehodno možgansko ishemijo, miokardnim infarktom, cerebrovaskularnim insultom in zaporo mrežnične arterije) (glejte poglavje 4.8).

Aksitinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za pojav teh dogodkov ali anamnezo teh dogodkov. Aksitiniba niso preučevali pri bolnikih, pri katerih je do arterijskega emboličnega ali trombotičnega dogodka prišlo v predhodnih 12 mesecih.

Venski embolični in trombotični dogodki

V kliničnih preskušanjih z aksitinibom so poročali o venskih emboličnih in trombotičnih dogodkih (vključno s pljučno embolijo, globoko vensko trombozo in zaporo/trombozo mrežnične vene) (glejte poglavje 4.8).

Aksitinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za pojav teh dogodkov ali anamnezo teh dogodkov. Aksitiniba niso preučevali pri bolnikih, pri katerih je do venskega emboličnega ali trombotičnega dogodka prišlo v predhodnih 6 mesecih.

Zvišanje ravni hemoglobina ali hematokrita

Med zdravljenjem z aksitinibom lahko pride do zvišanj ravni hemoglobina ali hematokrita, kar je posledica zvečanja mase rdečih krvničk (glejte poglavje 4.8, policitemija). Zvečanje mase rdečih krvničk lahko zveča tveganje za pojav emboličnih in trombotičnih dogodkov.

Raven hemoglobina ali hematokrita je treba spremljati pred začetkom zdravljenja z aksitinibom in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem. V primeru zvišanja ravni hemoglobina ali hematokrita nad normalno vrednost je treba bolnike zdraviti v skladu z običajno medicinsko prakso za znižanje ravni hemoglobina ali hematokrita na sprejemljivo raven.

Krvavitve

V kliničnih preskušanjih z aksitinibom so poročali o pojavu krvavitev (glejte poglavje 4.8).

Aksitiniba niso preučevali pri bolnikih, pri katerih obstajajo znaki nezdravljenih možganskih metastaz ali nedavne aktivne krvavitve v prebavilih, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati. Če je pri kakršnikoli krvavitvi potreben zdravniški poseg, je treba z odmerjanjem aksitiniba začasno prekiniti.

Anevrizme in arterijske disekcije

Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo zdravila Inlyta je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.

Perforacija prebavil in nastanek fistule

V kliničnih preskušanjih z aksitinibom so poročali o pojavu perforacij prebavil in fistul (glejte poglavje 4.8).

Med zdravljenjem z aksitinibom je potrebno redno spremljanje glede morebitnega pojava simptomov perforacije prebavil ali nastanka fistule.

Zapleti pri celjenju ran

Formalnih študij o vplivu aksitiniba na celjenje ran niso izvedli.

Zdravljenje z aksitinibom je treba prekiniti najmanj 24 ur pred načrtovanim kirurškim posegom. Odločitev glede ponovne uvedbe zdravljenja z aksitinibom po kirurškem posegu mora temeljiti na klinični presoji ustreznosti celjenja rane.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

V kliničnih preskušanjih z aksitinibom so poročali o primerih PRES (glejte poglavje 4.8).

PRES je nevrološka motnja, ki se lahko kaže z glavobolom, epileptičnim napadom, letargijo, zmedenostjo, slepoto in drugimi z vidom povezanimi ter nevrološkimi motnjami. Lahko je prisotna blaga do huda hipertenzija. Za potrditev diagnoze PRES je potrebno slikanje z magnetno resonanco. Pri bolnikih z znaki ali simptomi PRES je treba zdravljenje z aksitinibom začasno ali trajno prekiniti. Varnost ponovne uvedbe zdravljenja z aksitinibom pri bolnikih, pri katerih je v preteklosti prišlo do PRES, ni znana.

Proteinurija

V kliničnih preskušanjih z aksitinibom so poročali o proteinuriji, vključno s proteinurijo 3. in

4. stopnje izraženosti (glejte poglavje 4.8).

Pred začetkom zdravljenja z aksitinibom in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem je priporočljivo spremljanje glede pojava proteinurije. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi zmerna do huda proteinurija, je treba zmanjšati odmerek ali začasno prekiniti zdravljenje z aksitinibom (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje z aksitinibom je treba trajno prekiniti, če se pri bolniku pojavi nefrotski sindrom.

Neželeni učinki na jetra

V nadzorovanem kliničnem preskušanju z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC so poročali o neželenih učinkih na jetra. Neželeni učinki na jetra, o katerih so poročali najpogosteje, so bili zvišanja ravni alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) in bilirubina v krvi (glejte poglavje 4.8). Sočasno prisotnih zvišanj ravni ALT (> 3-kratnik zgornje meje normale [ZMN]) in bilirubina (> 2-kratnik ZMN) niso opažali.

V kliničnem preskušanju, namenjenem določitvi odmerka, so pri enem bolniku, ki je prejemal aksitinib v začetnem odmerku 20 mg dvakrat na dan (4-kratnik priporočenega začetnega odmerka), ugotovili sočasno zvišanje ravni ALT (12-kratnik ZMN) in bilirubina (2,3-kratnik ZMN), kar so pripisali z zdravilom povezani hepatototoksičnosti.

Pred začetkom zdravljenja z aksitinibom in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem je treba spremljati rezultate preiskav delovanja jeter.

Okvara jeter

V kliničnih preskušanjih z aksitinibom je bila sistemska izpostavljenost aksitinibu pri osebah z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) približno dvakrat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Kadar se aksitinib daje bolnikom z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu), je odmerek priporočljivo zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Uporabe aksitiniba pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) niso preučevali, zato se ga pri tej populaciji ne sme uporabljati.

Starejši (≥ 65 let) in vpliv rase

V nadzorovanem kliničnem preskušanju z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC je bilo 34 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib, starih 65 let ali več. Večina bolnikov je bila bele rase (77 %) ali azijskega porekla (21 %). Čeprav večje občutljivosti za pojav neželenih učinkov pri nekaterih starejših bolnikih in bolnikih azijskega porekla ni mogoče izključiti, pa na splošno niso opažali nobenih večjih razlik glede varnosti in učinkovitosti aksitiniba med bolniki, starimi 65 let ali več, in mlajšimi bolniki ter med bolniki bele rase in bolniki drugih ras.

Prilagajanje odmerka glede na bolnikovo starost ali raso ni potrebno (glejte poglavji 5.2). Pomožne snovi

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Podatki in vitro kažejo, da se aksitinib presnavlja predvsem preko CYP3A4/5, v manjšem obsegu pa preko CYP1A2, CYP2C19 in uridin difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.

Zaviralci CYP3A4/5

Pri zdravih prostovoljcih je ketokonazol, močan zaviralec CYP3A4/5 (v odmerku 400 mg enkrat na dan v obdobju 7 dni) pri enkratnem 5 mg peroralnem odmerku aksitiniba povprečno vrednost površine pod krivuljo (AUC) zvečal za 2-krat, Cmax pa za 1,5-krat. Sočasna uporaba aksitiniba z močnimi zaviralci CYP3A4/5 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, eritomicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir in telitromicin) lahko zveča plazemske koncentracije aksitiniba. Uživanje grenivk lahko prav tako zveča plazemske koncentracije aksitiniba. Priporočljiva je izbira sočasno uporabljanih zdravil, ki ne zavirajo ali minimalno zavirajo CYP3A4/5. Če je treba

sočasno uporabljati močan zaviralec CYP3A4/5, je odmerek aksitiniba priporočljivo prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Zaviralci CYP1A2 in CYP2C19

Preko CYP1A2 in CYP2C19 se presnavlja le majhen delež aksitiniba (< 10 %). Vpliva močnih zaviralcev teh izoencimov na farmakokinetiko aksitiniba niso preučevali. Pri bolnikih, ki jemljejo močne zaviralce teh izoencimov, je zaradi tveganja za zvečanje plazemskih koncentracij aksitiniba potrebna previdnost.

Induktorji CYP3A4/5

Pri zdravih prostovoljcih je rifampicin, močan induktor CYP3A4/5 (v odmerku 600 mg enkrat na dan v obdobju 9 dni), pri enkratnem 5 mg odmerku aksitiniba povprečno AUC zmanjšal za 79 %, Cmax pa za 71 %.

Sočasna uporaba aksitiniba z močnimi induktorji CYP3A4/5 (npr. rifampicin, deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital in Hypericum perforatum [šentjanževka]) lahko zmanjša plazemske koncentracije aksitiniba. Priporočljiva je izbira sočasno uporabljanih zdravil, ki ne inducirajo ali minimalno inducirajo CYP3A4/5. Če je treba sočasno uporabljati močan induktor CYP3A4/5, je odmerek aksitiniba priporočljivo prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

In vitro študije zaviranja in induciranja CYP in UGT

Študije in vitro so pokazale, da aksitinib v terapevtskih plazemskih koncentracijah ne zavira CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ali UGT1A1.

Študije in vitro so pokazale, da aksitinib lahko zavira CYP1A2. Zato lahko sočasno dajanje aksitiniba skupaj s substrati CYP1A2 povzroči zvečanje plazemskih koncentracij substratov CYP1A2 (npr. teofilina).

Študije in vitro so pokazale tudi, da aksitinib lahko zavira CYP2C8. Vendar pa pri sočasni uporabi aksitiniba s paklitakselom, znanim substratom CYP2C8, pri bolnikih z napredovalim rakavim obolenjem ni prišlo do zvečanja plazemskih koncentracij paklitaksela, kar kaže na odsotnost kliničnega zaviranja CYP2C8.

Študije in vitro na človeških hepatocitih so prav tako pokazale, da aksitinib ne inducira CYP1A1, CYP1A2 ali CYP3A4/5. Zato ni pričakovati, da bi sočasna uporaba aksitiniba zmanjšala plazemske koncentracije sočasno uporabljenih substratov CYP1A1, CYP1A2 ali CYP3A4/5 in vivo.

In vitro študije s P-glikoproteinom

Študije in vitro so pokazale, da aksitinib zavira P-glikoprotein. Vendar pa ni pričakovati, da bi aksitinib v terapevtskih plazemskih koncentracijah zaviral P-glikoprotein. Zato ni pričakovati, da bi sočasna uporaba aksitiniba zvečala plazemsko koncentracijo digoksina ali drugih substratov

P-glikoproteina in vivo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi aksitiniba pri nosečnicah ni. Glede na njegove farmakološke lastnosti bi aksitinib lahko škodoval plodu, če bi ga jemala nosečnica. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja, vključno z malformacijami (glejte poglavje 5.3). Aksitiniba se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje s tem zdravilom.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še en teden po njem.

Dojenje

Ni znano, ali se aksitinib izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Aksitiniba se v obdobju dojenja ne sme uporabljati.

Plodnost

Predklinični izsledki kažejo, da aksitinib lahko neugodno vpliva na sposobnost razmnoževanja in plodnost pri ljudeh (glejte poglavje 5.3).

Aksitinib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba povedati, da se med zdravljenjem z aksitinibom lahko pojavijo učinki, kot je npr. omotica in/ali utrujenost.

Povzetek varnostnega profila

Naslednja tveganja, vključno z ustreznimi ukrepi, so podrobneje opisana v poglavju 4.4: dogodki srčnega popuščanja, hipertenzija, motnje delovanja ščitnice, arterijski tromboembolični dogodki, venski tromboembolični dogodki, zvišanje ravni hemoglobina ali hematokrita, krvavitve, perforacija prebavil in nastanek fistule, zapleti pri celjenju ran, PRES, proteinurija in zvišanje ravni jetrnih encimov.

Najpogostejši (≥ 20 %) neželeni učinki, ki so jih opažali po zdravljenju z aksitinibom, so bili driska, hipertenzija, utrujenost, zmanjšan apetit, navzea, zmanjšana telesna masa, hripavost, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (sindrom dlani-podplati), krvavitev, hipotiroidizem, bruhanje, proteinurija, kašelj in zaprtost.

Preglednica neželenih učinkov

V preglednici 1 so predstavljeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri združenih podatkih

672 bolnikov, ki so prejemali aksitinib v kliničnih preskušanjih pri zdravljenju bolnikov z RCC (glejte poglavje 5.1). Vključeni so tudi neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih študijah v obdobju trženja zdravila.

Neželeni učinki so navedeni glede na organski sistem, kategorijo pogostnosti in stopnjo izraženosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Trenutna zbirka podatkov o varnosti za aksitinib je premajhna, da bi zaznala redke in zelo redke neželene učinke.

Kategorije pogostnosti so določene na osnovi absolutnih pogostnosti pojavljanja iz združenih podatkov iz kliničnih preskušanj. V posameznem organskem sistemu so neželeni učinki, ki se pojavljajo z enako pogostnostjo, navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali v študijah RCC pri bolnikih, ki so prejemali aksitinib (n = 672)

a Neželeni učinki so glede na pojavnost pri zdravljenju razvrščeni po pogostnosti iz vseh vzrokov.

b merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events], različica 3.0

c Glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov.

d Poročali so o smrtnih primerih (5. stopnja).

e vključno z levkoencefalopatijo

f vključno s srčnim popuščanjem, kongestivnim srčnim popuščanjem, kardiopulmonalno odpovedjo, zmanjšanim iztisnim deležem, disfunkcijo levega prekata in popuščanjem desnega prekata

g vključno s pospešeno hipertenzijo, zvišanim krvnim tlakom, hipertenzijo in hipertenzivno krizo

h vključno s podaljšanim aktiviranim parcialnim tromboplastinskim časom, krvavitvijo iz anusa, arterijsko krvavitvijo, prisotnostjo krvi v urinu, krvavitvijo v centralni živčni sistem, krvavitvijo v možganih, podaljšanim časom koagulacije, krvavitvijo iz očesne veznice, kontuzijo, krvavo drisko, disfunkcionalno krvavitvijo iz maternice, epistakso, krvavitvijo iz želodca, krvavitvijo iz prebavil, krvavitvijo iz dlesni, hematemezo, hematohezijo, zmanjšanjem hematokrita, hematomom, hematurijo, znižano ravnjo hemoglobina, hemoptizo, krvavitvijo, krvavitvijo iz koronarne arterije, krvavitvijo v sečilih, krvavitvijo iz hemoroidov, hemostazo, zvečano nagnjenostjo k podplutbam, zvečanim internacionalnim normaliziranim razmerjem, krvavitvijo iz spodnjih prebavil, meleno, petehijami, krvavitvijo iz žrela, podaljšanim protrombinskim časom, krvavitvijo v pljučih, purpuro, krvavitvijo iz rektuma, zmanjšanim številom rdečih krvnih celic, ledvično krvavitvijo, krvavitvijo iz beločnice, hematokelo skrotuma, vraničnim hematomom, podnohtno krvavitvijo, subarahnoidno krvavitvijo, krvavitvijo jezika, krvavitvijo iz zgornjih prebavil in krvavitvijo iz nožnice

i vključno z Budd-Chiarijevim sindromom, globoko vensko trombozo, trombozo jugularne vene, trombozo medenične vene, pljučno embolijo, zaporo mrežnične vene, trombozo mrežnične vene, trombozo subklavijske vene, vensko trombozo in vensko trombozo v okončini

j vključno z akutnim miokardnim infarktom, embolijo, miokardnim infarktom, zaporo mrežnične arterije in prehodno možgansko ishemijo

k perforacija prebavil in fistula vključujeta naslednje priporočene izraze: abdominalni absces, analni absces, analna fistula, fistula, puščanje anastomoze v prebavilih, perforacija prebavil, perforacija debelega črevesa, ezofagobronhialna fistula in peritonitis

l proteinurija vključuje naslednje priporočene izraze: beljakovine v urinu, prisotnost beljakovin v urinu in proteinurija

m vključno z akutno ledvično odpovedjo

n holecistitis vključuje akutni holecistitis, holecistitis in infektivni holecistitis

Opis izbranih neželenih učinkov

Dogodki srčnega popuščanja (glejte poglavje 4.4)

V nadzorovanem kliničnem preskušanju z aksitinibom (n = 359) pri zdravljenju bolnikov z RCC so o dogodkih srčnega popuščanja poročali pri 1,7 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib, vključno s srčnim popuščanjem (0,6 %), kardiopulmonalno odpovedjo (0,6 %), disfunkcijo levega prekata (0,3 %) in popuščanjem desnega prekata (0,3 %). O neželenih učinkih srčnega popuščanja 4. stopnje so poročali pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. O srčnem popuščanju s smrtnim izidom so poročali pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib.

V preskušanjih, v katerih so aksitinib uporabljali kot samostojno zdravilo (n = 672) pri zdravljenju bolnikov z RCC, so o dogodkih srčnega popuščanja (vključno s srčnim popuščanjem, kongestivnim srčnim popuščanjem, kardiopulmonalno odpovedjo, disfunkcijo levega prekata, zmanjšanim iztisnim deležem in popuščanjem desnega prekata) poročali pri 1,8 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. O dogodkih srčnega popuščanja 3. oziroma 4. stopnje so poročali pri 1,0 % bolnikov, o dogodkih srčnega popuščanja s smrtnim izidom pa pri 0,3 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib.

Motnje delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.4)

V nadzorovanem kliničnem preskušanju z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC so o hipotiroidizmu poročali pri 20,9 % bolnikov, o hipertiroidizmu pa pri 1,1 % bolnikov. O zvišanju ravni tireotropina (TSH) so kot o neželenem učinku poročali pri 5,3 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. Med rutinskimi laboratorijskimi preiskavami je pri 32,2 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib in imeli pred zdravljenjem koncentracijo TSH < 5 μU/ml, prišlo do zvečanj koncentracij TSH na ≥ 10 μU/ml.

V združenih kliničnih preskušanjih z aksitinibom (n = 672) pri zdravljenju bolnikov z RCC so o hipotiroidizmu poročali pri 24,6 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. O hipertiroidizmu so poročali pri 1,6 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib.

Venski embolični in trombotični dogodki (glejte poglavje 4.4)

V nadzorovanem kliničnem preskušanju z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC so o venskih emboličnih in trombotičnih neželenih učinkih poročali pri 3,9 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib; ti so vključevali pljučno embolijo (2,2 %), zaporo/trombozo mrežnične vene (0,6 %) in globoko vensko trombozo (0,6 %). O venskih emboličnih in trombotičnih neželenih učinkih 3. oziroma 4. stopnje so poročali pri 3,1 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. O pljučni emboliji s smrtnim izidom so poročali pri enem bolniku (0,3 %), ki je prejemal aksitinib.

V združenih kliničnih preskušanjih z aksitinibom (n = 672) pri zdravljenju bolnikov z RCC so o venskih emboličnih in trombotičnih dogodkih poročali pri 2,8 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. O venskih emboličnih in trombotičnih dogodkih 3. stopnje so poročali pri 0,9 % bolnikov. O venskih emboličnih in trombotičnih dogodkih 4. stopnje so poročali pri 1,2 % bolnikov. O venskih emboličnih in trombotičnih dogodkih s smrtnim izidom so poročali pri 0,1 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib.

Arterijski embolični in trombotični dogodki (glejte poglavje 4.4)

V nadzorovanem kliničnem preskušanju z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC so o arterijskih emboličnih in trombotičnih neželenih učinkih poročali pri 4,7 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib; ti so vključevali miokardni infarkt (1,4 %), prehodno možgansko ishemijo (0,8 %) in cerebrovaskularni insult (0,6 %). O arterijskih emboličnih in trombotičnih neželenih učinkih 3. oziroma 4. stopnje so poročali pri 3,3 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. O akutnem miokardnem infarktu ter cerebrovaskularnem insultu s smrtnim izidom so poročali pri enem bolniku za vsak dogodek (0,3 %). V preskušanjih, v katerih so aksitinib uporabljali kot samostojno zdravilo (n = 850), so o arterijskih emboličnih in trombotičnih neželenih učinkih (vključno s prehodno možgansko ishemijo, miokardnim infarktom in cerebrovaskularnim insultom) poročali pri 5,3 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib.

V združenih kliničnih preskušanjih z aksitinibom (n = 672) pri zdravljenju bolnikov z RCC so o arterijskih emboličnih in trombotičnih dogodkih poročali pri 2,8 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. O arterijskih emboličnih in trombotičnih dogodkih 3. stopnje so poročali pri 1,2 % bolnikov. O

arterijskih emboličnih in trombotičnih dogodkih 4. stopnje so poročali pri 1,3 % bolnikov. O arterijskih emboličnih in trombotičnih dogodkih s smrtnim izidom so poročali pri 0,3 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib.

Policitemija (glejte Zvišanje ravni hemoglobina ali hematokrita v poglavju 4.4)

V nadzorovanem kliničnem preskušanju z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC so o policitemiji poročali pri 1,4 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. V rutinskih laboratorijskih preiskavah so zvišane ravni hemoglobina nad ZMN ugotovili pri 9,7 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. V štirih kliničnih preskušanjih z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC (n = 537) so zvišane ravni hemoglobina nad ZMN ugotovili pri 13,6 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib.

V združenih kliničnih preskušanjih z aksitinibom (n = 672) pri zdravljenju bolnikov z RCC so o policitemiji poročali pri 1,5 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib.

Krvavitve (glejte poglavje 4.4)

V nadzorovanem kliničnem preskušanju z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC, iz katerega so bili izključeni bolniki z nezdravljenimi metastazami v možganih, so o hemoragičnih neželenih učinkih poročali pri 21,4 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. Hemoragični neželeni učinki pri bolnikih, ki so se zdravili z aksitinibom, so bili epistaksa (7,8 %), hematurija (3,6 %), hemoptiza (2,5 %), rektalna krvavitev (2,2 %), krvavitev iz dlesni (1,1 %), želodčna krvavitev (0,6 %), možganska krvavitev

(0,3 %) in krvavitev v spodnjem delu prebavil (0,3 %). O hemoragičnih neželenih učinkih 3. ali višje stopnje so poročali pri 3,1 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib (vključujoč možganske krvavitve, želodčne krvavitve, krvavitve v spodnjem delu prebavil in hemoptizo). O krvavitvi s smrtnim izidom so poročali pri enem bolniku (0,3 %), ki je prejemal aksitinib (želodčna krvavitev). V preskušanjih, v katerih so aksitinib uporabljali kot samostojno zdravilo (n = 850), so o hemoptizi poročali pri 3,9 % bolnikov; o hemoptizi 3. ali višje stopnje so poročali pri 0,5 % bolnikov.

V združenih kliničnih preskušanjih z aksitinibom (n = 672) pri zdravljenju bolnikov z RCC so o hemoragičnih dogodkih poročali pri 25,7 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib. O hemoragičnih neželenih učinkih 3. stopnje so poročali pri 3 % bolnikov. O hemoragičnih neželenih učinkih

4. stopnje so poročali pri 1 % bolnikov, o krvavitvi s smrtnim izidom pa pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib.

Perforacija prebavil in nastanek fistule (glejte poglavje 4.4)

V nadzorovanem kliničnem preskušanju z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC so o dogodkih tipa perforacije prebavil poročali pri 1,7 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib; ti so vključevali analno fistulo (0,6 %), fistulo (0,3 %) in perforacijo prebavil (0,3%). V preskušanjih, v katerih so aksitinib uporabljali kot samostojno zdravilo (n = 850), so o dogodkih tipa perforacije prebavil poročali pri

1,9 % bolnikov, o perforaciji prebavil s smrtnim izidom pa so poročali pri enem bolniku (0,1 %).

V združenih kliničnih preskušanjih z aksitinibom (n = 672) pri zdravljenju bolnikov z RCC so o perforaciji prebavil in fistuli poročali pri 1,9 % bolnikov, ki so prejemali aksitinib.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju aksitiniba ni.

V nadzorovanem kliničnem preskušanju z aksitinibom pri zdravljenju bolnikov z RCC je en bolnik nenamerno prejemal odmerek 20 mg dvakrat na dan v obdobju štirih dni, pri tem pa je pri njem prišlo do pojava omotice (1. stopnje).

V kliničnem preskušanju za določitev odmerka aksitiniba je pri osebah, ki so prejemale začetne odmerke 10 mg dvakrat na dan oziroma 20 mg dvakrat na dan, prišlo do pojava neželenih učinkov, ki so vključevali hipertenzijo, epileptične napade, povezane s hipertenzijo, in hemoptizo s smrtnim izidom.

Pri sumu na preveliko odmerjanje je treba zdravljenje z aksitinibom prekiniti in uvesti podporno zdravljenje.