IMURAN 50 mg filmsko obložene tablete

Azatioprin se kot imunosupresivni antimetabolit uporablja samostojno, pogosteje pa v

kombinaciji z drugimi učinkovinami (običajno kortikosteroidi) in s postopki, ki vplivajo na imunski odziv. Terapevtski učinki se lahko pokažejo šele po nekaj tednih ali celo mesecih in lahko vključujejo zmanjšanje potrebe po zdravljenju s steroidi, s čimer se zmanjša toksičnost, povezana z visokimi odmerki in dolgotrajnim jemanjem kortikosteroidov.

Azatioprin se v kombinaciji s kortikosteroidi in/ali z drugimi imunosupresivnimi učinkovinami in terapevtskimi postopki uporablja za preprečevanje zavrnitve presajenih organov, npr. ledvic, srca in jeter. Zmanjša tudi potrebo po kortikosteroidih pri bolnikih s presajeno ledvico.

Azatioprin je indiciran za zdravljenje zmernih do hudih vnetnih črevesnih bolezni (Crohnova bolezen ali ulcerozni kolitis) pri bolnikih, pri katerih je potrebno zdravljenje s kortikosteroidi, pri bolnikih, ki ne prenašajo zdravljenja s kortikosteroidi, ali pri bolnikih, ki se ne odzivajo na zdravljenje z drugimi standardnimi zdravili prvega izbora.

Uporaba azatioprina, bodisi samega ali pogosteje v kombinaciji s kortikosteroidi in/ali z drugimi zdravili in terapevtskimi postopki, je klinično koristna (tudi zaradi možnega zmanjšanja odmerkov ali prenehanja jemanja kortikosteroidov) pri bolnikih z naslednjimi boleznimi:

• hud revmatoidni artritis,

• sistemski lupus eritematozus,

• dermatomiozitis in polimiozitis,

• avtoimunski kronični aktivni hepatitis,

• pemfigus vulgaris,

• nodozni poliarteritis,

• avtoimuna hemolitična anemija,

• kronična refraktarna idiopatična trombocitopenična purpura.

V primeru, da peroralna uporaba ni mogoča, se azatioprin lahko uporablja intravensko, vendar se preide na peroralno uporabo takoj ko je to mogoče.

Za pojasnila glede kliničnih izkušenj pri določenih pogojih je treba pregledati strokovno medicinsko literaturo.

Presaditve
V skladu z načrtom imunosupresivnega zdravljenja lahko bolnikom prvi dan zdravljenja damo odmerek do 5 mg/kg telesne mase/dan peroralno ali intravensko.

Vzdrževalni odmerek naj se giblje med 1–4 mg/kg telesne mase/dan; prilagoditi ga je potrebno glede na klinične potrebe in hematološko toleranco.

Izkušnje kažejo, da je treba zdravljenje z azatioprinom zaradi nevarnosti zavrnitve presadka vzdrževati nedoločen čas, čeprav so potrebni le majhni odmerki zdravila.

Druge indikacije
Običajni začetni odmerek je 1–3 mg/kg telesne mase/dan, ki ga je treba prilagoditi znotraj navedenih mej glede na klinični odziv (ta se lahko pokaže šele čez več tednov ali mesecev) in glede na hematološko toleranco.

Ko se pokaže terapevtski učinek, je treba razmisliti o zmanjšanju vzdrževalnega odmerka na najnižjo raven, ki je potrebna za vzdrževanje tega terapevtskega učinka. Če se bolnikovo stanje v treh mesecih ne izboljša, je treba razmisliti o ukinitvi azatioprina. Pri bolnikih z vnetnimi črevesnimi boleznimi je treba upoštevati čas zdravljenja vsaj 12-ih mesecev. Odziv na zdravljenje je lahko klinično viden šele po treh do štirih mesecih zdravljenja.

Potreben vzdrževalni odmerek lahko znaša od manj kot 1 mg/kg telesne mase/dan do 3 mg/kg telesne mase/dan, odvisno od kliničnega stanja in odziva posameznega bolnika ter hematološke tolerance.

Presaditve
Odmerjanje pri otrocih je enako kot pri odraslih (glejte poglavje 4.2 Odrasli – Presaditve).

Druge indikacije
Odmerjanje pri otrocih je enako kot pri odraslih (glejte poglavje 4.2 Odrasli – Druge indikacije).

Otroci s prekomerno telesno maso
Otroci s prekomerno telesno maso bodo morda morali dobivati odmerke na zgornji meji razpona odmerka, zato se priporoča skrben nadzor odziva na zdravljenje (glejte poglavje 5.2).

Z uporabo azatioprina pri starejših bolnikih ni veliko izkušenj. Čeprav razpoložljivi podatki ne kažejo na večjo pojavnost neželenih učinkov pri starejših v primerjavi z drugimi bolniki, ki se zdravijo z azatioprinom, se v primeru okvare priporočata nadzor ledvične in jetrne funkcije ter razmislek o zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika azatioprina pri ledvični okvari ni bila uradno raziskana, zato ni mogoče dati posebnih priporočil glede odmerjanja. Okvarjeno delovanje ledvic lahko upočasni izločanje azatioprina in njegovih presnovkov, zato je treba pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic razmisliti o zmanjšanju začetnih odmerkov. Bolnike je treba spremljati glede neželenih učinkov povezanih z odmerkom (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Farmakokinetika azatioprina pri jetrni okvari ni bila uradno raziskana, zato ni mogoče dati posebnih priporočil glede odmerjanja. Okvarjeno delovanje jeter lahko zmanjša izločanje azatioprina in njegovih presnovkov, zato je treba pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter razmisliti o zmanjšanju začetnih odmerkov. Bolnike je treba spremljati glede neželenih učinkov povezanih z odmerkom (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pri bolnikih s podedovano majhno aktivnostjo tiopurin S-metiltransferaze (TPMT) ali brez nje je tveganje za hudo toksičnost azatioprina pri običajnih odmerkih azatioprina povečano, zato je pri njih odmerek običajno treba znatno zmanjšati. Optimalni začetni odmerek za bolnike s homozigotnim pomanjkanjem ni bil določen (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Večina bolnikov s heterozigotnim pomanjkanjem TPMT lahko prenaša priporočeni odmerek azatioprina, vendar je pri nekaterih odmerek treba zmanjšati. Na voljo so genotipski in fenotipski testi za TPMT (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolniki s podedovanim mutiranim genom NUDT15 so izpostavljeni povečanemu tveganju za hudo toksičnost zaradi azatioprina (glejte poglavje 4.4). Pri teh bolnikih je običajno potrebno zmanjšanje odmerka, predvsem pri homozigotnih variantah NUDT15 (glejte poglavje 4.4).
Pred uvedbo zdravljenja z azatioprinom se lahko izvede genotipizacija variant NUDT15 (glejte poglavje 4.4). V vsakem primeru je potrebno pozorno spremljanje števila krvnih celic.

Pri sočasnem dajanju zaviralcev ksantin-oksidaze, kot sta alopurinol in azatioprin, je bistveno, da se da le 25 % običajnega odmerka azatioprina, saj alopurinol zmanjšuje stopnjo katabolizma azatioprina (glejte poglavje 4.5).

za peroralno uporabo

Azatioprin se lahko jemlje skupaj s hrano ali na tešče, vendar morajo bolniki standardizirati način uporabe. Nekateri bolniki po prvem zaužitju azatioprina občutijo slabost. Kaže, da se pri peroralni uporabi slabost zmanjša, če tableto zaužijejo po jedi. Vendar pa lahko jemanje tablet azatioprina po jedi zmanjša peroralno absorpcijo, zato je pri takšni uporabi treba razmisliti o spremljanju terapevtske učinkovitosti (glejte poglavje 4.8).

Odmerka se ne sme jemati z mlekom ali mlečnimi izdelki (glejte poglavje 4.5). Azatioprin je treba jemati vsaj 1 uro pred ali 2 uri po zaužitju mleka ali mlečnih izdelkov (glejte poglavje 5.2: Absorpcija).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

V primeru preobčutljivosti na 6-merkaptopurin mora zdravnik, ki predpiše zdravilo, opozoriti na verjetno preobčutljivost na azatioprin.

Imunizacija z živimi cepivi bi lahko povzročila okužbo pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Zato je priporočljivo, da bolniki ne prejmejo živih cepiv še vsaj 3 mesece po zaključku zdravljenja z azatioprinom (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba ribavirina in azatioprina ni priporočljiva. Ribavirin lahko zmanjša učinkovitost in poveča toksičnost azatioprina (glejte poglavje 4.5).

Nadzor

Jemanje azatioprina lahko spremljajo določena tveganja. Predpisati ga smemo le v primeru, ko lahko pri bolniku ves čas zdravljenja primerno nadzorujemo toksične učinke.

Posebno pozornost je treba nameniti nadzoru hematološkega odziva in zmanjšanju vzdrževalnega odmerka na najmanjši odmerek, s katerim se še doseže klinični odziv.

V prvih osmih tednih zdravljenja je priporočljivo tedensko ali, če uporabljamo velike odmerke

oziroma če gre za bolnike s hudimi ledvičnimi in/ali z jetrnimi motnjami, še pogostejše določanje popolne krvne slike vključno s trombociti. V nadaljnjem poteku zdravljenja se pogostnost

določanja krvne slike lahko zmanjša, vendar naj bo določanje popolne krvne slike mesečno ali vsaj v intervalih, ki niso daljši od treh mesecev.

Pri prvih znakih nenormalnega padca števila krvnih celic je treba zdravljenje takoj prekiniti, saj lahko število levkocitov in trombocitov po prekinitvi zdravljenja še naprej pada.

Bolnike, ki jemljejo azatioprin, je potrebno poučiti, da takoj poročajo o kakršnih koli znakih okužbe, nepričakovanih podplutbah, krvavitvah ali drugih znakih depresije kostnega mozga. Supresija kostnega mozga je reverzibilna, če se azatioprin ukine dovolj zgodaj.

Azatioprin je hepatotoksičen; med zdravljenjem je treba rutinsko spremljati jetrno funkcijo s testi.

Pogostejši nadzor je lahko priporočljiv pri tistih z obstoječo boleznijo jeter ali pri tistih, ki prejemajo drugo potencialno hepatotoksično zdravljenje. Poročali so o primerih portalne

hipertenzije, ki ni povezana s cirozo jeter/portosinusoidalne žilne bolezni. Zgodnji klinični znaki vključujejo nepravilnosti jetrnih encimov, blago zlatenico, trombocitopenijo in splenomegalijo (glejte poglavje 4.8). Bolnika je treba seznaniti s simptomi okvare jeter in mu svetovati, naj se

nemudoma posvetuje z zdravnikom, če se pojavijo.

Holestaza med nosečnostjo

V povezavi z zdravljenjem z azatioprinom so občasno poročali o holestazi med nosečnostjo

(glejte poglavje 4.6). Če se pojavi holestaza med nosečnostjo, je treba oceniti vsak primer posebej glede na razmerje med tveganjem in koristjo zdravila (morebitna ukinitev/zmanjšanje odmerka).

Pomanjkanje encima tiopurinska metiltransferaza (TPMT)

Nekateri posamezniki z dednim pomanjkanjem encima tiopurinska metiltransferaza (TPMT) so lahko neobičajno občutljivi na mielosupresivni učinek azatioprina in pri njih se lahko po začetku zdravljenja z azatioprinom razvije nagla depresija kostnega mozga. Stanje lahko še poslabša s

sočasnim uživanjem zdravil, ki zavirajo TPMT, kot so olsalazin, mesalazin ali sulfasalazin. Pri posameznikih, ki so prejemali 6-merkaptopurin (aktivni presnovek azatioprina) v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili, so poročali tudi o možni povezavi med zmanjšano aktivnostjo TPMT in sekundarnimi levkemijami ter mielodisplazijo (glejte poglavje 4.8). Nekateri laboratoriji nudijo testiranje na pomanjkanje TPMT, vendar pa za te teste ni bilo dokazano, da bi odkrili vse bolnike s tveganjem za hudo toksičnost. Skrbno nadziranje krvne slike je tako še vedno potrebno. Odmerek azatioprina bo morda treba zmanjšati, če se ga kombinira z drugimi zdravili, katerih primarna ali sekundarna toksičnost je mielosupresija (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z varianto NUDT15

Bolniki s podedovanim mutiranim genom NUDT15 so ob konvencionalnih odmerkih tiopurina izpostavljeni povečanemu tveganju za hudo toksičnost zaradi azatioprina, kot sta zgodnja levkopenija in alopecija. Običajno je potrebno zmanjšanje odmerka, predvsem pri bolnikih s homozigotnimi variantami NUDT15 (glejte poglavje 4.2). Pogostnost NUDT15 c.415C>T je

odvisna od etnične pripadnosti, približno 10 % pri bolnikih iz Vzhodne Azije, 4 % pri

Latinoameričanih, 0,2 % pri Evropejcih in 0 % pri Afričanih. V vsakem primeru je potrebno pozorno spremljanje števila krvnih celic.

Preobčutljivost

Pri bolnikih s sumom na preobčutljivostno reakcijo na 6-merkaptopurin v anamnezi, se uporabe njegovega predzdravila azatioprina ne priporoča, in obratno, razen, če je bila pri bolniku z

alergološkimi testi potrjena preobčutljivost na potencialno zdravilo in ovržena preobčutljivost na druga zdravila.

Okvarjeno delovanje ledvic in/ali jeter

Previdnost je potrebna pri dajanju azatioprina bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic in/ali jeter. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o zmanjšanju začetnih odmerkov in skrbno spremljati hematološki odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Lesch-Nyhanov sindrom

Omejeni podatki kažejo, da azatioprin pri bolnikih s pomanjkanjem hipoksantin-gvanin-fosforiboziltransferaze (Lesch-Nyhanov sindrom) ni učinkovit. Ti bolniki imajo neobičajno presnovo, zato pri njih zdravljenje z azatioprinom ni priporočljivo.

Mutagenost

Tako pri moških kot ženskah, ki so jemali azatioprin, so se pojavile kromosomske nepravilnosti. Vlogo azatioprina pri razvoju teh nepravilnosti je težko določiti.

Pri novorojenčkih, katerih starši so se zdravili z azatioprinom, so opazili kromosomske nepravilnosti limfocitov, ki so sčasoma izginile. V zelo redkih primerih pa so pri novorojenčkih, katerih starši so se zdravili z azatioprinom, opazili vidne telesne anomalije (glejte poglavje 4.6).

Azatioprin in dolgi valovi ultravijolične svetlobe imajo sinergistični klastogeni učinek pri bolnikih, ki se zdravijo z azatioprinom zaradi različnih bolezni.

Karcinogenost

Bolniki, ki prejemajo imunosupresivno terapijo, vključno z azatioprinom, so izpostavljeni

povečanemu tveganju za pojav limfoproliferativnih bolezni in drugih malignih bolezni, predvsem kožnega raka (melanomskega in nemelanomskega), sarkoma (Kaposijevega in ne-Kaposijevega) ter raka materničnega vratu in situ. Kaže, da je povečano tveganje povezano s stopnjo in trajanjem imunosupresivnega zdravljenja. Poročali so, da prekinitev imunosupresivnega zdravljenja lahko povzroči delno regresijo limfoproliferativne bolezni.

Zato je treba shemo zdravljenja z več imunosupresivnimi zdravili (vključno s tiopurini) uporabljati previdno, saj lahko privede do limfoproliferativnih bolezni, pri čemer so poročali tudi o smrtnih izidih. Kombinacija več imunosupresivnih zdravil, ki se dajejo sočasno, poveča tveganje za limfoproliferativne bolezni, povezane z virusom Epstein-Barr (EBV).

Pri bolnikih, ki hkrati prejemajo več imunosupresivnih zdravil, lahko pride do pretirane imunosupresije, zato je treba takšno zdravljenje vzdrževati na najnižji učinkoviti ravni.

Kot tudi sicer velja za bolnike s povečanim tveganjem za razvoj kožnega raka, je treba omejiti izpostavljenost sončnim žarkom in ultravijolični svetlobi, bolniki pa naj nosijo zaščitna oblačila in uporabljajo zaščitna sredstva za sončenje z visokim zaščitnim faktorjem.

Poročali so o hepatospleničnem limfomu T-celic, v primerih ko se je azatioprin uporabljal samostojno ali v kombinaciji z antagonisti TNF ali drugimi imunosupresivi. Čeprav se je večina poročanih primerov pojavila pri populaciji z vnetnimi črevesnimi boleznimi, so bili primeri poročani tudi zunaj te populacije (glejte poglavje 4.8).

Sindrom aktivacije makrofagov

Sindrom aktivacije makrofagov je znana, življenjsko nevarna motnja, ki se lahko pojavi pri

bolnikih z avtoimunskimi boleznimi, zlasti pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. Pri uporabi azatioprina se dovzetnost za pojav tega stanja lahko poveča. Če se pojavi sindrom aktivacije makrofagov, je treba čim prej začeti z oceno in zdravljenjem, zdravljenje z azatioprinom pa je treba prekiniti. Zdravniki morajo biti pozorni na simptome okužb, kot sta okužba z EBV in

citomegalovirusom (CMV), saj sta znana sprožilca sindroma aktivacije makrofagov.

Presnovne in prehranske motnje

Dajanje analogov purina, azatioprina in merkaptopurina, lahko vpliva na niacinsko pot, kar lahko vodi v pomanjkanje nikotinske kisline (pelagro). Poročali so o nekaj primerih pri uporabi

azatioprina, še zlasti pri bolnikih z IBD (Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis). Pri bolniku, ki ima lokaliziran pigmentiran izpuščaj (dermatitis), gastroenteritis (drisko) ali nevrološke motnje,

vključno s kognitivnim upadom (demenco), je treba razmisliti o diagnozi pelagre. Treba je uvesti ustrezno medicinsko oskrbo z dodajanjem niacina/nikotinamida ter razmisliti o zmanjšanju odmerka ali ukinitvi azatioprina.

Okužba z virusom varicella zoster (glejte tudi poglavje 4.8)

Med uporabo imunosupresivnih zdravil se okužba z virusom varicella zoster (VZV; norice in herpes zoster) lahko poslabša, zato je potrebna previdnost. Še posebej je treba upoštevati naslednje:

Pred uvedbo zdravljenja z imunosupresivnimi zdravili mora zdravnik preveriti bolnikovo anamnezo okužbe z VZV. Pri ugotavljanju izpostavljenosti virusu lahko koristi serološko

testiranje. Bolniki, ki še niso bili izpostavljeni virusu, se morajo izogibati stiku z osebami, ki imajo norice ali herpes zoster. Če je bolnik izpostavljen VZV, je potrebna posebna skrb za preprečitev pojava noric ali herpes zostra. Razmisliti je treba o pasivni imunizaciji z imunoglobulini varicella zoster (VZIG).

Če je bolnik okužen z VZV, je treba poskrbeti za ustrezne ukrepe, ki lahko obsegajo protivirusno zdravljenje in podporno nego.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

Pri bolnikih, ki so azatioprin prejemali z drugimi imunosupresivnimi zdravili, so poročali o PML, oportunistični okužbi, ki jo povzroča virus JC. Pri prvih znakih ali simptomih, ki kažejo na PML, je treba zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili prekiniti in izvesti ustrezno vrednotenje za

določitev diagnoze (glejte poglavje 4.8).

Hepatitis B (glejte poglavje 4.8)

Pri nosilcih hepatitisa B (bolnikih, ki so pozitivni na površinski antigen hepatitisa B [HBsAg] več kot šest mesecev) ali pri bolnikih z dokumentirano okužbo z virusom hepatitisa B (HBV) v anamnezi, ki prejemajo imunosupresive, obstaja povečano tveganje za reaktivacijo virusa hepatitisa B, ki se kaže z asimptomatskim zvišanjem vrednosti DNK virusa hepatitisa B in ALT v serumu. Upoštevajte lokalne smernice, vključno s profilaktičnim zdravljenjem s peroralnimi

učinkovinami proti virusu hepatitisa B.

Mišični relaksanti

Posebna previdnost je potrebna pri sočasni uporabi azatioprina in mišičnih relaksantov, kot so atrakurij, rokuronij, cisatrakurij ali suksametonij (znan tudi kot sukcinilholin) (glejte poglavje 4.5). Anesteziologi morajo pred kirurškim posegom preveriti, ali njihovi bolniki prejemajo azatioprin.

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Hrana, mleko in mlečni izdelki

Uporaba azatioprina skupaj s hrano lahko rahlo zmanjša sistemsko izpostavljenost, vendar je malo verjetno, da bo to klinično pomembno (glejte poglavje 4.8). Azatioprin se zato lahko jemlje skupaj s hrano ali na tešče, vendar morajo bolniki standardizirati način uporabe. Odmerka se ne

sme jemati z mlekom ali mlečnimi izdelki, ker vsebujejo ksantin-oksidazo, encim, ki presnavlja

6-merkaptopurin in bi zato lahko privedel do zmanjšane koncentracije 6-merkaptopurina v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Cepiva

Imunosupresivno delovanje azatioprina bi lahko pripeljalo do atipičnega in morda celo

škodljivega odziva na živa cepiva. Zato je priporočljivo, da bolniki ne prejmejo živih cepiv še vsaj 3 mesece po zaključku zdravljenja z azatioprinom (glejte poglavje 4.4).

Možen je oslabljen odziv na mrtva cepiva; o takem odzivu na cepivo proti hepatitisu B so poročali pri bolnikih, ki so jih zdravili s kombinacijo azatioprina in kortikosteroidov.

Manjše klinično preskušanje je pokazalo, da standardni terapevtski odmerek azatioprina ne vpliva škodljivo na odzivnost na polivalentno pnevmokokno cepivo, kar so ocenili na osnovi srednje

koncentracije antikapsularnih specifičnih protiteles. Učinek sočasno uporabljenih zdravil na azatioprin

Ribavirin

Ribavirin zavira encim inozin monofosfat dehidrogenazo (IMPDH), kar zmanjša nastajanje aktivnih 6-tiogvaninskih nukleotidov. Po sočasnem dajanju azatioprina in ribavirina so poročali o hudi mielosupresiji; zato sočasna uporaba ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4. in 5.2).

Citostatiki/mielosupresivi (glejte poglavje 4.4)

Kjer je možno, je treba preprečiti sočasno dajanje citostatikov ali zdravil z možnim

mielosupresivnim učinkom, kot je penicilamin. Obstajajo nasprotujoča si klinična poročila o resnih hematoloških abnormalnostih kot posledici medsebojnega delovanja azatioprina in trimetoprima/sulfometoksazola.

Obstajajo poročila o primerih, ki kažejo, da se lahko razvijejo hematološke abnormalnosti zaradi sočasnega dajanja azatioprina in zaviralcev ACE.

Obstajajo tudi mnenja, da imata cimetidin in indometacin možne mielosupresivne učinke, ki jih lahko sočasno dajanje azatioprina še okrepi.

Alopurinol/oksipurinol/tiopurinol in drugi zaviralci ksantin-oksidaze

Aktivnost ksantin-oksidaze zavirajo alopurinol, oksipurinol in tiopurinol, kar povzroči zmanjšano pretvorbo biološko aktivne 6-tioinozinske kisline v biološko neaktivno 6-tiosečno kislino.

Pri sočasnem dajanju alopurinola, oksipurinola in/ali tiopurinola s 6-merkaptopurinom ali azatioprinom je treba odmerek 6-merkaptopurina in azatioprina zmanjšati na 25 % prvotnega odmerka (glejte poglavje 4.2).

Na podlagi predkliničnih podatkov lahko drugi zaviralci ksantin-oksidaze, kot je febuksostat, podaljšajo delovanje azatioprina, kar bi lahko okrepilo supresijo kostnega mozga. Sočasna

uporaba ni priporočljiva, ker podatki ne zadostujejo za določitev ustreznega zmanjšanja odmerka azatioprina.

Aminosalicilati

Obstajajo in vitro in in vivo dokazi, da derivati aminosalicilata (npr. olsalazin, mesalazin ali

sulfasalazin) zavirajo encim TPMT. Zato bo morda treba znižati odmerke azatioprina pri dajanju sočasno z derivati aminosalicilata (glejte poglavje 4.4).

Metotreksat

Metotreksat (20 mg/m² peroralno) je zvišal AUC 6-merkaptopurina za približno 31 %, metotreksat (2 ali 5 g/m² intravensko) pa je zvišal AUC 6-merkaptopurin za 69 oz. 93 %.

Infliksimab

Opaženo je bilo medsebojno delovanje med azatioprinom in infliksimabom. Bolniki, ki so prejemali azatioprin, so imeli v prvih tednih po infundiranju infliksimaba prehodno povečano

vrednost 6-TGN (6-tiogvanin nukleotida, aktivnega presnovka azatioprina) in zmanjšano srednjo vrednost števila levkocitov, vendar so se po 3 mesecih te vrednosti povrnile na prejšnjo raven.

Mišični relaksanti

Obstajajo klinični dokazi, da azatioprin nasprotuje učinkom ne-depolarizirajočih mišičnih

relaksantov. Eksperimentalni podatki potrjujejo, da azatioprin odpravi živčnomišično blokado, ki jo povzročajo ne-depolarizirajoča zdravila, in kažejo, da azatioprin okrepi živčnomišično

blokado, ki jo povzročajo depolarizirajoča zdravila (glejte poglavje 4.4). Učinki azatioprina na druga zdravila

Antikoagulanti

Pri bolnikih, ki so varfarin ali acenokumarol jemali sočasno z azatioprinom, so poročali o

zaviranju antikoagulantnega učinka, zato bo morda potreben višji odmerek antikoagulantov.

Priporočljivo je, da se ob sočasni uporabi antikoagulantov in azatioprina spremljajo koagulacijski testi.

Plodnost

Specifičen učinek zdravljenja z azatioprinom na plodnost pri ljudeh ni znan.

Nosečnost

Pokazalo se je, da poteka znatni transplacentarni in transamnijski prenos azatioprina in njegovih metabolitov iz matere v plod.

Bolnicam, ki so noseče ali bi v kratkem lahko zanosile, azatioprina ne smemo dajati brez predhodne skrbne ocene tveganja in koristi.

Dokazi teratogenosti azatioprina pri človeku so nezanesljivi. Če eden od partnerjev jemlje azatioprin, je treba tako kot pri vsaki citotoksični kemoterapiji poskrbeti za ustrezno

kontracepcijsko zaščito.

V povezavi z zdravljenjem z azatioprinom so občasno poročali o holestazi med nosečnostjo.

Zgodnja diagnoza in ukinitev azatioprina lahko zmanjšata vpliv na plod. Vendar pa je treba v primeru potrjene holestaze med nosečnostjo izdelati natančno oceno koristi za mater in vpliva na plod (glejte poglavje 4.4).

Mutagenost

Pri novorojenčkih, katerih starši so se zdravili z zdravilom Imuran, so opazili kromosomske nepravilnosti limfocitov, ki sčasoma izginejo. Razen v zelo redkih primerih pri novorojenčkih,

katerih starši so se zdravili z zdravilom Imuran, niso opazili vidnih telesnih anomalij. Azatioprin in dolgi valovi ultravijolične svetlobe imajo sinergistični klastogeni učinek pri bolnikih, ki se zdravijo z azatioprinom zaradi različnih bolezni (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o prezgodnjem porodu in nizki porodni teži, kadar so matere jemale azatioprin, predvsem sočasno s kortikosteroidi. Poročali so tudi o spontanem splavu, če sta mati ali oče jemala azatioprin.

Pri nekaterih novorojenčkih, katerih matere so vso nosečnost jemale azatioprin, so poročali o levkopeniji in/ali trombocitopeniji. Med nosečnostjo je priporočljivo še posebno skrbno nadzorovati krvno sliko.

Dojenje

V kolostrumu in mleku žensk, ki so jih zdravili z azatioprinom, so odkrili 6-merkaptopurin.

Razpoložljivi podatki kažejo, da so koncentracije izločene v materino mleko nizke. Glede na

omejene razpoložljive podatke je tveganje za novorojenčke/dojenčke malo verjetno, vendar ga ni mogoče izključiti.

Priporoča se, da se ženske, ki prejemajo azatioprin, izogibajo dojenju, razen če koristi odtehtajo morebitna tveganja.

Ker je 6-merkaptopurin močan imunosupresiv, je treba v primeru odločitve za dojenje dojenčka skrbno spremljati glede znakov imunosupresije, levkopenije, trombocitopenije, hepatotoksičnosti, pankreatitisa ali drugih simptomov izpostavljenosti 6-merkaptopurinu.

Podatkov o učinku azatioprina na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev ni. Škodljivega učinka na te dejavnosti ni mogoče predvideti iz farmakologije azatioprina.

Povzetek varnostnega profila

Za to zdravilo ni na voljo sodobne klinične dokumentacije, ki bi pomagala definirati pogostnost neželenih učinkov. Pojavnost neželenih učinkov je glede na indikacije lahko različna.

Najpomembnejši neželeni učinki vključujejo depresijo kostnega mozga, ki se najpogosteje kaže v obliki levkopenije, trombocitopenije ali anemije; virusne, glivične in bakterijske okužbe;

življenjsko ogrožajočo poškodbo jeter; preobčutljivost, Stevens-Johnsonov sindrom in toksično epidermalno nekrolizo.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Pri razvrstitvi pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti > 1/10

pogosti ≥ 1/100, < 1/10

občasni ≥ 1/1.000, < 1/100 redki ≥ 1/10.000, < 1/1.000 zelo redki < 1/10.000.

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Opis izbranih neželenih učinkov

Infekcijske in parazitske bolezni

Bolniki, ki se zdravijo z azatioprinom samim ali v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, predvsem kortikosteroidi, so bolj dovzetni za virusne, glivične in bakterijske okužbe, vključno s hudo ali atipično okužbo in reaktivacijo VZV, hepatitisom B ali okužbo z drugimi povzročitelji (glejte poglavje 4.4).

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

V redkih primerih so poročali o akutni mieloični levkemiji in mielodisplaziji (nekatere v povezavi s kromosomskimi nepravilnostmi).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Ugotovili so možno povezavo azatioprina z depresijo delovanja kostnega mozga, ki je na splošno reverzibilna in odvisna od odmerka zdravila. Najpogosteje se izraža kot levkopenija, včasih tudi kot anemija in trombocitopenija in redko kot agranulocitoza, pancitopenija in aplastična anemija, zlasti pri bolnikih, nagnjenih k mielotoksičnosti, npr. s pomanjkanjem TPMT in z ledvično ali

jetrno insuficienco, ter pri bolnikih, ki jim kljub sočasnemu zdravljenju z alopurinolom ne smemo zmanjšati odmerka azatioprina.

Med zdravljenjem z azatioprinom so se pojavila reverzibilna, od odmerka odvisna povečanja povprečnega korpuskularnega volumna in količine hemoglobina v eritrocitih. Opazili so tudi megaloblastne spremembe kostnega mozga, vendar sta bili huda megaloblastna anemija in eritroidna hipoplazija redki.

Bolezni imunskega sistema

Po uporabi tablet in injekcij azatioprina so občasno opisovali več različnih kliničnih sindromov, ki bi lahko bili idiosinkratične manifestacije preobčutljivosti. Klinične značilnosti obsegajo

splošno slabo počutje, omotičnost, slabost, bruhanje, drisko, zvišano telesno temperaturo, otrplost mišic, eksantem, izpuščaj, nodozni eritem, vaskulitis, mialgijo, artralgijo, znižan krvni tlak,

motnje ledvičnega ali jetrnega delovanja in holestazo (glejte Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov).

Pogosto je ponoven pregled potrdil povezavo z azatioprinom.

Pri večini teh bolnikov sta težave odpravila takojšnje prenehanje jemanja azatioprina in po potrebi vzpostavitev cirkulatorne podpore.

Kot poročajo, so druge znane, že poprej obstoječe bolezni prispevale k redkim smrtnim izidom. Če pri bolnikih pride do preobčutljivostne reakcije na tablete in injekcije azatioprina, je treba za vsakega posamezno skrbno pretehtati potrebo po nadaljnjem zdravljenju.

Bolezni prebavil

Nekateri bolniki sopo prvem zaužitju azatioprina občutili slabost. Kaže, da je pri peroralni uporabi bolje, če tableto zaužijejo po jedi. Vendar pa lahko uporaba tablet azatioprina po jedi

zmanjša peroralno absorpcijo, zato je pri takšni uporabi treba razmisliti o spremljanju terapevtske učinkovitosti (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 5.2).

Pri bolnikih s presajenimi organi, ki so jih zdravili z imunosupresivi, so opisali resne zaplete, vključno s kolitisom, divertikulitisom in perforacijo črevesja. Vendar etiologija ni jasno dokazana; vpleteni naj bi bili veliki odmerki kortikosteroidov. Pri bolnikih, ki so se zdravili z azatioprinom zaradi kronične vnetne črevesne bolezni, so poročali o hudi driski, ki se je po

ponovnem začetku zdravljenja z azatioprinom ponovila. Pri zdravljenju takšnih bolnikov je treba vedno pomisliti na možnost, da je poslabšanje simptomov povezano z zdravilom.

Pri majhnem odstotku bolnikov, zdravljenih z azatioprinom, posebno pri tistih s presajeno ledvico ali z diagnozo kronične vnetne črevesne bolezni, so poročali o pankreatitisu.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pri nekaterih bolnikih sta se ob zdravljenju z azatioprinom pojavila holestaza in poslabšanje delovanja jeter, ki pa sta, če jemanje prekinemo, po navadi reverzibilna. Obstaja možnost

povezave s simptomi preobčutljivostne reakcije (glejte Bolezni imunskega sistema).

Opisali so redko, vendar življenjsko nevarno okvaro jeter, povezano s kroničnim prejemanjem azatioprina. Histološke ugotovitve vključujejo dilatacijo sinusoidov, jetrno purpuro,

venookluzivno bolezen in nodularno regenerativno hiperplazijo. V nekaterih primerih je ukinitev jemanja azatioprina privedla do začasnega ali trajnega izboljšanja histološke slike jeter in povezanih simptomov.

Bolezni kože in podkožja

Pri številnih bolnikih, ki so dobivali azatioprin in druga imunosupresivna zdravila, so opazili izpadanje las, vendar se je mnogim stanje kljub nadaljnjemu zdravljenju samo od sebe popravilo.

Pediatrična populacija

Pričakuje so, da so pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih enaki kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi in znaki

Glavni znaki prevelikega odmerjanja azatioprina so okužbe neznanega izvora, razjede v grlu, podplutbe in krvavitve, ki so posledica depresije kostnega mozga, ki je največja po 9–14 dneh.

Pogosteje se pojavijo zaradi kroničnega prevelikega odmerjanja kot zaradi enkratnega

prevelikega odmerka. Poročali so o bolniku, ki je naenkrat zaužil 7,5 g azatioprina. Takojšnji toksični učinki so bili slabost, bruhanje in driska, sledila pa je blaga levkopenija in manjše nepravilnosti v delovanju jeter. Bolnik je okreval brez posebnosti.

Zdravljenje

Ker ni specifičnega antidota, je treba število krvnih celic skrbno spremljati in uvesti splošne podporne ukrepe, skupaj z ustrezno krvno transfuzijo, če je potrebno. Aktivni ukrepi (kot je uporaba aktivnega oglja) morda ne bodo učinkoviti v primeru prevelikega odmerka azatioprina, razen če se postopek izvede v roku 60 minut od zaužitja.

Nadaljnje zdravljenje mora biti kot je klinično indicirano, ali kot ga priporoča nacionalni center za zastrupitve, če je na voljo.

Koristi dialize pri prevelikih odmerkih ne poznamo, čeprav lahko azatioprin z dializo delno odstranimo.