Zdravilo Euvascor je indicirano kot nadomestna terapija kot del obvladovanja srčno-žilnega tveganja (glejte poglavje 5.1) pri odraslih, ki so že urejeni s sočasnim jemanjem atorvastatina in perindoprila z enako kombinacijo jakosti učinkovin v posameznih zdravilih.

Odmerjanje

Odrasli

Običajni odmerek je ena kapsula enkrat na dan.

Za začetno zdravljenje fiksna kombinacija odmerkov ni primerna.

Če je potrebna sprememba odmerjanja, morate titriranje odmerkov izvesti s posameznima učinkovinama. Bolnik mora med zdravljenjem z zdravilom Euvascor nadaljevati s standardno dieto za zmanjšanje vrednosti holesterola.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Pri bolnikih, ki jemljejo tipranavir, ritonavir, telaprevir ali ciklosporin sočasno z zdravilom Euvascor, odmerek atorvastatina v zdravilu Euvascor ne sme preseči 10 mg/dan (glejte poglavji 4.5).

Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom Euvascor jemljejo protivirusna zdravila proti hepatitisu C, ki vsebujejo boceprevir, elbasvir/grazoprevir, odmerek atorvastatina v zdravilu Euvascor ne sme preseči 20 mg/dan (glejte poglavji 4.5).

Bolniki z ledvično okvaro

Zdravilo Euvascor lahko uporabljate pri bolnikih z očistkom kreatinina ≥ 60 ml/min, njegova uporaba pa ni primerna pri bolnikih z očistkom kreatinina < 60 ml/min. Pri teh bolnikih je priporočljiva titracija odmerka s posameznimi učinkovinami (glejte poglavje 4.4).

Starejši

Starejše bolnike lahko zdravite z zdravilom Euvascor glede na delovanje ledvic (glejte poglavji 5.2).

Bolniki z jetrno okvaro

Pri dajanju zdravila Euvascor bolnikom z jetrno okvaro je potrebna previdnost. Zdravilo Euvascor je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavji 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Euvascor pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Uporaba zdravila pri otrocih in mladostnikih zato ni priporočljiva.

Način uporabe Peroralna uporaba.

Zdravilo Euvascor se mora jemati v enkratnem odmerku enkrat na dan, zjutraj pred obrokom. Kapsul se ne sme žvečiti ali drobiti.

• Preobčutljivost na učinkovini ali kateri koli drug zaviralec angiotenzinske konvertaze (ACE) ali statin ali katero koli pomožno snov v tem zdravilu, navedeno v poglavju 6.1.

• Aktivna bolezen jeter ali nepojasnjeno dolgotrajno zvišanje vrednosti serumskih aminotransferaz, ki presega 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti.

• Med nosečnostjo, v obdobju dojenja ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6).

• Sočasna uporaba s protivirusnim zdravilom za zdravljenje hepatitisa C glekaprevirjem/pibrentasvirjem.

• Angioedem v anamnezi, povezan s predhodnim zdravljenjem z zaviralcem ACE.

• Dedni ali idiopatični angioedem.

• Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 5.1).

• Sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.5).

• Ekstrakorporealna zdravljenja, ki vodijo v stik krvi z negativno nabito površino (glejte poglavje 4.5).

• Signifikantna obojestranska stenoza ledvične arterije ali stenoza ledvične arterije ene same delujoče ledvice (glejte poglavje 4.4).

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi, ki veljajo za atorvastatin in perindopril, se nanašajo tudi na zdravilo Euvascor.

Učinki na jetra

Laboratorijske preiskave jetrne funkcije je treba redno izvajati zaradi atorvastatina, ki je sestavina zdravila Euvascor. Laboratorijske preiskave jetrne funkcije je treba opraviti pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo okvaro jeter. Bolnike z zvišanimi vrednostmi jetrnih aminotransferaz je treba nadzorovati, dokler nenormalnost(i) ne izgine(jo). Če zvišanje vrednosti aminotransferaz, ki presega 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN – upper limit of normal), traja, je priporočljivo zmanjšati odmerek atorvastatina, tako da se uporabi posamezni učinkovini, ali prekiniti uporabo atorvastatina (glejte poglavje 4.8).

V redkih primerih so bili zaviralci ACE, kot je perindopril, povezani s sindromom, ki se je začel s holestatično zlatenico in napredoval v fulminantno jetrno nekrozo ter (včasih) smrt. Mehanizma tega sindroma ne poznamo. Če se pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Euvascor, pojavi zlatenica ali izrazito zvišanje vrednosti jetrnih encimov, je treba zdravilo ukiniti in bolnike ustrezno zdravniško spremljati (glejte poglavje 4.8).

Glede na učinke atorvastatina in perindoprila, je zdravilo Euvascor kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenim dolgotrajnim zvišanjem vrednosti aminotransferaz v serumu, ki presega 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti ali hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.3). Zdravilo Euvascor morate uporabljati previdno pri bolnikih z jetrno okvaro in pri tistih, ki uživajo znatne količine alkohola in/ali imajo anamnezo bolezni jeter. Če je potrebna sprememba odmerjanja, morate titriranje odmerkov izvesti s posameznima učinkovinama.

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG CoA lahko tudi atorvastatin v redkih primerih prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napreduje v rabdomiolizo, potencialno smrtno nevarno stanje, za katero so značilni izrazito zvišane vrednosti kreatinske kinaze (CK - creatine kinase)

(> 10-kratna ULN), mioglobinemija in mioglobinurija, ki lahko vodi v odpoved ledvic.

Če se prisotnost dejavnikov tveganja za rabdomiolizo ugotovi pred začetkov zdravljenja, to je v primeru:

• okvare ledvic,

• hipotiroidizma,

• osebne ali družinske anamneze dednih bolezni mišic,

• toksičnih učinkih statinov ali fibratov na mišice v anamnezi,

• bolezni jeter v anamnezi in/ali znatnega uživanja alkohola,

• starejših (starih > 70 let), pri katerih je potrebo po merjenju CK treba oceniti glede na prisotnost drugih dejavnikov tveganja za rabdomiolizo,

• ko se lahko pojavi povišana plazemska koncentracija CK, npr. medsebojna delovanja (glejte poglavje 5.2);

je treba z zdravljenjem povezano tveganje natančno pretehtati glede na možne koristi. Priporočeno je klinično spremljanje.

Zdravljenja ne smete začeti, če so izhodiščne vrednosti CK pomembno zvišane (> 5-kratna ULN).

Merjenje kreatinske kinaze

Kreatinske kinaze (CK) ne smemo meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje CK, kajti v takšnem primeru je tolmačenje vrednosti težavno. Če so izhodiščne vrednosti CK pomembno zvišane (> 5-kratna ULN), je treba za potrditev izvida CK znova izmeriti čez 5 do 7 dni.

Med zdravljenjem

• Bolnikom morate naročiti, da vas takoj obvestijo o bolečinah v mišicah, krčih ali šibkosti, zlasti če te simptome spremljata splošno slabo počutje ali zvišana telesna temperatura ali če znaki in simptomi povezani z mišicami vztrajajo po ukinitvi zdravila Euvascor.

• Če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z zdravilom Euvascor, je treba izmeriti vrednosti CK. Če so vrednosti CK pomembno zvišane (> 5-kratna ULN), je treba zdravljenje prekiniti.

• Če so mišični simptomi hudi in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja tudi, če so vrednosti CK ≤ 5-kratna ULN.

• Če simptomi minejo in se vrednosti CK normalizirajo, pretehtamo možnost ponovne uvedbe atorvastatina ali uvedbe drugega statina v najmanjšem odmerku in ob natančnem nadzoru.

• Če se pojavi klinično pomembno zvišanje vrednosti CK (> 10-kratna ULN) ter če je diagnosticirana rabdomioliza, ali če obstaja sum nanjo, je treba zdravljenje z zdravilom Euvascor takoj prekiniti.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Zaradi atorvastatina, ki je ena od učinkovin zdravila, se poveča tveganje za rabdomiolizo, če se zdravilo Euvascor uporablja sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo plazemske koncentracije atorvastatina. Takšna zdravila so močni zaviralci CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol in zaviralci proteaze virusa HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, tipranavirjem/ritonavirjem, itd.). Tveganje za miopatijo lahko poveča tudi sočasna uporaba gemfibrozila in drugih derivatov fibrične kisline, protivirusnih zdravil za zdravljenje hepatitisa C (HCV) (boceprevirja, telaprevirja, elbasvirja/grazoprevirja), eritromicina, niacina ali ezetimiba. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o drugih terapijah, pri katerih ni medsebojnih delovanj.

Če je sočasna uporaba teh zdravil z zdravilom Euvascor nujna, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja. Če bolniki dobivajo zdravila, ki povečujejo koncentracijo atorvastatina v plazmi, je priporočljivo uporabiti manjši največji odmerek atorvastatina. V takšnem primeru je treba upoštevati, da moramo titriranje odmerka navzdol izvesti s posameznimi učinkovinami. Poleg tega pride v primeru uporabe močnih zaviralcev encima CYP3A4 v poštev manjši začetni odmerek atorvastatina in priporočljivo je, da takšne bolnike ustrezno klinično spremljate (glejte poglavje 4.5).

Atorvastatina se ne sme uporabljati sočasno s sistemskimi oblikami fusidne kisline ali znotraj sedmih dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, pri katerih je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov, so poročali o primerih rabdomiolize (tudi o nekaj smrtnih primerih) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru simptomov mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniški nasvet.

Zdravljenje s statini lahko nadaljujete sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem jemanju zdravila Euvascor in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija

Med zdravljenjem z nekaterimi statini ali po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM - immune-mediated necrotizing myopathy). Za IMNM sta klinično značilni dolgotrajna šibkost proksimalnih mišic in zvišana serumska raven kreatinske kinaze, ki kljub prekinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.

Intersticijska bolezen pljuč

Pri uporabi nekaterih statinov so izjemoma poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med znaki, ki se lahko pojavijo, so dispneja, neproduktivni

kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da je pri bolniku prišlo do razvoja intersticijske pljučne bolezni, je treba zdravljenje z zdravilom Euvascor prekiniti ter razmisliti o nadaljevanju zdravljenja samo s perindoprilom.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo, da lahko statini kot skupina zdravil zvišajo raven glukoze v krvi in da lahko pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni v prihodnosti, povzročijo stopnjo hiperglikemije, pri kateri je potrebno običajno zdravljenje sladkorne bolezni. Zmanjšano tveganje za žilne bolezni, ki je posledica uporabe statinov, odtehta to tveganje in zato slednje ne bi smelo biti razlog za prekinitev zdravljenja z zdravilom Euvascor. Bolnike s tveganjem (glukoza na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišani trigliceridi, hipertenzija) je treba med zdravljenjem z zdravilom Euvascor klinično in biokemično spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki jemljejo peroralne antidiabetike ali insulin, morate pazljivo spremljati urejenost glukoze v krvi v prvem mesecu zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo zaviralec ACE, kot je zdravilo Euvascor (glejte poglavje 4.5).

Hipotenzija

Zaviralci ACE, kot je perindopril, lahko povzročijo padec krvnega tlaka. Simptomatska hipotenzija je redka pri bolnikih s hipertenzijo brez zapletov, verjetnejša pa pri tistih s hipovolemijo, npr. zaradi zdravljenja z diuretiki, omejitve soli v prehrani, dialize, driske ali bruhanja, ali pri tistih s hudo reninsko odvisno hipertenzijo (glejte poglavji 4.8). Podobno velja za bolnike z ishemično boleznijo srca ali možganskožilnimi boleznimi, pri katerih bi lahko preveliko znižanje krvnega tlaka povzročilo miokardni infarkt ali možganskožilni insult.

Če se pojavi hipotenzija, bolnika položite v ležeč položaj in mu, če je potrebno, dajte intravensko infuzijo raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %). Prehoden hipotenzivni odziv ni kontraindikacija za nadaljnje odmerjanje, ki običajno poteka brez težav, potem ko se krvni tlak poviša po povečanju volumna.

Pri nekaterih bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, ki imajo normalen ali nizek krvni tlak, lahko perindopril dodatno zniža sistemski krvni tlak. Ta učinek je pričakovan in običajno ni razlog za prekinitev zdravljenja. Če hipotenzija postane simptomatska, je lahko potrebno zmanjšanje odmerka z uporabo posameznih učinkovin ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Euvascor.

Zožitev aorte in mitralne zaklopke/hipertrofična kardiomiopatija

Kot velja tudi za druga zdravila, ki vsebujejo zaviralce ACE, kot je perindopril, morate biti previdni pri predpisovanju zdravila Euvascor bolnikom z zožitvijo mitralne zaklopke in zaporo v iztočnem delu levega prekata, kot sta aortna stenoza ali hipertrofična kardiomiopatija.

Presaditev ledvic

Pri bolnikih z nedavno presaditvijo ledvic ni izkušenj z uporabo perindoprila ali zdravila Euvascor.

Ledvičnožilna hipertenzija

Pri bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo ledvične arterije ene same delujoče ledvice, ki se zdravijo z zaviralci ACE, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo in ledvično insuficienco (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje z diuretiki lahko navedena stanja poslabša. Tudi pri bolnikih z le enostransko stenozo ledvične arterije lahko pride do izgube ledvičnega delovanja, čeprav so spremembe vrednosti kreatinina v serumu majhne.

Ledvična okvara

Zdravilo Euvascor lahko uporabljate pri bolnikih z očistkom kreatinina ≥ 60 ml/min, njegova uporaba pa ni primerna pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina med 30 in 60 ml/min ) ali s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min). Pri takšnih bolnikih je priporočljivo individualno titiranje odmerka s posameznima učinkovinama. Rutinsko spremljanje ravni kalija in kreatinina je del običajne medicinske prakse pri bolnikih z ledvično okvaro (see section 4.8).

Pri nekaterih bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo ledvične arterije ene same delujoče ledvice, ki so se zdravili z zaviralci ACE, so opazili povišanje vrednosti sečnine v krvi in kreatinina v serumu, ki je običajno izginilo po prekinitvi zdravljenja. Ta učinek je zlasti verjeten pri bolnikih z ledvično insuficienco. Če imajo bolniki tudi ledvičnožilno hipertenzijo, obstaja povečano tveganje za hudo hipotenzijo in ledvično insuficienco.

Pri nekaterih bolnikih s hipertenzijo brez znakov predhodno obstoječe ledvične žilne bolezni so se pojavile povišane vrednosti sečnine v krvi in kreatinina v serumu, ki so bile običajno blage in prehodne, zlasti kadar so perindopril jemali sočasno z diuretikom. Ta pojav je bolj verjeten pri bolnikih z že obstoječo ledvično okvaro. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka z uporabo posameznih učinkovin in/ali prekinitev zdravljenja z diuretikom in/ali z zdravilom Euvascor.

Učinek fiksne kombinacije zdravila Euvascor ni bil preizkušan pri bolnikih z ledvično okvaro. Pri odmerjanju zdravila Euvascor morate upoštevati priporočila za odmerjanje posameznih zdravilnih učinkovin, ko jih bolniki jemljejo ločeno.

Bolniki na hemodializi

Pri bolnikih, ki so prestajali dializo z visokopretočnimi membranami in sočasno jemali zaviralec ACE, so poročali o anafilaktoidnih reakcijah. Pri tovrstnih bolnikih premislite o uporabi druge vrste dializnih membran ali drugega razreda antihipertenzivov.

Preobčutljivost in angioedem

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, vključno s perindoprilom, so redko poročali o angioedemu obraza, okončin, ustnic, sluznic, jezika, glotisa in/ali grla (glejte poglavje 4.8). Pojavi se lahko kadar koli med zdravljenjem. V teh primerih morate zdravilo Euvascor takoj ukiniti in bolnika ustrezno spremljati do popolnega izginotja simptomov. Pri bolnikih, pri katerih je bilo otekanje omejeno na obraz in ustnice, so težave večinoma minile brez zdravljenja, čeprav so antihistaminiki pomagali pri zmanjševanju simptomov. Angioedem lahko ob sočasnem edemu grla povzroči smrten izid. Kadar zajame jezik, glotis ali grlo in grozi zapora dihalnih poti, je potrebno takojšnje urgentno zdravljenje, ki lahko obsega dajanje adrenalina in/ali ohranjanje odprtih dihalnih poti. Bolnik mora ostati pod strogim zdravniškim nadzorom do popolnega in trajnega izginotja simptomov.

Bolnike z angioedemom v anamnezi, ki ni bil povezan z zdravljenjem z zaviralci ACE, lahko spremlja povečano tveganje za angioedem ob jemanju zdravila Euvascor (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so redko opažali angioedem črevesa. Bolniki so tožili o trebušnih bolečinah (z navzeeo ali bruhanjem ali brez njiju). Nekateri predhodno niso imeli angioedema obraza in imeli so normalne vrednosti esteraze C1. Angioedem so odkrivali s preiskavami, ki so vključevale računalniško tomografijo trebuha ali ultrazvočni pregled oziroma med kirurškim posegom. Simptomi so izginili po ukinitvi zaviralca ACE. Če bolniki, ki jemljejo zdravilo Euvascor, tožijo o trebušnih bolečinah, morate pri diferencialni diagnozi upoštevati angioedem črevesa.

Sočasna uporaba perindoprila s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.5). Pred uvedbo zdravljenja z zaviralci NEP (npr. racekadotrilom) je zato potrebno pri bolnikih, ki se zdravijo s perindoprilom, pazljivo oceniti razmerje med koristjo in tveganjem.

Sočasna uporaba zaviralcev mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci mTOR (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom), se lahko poveča tveganje za angioedem (npr. otekanje dihalnih poti ali jezika, z ali brez motenj dihanja) (glejte poglavje 4.5).

Anafilaktoidne reakcije med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL)

Bolniki, ki so jemali zaviralce ACE, kot je perindopril, med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL) z dekstransulfatom, so v redkih primerih doživeli smrtno nevarne anafilaktoidne reakcije. Tovrstnim reakcijam so se izognili z začasno odtegnitvijo zaviralcev ACE pred vsako aferezo.

Anafilaktoidne reakcije med desenzibilizacijo

Bolniki, ki so med desenzibilizacijskim zdravljenjem (npr. s strupom kožekrilcev) jemali zdravilo z vsebovanim zaviralcem ACE, kot je zdravilo Euvascor, so doživeli anafilaktoidne reakcije. Pri njih so tovrstne reakcije preprečili z začasno odtegnitvijo zaviralcev ACE, vendar so se pri nehoteni ponovni izpostavljenosti spet pojavile.

Nevtropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so poročali o nevtropeniji, agranulocitozi, trombocitopeniji in anemiji. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in brez drugih oteževalnih dejavnikov se nevtropenija pojavlja le redko. Izjemno previdni morate biti pri predpisovanju zdravila Euvascor bolnikom s kolagensko žilno boleznijo, imunosupresivnim zdravljenjem, ali če jemljejo alopurinol ali prokainamid, ali imajo kombinacijo naštetih oteževalnih dejavnikov, zlasti ob že obstoječem poslabšanju delovanja ledvic. Pri nekaterih od njih so se pojavile resne okužbe, ki se v nekaj primerih niso odzivale na intenzivno zdravljenje z antibiotiki. Če tovrstnim bolnikom predpisujete zdravilo Euvascor, je priporočljivo redno merjenje števila levkocitov; morate jim tudi naročiti, naj poročajo o vsakem znaku okužbe (npr. vneto grlo, zvišana telesna temperatura).

Etnične razlike

Zaviralci ACE pogosteje povzročajo angioedem pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih iz drugih etničnih skupin.

Zdravilo Euvacor, ki vsebuje zaviralec ACE perindopril, lahko manj učinkovito znižuje krvni tlak pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih iz drugih etničnih skupin, verjetno zaradi večje prevalence stanj z majhno vrednostjo renina pri bolnikih črne rase s hipertenzijo.

Kašelj

Ob jemanju zaviralcev ACE so poročali o kašlju. Zanj je značilno, da je neproduktiven, trdovraten in izgine po prekinitvi zdravljenja. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Euvascor, morate pri njegovi diferencialni diagnozi upoštevati tudi kašelj, povzročen z zaviralci ACE.

Kirurški posegi/anestezija

Pri bolnikih, ki prestajajo večji kirurški poseg ali so prejeli anestezijo s hipotenzivnimi zdravili, lahko zdravilo Euvascor zavira tvorjenje angiotenzina II zaradi kompenzacijskega sproščanja renina. Zdravljenje morate prekiniti en dan pred kirurškim posegom. Če se pojavi hipotenzija in menite, da jo povzroča opisani mehanizem, jo lahko odpravite s povečevanjem volumna.

Hiperkaliemija

Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, vključno s perindoprilom, so opažali povišane vrednosti kalija v serumu. Dejavniki tveganja za nastanek hiperkaliemije vključujejo ledvično insuficienco, poslabšano delovanje ledvic, starost (> 70 let), sladkorno bolezen, vmesne dogodke, zlasti dehidracijo, akutno dekompenzacijo srca, metabolno acidozo in sočasno jemanje diuretikov, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolaktona, eplerenona, triamterena ali amilorida), dodatkov kalija ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali pa sočasno jemanje drugih zdravil, povezanih s povišanjem vrednosti kalija v serumu (npr. heparina, kotrimoksazola, znanega tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol). Jemanje dodatkov kalija, diuretikov, ki varčujejo s kalijem, ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, lahko zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic privede do signifikantnega povišanja vrednosti kalija v serumu. Hiperkaliemija lahko povzroči resne aritmije, včasih s smrtnim izidom. Če menite, da je tovrstno sočasno jemanje zdravila Euvascor in katere koli izmed zgoraj navedenih učinkovin ustrezno, morate biti pri predpisovanju previdni in pogosto meriti vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.5).

Kombinacija z litijem

Kombinacija litija in zdravil, ki vsebujejo perindopril, kot je na primer zdravilo Euvascor, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS - renin-angiotensin-aldosterone system) Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena

poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1).

Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Primarni aldosteronizem

Bolniki s primarnim hiperaldosteronizmom se običajno ne bodo odzvali na antihipertenzivna zdravila, ki delujejo preko zaviranja sistema renin-angiotenzin. Uporaba tega zdravila zato pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Pomožne snovi

Zaradi prisotnosti saharoze, bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati zdravila Euvascor.

Vrednost natrija

Zdravilo Euvascor vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Preskušanja medsebojnega delovanja zdravila Euvascor z drugimi zdravili še niso bila izvedena, vendar pa so bila ločeno izvedena preskušanja s posameznima učinkovinama, z atorvastatinom in s perindoprilom.

Rezultati teh preskušanj so navedeni spodaj.

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih dogodkov, kot so hipotenzija, hiperkaliemija in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.4. in 4.5).

Zdravila, ki povzročajo hiperkaliemijo

Nekatera zdravila ali terapevtske skupine zdravil lahko povečajo pojavnost hiperkaliemije: aliskiren, kalijeve soli, diuretiki, ki varčujejo s kalijem, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, nesteroidna protivnetna in protirevmatična zdravila (NSAID), heparini, imunosupresivna zdravila, kot sta ciklosporin ali takrolimus, trimetoprim. Kombinacija s temi zdravili poveča tveganje za hiperkaliemijo.

Sočasna uporaba, ki je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3)

Sočasna uporaba, ki ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4)

Sočasna uporaba, ki zahteva posebno pozornost

Sočasna uporaba, ki jo je treba upoštevati:

Preglednica 1: Učinek sočasno uporabljenih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

• OD = enkrat na dan; SD = enkraten odmerek; BID = dvakrat na dan; TID = trikrat na dan; QID = štirikrat na dan

• Povečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje pa kot “↓”.

• & Podatki, podani kot x-kratna sprememba, predstavljajo enostavno razmerje med sočasno uporabo in uporabo samega atorvastatina (tj. 1-kratno = ni spremembe). Podatki, podani kot % sprememba, predstavljajo % razliko glede na sam atorvastatin (tj. 0 % = ni spremembe).

  # Glejte poglavji 4.5 za klinični pomen.

  * Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4, in lahko povečajo plazemsko koncentracijo zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4. Zaužitje 240-ml kozarca grenivkinega soka je povzročilo tudi zmanjšanje AUC aktivnega ortohidroksi presnovka za 20,4 %. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 l na dan 5 dni) so povečale AUC atorvastatina za 2,5-krat in AUC aktivnih presnovkov (atorvastatina in presnovkov).

  ^ Celokupna ekvivalentna količina atorvastatina.

  Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljanih zdravil

  Režim odmerjanja atorvastatina	Sočasno uporabljeno zdravilo
  	Zdravilo/odmerek (mg)	Sprememba AUC&	Klinično priporočilo
  80 mg OD, 10 dni	digoksin 0,25 mg OD, 20 dni	↑ 15%	Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.
  40 mg OD, 22 dni	peroralni kontraceptiv OD, 2 meseca	↑ 28%↑ 19%	Ni posebnih priporočil.

  Režim odmerjanja atorvastatina	Sočasno uporabljeno zdravilo
  	Zdravilo/odmerek (mg)	Sprememba AUC&	Klinično priporočilo
  80 mg OD, 15 dni	*fenazon, 600 mg SD	↑ 3%	Ni posebnih priporočil.
  10 mg, SD	tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 dni	brez sprememb	Ni posebnih priporočil.
  10 mg OD, 4 dni	fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 dni	↓ 27%	Ni posebnih priporočil.
  10 mg OD, 4 dni	fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dni	brez sprememb	Ni posebnih priporočil.

  • noretindron 1 mg

  • etinilestradiol 35 μg

• OD = enkrat na dan; SD = enkraten odmerek; BID = dvakrat na dan

• Povečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje pa kot “↓”.

• & Podatki, podani kot % sprememba, predstavljajo % razliko glede na sam atorvastatin (tj. 0 % = ni spremembe).

• *Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona ima malo ali nič zaznavnih učinkov na očistek fenazona.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Euvascor uporabljati primerno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Glede na razpoložljive podatke o posameznih učinkovinah, ki so opisani spodaj, je uporaba zdravila Euvascor med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Atorvastatin

Varnost pri nosečnicah še ni bila dokazana. Nadzorovanih kliničnih preskušanj z atorvastatinom pri nosečnicah niso izvajali. V redkih primerih so poročali o prirojenih nepravilnostih zaradi intrauterine izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG CoA. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje nosečnice z atorvastatinom lahko zmanjša fetalno koncentracijo mevalonata, ki je prekurzor v biosintezi holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces in prenehanje zdravljenja z zdravili za zniževanje ravni serumskih lipidov med nosečnostjo običajno malo vpliva na dolgoročno tveganje povezano s primarno hiperholesterolemijo.

Iz omenjenih razlogov se atorvastatin pri ženskah, ki so noseče, poskušajo zanositi ali sumijo, da so noseče, ne sme uporabljati.

Perindopril

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na druge oblike antihipertenzivnega zdravljenja z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti z drugimi oblikami zdravljenja.

Znano je, da izpostavljenost zaviralcem ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnije, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

Uporaba zaviralcev ACE v prvem trimesečju nosečnosti zato ni priporočljiva. Uporaba zaviralcev ACE je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti.

V primeru izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled delovanja ledvic in lobanje. Dojenčke, katerih matere so prejemale zaviralce ACE, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.4).

Dojenje

Glede na razpoložljive podatke o posameznih učinkovinah, ki so opisani spodaj, je uporaba zdravila Euvascor med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Atorvastatin

Ni znano, ali se pri ljudeh atorvastatin in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku (glejte poglavje 5.3). Ženske, ki jemljejo atorvastatin, zaradi možnosti pojava resnih neželenih učinkov ne smejo dojiti svojih dojenčkov. Atorvastatin je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Perindopril

Ker informacije glede uporabe perindoprila med dojenjem niso na voljo, uporaba perindoprila med dojenjem ni priporočljiva. Med dojenjem ima prednost alternativno antihipertenzivno zdravljenje z dobro uveljavljenim varnostnim profilom, še posebno če gre za novorojenčka ali nedonošenčka.

Plodnost

Kliničnih podatkov o plodnosti pri uporabi zdravila Euvascor ni.

Atorvastatin

V študijah na živalih atorvastatin ni imel vpliva na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Perindopril

Ni bilo vpliva na sposobnost razmnoževanja ali plodnost.

Študij o vplivu zdravila Euvascor na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

• Atorvastatin ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

• Perindopril nima direktnega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, vendar se lahko pri nekaterih bolnikih zlasti ob začetku zdravljenja ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili pojavijo individualne reakcije, ki so povezane z nizkim krvnim tlakom.

Posledica tega je lahko zmanjšana sposobnost vožnje ali upravljanja strojev pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Euvascor.

Povzetek varnostnega profila:

Najbolj pogosti neželeni učinki o katerih so poročali ločeno za atorvastatin in perindopril so: nazofaringitis, preobčutljivost, hiperglikemija, omotica, glavobol, disgevzija, parestezija, okvara vida, tinitus, vertigo, hipotenzija, faringo-laringealna bolečina, epistaksa, kašelj, dispneja, navzea, bruhanje, bolečina v zgornjem in spodnjem delu trebuha, dispepsija, diareja, zaprtje, flatulenca, izpuščaj, pruritus, otekanje sklepov, bolečina v okončini, artralgija, mišični spazmi, mialgija, bolečina v hrbtu, astenija, nenormalen test delovanja jeter, zvišane vrednosti kreatinske kinaze v krvi.

Tabelarični seznam neželenih učinkov:

Med zdravljenjem z atorvastatinom in perindoprilom ali ko so jih dajali ločeno, so opažali naslednje neželene učinke razvrščene po organskih sistemih glede na klasifikacijo MedDRA in po naslednjih pogostnostih:

Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Pogostnost je za neželene učinke iz spontanih poročil izračunana na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG CoA so tudi pri bolnikih, zdravljenih z atorvastatinom, poročali o zvišanju vrednosti serumskih aminotransferaz. Te spremembe so bile ponavadi blage in prehodne ter zdravljenja zaradi njih ni bilo treba prekiniti. Klinično pomembno zvišanje (> 3-kratna zgornja meja normalnih vrednosti) serumskih aminotransferaz se je pojavilo pri 0,8 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin. Zvišanje je bilo povezano z velikostjo odmerka in je bilo pri vseh bolnikih reverzibilno (poglavje 4.4).

Zvišanje vrednosti serumske kreatinske kinaze (CK), ki je presegalo 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, se je pojavilo pri 2,5 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin, kar je podobno kot v kliničnih preskušanjih z drugimi zaviralci reduktaze HMG CoA. Ravni, ki so bile več kot 10-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, so se pojavile pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom (glejte poglavje 4.4).

Ob uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• spolna disfunkcija;

• depresija;

• izjemoma so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4);

• sladkorna bolezen: Pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišani trigliceridi, anamneza hipertenzije).

Pri drugih zaviralcih ACE so poročali o primerih sindroma neprimernega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH - Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion). SIADH se lahko štejekot zelo redek a možen zaplet, povezan z zdravljenjem z zaviralci ACE vključno s perindoprilom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, tel: +386 (0)8 2000 500, faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta:

h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

O prevelikem odmerjanju z zdravilom Euvascor pri ljudeh ni podatkov. Atorvastatin

Simptomi in zdravljenje

Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje atorvastatina ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti podporne ukrepe, kot je potrebno. Narediti je treba laboratorijske preiskave jetrne funkcije in spremljati raven CK v serumu. Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno povečala njegov očistek.

Perindopril

Simptomi

Simptomi, povezani s prevelikim odmerjanjem zaviralcev ACE, lahko vključujejo hipotenzijo, cirkulatorni šok, motnje elektrolitskega ravnovesja, ledvično odpoved, hiperventilacijo, tahikardijo, palpitacije, bradikardijo, omotico, tesnobo in kašelj.

Zdravljenje

Priporočeno zdravljenje prevelikega odmerjanja je intravenska infuzija raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %). Če se pojavi hipotenzija, morate bolnika namestiti v položaj za šok. Če je na voljo, lahko razmislite o zdravljenju z infuzijo angiotenzina II in/ali intravenskih kateholaminov. Perindopril lahko odstranite iz sistemskega krvnega obtoka s hemodializo (glejte poglavje 4.4). Srčni spodbujevalnik je indiciran pri bradikardiji, ki se ne odziva na drugo zdravljenje. Nenehno morate spremljati vitalne znake, serumske vrednosti elektrolitov in koncentracijo kreatinina.