Phesgo 1200 mg/600 mg raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
trastuzumab 600 mg / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Phesgo 1200 mg/600 mg
Zgodnji rak dojk
Zdravilo Phesgo je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za:
-
neoadjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, lokalno napredovalim, vnetnim ali zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev (glejte poglavje 5.1);
-
adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev (glejte poglavje 5.1).
Razsejani rak dojk
Zdravilo Phesgo je v kombinaciji z docetakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s
HER2-pozitivnim, razsejanim ali lokalno ponovljenim neoperabilnim rakom dojk, ki pred tem še niso prejeli anti-HER2 terapije ali kemoterapije za razsejano bolezen.
Zdravilo Phesgo je lahko uvedeno le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Zdravilo Phesgo mora dajati zdravstveni delavec, ki je usposobljen za obvladovanje anafilaksije, in v okolju, kjer je takoj na voljo celotna oprema za oživljanje.
Ko je zdravljenje s pertuzumabom pri bolniku varno vzpostavljeno, lahko zdravnik presodi, ali je primerno, da zdravilo Phesgo zdravstveni delavec daje bolniku zunaj kliničnega okolja (npr. doma) (glejte poglavje 4.4).
Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepko na viali in tako zagotoviti, da
je pripravljeno in uporabljeno zdravilo Phesgo.
Bolniki, ki trenutno prejemajo pertuzumab in trastuzumab intravensko, lahko preidejo na zdravilo Phesgo.
Prehod z intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba na zdravilo Phesgo (ali obratno) so raziskali v študiji MO40628 (glejte poglavji 4.8 and 5.1).
Odmerjanje
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Phesgo, morajo imeti HER2-pozitivni tumor, imunohistokemijsko (ICH) opredeljen kot 3+ in/ali razmerje pri in situ hibridizaciji (ISH) > 2, opredeljeno z validiranim testom.
Za zagotovitev točnih in ponovljivih rezultatov mora biti testiranje opravljeno v specializiranem laboratoriju, kjer se lahko zagotovi ustrezna validacija postopka testiranja. Celotna navodila, vključno z izvedbo metode in interpretacijo rezultatov, so priložena validiranim testom HER2.
Za priporočila za odmerjanje zdravila Phesgo pri zgodnjem in razsejanem raku dojk glejte preglednico 1.
Preglednica 1. Priporočeno odmerjanje in dajanje zdravila Phesgo
| Odmerek (neodvisno od telesne mase) | Približni čas subkutanegainjiciranja | Čas opazovanjaa,b | |
| Polnilni odmerek | 1200 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab | 8 minut | 30 minut |
| Vzdrževalni odmerek (na 3 tedne) | 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab | 5 minut | 15 minut |
a Bolnike je treba spremljati glede z injiciranjem povezanih reakcij in preobčutljivostnih reakcij.
b Obdobje opazovanja se začne po aplikaciji zdravila Phesgo, končano pa mora biti pred poznejšim dajanjem kemoterapije.
Bolniki, ki prejemajo taksan, morajo zdravilo Phesgo dobiti pred taksanom.
Kadar se zdravilo Phesgo uporablja sočasno z docetakselom, je priporočeni začetni odmerek docetaksela 75 mg/m2, nato pa se ga poveča na 100 mg/m2 glede na izbrano shemo in prenašanje začetnega odmerka. Druga možnost je odmerek docetaksela 100 mg/m2 po 3-tedenskem razporedu že od začetka, ponovno glede na izbrano shemo. Če se uporablja shemo, ki temelji na karboplatinu, je priporočeni odmerek docetaksela ves čas 75 mg/m2 (brez povečevanja odmerka). Kadar se zdravilo Phesgo uporablja sočasno s paklitakselom v adjuvantnem zdravljenju, je priporočeni odmerek paklitaksela 80 mg/m2 enkrat na teden v 12-tedenskih ciklih.
Bolniki, ki prejemajo shemo na osnovi antraciklina, morajo zdravilo Phesgo dobiti po koncu celotne sheme na osnovi antraciklina (glejte poglavje 4.4).
Razsejani rak dojk
Zdravilo Phesgo je treba uporabljati v kombinaciji z docetakselom. Zdravljenje z zdravilom Phesgo se lahko nadaljuje do napredovanja bolezni ali pojava neobvladljivih toksičnih učinkov, tudi če se zdravljenje z docetakselom ukine (glejte poglavje 4.4).
Zgodnji rak dojk
Pri neoadjuvantnem zdravljenju, ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk, je treba zdravilo Phesgo dajati 3 do 6 ciklov v kombinaciji s kemoterapijo (glejte poglavje 5.1).
V okviru adjuvantnega zdravljenja je treba zdravilo Phesgo uporabljati v skupnem trajanju eno leto (do 18 ciklov ali do ponovitve bolezni ali neobvladljivih toksičnih učinkov, kar od tega se pojavi prej), ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk in ne glede na čas operacije. Zdravljenje mora vključevati standardno kemoterapijo na osnovi antraciklina in/ali taksana. Zdravilo Phesgo naj se začne uporabljati 1. dan prvega cikla, ki vsebuje taksan, in ga je treba uporabljati še naprej, tudi če se kemoterapija ukine.
Zamujeni ali izpuščeni odmerki
Če je čas med dvema zaporednima injiciranjema:
-
krajši od 6 tednov: vzdrževalni odmerek zdravila Phesgo 600 mg/600 mg je treba dati čimprej.
Nato nadaljujte s 3-tedenskim režimom.
-
6 tednov ali več: ponovno je treba dati polnilni odmerek zdravila Phesgo 1200 mg/600 mg, sledi pa mu vzdrževalni odmerek zdravila Phesgo 600 mg/600 mg na vsake 3 tedne.
Prilagoditev odmerka
Za zdravilo Phesgo ni priporočljivo zmanjševanje odmerka. Po presoji zdravnika bo morda potrebna prekinitev zdravljenja z zdravilom Phesgo.
Bolniki lahko med obdobji reverzibilne mielosupresije, povzročene s kemoterapijo, nadaljujejo z zdravljenjem, vendar jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov, ki jih lahko povzroči nevtropenija.
Za prilagajanje odmerkov docetaksela in druge kemoterapije glejte ustrezen povzetek glavnih
značilnosti zdravila (SmPC).
Disfunkcija levega prekata
V primeru znakov in simptomov, ki kažejo na kongestivno srčno popuščanje, je treba zdravljenje z zdravilom Phesgo prekiniti za vsaj 3 tedne. Če je simptomatsko srčno popuščanje potrjeno, je treba zdravilo Phesgo ukiniti (za več podrobnosti glejte poglavje 4.4).
Bolniki z razsejanim rakom dojk
Bolniki morajo imeti iztisni delež levega prekata (LVEF) pred zdravljenjem ≥ 50 %. Zdravljenje z zdravilom Phesgo je treba prekiniti za vsaj 3 tedne, če:
-
LVEF pade pod 40 %;
-
je LVEF 40 % do 45 % in je njegova vrednost glede na vrednost pred zdravljenjem padla za
≥ 10 odstotnih točk.
Zdravilo Phesgo lahko znova uvedemo, če se vrednost LVEF dvigne na > 45 % ali 40 do 45 %, pri
čemer je padec manjši od 10 odstotnih točk glede na vrednosti pred zdravljenjem.
Bolniki z zgodnjim rakom dojk
Bolniki morajo imeti LVEF pred zdravljenjem ≥ 55 % (≥ 50 % po koncu antraciklinske komponente kemoterapije, če je uporabljena).
Zdravljenje z zdravilom Phesgo je treba prekiniti za vsaj 3 tedne, če LVEF pade pod 50 % in je njegova vrednost glede na vrednost pred zdravljenjem padla za ≥ 10 odstotnih točk.
Zdravilo Phesgo je mogoče znova uvesti, če se LVEF dvigne na ≥ 50 % ali se razlika od vrednosti pred zdravljenjem zmanjša na < 10 odstotnih točk.
Posebne populacije
Starejši bolniki
V celoti niso opažali razlik v učinkovitosti zdravila Phesgo med bolniki, starimi ≥ 65 let, in bolniki, starimi < 65 let. Starejši populaciji (stari 65 let ali več) odmerka zdravila Phesgo ni treba prilagoditi. Za bolnike, starejše od 75 let, je na voljo le malo podatkov.
Za oceno varnosti zdravila pri starejših bolnikih glejte poglavje 4.8.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka zdravila Phesgo ni potrebno. Za bolnike s hudo okvaro ledvic je na voljo le malo farmakokinetičnih podatkov, zato priporočil o odmerjanju ni mogoče dati (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost zdravila Phesgo pri bolnikih z okvaro jeter nista raziskani. Bolniki z okvaro jeter verjetno ne bodo potrebovali prilagoditve odmerka zdravila Phesgo. Posebna prilagoditev odmerka ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Phesgo pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista raziskani.
Uporaba zdravila Phesgo pri indikaciji rak dojk za pediatrično populacijo ni smiselna.
Prehod z intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba na zdravilo Phesgo
-
Bolnikom, ki so zadnji odmerek intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba prejeli pred manj kot 6 tedni, je treba dati vzdrževalni odmerek zdravila Phesgo 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba in ta odmerek uporabljati tudi za nadaljnje aplikacije na vsake 3 tedne.
-
Bolnikom, ki so zadnji odmerek intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba prejeli pred 6 tedni ali več, je treba dati polnilni odmerek zdravila Phesgo 1200 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba na vsake 3 tedne.
Način dajanja
Zdravilo Phesgo se daje le v obliki subkutane injekcije. Zdravilo Phesgo ni namenjeno intravenskemu dajanju.
Mesto injiciranja je treba izmenjevati le med levim in desnim stegnom. Nove injekcije damo najmanj 2,5 cm od prejšnjega mesta injiciranja na zdravo kožo in nikoli na področja, kjer je koža pordela, ima modrice, je občutljiva ali trda. Odmerka ne smemo razdeliti med dve injekciji ali med dvema mestoma
injiciranja. Med zdravljenjem z zdravilom Phesgo je treba druga zdravila, ki se prav tako dajejo subkutano, injicirati na druga mesta.
Polnilni odmerek je treba dati v 8 minutah, vzdrževalni odmerek pa v 5 minutah.
Zaradi z injiciranjem povezanih reakcij je priporočljiv čas opazovanja 30 minut po danem polnilnem odmerku in 15 minut po zaključku vzdrževalnega odmerka zdravila Phesgo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Z injiciranjem povezane reakcije
Če se pri bolniku pojavijo simptomi, povezani z injiciranjem, lahko injiciranje upočasnimo ali prekinemo (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Sistemske simptome lahko pomagajo ublažiti tudi zdravljenje s kisikom, agonisti adrenergičnih receptorjev beta, antihistaminiki, hitre intravenske tekočine in antipiretiki.
Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija
Če se pri bolniku pojavi reakcija 4. stopnje po lestvici NCI-CTCAE (anafilaksija), bronhospazem ali akutni respiratorni distres sindrom, je z injiciranjem treba takoj in dokončno prekiniti (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Za navodila glede uporabe in rokovanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Disfunkcija levega prekata (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem)
Med uporabo zdravil, ki zavirajo aktivnost HER2, med katere spadata tudi pertuzumab in trastuzumab, so poročali o zmanjšanju LVEF. Pojavnost simptomatske sistolične disfunkcije levega prekata (kongestivno srčno popuščanje) je bila večja pri bolnikih, ki so prejemali pertuzumab v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo, kot pri tistih, ki so prejemali trastuzumab in kemoterapijo. Večino primerov simptomatskega srčnega popuščanja v okviru adjuvantnega zdravljenja so zabeležili pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo na osnovi antraciklina (glejte poglavje 4.8). Bolniki, predhodno zdravljeni z antraciklini ali obsevanjem v predelu prsnega koša, imajo lahko večje tveganje za zmanjšanje LVEF glede na študije z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo.
Bolniki z anamnezo hudega srčnega obolenja ali z njim povezanimi stanji, anamnezo ventrikularnih aritmij ali dejavnikov tveganja za ventrikularnih aritmije niso bili vključeni v (neo)adjuvantno ključno preskušanje FEDERICA z zdravilom Phesgo pri zgodnjem raku dojk.
Zdravila Phesgo niso proučevali pri bolnicah: z vrednostjo LVEF pred zdravljenjem < 55 % (pri zgodnjem raku dojk) ali < 50 % (pri razsejanem raku dojk); z anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja; s stanji, ki bi lahko okvarila delovanje levega prekata, kot so neurejena hipertenzija, nedavni miokardni infarkt, resne motnje srčnega ritma, ki so zahtevale zdravljenje, predhodna kumulativna izpostavljenost antraciklinu do > 360 mg/m2 doksorubicina ali njegovega ekvivalenta. Prav tako niso proučevali pertuzumaba v kombinacji s trastuzumabom in kemoterapijo pri bolnikih s padcem LVEF na < 50 % med predhodnim adjuvantnim zdravljenjem s trastuzumabom.
Pred uvedbo zdravila Phesgo je treba oceniti vrednost LVEF in jo nato med zdravljenjem tudi redno spremljati (npr. enkrat med neoadjuvantnim zdravljenjem in vsakih 12 tednov med adjuvantnim zdravljenjem ali pri razsejani bolezni) ter zagotoviti, da LVEF ostaja znotraj normalnih vrednosti. Če se LVEF poslabša, kot je opisano v poglavju 4.2, in se ob naslednjem merjenju ne izboljša ali se še dodatno poslabša, je treba resno razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Phesgo, razen če koristi za posameznega bolnika odtehtajo tveganja.
Pred uporabo zdravila Phesgo skupaj z antraciklinom je treba skrbno razmisliti o kardiološkem tveganju in ga pretehtati glede na zdravstvene potrebe posameznega bolnika. Z upoštevanjem farmakološkega delovanja zdravil, usmerjenih proti HER2, in antraciklinov je med sočasno uporabo zdravila Phesgo in antraciklinov mogoče pričakovati večje tveganje za kardiotoksičnost kot med zaporedno uporabo.
Zaporedno uporabo zdravila Phesgo (v kombinaciji s taksanom) so ocenili po doksorubicinski komponenti dveh shem na osnovi antraciklina v študiji FEDERICA, medtem ko so zaporedno uporabo intravenskega pertuzumaba (v kombinaciji s trastuzumabom in taksanom) po epirubicinski ali doksorubicinski komponenti številnih shem na osnovi antraciklina ocenili v študijah APHINITY in BERENICE. O varnosti sočasne uporabe intravenskega pertuzumaba v kombinaciji s trastuzumabom in antraciklinom pa je na voljo le malo podatkov. V študiji TRYPHAENA so intravenski pertuzumab v kombinaciji s trastuzumabom uporabljali sočasno z epirubicinom kot del sheme FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Zdravljenje so prejemali le bolniki, ki se predhodno še niso zdravili s kemoterapijo; prejemali so majhne kumulativne odmerke epirubicina (do 300 mg/m2). V tej študiji je bila kardiološka varnost podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali enako shemo, le da je bil pertuzumab uporabljen zaporedno (po kemoterapiji FEC).
Z injiciranjem povezane reakcije/z infundiranjem povezane reakcije
Uporabo zdravila Phesgo so spremljale z injiciranjem povezane reakcije (glejte poglavje 4.8). Opredeljene so bile kot katera koli sistemska reakcija s simptomi, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica, glavobol, najverjetneje zaradi sproščanja citokinov, ki se je pojavilo v 24 urah po dajanju zdravila Phesgo. Priporoča se skrbno opazovanje bolnika med dajanjem polnilnega odmerka in še
30 minut po njem ter med dajanjem vzdrževalnega odmerka zdravila Phesgo in še 15 minut po njem. Če se pojavi pomembna z injiciranjem povezana reakcija, injiciranje upočasnimo ali prekinemo ter nudimo ustrezno zdravljenje. Oceniti je treba stanje bolnika in ga skrbno spremljati, dokler znaki in simptomi popolnoma ne izzvenijo. Pri bolnikih s hudo reakcijo je treba razmisliti o dokončni prekinitvi zdravljenja. Klinična ocena mora temeljiti na tem, kako huda je bila prejšnja reakcija, in na odzivu na zdravljenje neželenega učinka (glejte poglavje 4.2).
Čeprav smrtni izidi, ki bi jih povzročile reakcije, povezane z injiciranjem zdravila Phesgo, niso bili zabeleženi, je potrebna previdnost, ker so bile v povezavi z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji z intravenskim trastuzumabom in kemoterapijo zabeležene smrtne z infundiranjem povezane reakcije.
Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija
Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij. Pri pertuzumabu v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo so opazili hude reakcije preobčutljivosti, vključno z anafilaksijo in dogodki s smrtnim izidom (gleje poglavje 4.8). Večina anafilaktičnih reakcij se je pojavila med prvimi 6-8 cikli zdravljenja, ko sta bila pertuzumab in trastuzumab dana v kombinaciji s kemoterapijo.
Zdravila za zdravljenje take reakcije kot tudi oprema za nujne primere morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo.
Za dajanje zdravila zunaj kliničnega okolja morajo biti za takojšnjo uporabo na voljo ustrezna zdravila za obvladovanje preobčutljivostnih reakcij v skladu z lokalno standardno klinično prakso (odvisno od izrazitosti in vrste reakcije, npr. adrenalin, agonisti beta, antihistaminiki in kortikosteroidi).
Zdravilo Phesgo je treba dokončno ukiniti v primeru preobčutljivostne reakcije (anafilaksije)
4. stopnje po merilih NCI-CTCAE, bronhospazma ali akutnega respiratornega distresnega sindroma (glejte poglavje 4.2). Zdravilo Phesgo je kontraindicirano pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na pertuzumab, trastuzumab ali katerokoli pomožno snov (glejte poglavje 4.3).
Febrilna nevtropenija
Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Phesgo v kombinaciji s taksanom, obstaja večje tveganje za
nastanek febrilne nevtropenije.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom, obstaja večje tveganje za nastanek febrilne nevtropenije v primerjavi z bolniki, ki se zdravijo s placebom, trastuzumabom in docetakselom, še posebej med prvimi 3 cikli zdravljenja (glejte poglavje 4.8). V študiji CLEOPATRA pri razsejanem raku dojk je bilo najmanjše število nevtrofilcev podobno pri bolnikih, zdravljenih s pertuzumabom, in bolnikih, ki so prejemali placebo. Večja incidenca febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali pertuzumab, je bila povezana z večjo incidenco mukozitisa in driske pri teh bolnikih. Smiselno je razmisliti o podpornem zdravljenju mukozitisa in driske. Po prenehanju dajanja docetaksela niso poročali o primerih febrilne nevtropenije.
Driska
Zdravilo Phesgo lahko izzove hudo drisko. Driska je najpogostejša med sočasnim prejemanjem terapije s taksanom. Starejši bolniki (≥ 65 let) imajo večje tveganje za drisko v primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let). Zdravljenje driske poteka po standardni praksi in smernicah. Zlasti pri starejših bolnikih in v primeru hude ali dolgotrajne driske je treba razmisliti o zgodnjem zdravljenju z loperamidom in nadomeščanju tekočin ter elektrolitov. Razmisliti je treba o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Phesgo, če ne dosežemo izboljšanja bolnikovega stanja. Ko je driska uravnana, lahko zdravljenje z zdravilom Phesgo ponovno uvedemo.
Pljučni dogodki
Pri uporabi trastuzumaba so v obdobju po prihodu zdravila na trg poročali o hudih pljučnih dogodkih. Ti dogodki so bili občasno smrtni. Poleg tega so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni, vključno s pljučnimi infiltrati, sindromom akutne respiratorne stiske, pljučnico, pnevmonitisom, plevralnim izlivom, dihalno stisko, akutnim pljučnim edemom in respiratorno insuficienco. Dejavniki tveganja, povezani z intersticijsko pljučno boleznijo, vključujejo predhodno ali sočasno zdravljenje z drugimi antineoplastičnimi terapijami, za katere je znano, da so z njo povezane, kot so taksani, gemcitabin, vinorelbin in radioterapija. Ti dogodki se lahko pojavijo kot del z infuzijo povezane reakcije ali imajo zapoznel nastop. Bolniki z dispnejo v mirovanju zaradi zapletov napredovale maligne bolezni in sočasnih bolezni imajo lahko večje tveganje za pljučne dogodke. Zato teh bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Phesgo. Pri pnevmonitisu je potrebna previdnost, zlasti pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s taksani.
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija". To zdravilo vsebuje polisorbat 20. Ena 15-ml viala z raztopino vsebuje 6 mg polisorbata 20. Ena
10-ml viala z raztopino vsebuje 4 mg polisorbata 20. Polisorbat lahko povzroči alergijske reakcije.
Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Pertuzumab
Pri 37 bolnikih, ki so bili vključeni v podštudijo ključnega randomiziranega preskušanja CLEOPATRA pri razsejanem raku dojk, niso opazili medsebojnega farmakokinetičnega delovanja med pertuzumabom in trastuzumabom in tudi ne med pertuzumabom in docetakselom.
Tudi farmakokinetična populacijska analiza ni pokazala medsebojnega delovanja med pertuzumabom in trastuzumabom ali med pertuzumabom in docetakselom. Odsotnost medsebojnega delovanja med zdravili je bila potrjena s farmakokinetičnimi podatki študij NEOSPHERE in APHINITY.
Pet študij je ocenjevalo vpliv pertuzumaba na farmakokinetiko sočasno danih citotoksičnih zdravil: docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina in erlotiniba. Med pertuzumabom in navedenimi zdravili niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj. Farmakokinetika pertuzumaba je bila v teh študijah primerljiva s farmakokinetiko, ki so jo opažali v študijah z monoterapijo.
Trastuzumab
Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. V kliničnih preskušanjih niso opazili klinično pomembnega medsebojnega delovanja med trastuzumabom in zdravili, ki so jih bolniki jemali sočasno.
Učinek trastuzumaba na farmakokinetiko drugih zdravil z delovanjem na novotvorbe
Farmakokinetični podatki iz študij BO15935 in M77004 pri bolnicah s HER2-pozitivnim razsejanim rakom dojk so nakazali, da izpostavljenost paklitakselu in doksorubicinu (in njunima glavnima metabolitoma 6-α hidroksil-paklitakselu, POH, in doksorubicinolu, DOL) ni bila spremenjena v prisotnosti trastuzumaba (polnilni odmerek 8 mg/kg, ki mu je sledil odmerek 6 mg/kg intravensko vsake tri tedne ali polnilni odmerek 4 mg/kg intravensko, ki mu je sledil odmerek 2 mg/kg intravensko enkrat na teden).
Trastuzumab pa lahko zviša celokupno izpostavljenost enemu metabolitu doksorubicina (7-deoksi-13- dihidro-doksorubicinonu, D7D). Biološka aktivnost D7D in klinični vpliv zaradi dviga ravni tega metabolita nista bila jasna.
Podatki iz študije JP16003 z eno skupino, v kateri so japonske bolnice s HER2-pozitivnim razsejanim rakom dojk prejemale trastuzumab (polnilni odmerek 4 mg/kg intravensko in 2 mg/kg intravensko enkrat na teden) in docetaksel (60 mg/m2 intravensko) so nakazali, da sočasna aplikacija trastuzumaba ni imela vpliva na farmakokinetiko enkratnega odmerka docetaksela. Študija JP19959 je bila podštudija BO18255 (ToGA) pri japonskih bolnikih in bolnicah z napredovalim rakom želodca, v kateri so proučevali farmakokinetiko kapecitabina in cisplatina s trastuzumabom ali brez njega.
Izsledki te podštudije so nakazali, da sočasna uporaba cisplatina ali sočasna uporaba cisplatina in trastuzumaba ni vplivala na izpostavljenost biološko aktivnim metabolitom kapecitabina (npr. 5-FU). Koncentracije samega kapecitabina pa so bile ob sočasni uporabi trastuzumaba višje, prav tako se je podaljšal razpolovni čas. Podatki so tudi nakazali, da sočasna uporaba kapecitabina ali sočasna uporaba kapecitabina in trastuzumaba na farmakokinetiko cisplatina ni vplivala.
Farmakokinetični podatki iz študije H4613/GO01305 pri bolnikih z razsejanim ali lokalno napredovalim neoperabilnim HER2-pozitivnim rakom so nakazali, da trastuzumab ni imel vpliva na farmakokinetiko karboplatina.
Učinek zdravil z delovanjem na novotvorbe na farmakokinetiko trastuzumaba
S primerjavo simuliranih serumskih koncentracij trastuzumaba po monoterapiji s trastuzumabom (polnilni odmerek 4 mg/kg, 2 mg/kg enkrat na teden, intravensko) in opaženih serumskih koncentracijah pri japonskih bolnicah s HER2-pozitivnim razsejanim rakom dojk (študija JP16003) ni dokazov o farmakokinetičnem vplivu sočasne aplikacije docetaksela na farmakokinetiko trastuzumaba. Primerjava farmakokinetičnih rezultatov iz dveh študij faze II (BO15935 in M77004) in ene študije faze III (HO648g), v kateri so bolnike sočasno zdravili s trastuzumabom in paklitakselom, ter dveh študij faze II, v katerih so dajali trastuzumab v monoterapiji (WO16229 in MO16982) bolnicam s HER2-pozitivnim razsejanim rakom dojk, nakazuje, da so se posamezne in povprečne najnižje serumske koncentracije trastuzumaba razlikovale znotraj študij in med njimi, jasnega vpliva sočasne aplikacije paklitaksela na farmakokinetiko trastuzumaba pa ni bilo.
Primerjava med farmakokinetičnimi podatki trastuzumaba iz študije M77004, v kateri so bolnice s HER2-pozitivnim razsejanim rakom dojk sočasno zdravili s trastuzumabom, paklitakselom in doksorubicinom in študij, v katerih so trastuzumab dajali v monoterapiji (H0649g) ali v kombinaciji z antraciklinom in ciklofosfamidom ali paklitakselom (študija H0648g), so nakazali, da učinka doksorubicina in paklitaksela na farmakokinetiko trastuzumaba ni.
Farmakokinetični podatki iz študije H4613g/GO01305 so nakazali, da karboplatin ni imel vpliva na
farmakokinetiko trastuzumaba.
Sočasno dajanje anastrazola ni imelo vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba.
Ženske v rodnem obdobju/kontracepcija
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Phesgo ter še 7 mesecev po zadnjem odmerku zdravila uporabljajo učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Študije na živalih so pokazale vpliv pertuzumaba na sposobnost razmnoževanja. Glede uporabe
pertuzumaba pri nosečnicah je na voljo le malo podatkov.
Iz študij na živalih ni znano, če lahko trastuzumab vpliva na zmožnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Vendar pa so v obdobju po prihodu zdravila na trg pri nosečnicah, ki so prejemale trastuzumab, pri plodu poročali o primerih motenj v razvoju ledvic in/ali njihovega delovanja, v
povezavi z oligohidramnijem, od katerih so bili nekateri povezani s hipoplazijo pljuč s smrtnim izidom pri plodu.
Glede na zgoraj omenjene študije na živalih in podatke po prihodu zdravila na trg se je zdravilu Phesgo med nosečnostjo treba izogibati, razen v primerih, ko pričakovana korist za mater upravičuje tveganje za plod. Ženske, ki zanosijo, je treba opozoriti na možnost poškodb ploda. Če se nosečnica zdravi z zdravilom Phesgo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem z zdravilom Phesgo ali v obdobju 7 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Phesgo, je zaželeno, da jo skrbno spremlja multidisciplinarna skupina.
Dojenje
Ker se humani IgG izloča v materino mleko, potencialna absorpcija in škodljivi vpliv na otroka pa nista znana, naj ženske ne dojijo med zdravljenjem z zdravilom Phesgo in še najmanj 7 mesecev po zadnjem odmerku zdravila.
Plodnost
Pertuzumab
Pri živalih niso izvedli specifičnih študij za oceno vpliva pertuzumaba na plodnost. V študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pertuzumaba do šest mesecev pri opicah cynomolgus niso opazili škodljivih učinkov na reproduktivne organe samcev in samic (glejte poglavje 5.3).
Trastuzumab
Študije razmnoževanja, opravljene s trastuzumabom pri opicah cynomolgus, niso pokazale znakov zmanjšane plodnosti pri samicah opic cynomolgus (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnih značilnosti
Najpogostejši neželeni učinki zdravila (≥ 30%), o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Phesgo ali intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo, so bili alopecija, driska, navzea, anemija, astenija in artralgija.
Najpogostejši resni neželeni dogodki (≥ 1 %), o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Phesgo ali intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom, so bili febrilna nevtropenija, srčno popuščanje, zvišana telesna temperatura, nevtropenija, nevtropenična sepsa, zmanjšanje števila nevtrofilcev in pljučnica.
Varnostne značilnosti zdravila Phesgo so se na splošno skladale z znanimi varnostnimi značilnostmi intravenskega pertuzumaba v kombinaciji s trastuzumabom, dodatno se je pojavil le neželen učinek reakcije na mestu injiciranja (15,3 % v primerjavi z 0,4 %).
V ključnem preskušanju FEDERICA so bili resni neželeni dogodki enakomerno porazdeljeni med skupino z zdravilom Phesgo in skupino z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom. O naslednjih neželenih učinkih so pri zdravilu Phesgo poročali pogosteje (≥ 5 %) kot pri intravenskem pertuzumabu v kombinaciji s trastuzumabom: alopecija 79 % v primerjavi s 73 %, mialgija 27 % v primerjavi z 20,6 % in dispneja 12,1 % v primerjavi s 6 %.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Varnost pertuzumaba v kombinaciji s trastuzumabom je bila ocenjena pri 3834 bolnikih s
HER2-pozitivnim rakom dojk v ključnih preskušanjih CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY in FEDERICA. Med študijami se v splošnem ni razlikovala, čeprav so se incidenca in najpogostejši neželeni učinki razlikovali glede na to, ali so pertuzumab v kombinaciji s trastuzumabom dajali sočasno z antineoplastičnimi zdravili ali brez njih.
Preglednica 2 v prvem stolpcu prikazuje neželene učinke, o katerih so poročali med uporabo pertuzumaba v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo v spodaj omenjenih ključnih kliničnih preskušanjih (n = 3834) in v obdobju po prihodu zdravila na trg. Ker se pertuzumab uporablja v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo, je težko ugotoviti vzročno povezanost neželenega učinka z določenim zdravilom. V zadnjih dveh stolpcih so opisani neželeni učinki, o katerih so poročali v skupini z zdravilom Phesgo v študiji FEDERICA (n = 243), ko so zdravilo Phesgo dajali skupaj s kemoterapevtiki in kot monoterapijo.
-
CLEOPATRA, kjer so pertuzumab dajali v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom bolnikom z razsejanim rakom dojk (n = 453);
-
NEOSPHERE (n = 309) in TRYPHAENA (n = 218), kjer so pertuzumab dajali kot neoadjuvantno zdravljenje v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo bolnicam z lokalno napredovalim, vnetnim ali zgodnjim rakom dojk;
-
APHINITY, kjer so pertuzumab kot adjuvantno zdravljenje uporabljali v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk (n = 2364). Kemoterapija je bila na osnovi antraciklina ali brez njega in je vsebovala taksan;
-
FEDERICA, kjer so zdravilo Phesgo (n = 243) ali intravenski pertuzumab in trastuzumab (n = 247) dajali najprej v kombinaciji s kemoterapijo (neoadjuvantna faza) in kasneje kot monoterapijo (adjuvantna faza) bolnicam z zgodnjim rakom dojk.
Z zdravljenjem povezani neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih MedDRA in
naslednjih skupinah pogostnosti:
-
zelo pogosti (≥ 1/10),
-
pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),
-
občasni (≥ 1/1000 do < 1/100),
-
redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000),
-
zelo redki (< 1/10 000),
-
neznana pogostnost (ni je mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2. Povzetek neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih s pertuzumabom in trastuzumabom v ključnih kliničnih preskušanjih^,^^ in v obdobju trženja zdravila†
n = 3834^ n = 243^^ pertuzumab+trastuzumab Zdravilo Phesgo s kemoterapijo Zdravilo Phesgo v monoterapiji Neželeni učinek(Prednostni izraz po MedDRA) Organski sistem Skupina pogostnosti Skupina pogostnosti Skupina pogostnosti Bolezni krvi in limfatičnegasistema nevtropenija zelo pogosti zelo pogosti pogosti anemija zelo pogosti zelo pogosti pogosti febrilna nevtropenija* zelo pogosti pogosti neznana pogostnost levkopenija zelo pogosti pogosti pogosti n = 3834^ n = 243^^ pertuzumab+trastuzumab Zdravilo Phesgo s kemoterapijo Zdravilo Phesgo v monoterapiji Srčne bolezni disfunkcija levega prekata** pogosti občasni občasni srčno popuščanje** pogosti občasni pogosti Očesne bolezni povečano solzenje zelo pogosti pogosti občasni Bolezni prebavil driska zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti navzea zelo pogosti zelo pogosti pogosti bruhanje zelo pogosti zelo pogosti pogosti stomatitis zelo pogosti zelo pogosti pogosti zaprtje zelo pogosti zelo pogosti pogosti dispepsija zelo pogosti zelo pogosti pogosti bolečina v trebuhu zelo pogosti pogosti pogosti Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije utrujenost zelo pogosti zelo pogosti pogosti vnetje sluznic zelo pogosti zelo pogosti občasni astenija zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti zvišana telesna temperatura zelo pogosti pogosti pogosti periferni edem zelo pogosti pogosti pogosti reakcija na mestu injiciranja°°° zelo pogosti pogosti zelo pogosti Bolezni imunskega sistema preobčutljivost*° pogosti občasni neznana pogostnost preobčutljivost na zdravilo*° pogosti občasni občasni anafilaktična reakcija*° občasni neznana pogostnost neznana pogostnost sindrom sproščanja citokinov° redki neznana pogostnost neznana pogostnost Infekcijske in parazitske bolezni nazofaringitis zelo pogosti pogosti pogosti n = 3834^ n = 243^^ pertuzumab+trastuzumab Zdravilo Phesgo s kemoterapijo Zdravilo Phesgo v monoterapiji okužba zgornjih dihal pogosti pogosti pogosti paronihija pogosti pogosti pogosti Presnovne in prehranske motnje zmanjšanje teka zelo pogosti zelo pogosti pogosti sindrom razpada tumorja† redki neznana pogostnost neznana pogostnost Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva bolečina v sklepu zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti bolečina v mišicah zelo pogosti zelo pogosti pogosti bolečina v okončini zelo pogosti pogosti pogosti Bolezni živčevja dizgevzija zelo pogosti zelo pogosti pogosti glavobol zelo pogosti zelo pogosti pogosti periferna senzorična nevropatija zelo pogosti zelo pogosti pogosti periferna nevropatija zelo pogosti zelo pogosti pogosti omotica zelo pogosti pogosti pogosti parestezija zelo pogosti pogosti pogosti Psihiatrične motnje nespečnost zelo pogosti zelo pogosti pogosti Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora epistaksa zelo pogosti zelo pogosti pogosti kašelj zelo pogosti zelo pogosti pogosti dispneja zelo pogosti pogosti pogosti intersticijska pljučna bolezen°° občasni neznana pogostnost neznana pogostnost ^ Prikazuje združene podatke iz celotnega obdobja zdravljenja v preskušanju CLEOPATRA (podatki, zbrani do 11. februarja 2014; mediano število ciklov pertuzumaba je bilo 24), iz neoadjuvantnega obdobja zdravljenja v preskušanju NEOSPHERE (mediano število ciklov pertuzumaba je bilo 4 v vseh zdravljenih skupinah) in preskušanju TRYPHAENA (mediano število ciklov pertuzumaba je bilo 3–6 v vseh zdravljenih skupinah), iz obdobja zdravljenja v preskušanju APHINITY (mediano število ciklov pertuzumaba je bilo 18) in iz celotnega obdobja zdravljenja v preskušanju FEDERICA (mediano število ciklov zdravila Phesgo je bilo 18).n = 3834^ n = 243^^ pertuzumab+trastuzumab Zdravilo Phesgo s kemoterapijo Zdravilo Phesgo v monoterapiji Bolezni kože in podkožja alopecija zelo pogosti zelo pogosti občasni izpuščaj zelo pogosti zelo pogosti pogosti suha koža zelo pogosti zelo pogosti pogosti bolezni nohtov zelo pogosti pogosti pogosti pruritus zelo pogosti pogosti pogosti Žilne bolezni vročinski oblivi zelo pogosti pogosti zelo pogosti ^^Prikazuje podatke zdravila Phesgo iz celotnega obdobja zdravljenja v preskušanju FEDERICA (mediano število ciklov zdravila Phesgo je bilo 18)
* Vključno s poročili o neželenih učinkih s smrtnim izidom.
** Za celotno obdobje zdravljenja v petih študijah (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Incidenca disfunkcije levega ventrikla in kongestivnega srčnega popuščanja odraža preferenčne izraze po MedDRA, o katerih so poročali pri posameznih študijah.
° Izrazi, o katerih najpogosteje poročajo v medicinskih konceptih anafilaktične reakcije in reakcije, povezane z injiciranjem/infundiranjem, ki so podrobneje opisani v poglavju Opis izbranih neželenih učinkov.
°° V študiji FeDeriCa niso poročali o dogodkih intersticijske pljučne bolezni, vendar pa so te dogodke opažali pri trastuzumabu.
°°°Opaženo samo pri zdravilu Phesgo (povezano s subkutano aplikacijo). Večja pogostnost, opažena v fazi adjuvantnega zdravljenja, je povezana z daljšim obdobjem zdravljenja, ko se zdravilo Phesgo uporablja kot monoterapija.
† Neželeni učinki, poročani v obdobju po prihodu intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba na trg.
Opis izbranih neželenih učinkov
Disfunkcija levega prekata
Zdravilo Phesgo
V ključnem preskušanju FEDERICA je bila pojavnost simptomatskega srčnega popuščanja (razred III ali IV po NYHA) z zmanjšanjem LVEF za vsaj 10 odstotnih točk od izhodišča in na < 50 % 0,4-% med bolnicami, ki so prejemale zdravilo Phesgo, in 0-% med bolnicami, ki so prejemale intravenski pertuzumab in trastuzumab med neoadjuvantno fazo (med sočasnim dajanjem kemoterapije). Med bolnicami, ki se jim je pojavilo simptomatsko srčno popuščanje, do datuma zamejitve podatkov ni okrevala nobena izmed bolnic, ki so prejemale zdravilo Phesgo, ena bolnica pa je zaradi simptomatskega srčnega popuščanja zdravilo Phesgo prenehala prejemati. Incidenca simptomatskega srčnega popuščanja z zmanjšanjem LVEF za vsaj 10 odstotnih točk od izhodišča in na < 50 % je bila podobna v fazi adjuvantnega zdravljenja (če je bilo zdravilo Phesgo uporabljeno samo) in v fazah spremljanja. O nesimptomatskem ali blago simptomatskem (razred II po NYHA) zmanjšanju LVEF za vsaj 10 odstotnih točk od izhodišča in na < 50 % (potrjeno z drugim LVEF) niso poročali pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Phesgo, in so poročali pri 0,4 % bolnic, ki so prejemale intravenski
pertuzumab in trastuzumab med neoadjuvantno fazo (glejte poglavji 4.2 in 4.4). V adjuvantni fazi zdravljenja niso poročali o asimptomatskem ali blago simptomatskem (razred II po NYHA) zmanjšanju LVEF za vsaj 10 % od izhodišča in na < 50 % (potrjeno s sekundarnim LVEF) v obeh skupinah. V fazi spremljanja je imelo to vrsto srčnih dogodkov 1,6 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Phesgo, in 3,6 % bolnic, zdravljenih z intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom.
Pertuzumab intravensko v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo
V ključnem preskušanju CLEOPATRA je bila incidenca LVD v času zdravljenja v študiji večja v skupini, ki je prejemala placebo (8,6 %), kot v skupini, ki je prejemala pertuzumab (6,6 %). Incidenca simptomatske LVD je bila prav tako manjša v skupini, zdravljeni s pertuzumabom (1,8 % v skupini, ki je prejemala placebo, v primerjavi z 1,5 % v skupini, ki je prejemala pertuzumab) (glejte
poglavje 4.4).
V preskušanju neoadjuvantnega zdravljenja NEOSPHERE, v katerem so bolnice za neoadjuvantno zdravljenje prejele štiri cikle pertuzumaba, je bila incidenca LVD (tekom celotnega obdobja zdravljenja) večja v skupini, zdravljeni s pertuzumabom, trastuzumabom in docetakselom (7,5 %), v primerjavi s skupino, zdravljeno s trastuzumabom in docetakselom (1,9 %). V skupini, zdravljeni s pertuzumabom in trastuzumabom, je bil opažen en primer simptomatske LVD.
V preskušanju neoadjuvantnega zdravljenja TRYPHAENA je bila incidenca LVD (tekom celotnega obdobja zdravljenja) 8,3 % v skupini, ki je po zdravljenju s pertuzumabom, trastuzumabom in shemo FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) prejemala pertuzumab, trastuzumab in docetaksel; 9,3 % v skupini, ki je po zdravljenju s shemo FEC prejemala pertuzumab, trastuzumab in docetaksel; in 6,6 % v skupini, zdravljeni s pertuzumabom v kombinaciji s shemo TCH (docetaksel, karboplatin, trastuzumab). Incidenca simptomatske LVD (kongestivnega srčnega popuščanja) je bila 1,3 % v skupini bolnic, ki so po zdravljenju s FEC prejemale pertuzumab, trastuzumab in docetaksel (izključena je bolnica, pri kateri se je simptomatska LVD pojavila med zdravljenjem s FEC pred prejemom pertuzumaba, trastuzumaba in docetaksela) ter tudi 1,3 % v skupini, zdravljeni s pertuzumabom v kombinaciji s shemo TCH. Pri nobeni bolnici iz skupine, zdravljene s pertuzumabom, trastuzumabom in shemo FEC, ki mu je sledilo zdravljenje s pertuzumabom, trastuzumabom in docetakselom, ni prišlo do pojava simptomatske LVD.
V neoadjuvantnem obdobju preskušanja BERENICE je bila incidenca simptomatske LVD NYHA razreda III/IV (kongestivnega srčnega popuščanja po merilih NCI-CTCAE v.4) v skupini, zdravljeni s pogostimi odmerki (angl. dose dense) doksorubicina in ciklofosfamida, čemur je sledil pertuzumab v kombinaciji s trastuzumabom in paklitakselom, 1,5 %. Noben bolnik (0 %) v skupini, zdravljeni s FEC, čemur je sledil pertuzumab v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom, ni imel simptomatske LVD. Incidenca asimptomatske LVD (zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata po merilih NCI-CTCAE v.4) je bila 7 % v skupini, zdravljeni s pogostimi odmerki doksorubicina in ciklofosfamida, čemur je sledil pertuzumab v kombinaciji s trastuzumabom in paklitakselom, in 3,5 % v skupini, zdravljeni s FEC, čemur je sledil pertuzumab v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom.
Pojavnost simptomatskega srčnega popuščanja (razred III ali IV po NYHA) z zmanjšanjem LVEF za vsaj 10 odstotnih točk od izhodiščne vrednosti in na < 50 % je bila v študiji APHINITY < 1 % (0,6 % bolnikov, ki so prejemali pertuzumab, in 0,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo). Do datuma zamejitve podatkov je med bolniki, ki se jim je pojavilo simptomatsko srčno popuščanje, okrevalo 46,7 % tistih, ki so prejemali pertuzumab, in 57,1 % tistih, ki so prejemali placebo; okrevanje je bilo opredeljeno kot 2 zaporedni meritvi LVEF več kot 50 %. Večina dogodkov je bila zabeležena pri bolnikih, zdravljenih z antraciklinom. O nesimptomatskem ali blago simptomatskem zmanjšanju LVEF (razred II po NYHA) za vsaj 10 odstotnih točk od izhodiščne vrednosti in na < 50 % so poročali pri 2,7 % bolnikov, ki so prejemali pertuzumab, in 2,8 % tistih, ki so prejemali placebo; do datuma zamejitve podatkov je med njimi okrevalo 79,7 % bolnikov, ki so prejemali pertuzumab, in 80,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Z injiciranjem/infundiranjem povezane reakcije
Zdravilo Phesgo
V ključnem preskušanju FEDERICA je bila z injiciranjem/infundiranjem povezana reakcija opredeljena kot kakršna koli sistemska reakcija, o kateri so poročali v 24 urah po uporabi zdravila Phesgo ali intravenskega pertuzumaba v kombinaciji s trastuzumabom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
O reakcijah, povezanih z injiciranjem, so poročali pri 0,4 % bolnic, ki so prejele zdravilo Phesgo, o reakcijah, povezanih z infundiranjem, pa pri 10,7 % bolnic, ki so prejele intravenski pertuzumab in trastuzumab v neoadjuvantni fazi. V adjuvantni fazi pri bolnicah zdravljenih z zdravilom Phesgo, niso poročali o reakcijah, povezanih z injiciranjem, o reakcijah, povezanih z infundiranjem, pa so poročali pri 1,6 % bolnicah, zdravljenih z intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom. Večina sistemskih z injiciranjem/infundiranjem povezanih reakcij, opaženih pri zdravilu Phesgo ali intravenskem pertuzumabu in trastuzumabu, so bile mrzlica, navzea ali bruhanje.
Reakcije na mestu injiciranja so opredeljene kot kakršne koli lokalne reakcije, o katerih so poročali v 24 urah po aplikaciji zdravila Phesgo; o takšnih reakcijah so poročali pri 6,9 % bolnic, ki so prejele zdravilo Phesgo v neoadjuvantni fazi, in 12,9 % v adjuvantni fazi, vse reakcije so bile 1. ali 2. stopnje. Večina lokalnih reakcij na mestu injiciranja, opaženih pri zdravilu Phesgo, je bila bolečina ali eritem na mestu injiciranja.
Pertuzumab intravensko v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo
Reakcija na mestu injiciranja je bila v ključnih preskušanjih opredeljena kot vsak dogodek, poročan kot preobčutljivost, anafilaktična reakcija, akutna infuzijska reakcija ali sindrom sproščanja citokinov, ki se je pojavil med infuzijo ali na dan infuzije. V ključnem preskušanju CLEOPATRA je bil začetni odmerek pertuzumaba uporabljen 24 ur pred trastuzumabom in docetakselom; to je omogočilo ovrednotenje reakcij, povezanih s pertuzumabom. Prvi dan, ko je bilo uporabljen le pertuzumab, je bila celotna pogostnost infuzijskih reakcij v skupini, ki je prejela placebo, 9,8 %, in v skupini, ki je prejela pertuzumab, 13,2 %; večina teh reakcij je bila blagih ali zmernih. Najpogostejše infuzijske reakcije (≥ 1 %) v skupini, ki je prejela pertuzumab, so bile pireksija, mrzlica, utrujenost, glavobol, astenija, preobčutljivost in bruhanje.
V drugem ciklu, ko so bila vsa zdravila uporabljena isti dan, so bile najpogostejše infuzijske reakcije (≥ 1 %) v skupini, ki je prejela pertuzumab, utrujenost, sprememba okusa v ustih, preobčutljivost na zdravilo, bolečina v mišicah in bruhanje (glejte poglavje 4.4).
V preskušanjih neoadjuvantnega in adjuvantnega zdravljenja so pertuzumab dajali isti dan kot druga študijska zdravljenja. Infuzijske reakcije so se pojavile pri 18,6 %-25 % bolnikov prvi dan aplikacije pertuzumaba (v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo). Vrsta in izrazitost dogodkov sta bili skladni z že opaženimi v preskušanju CLEOPATRA, ko so pertuzumab dajali isti dan kot trastuzumab in docetaksel. Večina reakcij je bila po izrazitosti blagih ali zmernih.
Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija
Zdravilo Phesgo
V ključnem preskušanju FEDERICA je bila celotna pogostnost zabeleženih preobčutljivostnih/ anafilaktičnih dogodkov, povezanih s proti-HER2 usmerjenim zdravljenjem, 1,2 % med bolnicami, ki so prejemale zdravilo Phesgo, v primerjavi z 0,8 % med bolnicami, ki so prejemale intravenski pertuzumab in trastuzumab. Nobeden od teh dogodkov ni bil 3. ali 4. stopnje po NCI-CTCAE (verzija 4.0) (glejte poglavje 4.4). Pri eni bolnici se je preobčutljivostni/anafilaktični dogodek pojavil
med ali takoj po uporabi zdravila Phesgo v prvem ciklu, zaradi česar se je zdravljenje prenehalo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Med neoadjuvantno fazo je bilo preobčutljivih za zdravilo 0,4 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Phesgo, in 0,4 % bolnic, zdravljenih z intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom. Med adjuvantno fazo je imelo preobčutljivost za zdravilo 0,4 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Phesgo, pri nobenem od bolnic, zdravljenih z intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom, pa ni bila ugotovljena preobčutljivost za zdravilo.
Pertuzumab intravensko v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo
V ključnem preskušanju CLEOPATRA pri razsejanem raku dojk je bila skupna pogostnost preobčutljivostnih/anafilaktičnih dogodkov, o katerih so poročali raziskovalci, med celotnim obdobjem zdravljenja 9,3 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in 11,3 % pri bolnikih, ki so prejemali pertuzumab; od tega je bilo primerov 3. ali 4. stopnje po merilih NCI-CTCAE med bolniki, ki so prejemali placebo, 2,5 % in med bolniki, ki so prejemali pertuzumab, 2 %. Po oceni raziskovalca se je anafilaksija skupno pojavila pri 2 bolnikih v skupini, ki je prejemala placebo, in pri 4 bolnikih v skupini, ki je prejemala pertuzumab (glejte poglavje 4.4).
Skupno je bila večina preobčutljivostnih reakcij blagih ali zmernih in so med zdravljenjem izginile. Na podlagi prilagoditev raziskovanega zdravljenja so večino reakcij ocenili kot posledico infuzij docetaksela.
V preskušanjih neoadjuvantnega in adjuvantnega zdravljenja so bili preobčutljivostni/anafilaktični dogodki skladni z že opaženimi v preskušanju CLEOPATRA. V preskušanju NEOSPHERE je pri dveh bolnicah iz skupine, ki je prejemala pertuzumab in docetaksel, prišlo do pojava anafilaksije. V obeh preskušanjih TRYPHAENA in APHINITY je bila v skupini, zdravljeni s pertuzumabom in shemo TCH, skupna pogostnost preobčutljivosti/anafilaksije največja (13,2 % v preskušanju TRYPHAENA; 7,6 % v preskušanju APHINITY), od tega je bilo 2,6 % (TRYPHAENA) in 1,3 % (APHINITY) dogodkov stopnje 3–4 po merilih NCI-CTCAE.
Febrilna nevtropenija
Zdravilo Phesgo
V ključnem preskušanju FEDERICA se je febrilna nevtropenija (3. ali 4. stopnje) pojavila pri 6,6 % bolnic, ki so prejemale zdravilo Phesgo med neoadjuvantno fazo, in pri 5,6 % bolnic, ki so prejemale intravenski pertuzumab in trastuzumab med neoadjuvantno fazo. Dogodkov febrilne nevtropenije
(3. ali 4. stopnje) med adjuvantno fazo ni bilo.
Tako kot v ključnih preskušanjih intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba so večjo pojavnost febrilne nevtropenije (3. ali 4. stopnje) opažali med azijskimi bolnicami, ki so prejemale pertuzumab in trastuzumab intravensko (13 %); podobno je bila večja tudi pojavnost febrilne nevtropenije med azijskimi bolnicami, ki so prejemale zdravilo Phesgo (13,7 %) med neoadjuvantno fazo. Med adjuvantno fazo v nobeni skupini niso opazili nobenega dogodka febrilne nevtropenije (3. ali
4. stopnje).
Pertuzumab intravensko v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo
V ključnem preskušanju CLEOPATRA je večina bolnikov v obeh zdravljenih skupinah vsaj enkrat doživela levkopenijo (63 % bolnikov v skupini, ki je prejemala pertuzumab, in 58,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo); od tega največkrat nevtropenijo (glejte poglavje 4.4). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 13,7 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala pertuzumab, in pri 7,6 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala placebo. V obeh zdravljenih skupinah je bil delež bolnikov, pri katerih se je pojavila febrilna nevtropenija, največji med prvim ciklom zdravljenja, nato pa se je postopoma znižal. Pri obeh zdravljenih skupinah so večjo incidenco febrilne nevtropenije opažali pri azijski populaciji v primerjavi z bolniki drugih ras in geografskih področij. Med bolniki azijske rase je bila incidenca febrilne nevtropenije večja v skupini, ki je prejemala pertuzumab (25,8 %), v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (11,3 %).
V preskušanju NEOSPHERE se je pri 8,4 % bolnic, ki so prejemale neoadjuvantno zdravljenje s pertuzumabom, trastuzumabom in docetakselom, pojavila febrilna nevtropenija, v primerjavi s 7,5 % bolnic, ki so se zdravile s trastuzumabom in docetakselom. V preskušanju TRYPHAENA se je febrilna nevtropenija pojavila pri 17,1 % bolnic, ki so v neoadjuvantnem zdravljenju prejemale pertuzumab skupaj s shemo TCH, in pri 9,3 % bolnic, ki so v neoadjuvantnem zdravljenju po shemi FEC prejemale kombinacijo pertuzumaba, trastuzumaba in docetaksela. V preskušanju TRYPHAENA je bila incidenca febrilne nevtropenije večja pri bolnicah, ki so prejele 6 ciklov pertuzumaba, kot pri bolnicah, ki so prejele le 3 cikle pertuzumaba, neodvisno od vrste dane kemoterapije. Tako kot pri preskušanju CLEOPATRA je bila v obeh preskušanjih neoadjuvantnega zdravljenja opažena večja incidenca nevtropenije in febrilne nevtropenije med azijskimi bolnicami, v primerjavi z ostalimi. V preskušanju NEOSPHERE se je pri 8,3 % azijskih bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s pertuzumabom, trastuzumabom in docetakselom, pojavila febrilna nevtropenija, v primerjavi s 4 % azijskih bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s trastuzumabom in docetakselom.
V preskušanju APHINITY se je febrilna nevtropenija pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so prejemali pertuzumab, in pri 11,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Tako kot v preskušanjih CLEOPATRA, TRYPHAENA in NEOSPHERE so tudi v preskušanju APHINITY opažali večjo pojavnost febrilne nevtropenije pri bolnikih azijskega porekla, ki so prejemali pertuzumab, kot pri bolnikih drugih ras (pri 15,9 % bolnikov, ki so prejemali pertuzumab, in 9,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo).
Driska
Zdravilo Phesgo
V ključnem preskušanju FEDERICA se je driska med neoadjuvantno fazo pojavila pri 60,5 % bolnic, ki so prejemale zdravilo Phesgo, in pri 54,8 % bolnic, ki so prejemale intravenski pertuzumab in trastuzumab. O driski ≥ 3. stopnje so poročali pri 6,6 % bolnic v skupini z zdravilom Phesgo in pri
4 % v skupini z intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom (glejte poglavje 4.4).
Med adjuvantno fazo se je driska pojavila pri 17,7 % bolnicah, zdravljenih z zdravilom Phesgo, in pri 20,6 % bolnikov, zdravljenih z intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom. O driski ≥ 3. stopnje so poročali pri 0 % bolnic v skupini z zdravilom Phesgo v primerjavi z 1,2 % bolnic v skupini z intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom.
Pertuzumab intravensko v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo
V ključnem preskušanju CLEOPATRA pri razsejanem raku dojk se je driska pojavila pri 68,4 % bolnikov v skupini, ki je prejemala pertuzumab, in pri 48,7 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo (glejte poglavje 4.4). Večina dogodkov je bila blagih do zmernih in se je pojavila v prvih nekaj ciklih zdravljenja. Incidenca driske 3. in 4. stopnje po merilih NCI-CTCAE je bila v skupini, ki je prejemala pertuzumab, 9,3 % in v skupini, ki je prejemala placebo, 5,1 %. Mediano trajanje najdaljše epizode je bilo 18 dni v skupini bolnikov, ki je prejemala pertuzumab, in 8dni v skupini bolnikov, ki je prejemala placebo. Driska se je umirila in bila obvladljiva po uvedbi zdravil proti driski.
V preskušanju NEOSPHERE se je driska pojavila pri 45,8 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s pertuzumabom, trastuzumabom in docetakselom, v primerjavi s 33,6 % bolnic, ki so se zdravile s trastuzumabom in docetakselom. V preskušanju TRYPHAENA se je driska pojavila pri 72,3 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s pertuzumabom in shemo TCH, ter pri 61,4 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s kombinacijo pertuzumaba, trastuzumaba in docetaksela po shemi FEC. V obeh preskušanjih je bila po resnosti večina dogodkov blagih do zmernih.
V preskušanju APHINITY so poročali o večji pojavnosti driske v skupini s pertuzumabom (71,2 %) kot v skupini s placebom (45,2 %). O driski ≥ 3. stopnje so poročali pri 9,8 % bolnikov v skupini s pertuzumabom in pri 3,7 % bolnikov v skupini s placebom. Večina zabeleženih dogodkov je bila 1. ali
2. stopnje. O največji pojavnosti driske (vseh stopenj) so poročali med obdobjem ciljnega zdravljenja ob hkratni kemoterapiji s taksanom (61,4 % bolnikov v skupini s pertuzumabom in 33,8 % bolnikov v skupini s placebom). Po zaključku kemoterapije je bila pojavnost driske precej manjša; med obdobjem ciljnega zdravljenja po kemoterapiji je prizadela 18,1 % bolnikov v skupini s pertuzumabom in 9,2 % bolnikov v skupini s placebom.
Izpuščaj
Zdravilo Phesgo
V ključnem preskušanju FEDERICA se je med neoadjuvantno fazo izpuščaj pojavil pri 10,7 % bolnic, ki so prejemale zdravilo Phesgo, in pri 15,5 % bolnic, ki so prejemale intravenski pertuzumab in trastuzumab. Med adjuvantno fazo se je izpuščaj pojavil pri 8,2 % bolnicah, zdravljenih z zdravilom Phesgo, in pri 8,7 % bolnicah, zdravljenih z intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom. Večina primerov izpuščaja je bila 1. ali 2. stopnje.
Pertuzumab intravensko v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo
V ključnem preskušanju CLEOPATRA pri razsejanem raku dojk se je izpuščaj pojavil pri 51,7 % bolnikov, ki so prejemali pertuzumab, v primerjavi s 38,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Večina dogodkov je bila po resnosti opredeljena kot 1. ali 2. stopnje in se je pojavila v prvih dveh ciklih.
Učinkovito je bilo standardno topikalno ali peroralno zdravljenje z zdravili proti aknam.
V preskušanju NEOSPHERE se je izpuščaj pojavil pri 40,2 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s pertuzumabom, trastuzumabom in docetakselom, v primerjavi z 29 % bolnic, ki so se zdravile s trastuzumabom in docetakselom. V preskušanju TRYPHAENA se je izpuščaj pojavil pri 36,8 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s pertuzumabom in shemo TCH, in pri 20 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s kombinacijo pertuzumaba, trastuzumaba in docetaksela po shemi FEC. Incidenca izpuščaja je bila večja pri bolnicah, ki so prejele 6 ciklov pertuzumaba, v primerjavi z bolnicami, ki so prejele tri cikle pertuzumaba, neodvisno od prejete kemoterapije.
V preskušanju APHINITY se je izpuščaj pojavil pri 25,8 % bolnikov v skupini s pertuzumabom in pri 20,3 % bolnikov v skupini s placebom. Večina dogodkov z izpuščajem je bila 1. ali 2. stopnje.
Laboratorijske nepravilnosti
Zdravilo Phesgo
V ključnem preskušanju FEDERICA je bila pojavnost nevtropenije 3.-4. stopnje po NCI-CTCAE (različica 4) med terapevtskima skupinama uravnotežena (13,6 % v skupini z zdravilom Phesgo in 13,9 % v skupini z intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom) med neoadjuvantno fazo in je bila pomembno manjša med adjuvantno fazo (0,8 % bolnic, zdravljenih z zdravilom Phesgo, in 0 % bolnic, zdravljenih z intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom).
Pertuzumab intravensko v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo
V ključnem preskušanju CLEOPATRA pri razsejanem raku dojk je bila incidenca nevtropenije 3. do
4. stopnje po merilih NCI-CTCAE (različica 3) med obema terapevtskima skupinama uravnotežena (86,3 % v skupini, ki je prejemala pertuzumab, in 86,6 % v skupini, ki je prejemala placebo; vključno z nevtropenijo stopnje 4 pri 60,7 % v skupini, ki je prejemala pertuzumab, in 64,8 % v skupini, ki je prejemala placebo).
V preskušanju NEOSPHERE je bila incidenca nevtropenije stopnje 3–4 po merilih NCI-CTCAE (različica 3) 74,5 % pri bolnicah, ki so se neoadjuvantno zdravile s pertuzumabom, trastuzumabom in docetakselom, v primerjavi s 84,5 % pri bolnicah, ki so se zdravile s trastuzumabom in docetakselom, pri čemer se je nevtropenija stopnje 4 pojavila pri 50,9 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s pertuzumabom, trastuzumabom in docetakselom, in 60,2 % bolnic, ki so se zdravile s trastuzumabom in docetakselom. V preskušanju TRYPHAENA je bila incidenca nevtropenije stopnje 3–4 po merilih NCI-CTCAE (različica 3) 85,3 % pri bolnicah, ki so se neoadjuvantno zdravile s pertuzumabom in shemo TCH, ter 77 % pri bolnicah, ki so se neoadjuvantno zdravile s kombinacijo pertuzumaba, trastuzumaba in docetaksela po shemi FEC, pri čemer se je nevtropenija stopnje 4 pojavila pri 66,7 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s pertuzumabom in shemo TCH in 59,5 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s kombinacijo pertuzumaba, trastuzumaba in docetaksela po shemi FEC.
V preskušanju APHINITY je bila pojavnost nevtropenije 3. do 4. stopnje po merilih NCI-CTCAE 40,6 % pri bolnikih, zdravljenih s pertuzumabom, trastuzumabom in kemoterapijo, in 39,1 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom, trastuzumabom in kemoterapijo, vključno z nevtropenijo 4. stopnje pri 28,3 % bolnikov, zdravljenih s pertuzumabom, trastuzumabom in kemoterapijo, in pri 26,5 % bolnikov, zdravljenih s placebom, trastuzumabom in kemoterapijo.
Imunogenost
Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Phesgo, možnost imunskega odziva na pertuzumab in trastuzumab.
V študiji FEDERICA je bila med bolnicami, ki so prejemale intravenski pertuzumab in trastuzumab, pojavnost med zdravljenjem nastalih protiteles proti pertuzumabu 10,6 % (26/245) in proti trastuzumabu 0,4 % (1/245). Med bolnicami, ki so imele pozitiven izvid testiranja na protitelesa proti pertuzumabu, so nevtralizacijska protitelesa proti pertuzumabu odkrili pri treh bolnicah.
Med bolnicami, ki so prejemale zdravilo Phesgo, je bila pojavnost med zdravljenjem nastalih protiteles proti pertuzumabu 12,9 % (31/241), proti trastuzumabu 2,1 % (5/241) in proti vorhialuronidazi alfa 6,3 % (15/238). Med temi bolnicami so nevtralizacijska protitelesa proti pertuzumabu odkrili pri dveh bolnicah in nevtralizacijska protitelesa proti trastuzumabu pri eni bolnici.
Klinični pomen pojava protiteles proti pertuzumabu, trastuzumabu ali vorhialuronidazi alfa po
zdravljenju z zdravilom Phesgo ni znan.
Prehod z intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba na zdravilo Phesgo (ali obratno)
V študiji MO40628 so proučevali varnost prehoda z intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba na subkutano zdravilo Phesgo (skupina A) in obratno (skupina B); primarni cilj je bila ocena preference bolnic za zdravilo Phesgo (za podrobnosti o načrtu študije glejte poglavje 5.1).
Med bolnicami v skupini A je bila pojavnost neželenih dogodkov med cikli 1-3 (intravensko zdravljenje) 77,5 % (62/80 bolnic) in med cikli 4-6 (subkutano zdravljenje) 72,5 % (58/80 bolnic).
Med bolnicami v skupini B je bila pojavnost neželenih dogodkov med cikli 1-3 (subkutano zdravljenje) 77,5 % (62/80 bolnic) in med cikli 4-6 (intravensko zdravljenje) 63,8 % (51/80 bolnic), predvsem zaradi večje pojavnosti lokalnih reakcij na mestu injiciranja (vse 1. ali 2. stopnje) med aplikacijo zdravila Phesgo. Pred prehodom (cikli 1-3) so bili deleži resnih neželenih dogodkov, neželenih dogodkov 3. stopnje in prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov nizki (< 6 %) in podobni deležem po prehodu (cikli 4-6).
O neželenih dogodkih 4. ali 5. stopnje niso poročali.
Starejši bolniki
V študiji FEDERICA v celoti niso opazili razlik v varnosti zdravila Phesgo pri bolnicah, starih ≥ 65 in
< 65 let.
A v ključnih kliničnih preskušanjih pertuzumaba, v katerih so uporabljali intravenski pertuzumab v kombinaciji s trastuzumabom, so se zmanjšan apetit, anemija, zmanjšanje telesne mase, astenija, dizgevzija, periferna nevropatija, hipomagneziemija in driska pojavili z za ≥ 5 % večjo pojavnostjo med bolnicami, starimi ≥ 65 let (n = 418) kot med bolnicami, starimi < 65 let (n = 2926).
Iz kliničnih preskušanj je malo podatkov o bolnicah, starih > 75 let, ki so bile zdravljene z zdravilom Phesgo ali intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom. Podatki iz obdobja po prihodu zdravila na trg ne kažejo razlik v varnosti pertuzumaba v kombinaciji s trastuzumabom pri bolnicah, starih ≥ 65 in
< 65 let.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Phesgo 1200 mg/600 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01FY01
Mehanizem delovanja
Zdravilo Phesgo vsebuje pertuzumab in trastuzumab, ki zagotavljata terapevtski učinek zdravila, in encim vorhialuronidazo alfa za povečanje disperzije in absorpcije koformuliranih snovi pri subkutani uporabi.
Pertuzumab in trastuzumab sta rekombinantni humanizirani IgG1 monoklonski protitelesi, usmerjeni na receptor 2 za humani epidermalni rastni faktor (HER2). Obe snovi se medsebojno nekompetitivno vežeta na različni poddomeni HER2 in imata komplementarna mehanizma za zavrtje HER2 signalizacije:
-
Pertuzumab je specifično usmerjen na zunajcelično dimerizacijsko domeno (poddomeno II) HER2 in tako blokira od liganda odvisno heterodimerizacijo HER2 z drugimi člani družine HER, vključno z receptorjem za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor), HER3 in HER4. Posledica je, da pertuzumab zavre z ligandom sproženo znotrajcelično signaliziranje po dveh pomembnih signalizacijskih poteh, po mitogeno aktivirani proteinski (MAP) kinazi in po fosfoinozitidni 3-kinazi (PI3K). Zavrtje teh signalnih poti lahko ustavi rast celic (zavrtje prve) in apoptozo (zavrtje druge).
-
Trastuzumab se veže na poddomeno IV zunajcelične domene beljakovine HER2 in s tem zavre od liganda neodvisne, s HER2 posredovane signale za proliferacijo in preživetje v človeških tumorskih celicah, ki imajo prekomerno izražen HER2.
Poleg tega obe učinkovini posredujeta od protiteles odvisno celično posredovano citotoksičnost (ADCC – antibody dependent cell-mediated cytotoxicity). In vitro ADCC pertuzumaba in trastuzumaba prednostno delujeta na rakave celice s prekomerno izraženostjo HER2 v primerjavi z rakavimi celicami, ki nimajo prekomerne izraženosti HER2.
Klinična učinkovitost in varnost
To poglavje predstavlja klinične izkušnje s fiksno kombinacijo odmerkov pertuzumaba in trastuzumaba v zdravilu Phesgo in z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom pri bolnicah z zgodnjim in razsejanim rakom dojk s prekomerno izraženostjo HER2.
Klinične izkušnje z uporabo zdravila Phesgo pri bolnicah z zgodnjim HER2-pozitivnim rakom dojk
Klinične izkušnje z zdravilom Phesgo temeljijo na podatkih iz kliničnega preskušanja faze III (FEDERICA WO40324) in kliničnega preskušanja faze II (PHRANCESCA MO40628) pri bolnicah z zgodnjim rakom dojk s prekomerno izraženostjo HER2. V preskušanju, predstavljenem v nadaljevanju, so čezmerno izraženost HER2 ugotavljali v centralnem laboratoriju in je bila opredeljena z rezultatom 3+ po metodi IHC ali razmerjem amplifikacije ≥ 2 po metodi ISH.
FEDERICA WO40324
FEDERICA je bila odprta, multicentrična, randomizirana študija, v katero je bilo vključenih
500 bolnic z operabilnim ali lokalno napredovalim (vključno z vnetnim) HER2-pozitivnim zgodnjim rakom dojk, z velikostjo tumorja > 2 cm ali pozitivnimi bezgavkami, ki so prejemale neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje. Bolnice so randomizirali na prejemanje 8 ciklov neoadjuvantne kemoterapije s sočasno uporabo 4 ciklov bodisi zdravila Phesgo bodisi intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba od 5. do 8. cikla. Raziskovalci so za posamezne bolnice izbrali eno od naslednjih dveh neoadjuvantnih kemoterapij:
-
4 cikle doksorubicina (60 mg/m2) in ciklofosfamida (600 mg/m2) na 2 tedna in nato paklitaksel (80 mg/m2) vsak teden 12 tednov
-
4 cikle doksorubicina (60 mg/m2) in ciklofosfamida (600 mg/m2) na 3 tedne in nato 4 cikle docetaksela (75 mg/m2 v prvem ciklu in potem 100 mg/m2 v nadaljnjih ciklih po raziskovalčevi presoji) na 3 tedne
Po operaciji so bolnice nadaljevale zdravljenje z zdravilom Phesgo ali intravenskim pertuzumabom in trastuzumabom z istim režimom zdravljenja kot pred operacijo še dodatnih 14 ciklov do celokupnih 18 ciklov proti HER2 usmerjenega zdravljenja. Prejemale so tudi adjuvantno radioterapijo in endokrino zdravljenje v skladu z lokalno prakso. V času adjuvantnega zdravljenja je bila po raziskovalčevi presoji dovoljena zamenjava intravenskega trastuzumaba za subkutani trastuzumab.
Proti HER2 usmerjeno zdravljenje je bilo uporabljeno vsake 3 tedne, kot prikazuje preglednica 3:
Preglednica 3. Odmerjanje in uporaba zdravila Phesgo, intravenskega pertuzumaba, intravenskega trastuzumaba in subkutanega trastuzumaba
Zdravilo Uporaba Odmerek Polnilni Vzdrževalni Zdravilo Phesgo subkutana injekcija 1200 mg/600 mg 600 mg/600 mg Pertuzumab intravenska infuzija 840 mg 420 mg Trastuzumab intravenska infuzija 8 mg/kg 6 mg/kg Trastuzumab subkutana injekcija 600 mg Študija FEDERICA je bila zasnovana z namenom dokazati neinferiornost pertuzumaba v zdravilu Phesgo v primerjavi z intravenskim pertuzumabom. Primarni opazovani dogodek je bil Ctrough pertuzumaba v serumu v 7. ciklu (tj. pred odmerkom v 8. ciklu). Ključni sekundarni opazovani dogodki v času primarne analize so bili neinferiornost serumske Ctrough trastuzumaba v 7. ciklu v zdravilu Phesgo v primerjavi z intravenskim trastuzumabom, učinkovitost (lokalno ocenjen celotni patološki popolni odziv [tpCR - Total pathological Complete Response]) in varnost. Drugi sekundarni opazovani dogodki so vključevali dolgoročno varnost in klinične izide (preživetje brez invazivne bolezni [iDFS - Invasive Disease Free survival] in celokupno preživetje [OS - Overall Survival]).
Demografske značilnosti so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene in mediana starost bolnic v študiji, je bila 51 let. Večina bolnic je imela bolezen s pozitivnimi hormonskimi receptorji (61,2 %), bolezen s pozitivnimi bezgavkami (57,6 %) in so bile belke (65,8 %).
Za informacije o neinferiornosti izpostavljenosti pertuzumabu in trastuzumabu v zdravilu Phesgo glejte poglavje 5.2. Za varnostne značilnosti glejte poglavje 4.8.
Analiza sekundarnega opazovanega dogodka učinkovitosti, tpCR (ocenjenega lokalno), opredeljenega kot odsotnost invazivne bolezni v dojki in pazduhi (ypT0/is, ypN0), je prikazana v preglednici 4. V preglednici 4 so prikazani tudi rezultati končne analize iDFS in OS s kliničnim presečnim datumom
2. junij 2023 in medianim 51-mesečnim spremljanjem.
Preglednica 4. Povzetek učinkovitosti
Zdravilo Phesgo (n = 248) Intravenski pertuzumab + trastuzumab(n = 252) Celotni patološki popolni odziv (tpCR) n 248 252 tpCR (ypT0/is, ypN0) 148 (59,7 %) 150 (59,5 %) 95-% IZ1 (53,28; 65,84) (53,18; 65,64) Preživetje brez invazivne bolezni (iDFS) n 234 239 Bolniki z dogodkom (%) 26 (11,1 %) 23 (9,6 %) Nestratificirano razmerje ogroženosti (95%-IZ) 1,13 (0,64; 1,97) Celokupno preživetje (OS) n 248 252 Bolniki z dogodkom (%) 14 (5,6 %) 12 (4,8 %) Razmerje ogroženosti2 (95-% IZ) 1,26 (0,58; 2,72) 1 Interval zaupanja za binomski test z enim vzorcem z uporabo Pearson-Clopperjeve metode.
2 Analiza, stratificirana po stanju centralnih hormonskih receptorjev, kliničnemu stadiju bolezni in vrsti kemoterapije
PHRANCESCA (MO40628)
V študiji MO40628 so proučevali varnost prehoda z intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba na subkutano zdravilo Phesgo in obratno (glejte poglavje 4.8); primarni cilj je bila ocena preference bolnic za intravenski ali subkutani način aplikacije: 85 % bolnic je dalo prednost subkutanemu načinu aplikacije, 13,8 % intravenskemu načinu, 1,2 % bolnic pa je bilo vseeno). V to navzkrižno študijo z dvema skupinama je bilo vključenih 160 bolnic. 80 bolnic so randomizirali v skupino A (3 cikli intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba, ki so jim sledili 3 cikli zdravila Phesgo) in 80 bolnic v skupino B (3 cikli zdravila Phesgo, ki so jim sledili 3 cikli intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba). V času primarne analize je bila mediana izpostavljenost adjuvantnemu pertuzumabu in trastuzumabu (intravenski in subkutani način aplikacije) 11 ciklov (razpon: 6 do 15).
Klinične izkušnje z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom pri HER2-pozitivnem raku dojk
Klinične izkušnje z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom temeljijo na podatkih dveh randomiziranih preskušanj faze II pri zgodnjem raku dojk (enega kontroliranega) z neoadjuvantnim zdravljenjem, nerandomiziranega preskušanja faze II z neoadjuvantnim zdravljenjem, randomiziranega preskušanja faze III z adjuvantnim zdravljenjem ter randomiziranega preskušanja faze III in preskušanja faze II z eno samo skupino pri razsejanem raku dojk. V preskušanjih, predstavljenih v nadaljevanju, so čezmerno izraženost HER2 ugotavljali v centralnem laboratoriju in je bila opredeljena z rezultatom 3+ po metodi IHC ali razmerjem amplifikacije ≥ 2 po metodi ISH.
Zgodnji rak dojk
Neoadjuvantno zdravljenje
V okviru neoadjuvantnega zdravljenja obravnavamo lokalno napredovali in vnetni rak dojk kot visoko tvegana, neodvisno od statusa hormonskih receptorjev. Pri oceni tveganja pri zgodnjem raku dojk je treba upoštevati velikost tumorja, stadij, status hormonskih receptorjev in zasevke v bezgavkah.
Indikacija za neoadjuvantno zdravljenje raka dojk temelji na dokazanem povečanju deleža patološkega popolnega odgovora in tredu k izboljšanju preživetja brez bolezni (DFS – disease-free survival), ki pa kljub temu ne določajo ali natančno merijo koristi glede na dolgoročne izide zdravljenja, kot sta celokupno preživetje (OS – overall survival) ali DFS.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno, randomizirano, kontrolirano preskušanje faze II pertuzumaba pri 417 odraslih bolnicah z novoodkritim, zgodnjim, vnetnim ali lokalno napredovalim HER2-pozitivnimi rakom dojk (T2–4d; primarni tumor > 2 cm v premeru), ki pred tem niso prejemale zdravljenja s trastuzumabom, kemoterapije ali radioterapije. Bolnice z zasevki, bilateralnim rakom dojk, klinično pomembnimi dejavniki tveganja za srčno bolezen (glejte poglavje 4.4) ali LVEF < 55 % niso bile vključene. Večina bolnic je bila starih manj kot 65 let.
Bolnice so pred operacijo randomizirali v eno od naslednjih neoadjuvantnih shem (prejele so 4 cikle):
-
trastuzumab in docetaksel,
-
pertuzumab, trastuzumab in docetaksel,
-
pertuzumab in trastuzumab,
-
pertuzumab in docetaksel.
Randomizacija je bila stratificirana glede na tip raka dojk (operabilen, lokalno napredovali ali vnetni) in glede na pozitivnost estrogenskega receptorja (ER) ali progesteronskega receptorja (PgR).
Pertuzumab so dali intravensko v polnilnem odmerku 840 mg, nato pa v odmerku 420 mg vsake tri tedne. Trastuzumab so dali intravensko v polnilnem odmerku 8 mg/kg, nato pa po 6 mg/kg vsake tri tedne. Docetaksel so dali intravensko v polnilnem odmerku 75 mg/m2, zatem pa 75 mg/m2 ali
100 mg/m2 (če ga je bolnica dobro prenašala) vsake 3 tedne. Po operaciji so vse bolnice prejele 3 cikle kombinacije 5-fluorouracila (600 mg/m2), epirubicina (90 mg/m2) in ciklofosfamida (600 mg/m2) (FEC) intravensko vsake tri tedne in trastuzumab intravensko vsake tri tedne do zaključka enoletnega zdravljenja. Bolnice, ki so pred operacijo prejemale le pertuzumab in trastuzumab, so po operaciji naknadno prejemale tako terapijo s FEC, kot tudi docetaksel.
Primarni končni cilj študije je bil delež patološkega popolnega odgovora (pCR) v dojki (ypT0/is). Sekundarni končni cilji učinkovitosti so bili delež kliničnega odgovora, delež operacij z ohranitvijo dojke (le T2–3 tumorji), DFS in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival). Dodatni eksplorativni deleži pCR vključujejo status bezgavk (ypT0/isN0 in ypT0N0).
Vsi vključeni bolniki so bili ženskega spola, demografska struktura je bila dobro uravnotežena (mediana starost je bila 49–50 let, večina bolnic je bila belk (71 %)). Skupno je imelo 7 % bolnic vnetni rak dojk, 32 % lokalno napredovali rak dojk in 61 % operabilni rak dojk. Približno polovica bolnic v vsaki zdravljeni skupini je imela hormonsko odvisen karcinom (opredeljen s pozitivnimi ER in/ali PgR).
Rezultati o učinkovitosti so prikazani v preglednici 5. Statistično pomembno izboljšanje v deležu pCR (ypT0/is) je bilo opaženo pri bolnicah, ki so prejemale pertuzumab, trastuzumab in docetaksel, v primerjavi z bolnicami, ki so prejemale trastuzumab in docetaksel (45,8 % v primerjavi z 29 %,
p vrednost = 0,0141). Rezultati so bili dosledni neodvisno od definicije pCR. Razlika v deležu pCR se bo verjetno odrazila v klinično pomembno razliko v dolgoročnih izidih; podprta je s pozitivnimi trendi v PFS (razmerje ogroženosti 0,69, 95-% interval zaupanja 0,34; 1,40) in DFS (razmerje ogroženosti 0,60; 95-% interval zaupanja 0,28; 1,27).
Tako deleži pCR kot korist pertuzumaba (pertuzumab in trastuzumab ter docetaksel v primerjavi z bolnicami, ki so prejemale trastuzumab in docetaksel) so bili nižji pri podskupini bolnic s hormonsko odvisnimi tumorji (razlika v pCR v dojki 6 %) v primerjavi z bolnicami s hormonsko neodvisnimi tumorji (razlika v pCR v dojki 26,4 %). Deleži pCR so bili podobni pri bolnicah z operabilno obliko in pri tistih z lokalno napredovalo boleznijo. Bolnic z vnetnim rakom dojk je bilo premalo za trdne zaključke, razen tega, da je bil delež pCR višji pri bolnicah, ki so prejemale pertuzumab, trastuzumab in docetaksel.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA je multicentrično, randomizirano, klinično preskušanje faze II pri 225 odraslih bolnicah s HER2-pozitivnim lokalno napredovalim, operabilnim ali vnetnim rakom dojk (T2–4d; primarni tumor > 2 cm v premeru), ki predhodno niso prejemale trastuzumaba, kemoterapije ali radioterapije. Bolnice z zasevki, bilateralnim rakom dojk in klinično pomembnimi dejavniki tveganja za srčno bolezen (glejte poglavje 4.4) ali LVEF < 55 % niso bile vključene. Večina bolnic je bila starih manj kot 65 let. Bolnice so pred operacijo randomizirali v eno od naslednjih treh neoadjuvantnih shem:
-
3 cikli sheme FEC, ki so ji sledili 3 cikli zdravljenja z docetakselom, oboje sočasno s
pertuzumabom in trastuzumabom,
-
3 cikli samostojne sheme FEC, ki so ji sledili 3 cikli zdravljenja z docetakselom, sočasno s
trastuzumabom in pertuzumabom,
-
6 ciklov sheme TCH v kombinaciji s pertuzumabom.
Randomizacija je bila stratificirana glede na tip raka dojk (operabilen, lokalno napredovali ali vnetni) in glede na pozitivnost ER in PR.
Pertuzumab so dali intravensko v polnilnem odmerku 840 mg, nato pa v odmerku 420 mg vsake tri tedne. Trastuzumab so dali intravensko v polnilnem odmerku 8 mg/kg, nato pa v odmerku 6 mg/kg vsake tri tedne. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2], ciklofosfamid [600 mg/m2]) so dali intravensko vsake 3 tedne v treh ciklih. Docetaksel so dali v polnilnem odmerku 75 mg/m2 v obliki intravenske infuzije vsake tri tedne z možnostjo povečanja na 100 mg/m2 glede na mnenje raziskovalca, če je bolnica polnilni odmerek dobro prenesla. V skupini, zdravljeni s pertuzumabom v kombinaciji s shemo TCH, pa so docetaksel dali intravensko v odmerku 75 mg/m2 (povečanje ni bilo dovoljeno) in karboplatin (AUC 6) intravensko vsake tri tedne. Po operaciji so vse bolnice prejemale trastuzumab do zaključka enoletnega zdravljenja.
Primarni končni cilj študije je bila srčna varnost med neoadjuvantnim obdobjem zdravljenja v študiji. Sekundarni končni cilji učinkovitosti so bili deleži pCR v dojki (ypT0/is), DFS in OS.
Vsi vključeni bolniki so bili ženskega spola, demografska struktura je bila dobro uravnotežena med
skupinami (mediana starost je bila 49–50 let, večina bolnic je bila belk [77 %]). Skupno je imelo 6 %
bolnic vnetni rak dojk, 25 % lokalno napredovali rak dojk in 69 % operabilni rak dojk. Približno polovica bolnic v vsaki zdravljeni skupini je imela prisotne ER in/ali PR v tumorjih.
V primerjavi z objavljenimi podatki za podobne sheme brez pertuzumaba so bili visoki deleži pCR opaženi v vseh treh zdravljenih skupinah (glejte preglednico 5). Rezultati so bili dosledni neodvisno od uporabljene definicije pCR. Deleži pCR so bili nižji v podskupini bolnic s hormonsko odvisnimi tumorji (razpon 46,2 % do 50 %) v primerjavi z bolnicami s hormonsko neodvisnimi tumorji (razpon vrednosti 65 % do 83,8 %).
Deleži pCR so bili podobni pri bolnicah z operabilno obliko in lokalno napredovalo boleznijo. Bolnic z vnetnim rakom dojk je bilo premalo za trdne zaključke.
Preglednica 5. NEOSPHERE (WO20697) in TRYPHAENA (BO22280): Pregled učinkovitosti
(populacija z namenom zdravljenja)
NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280) Parameter trastuzumab+ docetaksel n = 107 pertuzumab+trastuzumab+docetaksel n = 107 pertuzumab+trastuzumab n = 107 pertuzumab+ docetaksel n = 96 pertuzumab+trastuzumab+FEC→pertuzumab+trastuzumab+docetaksel n = 73 FEC→pertuzumab+trastuzumab+docetaksel n = 75 pertuzumab+ TCH n = 77 Delež pCR v dojki (ypT0/is) n (%)[95-% IZ]1 31 (29 %)[20,6; 38,5] 49 (45,8 %)[36,1; 55,7] 18 (16,8 %)[10,3; 25,3] 23 (24 %)[15,8; 33,7] 45 (61,6 %)[49,5; 72,8] 43 (57,3 %)[45,4; 68,7] 51 (66,2 %)[54,6; 76,6] Razlika v deležih2 pCR[95-% IZ]3 +16,8 %[3,5; 30,1] -12,2 %[-23,8; -0,5] -21,8%[-35,1; -8,5] NP NP NP p-vrednost (Simesova korekcija za test CMH)4 0,0141(vs. trastuzumab + docetaksel) 0,0198(vs. trastuzumab + docetaksel) 0,0030(vs. pertuzumab + trastuzumab +docetaksel) NP NP NP Delež pCR v dojki in bezgavki (ypT0/isN0) n (%)[95-% IZ] 23 (21,5 %)[14,1; 30,5] 42 (39,3 %)[30,3; 49,2] 12 (11,2 %)[5,9; 18,8] 17 (17,7 %)[10,7; 26,8] 41 (56,2 %)[44,1; 67,8] 41 (54,7 %)[42,7; 66,2] 49 (63,6 %)[51,9; 74,3] ypT0 N0 n (%)[95-% IZ] 13 (12,1 %)[6,6; 19,9] 35 (32,7 %)[24; 42,5] 6 (5,6 %)[2,1; 11,8] 13 (13,2 %)[7.4; 22] 37 (50,7 %)[38,7; 62,6] 34 (45,3 %)[33,8; 57,3] 40 (51,9 %)[40,3; 63,5] Kliničniodgovor5 79 (79,8 %) 89 (88,1 %) 69 (67,6 %) 65 (71,4 %) 67 (91,8 %) 71 (94,7 %) 69 (89,6 %) FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatin and trastuzumab, CMH: Cochran– Mantel–Haenszel, IZ: interval zaupanja
1 95-% interval zaupanja za binomsko porazdelitev z enim vzorcem po Pearson-Clopperjevi metodi.
2 Zdravljenji pertuzumab + trastuzumab + docetaksel in pertuzumab + trastuzumab sta primerjani s trastuzumab
+ docetaksel, medtem ko je zdravljenje pertuzumab + docetaksel primerjano s pertuzumab+ trastuzumab + docetaksel.
3 Približno 95-% interval zaupanja za razliko med deležema odgovora z uporabo Hauck-Andersonove metode.
4 Vrednost p iz Cochran-Mantel-Haenszelovega testa s Simesovo korekcijo za večkratne primerjave.
5 Klinični odgovor predstavlja bolnike z najboljšim celokupnim odgovorom CR ali PR med neoadjuvantnim
obdobjem (v primarni prsni leziji).
BERENICE (WO29217)
BERENICE je nerandomizirano, odprto, multicentrično, mednarodno preskušanje faze II pri
401 bolniku s HER2-pozitivnim, lokalno napredovalim ali vnetnim rakom dojk v zgodnjem stadiju (s primarnimi tumorji > 2 cm v premeru ali pozitivnimi bezgavkami).
Študija BERENICE je vključevala dve vzporedni skupini bolnikov. Bolnike, za katere so menili, da so primerni za neoadjuvantno zdravljenje s trastuzumabom in kemoterapijo na osnovi antraciklinov/taksanov, so pred operacijo dodelili na prejemanje ene od naslednjih dveh spodaj navedenih shem:
-
kohorta A: 4 cikli pogostih odmerkov doksorubicina in ciklofosfamida na dva tedna, ki so jim sledili 4 cikli pertuzumaba v kombinaciji s trastuzumabom in paklitakselom,
-
kohorta B: 4 cikli FEC, ki so jim sledili 4 cikli pertuzumaba v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom.
Po operaciji so za dokončanje 1-letnega zdravljenja vsi bolniki vsake 3 tedne intravensko prejemali pertuzumab in trastuzumab.
Primarni cilj preskušanja BERENICE je kardiološka varnost med neoadjuvantnim obdobjem preskušanja. Primarni cilj kardiološke varnosti, t.j. incidenca LVD razreda III/IV po NYHA ali upad LVEF, je bila skladna z že znanimi podatki pri neoadjuvantnem zdravljenju (glejte poglavji 4.4
in 4.8).
Adjuvantno zdravljenje
V okviru adjuvantnega zdravljenja, ki temelji na podatkih iz študije APHINITY, so kot bolniki z zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev opredeljeni tisti z boleznijo s pozitivnimi bezgavkami ali negativnimi hormonskimi receptorji.
APHINITY (BO25126)
APHINITY je multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje
faze III pri 4804 bolnikih s HER2-pozitivnim zgodnjim rakom dojk, ki so jim primarni tumor kirurško odstranili pred randomizacijo. Bolnike so nato randomizirali na prejemanje pertuzumaba ali placeba v kombinaciji s trastuzumabom, danim adjuvantno, in kemoterapijo. Raziskovalci so za posamezne bolnike izbrali eno od naslednjih shem kemoterapije (na osnovi antraciklina ali brez):
-
3 ali 4 cikli FEC ali 5-fluorouracila, doksorubicina in ciklofosfamida (FAC) in nato 3 ali 4 cikli docetaksela ali 12 ciklov paklitaksela vsak teden,
-
4 cikli AC ali epirubicina in ciklofosfamida (EC) in nato 3 ali 4 cikli docetaksela ali 12 ciklov paklitaksela vsak teden,
-
6 ciklov docetaksela v kombinaciji s karboplatinom.
Pertuzumab in trastuzumab sta bila uporabljena intravensko (glejte poglavje 4.2) na 3 tedne z začetkom 1. dan prvega cikla, ki je vseboval taksan, in v skupnem trajanju 52 tednov (do 18 ciklov) ali do ponovitve bolezni, umika bolnikove privolitve ali neobvladljivih toksičnih učinkov. Uporabljeni so bili standardni odmerki 5-fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida, docetaksela, paklitaksela in karboplatina. Po dokončanju kemoterapije so bolniki prejemali obsevanje in/ali hormonsko zdravljenje v skladu z lokalnim kliničnim standardom.
Primarni opazovani dogodek v študiji je bilo preživetje brez invazivne bolezni (IDFS – invasive disease-free survival); IDFS je bilo opredeljeno kot čas od randomizacije do prvega pojava istostranske lokalne ali regionalne ponovitve invazivnega raka dojk, ponovitve v oddaljenih organih, invazivnega raka dojk na nasprotni strani ali smrti zaradi kakršnega koli vzroka. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili IDFS (vključno z drugim primarnim rakom, ki ni bil rak dojk), OS, DFS,
interval brez ponovitve (RFI) in interval brez ponovitve v oddaljenih organih (DRFI – distant recurrence-free interval).
Demografske značilnosti so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 51 let in več kot 99 % obolelih je bilo žensk. Večina bolnikov je imela bolezen s pozitivnimi bezgavkami (63 %) in/ali pozitivnimi hormonskimi receptorji (64 %) ter so bili belci (71 %).
Po spremljanju, ki je mediano trajalo 45,4 meseca, je študija APHINITY pokazala 19-odstotno zmanjšanje (razmerje ogroženosti 0,81; 95-% interval zaupanja 0,66; 1,00; p-vrednost 0,0446) tveganja za ponovitev ali smrt pri bolnikih, randomiziranih na pertuzumab, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na placebo.
Rezultati učinkovitosti iz preskušanja APHINITY so povzeti v preglednici 6 in na sliki 1.
Preglednica 6. Celokupna učinkovitost: populacija z namenom zdravljenja (ITT)
Legenda okrajšav (preglednica 6): HR = razmerje ogroženosti, IZ = interval zaupanja.pertuzumab + trastuzumab +kemoterapija n = 2400 Placebo + trastuzumab +kemoterapija n = 2404 Primarni opazovani dogodek Preživetje brez invazivne bolezni (IDFS) Število (%) bolnikov z dogodkom 171 (7,1 %) 210 (8,7 %) HR [95-% IZ] 0,81 [0,66; 1,00] Vrednost p (log-rang test, stratificirani1) 0,0446 3-letni delež brez dogodkov2 [95-% IZ] 94,1 [93,1; 95] 93,2 [92,2; 94,3] Sekundarni opazovani dogodki1 IDFS vključno z drugim primarnim rakom, ki nibil rak dojk Število (%) bolnikov z dogodkom 189 (7,9 %) 230 (9,6 %) HR [95-% IZ] 0,82 [0,68; 0,99] Vrednost p (log-rang test, stratificirani1) 0,0430 3-letni delež brez dogodkov2 [95-% IZ] 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6] Preživetje brez bolezni (DFS) Število (%) bolnikov z dogodkom 192 (8 %) 236 (9,8 %) HR [95-% IZ] 0,81 [0,67; 0,98] Vrednost p (log-rang test, stratificirani1) 0,0327 3-letni delež brez dogodkov2 [95-% IZ] 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4] Celokupno preživetje (OS)4 Število (%) bolnikov z dogodkom 80 (3,3 %) 89 (3,7 %) HR [95-% IZ] 0,89 [0,66; 1,21] Vrednost p (log-rang test, stratificirani1) 0,4673 3-letni delež brez dogodkov2 [95-% IZ] 97,7 [97; 98,3] 97,7 [97,1; 98,3] -
Vse analize so bile stratificirane po stanju bezgavk, verziji protokola, stanju centralnih hormonskih receptorjev in shemi adjuvantne kemoterapije.
-
3-letni delež brez dogodkov je dobljen iz Kaplan-Meierjevih ocen.
-
Podatki prve vmesne analize.
Slika 1. Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez invazivne bolezni
IDFS = preživetje brez invazivne bolezni; IZ = interval zaupanja; Ptz = pertuzumab; T = trastuzumab
Ocena IDFS je bila po 4 letih 92,3 % v skupini s pertuzumabom in 90,6 % v skupini s placebom. V
času ocene je spremljanje trajalo mediano 45,4 meseca. Rezultati analize podskupin
V času primarne analize so bile koristi pertuzumaba bolj očitne pri bolnikih iz določenih skupin z visokim tveganjem, zlasti pri bolnikih, ki so imeli bolezen s pozitivnimi bezgavkami ali negativnimi hormonskimi receptorji (glejte preglednico 7).
Preglednica 7. Rezultati učinkovitosti po podskupinah glede na stanje bezgavk in stanje
hormonskih receptorjev1
Populacija Število dogodkov IDFS / Skupaj n (%) Nestratificirano razmerje ogroženosti(95-% IZ) pertuzumab + trastuzumab + kemoterapija Placebo + trastuzumab + kemoterapija Stanje bezgavk pozitivno 139/1503 181/1502 0,77 (9,2 %) (12,1 %) (0,62; 0,96) negativno 32/897 29/902 1,13 (3,6 %) (3,2 %) (0,68; 1,86) Stanje hormonskih receptorjev negativno 71/864 91/858 0,76 (8,2 %) (10,6 %) (0,56; 1,04) pozitivno 100/1536 119/1546 0,86 (6,5 %) (7,7 %) (0,66; 1,13) 1 Analize vnaprej opredeljenih podskupin brez prilagoditve za večkratne primerjave; rezultati se zato štejejo kot
opisni.
Ocenjeni delež IDFS je bil v podskupini s pozitivnimi bezgavkami po 3 letih pri bolnikih, ki so prejemali pertuzumab, 92 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 90,2 %. Po 4 letih je bil ta delež v podskupini s pozitivnimi bezgavkami pri bolnikih, ki so prejemali pertuzumab, 89,9 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 86,7 %. V podskupini z negativnimi bezgavkami je bil ocenjeni delež IDFS po 3 letih pri bolnikih, ki so prejemali pertuzumab, 97,5 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 98,4 %. Po 4 letih je bil ta delež pri bolnikih v podskupini z negativnimi bezgavkami, ki so
prejemali pertuzumab, 96,2 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 96,7 %. V podskupini z negativnimi hormonskimi receptorji je bil ocenjeni delež IDFS po 3 letih pri bolnikih, ki so prejemali pertuzumab, 92,8 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 91,2 %. Po 4 letih je bil ta delež pri bolnikih v podskupini z negativnimi hormonskimi receptorji, ki so prejemali pertuzumab, 91 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 88,7 %. V podskupini s pozitivnimi hormonskimi receptorji je bil ocenjeni delež IDFS po 3 letih pri bolnikih, ki so prejemali pertuzumab, 94,8 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 94,4 %. Po 4 letih je bil ta delež pri bolnikih v podskupini s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki so prejemali pertuzumab, 93 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 91,6 %.
Samoocena bolnikov
Sekundarni opazovani dogodki so obsegali oceno splošnega zdravstvenega stanja, družbene in družinske vloge, telesne zmožnosti ter simptomov zdravljenja z uporabo vprašalnikov EORTC QLQ-C30 in EORTC QLQ-BR23, ki so jih izpolnjevali bolniki. V analizah rezultatov samoocene bolnikov je kot klinično pomembna veljala razlika 10 točk.
Ocene telesne zmožnosti, splošnega zdravstvenega stanja in driske so se v obeh terapevtskih skupinah med kemoterapijo klinično pomembno spremenile. Za telesno zmogljivost je bilo takrat povprečno zmanjšanje od izhodišča - 10,7 (95-% IZ - 11,4; - 10) v skupini s pertuzumabom in - 10,6 (95-% IZ
- 11,4; - 9,9) v skupini s placebom ter za splošno zdravstveno stanje - 11,2 (95-% IZ - 12,2; - 10,2) v skupini s pertuzumabom in - 10,2 (95-% IZ - 11,1; - 9,2) v skupini s placebom. Ocena simptomov driske se je v skupini s pertuzumabom povečala na + 22,3 (95-% IZ 21; 23,6) in v skupini s placebom na + 9,2 (95-% IZ 8,2; 10,2).
Zatem sta se oceni telesne zmogljivosti in splošnega zdravstvenega stanja med ciljnim zdravljenjem v
obeh skupinah vrnili na izhodiščno raven. Simptomi driske so se v skupini s pertuzumabom po anti-HER2 zdravljenju vrnili na izhodiščne. Dodatek pertuzumaba kombinaciji trastuzumaba in kemoterapije med potekom študije ni vplival na družbeno in družinsko vlogo bolnikov.
Razsejani rak dojk
Pertuzumab v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom
CLEOPATRA (WO20698) je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana klinična študija faze III, v katero je bilo vključenih 808 bolnikov s HER2 pozitivnim razsejanim rakom dojk ali z lokalno neoperabilno ponovitvijo raka dojk. Bolniki s klinično pomembnimi tveganji za razvoj srčnega obolenja niso bili vključeni (glejte poglavje 4.4). Ker v preskušanje niso bili vključeni bolniki z zasevki v možganih, ni na voljo podatkov o tem, kako pertuzumab deluje nanje. Pri bolnikih z neoperabilno lokalno ponovitvijo bolezni je na voljo le zelo malo podatkov. Bolnike so randomizirali v razmerju 1 : 1 v skupino, ki je prejemala kombinacijo placeba + trastuzumaba + docetaksela in skupino, ki je prejemala kombinacijo pertuzumab + trastuzumab + docetaksel.
Pertuzumab in trastuzumab so dajali v standardnih odmerkih po 3-tedenski shemi. Bolniki so pertuzumab in trastuzumab prejemali do napredovanja bolezni, umika soglasja ali pojava neobvladljivih toksičnih učinkov. Docetaksel je bil dan v začetnem odmerku 75 mg/m2 v intravenski infuziji vsake 3 tedne vsaj 6 ciklov. Odmerek docetaksela se je po presoji raziskovalca lahko povečal na 100 mg/m2, če je bolnik začetni odmerek dobro prenesel.
Primarni cilj raziskave je bil preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival), kot so ga ocenili neodvisni ocenjevalci (IRF – independent review facility). Opredeljen je bil kot čas od datuma randomizacije do datuma napredovanja bolezni ali do smrti (zaradi kakršnega koli vzroka), če je bolnik umrl v 18 tednih po zadnjem ovrednotenju tumorja. Sekundarni cilji učinkovitosti so bili celokupno preživetje (OS – overall survival), PFS (ocenjeno s strani raziskovalca), delež objektivnega odgovora (ORR – objective response rate), trajanje odgovora in čas do napredovanja simptomov glede na Vprašalnik o kakovosti življenja FACT B.
Približno polovica bolnikov v vsaki od obeh terapevtskih skupin je imela hormonsko odvisen karcinom (opredeljen s pozitivnimi ER in/ali PgR) in približno polovica bolnikov v vsaki od obeh terapevtskih skupin je predhodno prejemala adjuvantno ali neoadjuvantno zdravljenje. Večina teh bolnikov je predhodno prejemala zdravljenje z antraciklini, 11 % vseh bolnikov pa je predhodno prejemalo trastuzumab. Skupno 43 % bolnikov iz obeh skupin je bilo predhodno zdravljenih z obsevanjem. Mediana LVEF bolnikov pred začetkom zdravljenja je bila 65 % (razpon 50–88 % v obeh skupinah).
Rezultati učinkovitosti študije CLEOPATRA so povzeti v preglednici 8. Statistično značilno izboljšanje PFS po oceni IRF je bilo dokazano v skupini, zdravljeni s pertuzumabom, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Rezultati PFS po raziskovalčevi oceni so bili podobni oceni PFS s strani IRF.
Preglednica 8. Povzetek učinkovitosti iz študije CLEOPATRA
Parameter Placebo+trastuzumab+ docetaksel n = 406 pertuzumab+trastuzumab+ docetaksel n = 402 razmerje ogroženosti (HR)(95-%interval zaupanja) p-vrednost Preživetje brez napredovanja bolezni(neodvisen pregled) –primarni končni cilj* 242 (59 %)12,4 191 (47,5 %)18,5 0,62[0,51; 0,75] < 0,0001 Št. bolnikov z dogodkom Mediana (meseci) Celokupno preživetje –sekundarni končni cilj** 221 (54,4 %)40,8 168 (41,8 %)56,5 0,68[0,56, 0,84] Št. bolnikov z dogodkom Mediana (meseci) 0,0002 Delež objektivnega odgovora (ORR)^ – sekundarni končni cilj Št. bolnikov z merljivo boleznijo 336 343 Razlika v 0,0011 Odzivni*** 233 (69,3 %) 275 (80,2 %) deležu 95-% interval zaupanja za ORR [64,1; 74,2] [75,6; 84,3] objektivnega Popolni odgovor (CR) 14 (4,2 %) 19 (5,5 %) odgovora: Delni odgovor (PR) 219 (65,2 %) 256 (74,6 %) 10,8 % Stabilna bolezen (SD) 70 (20,8 %) 50 (14,6 %) [4,2; 17,5] Napredovanje bolezni (PD) 28 (8,3 %) 13 (3,8 %) Trajanje odgovora †^ n = 233 275 Mediana (tedni) 54,1 87,6 95-% interval zaupanja za [46, 64] [71, 106] mediano * Primarna analiza preživetja brez napredovanja bolezni; podatki zajeti do 13. maja 2011.
** Dogodkovno vodena končna analiza celokupnega preživetja; podatki zajeti do 11. februarja 2014.
*** Bolniki z najboljšim celokupnim odgovorom ali potrjenim CR ali PR po RECIST.
† Ocenjeno pri bolnikih z najboljšim celokupnim odgovorom CR ali PR.
^ Delež objektivnega odgovora in trajanje odgovora temeljita na oceni tumorja po IRF.
Ugotovili so skladnost rezultatov po vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov, vključno s podskupinami glede na stratifikacijske dejavnike: geografsko območje, predhodno adjuvantno/neoadjuvantno zdravljenje ali de novo razsejani rak dojk (glejte sliko 2). Post hoc
eksplorativna analiza podatkov je pokazala, da je bilo razmerje ogroženosti za PFS po oceni IRF pri bolnikih, ki so predhodno prejemali trastuzumab (n = 88) 0,62 (95-% interval zaupanja 0,35; 1,07); pri bolnikih, ki so predhodno prejemali terapijo brez trastuzumaba (n = 288), pa je bilo razmerje ogroženosti 0,60 (95-% interval zaupanja 0,43; 0,83).
Slika 2. IRF-ova ocena preživetja brez napredovanja bolezni po podskupinah bolnikov
Dogodkovno vodena končna analiza celokupnega preživetja je bila izvedena, ko je umrlo
389 bolnikov (221 v skupini, ki je prejemala placebo, in 168 v skupini, ki je prejemala pertuzumab). Statistično značilna dobrobit za celokupno preživetje v korist skupine, ki je prejemala pertuzumab, predhodno opažena pri vmesni analizi celokupnega preživetja (izvedeni eno leto po primarni analizi), se je ohranila (razmerje ogroženosti = 0,68; p = 0,0002, test log-rang). Mediani čas do smrti je bil 40,8 meseca v skupini, ki je prejemala placebo, in 56,5 meseca v skupini, ki je prejemala pertuzumab (glejte preglednico 8, sliko 3).
Opisna analiza celokupnega preživetja, ki je bila izvedena ob koncu študije, ko je umrlo 515 bolnikov (280 v skupini, ki je prejemala placebo, in 235 v skupini, ki je prejemala pertuzumab), je pokazala, da se je po medianem spremljanju 99 mesecev statistično značilna dobrobit za celokupno preživetje v korist skupine, ki je prejemala pertuzumab, ohranila skozi čas (razmerje ogroženosti = 0,69;
p < 0,0001, test log-rang; mediani čas do smrti je bil 40,8 meseca [skupina, ki je prejemala placebo] v primerjavi s 57,1 meseca [skupina, ki je prejemala pertuzumab]). Ključni oceni preživetja pri 8 letih sta bili 37 % v skupini, ki je prejemala pertuzumab, in 23 % v skupini, ki je prejemala placebo.
Slika 3. Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (dogodkovno vodena analiza)
HR = razmerje ogroženosti; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab; T = trastuzumab; D = docetaksel
Med terapevtskima skupinama niso ugotovili statistično značilnih razlik v z zdravjem povezani
kakovosti življenja, ocenjeni s FACT-B TOI-PFB.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Phesgo za vse podskupine pediatrične populacije pri raku dojk (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
-
Farmakokinetični rezultati za primarni opazovani dogodek – Ctrough pertuzumaba v 7. ciklu (tj. pred odmerkom v 8. ciklu) – so pokazali neinferiornost pertuzumaba v zdravilu Phesgo (geometrična sredina 88,7 mcg/ml) v primerjavi z intravenskim pertuzumabom (geometrična sredina 72,4 mcg/ml); razmerje geometričnih sredin je bilo 1,22 (90-% IZ: 1,14-1,31). Spodnja meja dvostranskega
90-odstotnega intervala zaupanja za razmerje geometičnih sredin pertuzumaba v zdravilu Phesgo in
intravenskega pertuzumaba je bila 1,14 in s tem večja od vnaprej določene meje 0,8.
Farmakokinetični rezultati za sekundarni opazovani dogodek – Ctrough trastuzumaba v 7. ciklu (tj. pred odmerkom v 8. ciklu) – so pokazali neinferiornost trastuzumaba v zdravilu Phesgo (geometrična sredina 57,5 mcg/ml) v primerjavi z intravenskim trastuzumabom (geometrična sredina 43,2 mcg/ml); razmerje geometričnih sredin je bilo 1,33 (90-% IZ: 1,24-1,43).
Absorpcija
Mediana največja serumska koncentracija (Cmax) pertuzumaba v zdravilu Phesgo je bila 157 mcg/ml in čas do največje koncentracije (Tmax) je bil 3,82 dneva. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila absolutna biološka uporabnost 0,712 in hitrost absorpcije prvega reda (Ka)
0,348 (1/dan).
Mediana Cmax trastuzumaba v zdravilu Phesgo je bila 114 mcg/ml, Tmax pa je bil 3,84 dneva. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila absolutna biološka uporabnost 0,771 in Ka 0,404 (1/dan).
Porazdelitev
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je volumen porazdelitve osrednjega prostora (Vc) pertuzumaba v zdravilu Phesgo pri tipičnem bolniku 2,77 litra.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je Vc subkutanega trastuzumaba pri tipičnem
bolniku 2,91 litra. Biotransformacija
Presnove zdravila Phesgo niso neposredno raziskali. Protitelesa se v glavnem odstranijo s katabolizmom.
Izločanje
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je očistek pertuzumaba v zdravilu Phesgo
0,163 l/dan in eliminacijski razpolovni čas (t1/2) približno 24,3 dneva.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je očistek trastuzumaba v zdravilu Phesgo
0,111 l/dan. Ocenjujejo, da trastuzumab pri vsaj 95 % bolnikov doseže koncentracijo, ki je 7 mesecev po zadnjem odmerku < 1 mcg/ml (približno 3 % populacijsko predvidene Cmin,ss ali približno 97-% izpiranje).
Starejši
Študij farmakokinetike zdravila Phesgo pri starejših bolnikih niso izvedli.
Populacijske farmakokinetične analize pertuzumaba v zdravilu Phesgo in intravenskega pertuzumaba niso pokazale, da bi starost pomembno vplivala na farmakokinetiko pertuzumaba.
Populacijske farmakokinetične analize subkutanega in intravenskega trastuzumaba so pokazale, da
starost ne vpliva na odstranjevanje trastuzumaba. Okvara ledvic
Študij za proučitev farmakokinetike zdravila Phesgo pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli.
Populacijske farmakokinetične analize pertuzumaba v zdravilu Phesgo in intravenskega pertuzumaba so pokazale, da okvara ledvic ne vpliva na izpostavljenost pertuzumabu, vendar pa je bilo v populacijske farmakokinetične analize vključenih le malo podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic.
Populacijska farmakokinetična analiza subkutanega in intravenskega trastuzumaba je pokazala, da
okvara ledvic ne vpliva na odstranjevanje trastuzumaba. Okvara jeter
Formalnih farmakokinetičnih študij pri bolnicah z okvaro jeter niso izvedli. Populacijske farmakokinetične analize pertuzumaba v zdravilu Phesgo so pokazale, da blaga okvara jeter ne vpliva na izpostavljenost pertuzumabu. Vendar je bilo v populacijske farmakokinetične analize vključenih le malo podatkov bolnikov z blago okvaro jeter. Molekule IgG1, kot sta pertuzumab in trastuzumab, razgrajujejo široko porazdeljeni proteolitični encimi, ki niso omejeni na jetrno tkivo. Zato je malo verjetno, da bi spremembe v delovanju jeter vplivale na izločanje pertuzumaba in trastuzumaba.
Farmacevtski podatki - Phesgo 1200 mg/600 mg
vorhialuronidaza alfa L-histidin
L-histidinijev klorid monohidrat
α,α-trehaloza dihidrat saharoza
L-metionin polisorbat 20 (E 432) voda za injekcije
Zdravilo Phesgo je za uporabo pripravljena raztopina, ki je ne smemo mešati ali redčiti z drugimi
zdravili.
18 mesecev
Potem ko zdravilo preide iz viale v injekcijsko brizgo, je fizikalno in kemijsko stabilno 28 dni pri temperaturi od 2 °C do 8 °C in zaščiteno pred svetlobo ter 24 ur (skupni čas v viali in injekcijski brizgi) pri sobni temperaturi (največ 30 °C) v razpršeni dnevni svetlobi.
Zdravilo Phesgo ne vsebuje konzervansov, zato ga je z mikrobiološkega stališča treba uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik; običajno ne presegajo 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je priprava injekcijske brizge potekala v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja odprtega zdravila glejte poglavji 6.3 in 6.6.
Phesgo 600 mg/600 mg raztopina za injiciranje
Pakiranje z eno 15-ml vialo iz borosilikatnega stekla tipa I, zaprto z gumijastim zamaškom, laminiranim s fluorosmolo; viala vsebuje 10 ml raztopine s 600 mg pertuzumaba in 600 mg trastuzumaba.
Zamašek je zapečaten z aluminijem in prekrit z oranžno plastično snemno zaporko.
Phesgo 1200 mg/600 mg raztopina za injiciranje
Pakiranje z eno 20-ml vialo iz borosilikatnega stekla tipa I, zaprto z gumijastim zamaškom, laminiranim s fluorosmolo; viala vsebuje 15 ml raztopine s 1200 mg pertuzumaba in 600 mg trastuzumaba.
Zamašek je zapečaten z aluminijem in prekrit z zeleno plastično snemno zaporko.
Zdravilo Phesgo je treba pred uporabo vizualno pregledati, saj ne sme vsebovati delcev ali biti spremenjene barve. Če opazite delce ali spremenjeno barvo, vialo zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi za odstranjevanje.
Viale ne stresajte.
Za prenos raztopine zdravila Phesgo iz viale in njegovo subkutano injiciranje so potrebne injekcijska brizga, igla za prenos in igla za injiciranje. Zdravilo Phesgo je mogoče injicirati s hipodermičnimi injekcijskimi iglami od 25G do 27G in dolžine od 3/8" (10 mm) do 5/8" (16 mm). Zdravilo Phesgo je kompatibilno z nerjavnim jeklom, polipropilenom, polikarbonatom, polietilenom, poliuretanom, polivinilkloridom in fluoriranim etilenpolipropilenom.
Zdravilo Phesgo ne vsebuje antimikrobnih konzervansov, zato ga je z mikrobiološkega stališča treba uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, mora priprava potekati v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih. Po prenosu raztopine v brizgo je iglo za prenos priporočljivo nadomestiti s pokrovčkom za zapiranje igle, da bi tako preprečili izsušitev raztopine v brizgi in poslabšanje kakovosti zdravila. Brizgo označite s snemno nalepko. Hipodermično injekcijsko iglo je treba namestiti na brizgo tik pred uporabo, po prilagoditvi količine do 15 ml, če je uporabljeno zdravilo Phesgo 1200 mg/600 mg, ali do 10 ml, če je uporabljeno zdravilo Phesgo 600 mg/600 mg.
Zdravilo Phesgo je namenjeno samo za enkratno uporabo. Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.