Gavreto 100 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Gavreto 100 mg
Zdravilo Gavreto je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDRP) s preureditvijo gena RET (rearranged during transfection), ki predhodno še niso bili zdravljeni z zaviralcem RET.
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z dajanjem onkoloških zdravil.
Izbira bolnikov za zdravljenje napredovalega NDRP s preureditvijo gena RET mora temeljiti na validirani testni metodi.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek pralsetiniba je 400 mg enkrat na dan na prazen želodec (glejte Način uporabe).
Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih neželenih učinkov.
Če bolnik po uporabi odmerka pralsetiniba bruha, naj ne vzame dodatnega odmerka, ampak naj nadaljuje šele z naslednjim predvidenim odmerkom.
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek pralsetiniba, mora izpuščeni odmerek nadomestiti čim prej isti dan. Z redno
dnevno shemo jemanja pralsetiniba mora nadaljevati naslednji dan.
Prilagoditve odmerka v primeru neželenih učinkov
Za obvladanje neželenih učinkov pride (glede na izrazitost in klinično sliko) v poštev prekinitev
zdravljenja z zmanjšanjem odmerka ali brez njega.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Bolnikom je mogoče odmerek zmanjševati po 100 mg do najmanjšega odmerka 100 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, ki ne prenesejo odmerka 100 mg peroralno enkrat na dan, je treba zdravljenje z zdravilom Gavreto dokončno ukiniti.
Priporočene prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov so prikazane v preglednici 1.
Preglednica 1. Priporočene prilagoditve odmerka zdravila Gavreto v primeru neželenih učinkov
| Neželeni učinek | Izrazitosta | Prilagoditev odmerka |
| Pnevmonitis/intersticijska bolezen pljuč(glejte poglavje 4.4) | Prekinite zdravljenje z zdravilom Gavreto, dokler učinek ne mine. Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom. V primeru ponovnega pojava pnevmonitisa/ intersticijske bolezni pljuč dokončno ukinitezdravljenje z zdravilom Gavreto. | |
| V primeru pnevmonitisa/ intersticijske bolezni pljuč dokončno ukinite zdravljenje z zdravilom Gavreto. | ||
| Hipertenzija | 3. stopnja | Če hipertenzija 3. stopnje vztraja kljub optimalnemu antihipertenzivnemu zdravljenju, prekinite zdravljenje z zdravilom Gavreto. Nadaljujte zzmanjšanim odmerkom, ko je hipertenzija urejena. |
| 4. stopnja | Dokončno ukinite zdravljenje z zdravilom Gavreto. | |
| Zvišanja transaminaz | 3. ali4. stopnja | Prekinite zdravljenje z zdravilom Gavreto in preverjajte vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST) in alanin-aminotransferaze (ALT) enkrat na teden do izboljšanja na 1. stopnjo ali na izhodiščno vrednost.Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom.Če se transaminaze ponovno zvišajo na 3. stopnjo aliveč, dokončno ukinite zdravljenje z zdravilomGavreto. |
| Krvavitve | 3. ali4. stopnja | Prekinite zdravljenje z zdravilom Gavreto doizboljšanja na 1. stopnjo.Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom.Dokončno ukinite zdravljenje z zdravilom Gavreto, če se pojavi življenje ogrožajoča krvavitev ali sehuda krvavitev ponovi. |
| Podaljšanje intervala QT | 3. stopnja | Če je interval QTc > 500 ms, zdravljenje z zdravilomGavreto prekinite, dokler se interval QTc ne vrne na< 470 ms.Nadaljujte z enakim odmerkom, če so ugotovljeni in odpravljeni dejavniki tveganja, ki so povzročili podaljšanje intervala QT.Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom, če niso ugotovljeni drugi dejavniki tveganja za podaljšanjeintervala QT. |
| 4. stopnja | Bolnikom, pri katerih se pojavi življenje ogrožajočamotnja srčnega ritma, dokončno ukinite zdravljenje z zdravilom Gavreto. | |
| Drugi klinično pomembni neželeni učinki(glejte poglavje 4.8) | 3. ali4. stopnja | Prekinite zdravljenje z zdravilom Gavreto do izboljšanja na ≤ 2. stopnjo. Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom.V primeru ponovnih neželenih učinkov 4. stopnjedokončno ukinite zdravljenje z zdravilom Gavreto. |
-
ali
-
stopnja
-
ali
-
stopnja
a Neželeni učinki so razvrščeni po merilih NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events), verzija 4.03.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Prilagoditev odmerka za uporabo z zaviralci P450 (CYP)3A4 in/ali zaviralci P-glikoproteina (P-gp)
Izogibati se je treba sočasni uporabi pralsetiniba in (glejte poglavji 4.4 in 4.5):
-
kombinacij zaviralcev P-gp in močnih zaviralcev CYP3A4,
-
močnih zaviralcev CYP3A4,
-
zmernih zaviralcev CYP3A4,
-
zaviralcev P-gp,
-
kombinacij zaviralcev P-gp in zmernih zaviralcev CYP3A4.
Če se sočasni uporabi s katerim koli od zgoraj navedenih zaviralcev ni mogoče izogniti, je treba zmanjšati trenutni odmerek pralsetiniba, kot je priporočeno v preglednici 2. Ko od prenehanja uporabe sočasno uporabljenega zaviralca mine od 3 do 5 razpolovnih časov izločanja zaviralca, naj bolnik nadaljuje z odmerkom pralsetiniba, ki ga je prejemal pred uporabo zaviralca.
Preglednica 2. Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila Gavreto za sočasno uporabo z zaviralci CYP3A4 in/ali zaviralci P-gp
Trenutni odmerek zdravila Gavreto Priporočeni odmerek zdravila Gavreto Kombinacija zaviralcev P-gp in močnih zaviralcev CYP3A4 zmernih zaviralcev CYP3A4 400 mg peroralno enkratna dan 200 mg peroralno enkrat na dan 300 mg peroralno enkrat na dan 300 mg peroralno enkrat na dan 200 mg peroralno enkrat na dan 200 mg peroralno enkrat na dan 200 mg peroralno enkrat na dan 100 mg peroralno enkrat na dan 100 mg peroralno enkrat na dan -
Močni zaviralci CYP3A4
-
Zmerni zaviralci CYP3A4
-
Zaviralci P-gp
-
Kombinacija zaviralcev P-gp in
Prilagoditev odmerka za uporabo s spodbujevalci CYP3A4
Sočasni uporabi pralsetiniba in močnih ali zmernih spodbujevalcev CYP3A4 se je treba izogibati (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Posebne populacije
Okvara ledvic
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic (po Cockcroft-Gaultu ocenjeni očistek kreatinina od 30 do 89 ml/min) odmerka ni treba prilagoditi. Pralsetiniba niso raziskali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/min) in končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina < 15 ml/min). Ker je izločanje pralsetiniba skozi ledvica zanemarljivo, odmerka ni treba prilagoditi pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in končno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago (celokupni bilirubin ≤ zgornja meja normale [ZMN] in aspartat-aminotransferaza [AST] > ZMN ali celokupni bilirubin > 1- do 1,5-kratna ZMN ne glede na vrednost AST), zmerno (celokupni bilirubin > 1,5 do 3-kratna ZMN ne glede na vrednost AST) ali hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZMN ne glede na vrednost AST) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
Bolnikom, starim 65 let ali več, odmerka ni treba prilagoditi (glejte tudi poglavje 5.1).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost pralsetiniba pri bolnikih z napredovalim NDRP s preureditvijo gena RET, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Gavreto je namenjeno za peroralno uporabo. Trde kapsule morajo bolniki pogoltniti cele s kozarcem vode na prazen želodec. Bolniki ne smejo jesti vsaj dve uri pred jemanjem pralsetiniba in vsaj eno uro po njem (glejte poglavje 5.2).
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Pnevmonitis/intersticijska bolezen pljuč
Pri bolnikih, ki so v kliničnih preskušanjih prejemali pralsetinib, so poročali o hudih, življenje ogrožajočih ali smrtnih primerih pnevmonitisa/intersticijske bolezni pljuč (glejte poglavje 4.8). Bolniki s klinično simptomatskim pnevmonitisom ali intersticijsko boleznijo pljuč niso bili vključeni v klinična preskušanja.
Bolnikom je treba naročiti, da morajo zdravnika nemudoma obvestiti o novonastalih dihalnih simptomih ali poslabšanju takšnih simptomov.
Pri bolnikih z akutnimi dihalnimi simptomi ali poslabšanjem dihalnih simptomov s sumom na pnevmonitis/intersticijsko bolezen pljuč (npr. dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura) je treba opraviti ustrezno diagnostiko, da se izključijo drugi možni vzroki. Če je ocenjeno, da je pnevmonitis/intersticijska bolezen pljuč povezana s pralsetinibom, je treba glede na izrazitost potrjenega pnevmonitisa/intersticijske bolezni pljuč odmerjanje zdravila Gavreto prekiniti, zmanjšati ali dokončno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Hipertenzija
V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih s pralsetinibom, opažali hipertenzijo (glejte poglavje 4.8). Z zdravljenjem povezano hipertenzijo so najpogosteje obvladovali z antihipertenzivnimi zdravili.
Bolnikom z neurejeno hipertenzijo se ne sme uvesti zdravljenja z zdravilom Gavreto. Že obstoječo hipertenzijo je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Gavreto ustrezno urediti. Krvni tlak je priporočljivo preverjati po 1 tednu, nato pa vsaj enkrat na mesec in kot je klinično indicirano. Uvesti je treba antihipertenzivno zdravljenje oziroma ga prilagoditi, kot je primerno. Glede na to, kako izrazita je hipertenzija, opažena med zdravljenjem z zdravilom Gavreto, je treba odmerjanje zdravila prekiniti, zmanjšati ali dokončno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Zvišanja transaminaz
Pri bolnikih, ki so v kliničnih preskušanjih prejemali pralsetinib, so poročali o hudih primerih zvišanja transaminaz (glejte poglavje 4.8).
Vrednosti ALT in AST je treba preveriti pred uvedbo zdravila Gavreto, nato na 2 tedna prve 3 mesece, potem pa enkrat na mesec in kot je klinično indicirano. Glede na to, kako izrazito je zvišanje transaminaz, opaženo med zdravljenjem z zdravilom Gavreto, je treba odmerjenje zdravila prekiniti, zmanjšati ali dokončno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Krvavitve
Pri zdravljenju z zdravilom Gavreto se lahko pojavijo hude krvavitve, vključno s smrtnimi. Pri bolnikih z življenje ogrožajočimi ali ponovljenimi hudimi krvavitvami je treba zdravljenje z zdravilom Gavreto dokončno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Podaljšanje intervala QT
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Gavreto v kliničnih preskušanjih, so opažali podaljšanje intervala QT (glejte poglavje 4.8). Zato morajo imeti bolniki pred začetkom zdravljenja z zdravilom Gavreto interval QTc ≤ 470 ms in serumske elektrolite v normalnem območju. Hipokaliemijo, hipomagneziemijo in hipokalciemijo je treba korigirati tako pred zdravljenjem z zdravilom Gavreto kot med zdravljenjem z njim. Elektrokardiogram (EKG) in elektrolite v serumu je treba kontrolirati ob koncu prvega tedna in prvega meseca zdravljenja z zdravilom Gavreto, nato pa občasno, kot je klinično indicirano, odvisno tudi od prisotnosti drugih dejavnikov tveganja (npr. hkratne driske, bruhanja, navzee, sočasno uporabljanih zdravil).
Pralsetinib je treba previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo motenj srčnega ritma ali podaljšanja intervala QT, prav tako tudi pri bolnikih, ki prejemajo močne zaviralce CYP3A4 ali zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QT/QTc.
Morda bo treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Gavreto, prilagoditi odmerek ali zdravljenje ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Tuberkuloza
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Gavreto, so poročali o tuberkulozi, večinoma izvenpljučni. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja oceniti glede aktivne in neaktivne (“latentne”) tuberkuloze v skladu z lokalnimi priporočili. Bolniki z aktivno ali latentno tuberkulozo morajo pred začetkom zdravljenja prejeti standardno antimikobakterijsko terapijo.
Interakcije z zdravili
Sočasni uporabi zdravila Gavreto s kombinacijo zaviralcev P-gp in močnih zaviralcev CYP3A4, z zaviralci P-gp, močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 ali s kombinacijo zaviralcev P-gp in zmernih zaviralcev CYP3A4 se je treba izogibati, ker lahko povečajo koncentracijo pralsetiniba v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Sočasni uporabi zdravila Gavreto z močnimi ali zmernimi spodbujevalci CYP3A4 se je treba izogibati, ker lahko zmanjšajo koncentracijo pralsetiniba v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Plodnost in nosečnost
Moški, ki imajo partnerke v rodni dobi, morajo med zdravljenjem z zdravilom Gavreto in vsaj še
1 teden po njegovem zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo, ki vključuje pregradno metodo (glejte poglavje 4.6).
Ženskam v rodni dobi je treba povedati, da med zdravljenjem z zdravilom Gavreto ne smejo zanositi. Ženske morajo med zdravljenjem s pralsetinibom uporabljati visoko učinkovito nehormonsko kontracepcijo, kajti pralsetinib lahko povzroči neučinkovitost hormonske kontracepcije. Če se hormonski kontracepciji ni mogoče izogniti, je treba skupaj s hormonsko metodo uporabljati tudi kondome. Uporabo učinkovite kontracepcije je treba nadaljevati vsaj 2 tedna po zadnjem odmerku zdravila (glejte poglavje 4.6).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na trdo kapsulo, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Zaviralci CYP3A4 in/ali zaviralci P-gp
Zaviralci P-gp: Sočasna uporaba enkratnega 200-mg odmerka pralsetiniba in enkratnega 600-mg odmerka ciklosporina (zaviralca P-gp in šibkega do zmernega zaviralca CYP3A4) je pri zdravih osebah povečala AUC0-∞ pralsetiniba za 81 % in njegovo Cmax za 48 % v primerjavi z uporabo 200 mg pralsetiniba samega.
Kombinirani zaviralci P-gp in močni zaviralci CYP3A4: Sočasna uporaba 200 mg pralsetiniba enkrat na dan z 200 mg itrakonazola enkrat na dan (zaviralca P-gp in močnega zaviralca CYP3A4) je povečala AUC0-∞ pralsetiniba za 251 % in njegovo Cmax za 84 % v primerjavi z uporabo pralsetiniba samega.
Sočasna uporaba pralsetiniba s P-gp in/ali močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 lahko zviša koncentracijo pralsetiniba v plazmi, to pa lahko poveča tveganje za neželene učinke pralsetiniba. Izogibati se je treba sočasni uporabi pralsetiniba in (glejte poglavje 4.4):
-
kombinacij zaviralcev P-gp in močnih zaviralcev CYP3A4 (med drugim ketokonazola,
itrakonazola, kobicistata, klaritromicina, ritonavirja ali sakvinavirja),
-
močnih zaviralcev CYP3A4 (med drugim telitromicina, troleandomicina, vorikonazola,
ceritiniba, idelalisiba, nefazodona, nelfinavirja ali grenivkinega soka),
-
zmernih zaviralcev CYP3A4 (med drugim aprepitanta, ciprofloksacina, konivaptana, krizotiniba, flukonazola, fluvoksamina, imatiniba, izavukonazola ali tofizopama),
-
zaviralcev P-gp (med drugim ciklosporina, karvedilola ali kinidina),
-
kombinacij zaviralcev P-gp in zmernih zaviralcev CYP3A4 (med drugim dronedarona,
diltiazema, eritromicina, verapamila).
Če se sočasni uporabi s katerim koli od zgoraj navedenih zaviralcev ni mogoče izogniti, zmanjšajte trenutni odmerek pralsetiniba (glejte poglavje 4.2).
Močni spodbujevalci CYP3A4
Sočasna uporaba pralsetiniba z močnimi spodbujevalci CYP3A4 lahko zmanjša koncentracijo v plazmi, kar lahko zmanjša učinkovitost pralsetiniba. Sočasna uporaba enkratnega 400-mg odmerka pralsetiniba s 600-mg odmerkom rifampina enkrat na dan (močnega spodbujevalca CYP3A4) je zmanjšala AUC0-∞ pralsetiniba za 68 % in njegovo Cmax za 30 %. Zato se je treba izogibati sočasni uporabi pralsetiniba z močnimi spodbujevalci CYP3A4 (med drugim s karbamazepinom, fenitoinom, rifabutinom, rifampicinom in šentjanževko [Hypericum perforatum]) (glejte poglavje 4.4).
Občutljivi substrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1
in MATE2-K z ozkim terapevtskim indeksom
Sočasno dajanje pralsetiniba lahko spremeni izpostavljenost občutljivim substratom encimov CYP (CYP3A4, CYP2C9 in CYP2C8) in prenašalcev (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1,
MATE1 in MATE2-K). Zdravilom z ozkim terapevtskim indeksom, ki so substrati omenjenih encimov CYP in prenašalcev (med drugim ciklosporinu, paklitakselu in varfarinu), se je treba izogibati.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah in moških
Ženske v rodni dobi je treba seznaniti s tem, da lahko pralsetinib škoduje plodu (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pri ženskah v rodni dobi je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Gavreto preveriti stanje
nosečnosti.
Ženske v rodni dobi morajo še vsaj 2 tedna po zadnjem odmerku zdravila Gavreto uporabljati visoko
učinkovito nehormonsko kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.4).
Moški, ki imajo partnerko v rodni dobi, morajo med zdravljenjem z zdravilom Gavreto in še vsaj 1 teden po zadnjem odmerku zdravila Gavreto uporabljati učinkovito kontracepcijo, ki vključuje pregradno metodo.
Bolnicam je treba naročiti, naj nemudoma obvestijo svojega zdravnika, če med jemanjem zdravila Gavreto zanosijo ali sumijo, da so noseče.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pralsetiniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale toksične učinke na
razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Glede na mehanizem delovanja in izsledke pri živalih lahko pralsetinib škoduje plodu, če ga
uporabljajo nosečnice.
Zdravila Gavreto se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje bolnice zahteva
zdravljenje s pralsetinibom.
Dojenje
Ni znano, ali se pralsetinib in njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko.
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti.
Dojenje je treba med zdravljenjem z zdravilom Gavreto prekiniti in bolnica ne sme dojiti še 1 teden po
zadnjem odmerku.
Plodnost
Kliničnih podatkov o učinkih pralsetiniba na plodnost ni.
Glede na predklinične izsledke o varnosti se lahko plodnost med zdravljenjem s pralsetinibom poslabša (glejte poglavje 5.3). Moški in ženske se morajo pred zdravljenjem posvetovati o postopkih za ohranitev plodnosti.
Zdravilo Gavreto ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. V primeru vožnje ali upravljanja strojev je potrebna previdnost, saj se pri bolnikih med uporabo zdravila Gavreto lahko pojavi utrujenost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnih značilnosti
Najpogostejši neželeni učinki so bili anemija (53,0 %), zvišana aspartat-aminotransferaza (49,1 %), nevtropenija (46,7 %), mišično-skeletna bolečina (44,4 %), zaprtje (43,9 %), utrujenost (42,2 %), zvišana alanin-aminotransferaza (37,0 %), levkopenija (37,0 %) in hipertenzija (35,0 %).
Najpogostejši resni neželeni učinki so bili pljučnica (15,6 %), pnevmonitis (5,7 %) in anemija (5,2 %).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Najpogostejši hudi neželeni učinki so bili anemija (22,4 %), nevtropenija (21,1 %), hipertenzija
(17,6 %), pljučnica (15,4 %) in limfopenija (17,4 %).
Podatki kliničnih preskušanj kažejo, da so povezavo med izpostavljenostjo in izraženostjo neželenih učinkov 3. oz. 4. stopnje opažali pri večjih izpostavljenostih, s krajšim časom do pojava neželenih učinkov z naraščajočo izpostavljenostjo pralsetinibu.
Zaradi neželenih učinkov so odmerek zmanjšali pri 46,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Gavreto. Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je bilo potrebno zmanjšanje odmerka, so bili nevtropenija (15,6 %), anemija (10,6 %), limfopenija (7,2 %), pnevmonitis (5,7 %), zvišana kreatinfosfokinaza v krvi (5,2 %), hipertenzija (4,8 %), levkopenija (4,6 %) in utrujenost (4,1 %).
Zaradi neželenih učinkov so zdravljenje dokončno ukinili pri 10,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Gavreto. Najpogostejša neželena učinka, ki sta povzročila dokončno ukinitev zdravljenja z zdravilom Gavreto, sta bila pljučnica (2,6 %) in pnevmonitis (2,2 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Populacija za oceno varnosti je obsegala skupno 540 bolnikov, vključno z 281 bolniki z napredovalim NDRP, pa tudi bolnike z drugimi solidnimi tumorji (vključno z rakom ščitnice s fuzijo RET in medularnim rakom ščitnice z mutacijo gena RET), ki so prejemali pralsetinib v začetnem odmerku 400 mg (glejte poglavje 5.1). Klinično pomembnih razlik v varnostnih značilnostih med različnimi indikacijami niso opazili.
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Gavreto v preskušanju ARROW, so navedeni spodaj (preglednica 3) po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti.
Pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in z
neznano pogostnostjo (ni je mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V posamezni skupini organskega sistema so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti in izrazitosti.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 3. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg zdravila Gavreto, v preskušanju ARROW (n = 540)
| Organski sistem /neželeni učinki | Kategorija pogostnosti | Vse stopnje% | Stopnji 3-4% |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |||
| pljučnica1 | zelo pogosti | 22,4 | 13,1 |
| okužba sečil | 14,8 | 4,4 | |
| tuberkuloza2 | občasni | 0,7 | 0,4 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |||
| anemija3 | 53,0 | 22,4 | |
| nevtropenija4 | 46,7 | 21,1 | |
| levkopenija5 | zelo pogosti | 37,0 | 8,9 |
| limfopenija6 | 26,9 | 17,4 | |
| trombocitopenija7 | 19,6 | 4,8 | |
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| hipokalciemija | 23,1 | 3,9 | |
| hiperfosfatemija | 17,4 | 0,2 | |
| hipoalbuminemija | zelo pogosti | 14,8 | - |
| hipofosfatemija | 13,0 | 6,7 | |
| hiponatriemija | 12,2 | 4,4 | |
| Bolezni živčevja | |||
| glavobol8 | zelo pogosti | 18,0 | 0,6 |
| motnje okušanja9 | 16,7 | - | |
| Žilne bolezni | |||
| hipertenzija10 | zelo pogosti | 35,0 | 17,6 |
| krvavitev11 | 20,6 | 3,9 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| kašelj12 | 28,1 | 0,6 | |
| dispneja | zelo pogosti | 20,4 | 2,0 |
| pnevmonitis13 | 12,2 | 3,3 | |
| Bolezni prebavil | |||
| zaprtje | 43,9 | 0,6 | |
| driska | 33,1 | 3,1 | |
| navzeabolečine v trebuhu14 | zelo pogosti | 19,617,8 | 0,21,5 |
| suha usta | 16,5 | - | |
| bruhanje | 14,8 | 1,1 | |
| stomatitis15 | pogosti | 6,9 | 1,3 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| zvišanje aspartat-aminotransferaze* | 49,1 | 6,9 | |
| zvišanje alanin-aminotransferaze*hiperbilirubinemija16 | zelo pogosti | 37,014,4 | 4,81,7 |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| izpuščaj17 | zelo pogosti | 19,1 | - |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| mišično-skeletna bolečina18 | zelo pogosti | 44,4 | 2,6 |
| zvišanje kreatin-fosfokinaze v krvi | 16,7 | 7,6 | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| utrujenost19 | 42,2 | 4,1 | |
| edem20 | zelo pogosti | 31,5 | 0,2 |
| zvišana telesna temperatura | 27,8 | 1,5 | |
| Srčne bolezni | |||
| podaljšanje intervala QT21 | pogosti | 5,2 | 0,4 |
| Bolezni sečil | |||
| zvišanje kreatinina v krvi | zelo pogosti | 25,4 | 0,6 |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Organski sistem /neželeni učinki | Kategorija pogostnosti | Vse stopnje% | Stopnji 3-4% |
| Preiskave | |||
| zvišanje alkalne fosfataze v krvi | zelo pogosti | 12,0 | 1,5 |
1 vključuje pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, citomegalovirusno pljučnico, atipično pljučnico, okužbo pljuč, bakterijsko pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča haemophilus, pljučnico, ki jo povzroči gripa, streptokokno pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča moraxella, stafilokokno pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča pseudomonas, atipično mikobakterijsko pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča legionella
2 v večini primerov so poročali o izvenpljučni tuberkulozi, kot je tuberkuloza bezgavk, peritonealna tuberkuloza
ali tuberkuloza ledvic
3 vključuje anemijo, znižanje hematokrita, zmanjšanje števila rdečih krvnih celic, znižanje vrednosti hemoglobina, aplastično anemijo
4 vključuje zmanjšano število nevtrofilcev, nevtropenijo
5 vključuje zmanjšano število belih krvnih celic, levkopenijo
6 vključuje limfopenijo, zmanjšano število limfocitov
7 vključuje trombocitopenijo, zmanjšano število trombocitov
8 vključuje glavobol, tenzijski glavobol
9 vključuje agevzijo, disgevzijo
10 vključuje hipertenzijo, zvišan krvni tlak
11 vključuje 39 prednostnih izrazov za krvavitve iz SMQ (Standardised MedDRA Queries) v ožjem pomenu (razen laboratorijskih izrazov), brez izrazov, povezanih z invazivnim dajanjem, izrazov, povezanih z rupturo, diseminirano intravaskularno koagulopatijo, izrazov, povezanih s travmatskimi krvavitvami, in izrazov za krvavitve, povezanih z nosečnostjo, rojstvom ali obdobjem po rojstvu
12 vključuje kašelj, produktivni kašelj
13 vključuje pnevmonitis, intersticijsko bolezen pljuč
14 vključuje bolečino v trebuhu, bolečino v zgornjem delu trebuha
15 vključuje stomatitis, aftozni ulkus
16 vključuje zvišan bilirubin v krvi, hiperbilirubinemijo, zvišan konjugirani bilirubin, zvišan nekonjugirani bilirubin v krvi
17 vključuje izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, akneiformni dermatitis, eritem, generalizirani izpuščaj, papulozni izpuščaj, pustularni izpuščaj, makulozni izpuščaj, eritematozni izpuščaj
18 vključuje mišično-skeletno bolečino v prsih, mialgijo, artralgijo, bolečine v okončinah, bolečino v vratu, mišično-skeletno bolečino, bolečino v hrbtu, bolečino v kosteh, bolečino v hrbtenici, mišično-skeletno togost
19 vključuje astenijo, utrujenost
20 vključuje edem, otekanje obraza, periferno otekanje, periferni edem, edem obraza, periorbitalni edem, edem
vek, generalizirani edem, otekanje, lokalizirani edem
21 vključuje podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, sindrom dolgega intervala QT
* dodatno so poročali o zvišanju transaminaz pri 3,7 % bolnikov (pri 0,6 % bolnikov 3. in 4. stopnje)
Opis izbranih neželenih učinkov
Pnevmonitis/intersticijska bolezen pljuč
Pnevmonitis in intersticijska bolezen pljuč sta se pojavila pri 12,2 % od 540 bolnikov z NDRP ali drugimi solidnimi tumorji, vključenih v študijo ARROW, ki so prejemali zdravilo Gavreto (glejte poglavje 4.4). Med bolniki, ki so zboleli za pnevmonitisom/intersticijsko boleznijo pljuč, je bil mediani čas do njegovega pojava 16,1 tedna.
O pnevmonitisu/intersticijski bolezni pljuč kot resnem neželenem učinku so poročali pri 5,7 % bolnikov, vključno z dogodki 3. stopnje (2,8 %), 4. stopnje (0,6 %) in enem smrtnem dogodku (5. stopnje) (0,2 %).
V kliničnih preskušanjih je lahko večina bolnikov s pnevmonitisom 1. ali 2. stopnje po prekinitvi zdravljenja in zmanjšanju odmerka zdravljenje nadaljevala brez ponovitev pnevmonitisa/intersticijske bolezni pljuč. Pri 8,9 % bolnikov je bilo treba zaradi pnevmonitisa/intersticijske bolezni pljuč uporabo zdravila Gavreto prekiniti, pri 5,7 % odmerek zmanjšati in pri 2,2 % zdravilo dokončno ukiniti.
Mediani čas do izginotja je bil 4,3 tedna.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Hipertenzija
Hipertenzija (vključuje zvišan krvni tlak) se je pojavila pri 35,0 % od 540 bolnikov z NDRP ali drugimi solidnimi tumorji, vključno z dogodki ≤ 2. stopnje pri 17,4 % bolnikov in 3. stopnje pri
17,6 % bolnikov. O 4. ali 5. stopnji niso poročali. Med bolniki, pri katerih se je pojavila hipertenzija, je bil mediani čas do njenega pojava 2,1 tedna.
O hipertenziji kot resnem neželenem učinku so poročali pri 1,3 % vseh bolnikov (vsi ti dogodki so bili 3. stopnje).
Pri 8,0 % bolnikov je bilo treba zdravljenje z zdravilom Gavreto prekiniti, pri 4,8 % bolnikov odmerek zmanjšati in pri enem bolniku (0,2 %) zdravljenje dokončno ukiniti. Mediani čas do izginotja je bil
4,0 tedna.
Zvišanja transaminaz
Zvišana AST se je pojavila pri 49,1 % od 540 bolnikov, vključno s 3. ali 4. stopnjo pri 6,9 % bolnikov. Zvišana ALT se je pojavila pri 37,0 % bolnikov, vključno z dogodki 3. ali 4. stopnje pri 4,8 % bolnikov. Mediani čas do prvega pojava zvišane AST je bil 2,1 tedna in do zvišane ALT 3,5 tedna.
O resnih neželenih učinkih zvišane AST so poročali pri 0,7 % bolnikov in zvišane ALT pri 0,6 % bolnikov.
Zaradi zvišane AST je bilo treba zdravljenje z zdravilom Gavreto prekiniti pri 5,0 %, zaradi zvišane ALT pa pri 3,9 % bolnikov. Odmerek zdravila je bilo treba zaradi zvišane AST zmanjšati pri 2,0 % bolnikov, zaradi zvišane ALT pa pri 1,5 % bolnikov. Zdravljenja ni bilo treba dokončno ukiniti pri nobenem bolniku. Mediani čas do izginotja zvišane AST je bil 6,0 tedna, zvišane ALT pa 5,1 tedna.
Krvavitve
Krvavitve so se pojavile pri 20,6 % od 540 bolnikov, vključno z dogodki 3. stopnje pri 3,7 % bolnikov in dogodkom 4. stopnje pri enem bolniku (0,2 %) ter smrtnim dogodkom (5. stopnje) prav tako pri enem bolniku (0,2 %).
O krvavitvah kot resnih neželenih učinkih so poročali pri 3,9 % bolnikov.
Pri 17 bolnikih (3,1 %) je bilo treba odmerjanje prekiniti. Zaradi krvavitve je bilo treba odmerek zmanjšati pri 0,4 % bolnikov in pri 0,2 % bolnikov zdravljenje dokončno ukiniti.
Podaljšanje intervala QT
Podaljšanje intervala QT se je pojavilo pri 5,2 % od 540 bolnikov z NDRP ali drugimi solidnimi tumorji. Pri 2 bolnikih (0,4 %) je bil učinek ocenjen kot resen. Pri večini bolnikov so se pojavili učinki, ki niso bili hudi – tj. 1. stopnje pri 21 (3,9 %) bolnikih in 2. stopnje pri 5 (0,9 %) bolnikih. Pri dveh bolnikih (0,4 %) se je pojavilo podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, ki je bilo
3. stopnje in je v obeh primerih minilo. Življenje ogrožajočega podaljšanja intervala QT ali podaljšanja s smrtnim izidom ni bilo. Trije bolniki (0,6 %) so imeli učinek, ki do datuma zamejitve podatkov ni izzvenel. Pri dveh bolnikih s podaljšanjem intervala QT na elektrokardiogramu je bilo treba zmanjšati odmerek ali prekiniti zdravljenje. Nobeno podaljšanje intervala QT ni povzročilo dokončne ukinitve pralsetiniba.
Okužbe
Med medianim spremljanjem 15,9 meseca so se okužbe pogosto pojavile pri 66,1 % od 540 bolnikov. Najpogosteje (> 10 %) poročana neželena učinka sta bila pljučnica (22,4 %) in okužba sečil (14,8 %). Večina okužb je bila blagih (1. ali 2. stopnje) in so minile; hude okužbe (≥ 3. stopnje) so se pojavile pri 30,4 % bolnikov (o smrtnem izidu so poročali pri 4,1 %).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Resne okužbe so se pojavile pri 18,5 % bolnikov. Najpogostejša (> 2 %) resna okužba je bila pljučnica (15,6 %), ki sta ji sledili okužba sečil (3,7 %) in sepsa (3,7 %). Pri večini bolnikov, pri katerih so poročali o sepsi, so sočasno poročali o pljučnici ali okužbi sečil.
Zdravljenje z zdravilom so zaradi okužbe prekinili pri 12,8 % bolnikov (predvsem zaradi pljučnice [10,9 %] in okužbe sečil [2,6 %]). Odmerek so zaradi okužb zmanjšali pri 3,7 % bolnikov (predvsem zaradi pljučnice [3,5 %]). Zaradi okužb je bilo treba zdravljenje dokončno ukiniti pri 2,6 % bolnikov (predvsem zaradi pljučnice [2,6 %]).
Starejši bolniki
V preskušanju ARROW (n = 540) je bilo 30,9 % bolnikov, starih 65 let ali več. V primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let) je več bolnikov, starih ≥ 65 let, poročalo o neželenih učinkih, ki so povzročili dokončno ukinitev zdravljenja (29,3 % v primerjavi z 18,8 %). Med pogosto zabeleženimi dogodki, ki so se pri starejših bolnikih (≥ 65 let)pojavili večkrat, je največja razlika v v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let, v hipertenziji. Vendar je tudi pričakovano, da je hipertenzija v starejši populaciji pogostejša. Starejši bolniki so navajali več neželenih učinkov 3. ali višje stopnje v primerjavi z mlajšimi bolniki (89,8 % v primerjavi z 78,3 %).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
V kliničnih preskušanjih pralsetiniba niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja. Največji klinično raziskani odmerek pralsetiniba je 600 mg peroralno enkrat na dan. Ob tem odmerku opaženi neželeni učinki so se skladali z varnostnimi značilnostmi ob odmerku 400 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.8).
Obravnava
Za preveliko odmerjanje zdravila Gavreto ni znanega antidota. Pri sumu na preveliko odmerjanje je treba zdravljenje z zdravilom Gavreto prekiniti in uvesti podporno oskrbo. Glede na velik volumen porazdelitve pralsetiniba in obsežno vezavo na beljakovine ni verjetno, da bi dializa pomembno odstranila pralsetinib.
Farmakološke lastnosti - Gavreto 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein
kinaz. Oznaka ATC: L01EX23.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Mehanizem delovanja
Pralseltinib je močan zaviralec proteinske kinaze, selektivno usmerjen na onkogeno preureditev gena RET (KIF5B-RET in CCDC6-RET). Pri NDRP so preureditve gena RET ene od glavnih onkogenih gonilnikov. In vitro je pralseltinib pri klinično pomembnih koncentracijah močneje zavrl več onkogenih preureditev gena RET kot netarčne kinaze (npr. 81-krat večja selektivnost kot za VEGFR2). Pralsetinib je pokazal protitumorsko delovanje v celičnih kulturah in modelih vsaditve tumorjev pri živalih, ki so predstavljali več vrst tumorjev z onkogenimi RET-preureditvami (KIF5B- RET, CCDC6-RET).
Farmakodinamični učinki
Srčna elektrofiziologija
Možnost pralsetiniba za podaljšanje intervala QT so ocenili pri 34 bolnikih z RET-pozitivnimi solidnimi tumorji, ki so zdravilo prejemali v odmerku 400 mg enkrat na dan v formalni podštudiji s preiskavo EKG.
Pri bolnikih, ki so prejemali pralsetinib v študiji ARROW, so poročali o podaljšanju intervala QT (glejte poglavje 4.8). Zato je lahko pri bolnikih, zdravljenih s pralsetinibom, potrebna prekinitev zdravljenja ali prilagoditev odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Gavreto so raziskali pri bolnikih z napredovalim NDRP s preureditvijo gena RET v študiji BLU-667-1101 (ARROW), multicentričnem, nerandomiziranem, odprtem, multikohortnem kliničnem preskušanju faze I/II. Študija je v ločenih kohortah vključila bolnike z napredovalim NDRP s preureditvijo gena RET, pri katerih je bolezen napredovala po kemoterapiji na osnovi platine, pa tudi bolnike z napredovanjem bolezni po kemoterapiji, ki ni bila na osnovi platine, in bolnike, ki predhodno še niso prejemali sistemskega zdravljenja. Študija je v času odobritve zdravila še potekala.
Vsi bolniki z NDRP so morali imeti lokalno napredovalo ali razsejano bolezen, merljivo po merilih RECIST (Response Evaluable Criteria in Solid Tumors) verzija 1.1 (v1.1) in preureditvijo gena RET, ugotovljeno z lokalnim testiranjem (NGS [sekvenciranje naslednje generacije], FISH [fluorescenčna hibridizacija in situ], drugače). Vključeni so bili bolniki z nesimptomatskimi zasevki v osrednjem živčevju, vključno z bolniki s stabilnim ali zmanjšujočim odmerkom steroidov v 2 tednih pred vstopom v študijo. Protokol je izključil bolnike z znano primarno molekularno alteracijo, ki ni bila preureditev gena RET, bolnike z anamnezo sindroma podaljšanja QT ali torsades de pointes ali družinsko anamnezo sindroma podaljšanja QT, bolnike s klinično simptomatskim pnevmonitisom ali katerim koli predhodnim ali sočasnim klinično pomembnim zdravstvenim stanjem, ki bi lahko neugodno vplivalo na bolnikovo varnost.
Primarni cilj je bil celokupni delež odgovora (ORR – overall response rate) po merilih RECIST v1.1, ocenjen s slepljenim neodvisnim centralnim pregledom (BICR – Blinded Independent Central Review). Sekundarni cilji učinkovitosti so vključevali trajanje odziva (DOR), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupno preživetje (OS).
Celotna populacija z NDRP s preureditvijo gena RET
Populacija za oceno učinkovitosti je obsegala 281 bolnikov z napredovalim NDRP s preureditvijo gena RET, zdravljenih s pralsetinibom v začetnem odmerku 400 mg peroralno enkrat na dan, vključno s 116, ki se še niso zdravili, in 141, ki so predhodno prejeli kemoterapijo na osnovi platine. Do zadnjega datuma zbiranja podatkov (4. marec 2022) je bilo mediano spremljanje 24,1 meseca.
Demografske značilnosti 281 bolnikov so bile: 54,1 % žensk, 46,3 % belcev, 45,6 % Azijcev, 3,6 % hispanov/latinov, mediana starost 60,0 let (razpon: od 26 do 87 let) in 37,4 % starih ≥ 65 let. Večina
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
bolnikov je imela izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 0 (29,5 %) ali 1 (68,0 %), razsejano bolezen (98,6 %), ni nikdar kadila (62,6 %) ali so bili bivši kadilci (33,1 %) in je imela adenokarcinom (96,8 %). Anamnezo zasevkov v možganih je imelo 34,5 % bolnikov. Bolniki, ki so se predhodno zdravili s kemoterapijo na osnovi platine (n = 141), so mediano prejeli 2 reda zdravljenja (razpon: od 1 do 8). Poleg kemoterapije na osnovi platine jih je 40,4 % prejelo zaviralce PD-1/PD-L1, 27,7 % jih je prejelo multikinazne zaviralce (MKI) in 48,9 % jih je predhodno prejelo radioterapijo.
15,5 % bolnikov, ki še niso prejeli sistemskega zdravljenja (n = 116), je predhodno prejelo obsevanje.
Preureditve gena RET so odkrili pri 75,8 % bolnikov z NGS (36,7 % vzorcev tumorskega tkiva, 15,7 % vzorcev krvi ali plazme, 23,5 % ni znano), pri 15,3 % s FISH, pri 6 % z uporabo neznane metode in pri 2,8 % z uporabo drugih metod. Najpogostejša partnerja preureditve gena RET sta bila KIF5B (70,1 %) in CCD6 (17,8 %).
Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 4. Mediani čas do prvega odgovora je bil v celotni populaciji 1,8 meseca (razpon: od 0,9 do 20,5 meseca), tudi pri bolnikih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo na osnovi platine (razpon: od 1,3 do 11,4 meseca) in predhodno še nezdravljenih bolnikih (razpon: od 0,9 do 20,5 meseca).
Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti pri napredovalem NDRP s fuzijo RET (ARROW) (populacija za oceno učinkovitosti)
| Parameteručinkovitosti | Skupaj (n = 281) | Predhodno zdravljeni s kemoterapijo na osnovi platine (n = 141) | Predhodno zdravljeni s sistemskim zdravljenjem brez platine(n = 24) | Predhodno nezdravljeni (n = 116) |
| Delež celokupnega odgovora (ORR)a (95-% IZ) | 65,8 %(60,0 %; 71,4 %) | 59,6 %(51,0 %; 67,7 %) | 70,8 %(48,9 %; 87,4 %) | 72,4 %(63,3 %; 80,3 %) |
| Popolni odgovor, n (%) | 18 (6,4) | 10 (7,1) | 0 | 8 (6,9) |
| Delni odgovor, n (%) | 167 (59,4) | 74 (52,5) | 17 (70,8) | 76 (65,5) |
| Trajanje odgovora (DOR) | n = 185 | n = 84 | n = 17 | n = 84 |
| DOR, mediana(95-% IZ) v mesecih | 19,1 (14,5; 27,3) | 23,4 (14,8; 39,4) | 20,4 (9,3; ND) | 13,4 (9,4; 23,1) |
| Bolniki z DOR≥ 6 mesecevb, % | 79,5 % | 81,0 % | 94,1 % | 75,0 % |
ND = ni doseženo
a potrjen delež celokupnega odgovora po oceni BICR
b izračunano z uporabo deleža bolnikov z odgovorom z opaženim trajanjem odgovora vsaj 6 mesecev
Pri bolnikih s fuzijskim partnerjem KIF5B ali CCDC6 niso ugotovili klinično pomembnih razlik v učinkovitosti. Deleža odgovorov po oceni BICR sta bila: ORR = 68,5 % (95-% IZ: 61,5; 74,9) pri 197 bolnikih s fuzijskim partnerjem KIF5B in ORR = 72,0 % (95-% IZ: 57,5; 83,8) pri 50 bolnikih s fuzijskim partnerjem CCDC6.
V populaciji za oceno učinkovitosti je bil ORR v osrednjem živčevju po centralni oceni (po merilih RECIST v1.1) 53,3 % (95-% IZ: 26,6; 78,7); 3 bolniki (20,0 %) so imeli popolni odgovor in
5 bolnikov (33,3 %) delni odgovor.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Starejša populacija
V preskušanju ARROW (n = 540) je bilo 30,9 % bolnikov starih 65 let ali več. V celoti niso ugotovili razlik v farmakokinetiki, varnosti in učinkovitosti v primerjavi z mlajšimi bolniki.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Gavreto za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje raka pljuč (drobnoceličnega in nedrobnoceličnega) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Pogojno dovoljenje za promet
Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Pri bolnikih sta se Cmax in AUC pralsetiniba v razponu odmerkov od 60 mg do 600 mg enkrat na dan (0,15- do 1,5-kratnik priporočenega odmerka) povečevali neenakomerno; farmakokinetika je bila pri zdravih prostovoljcih linearna v razponu odmerkov od 200 do 400 mg. Koncentracija pralsetiniba v plazmi je dosegla stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 5 dneh.
Med uporabo priporočenega odmerka 400 mg enkrat na dan na tešče je bila povprečna Cmax pralsetiniba v stanju dinamičnega ravnovesja 2840 ng/ml, povprečna površina pod krivuljo koncentracije skozi čas (AUC0-24 h) v stanju dinamičnega ravnovesja pa je bila 40100 h·ng/ml. Po večkratnem odmerjanju je bilo povprečno razmerje kopičenja ~2-kratno.
Absorpcija
Mediani čas do največje koncentracije (tmax) je bil po enkratnih odmerkih od 60 mg do 600 mg pralsetiniba (0,15- do 1,5-kratnik odobrenega priporočenega odmerka) od 2,0 do 4,0 ure. Absolutne biološke uporabnosti pralsetiniba niso ugotovili.
Vpliv hrane
Po uporabi enkratnega odmerka 200 mg zdravila Gavreto z zelo mastnim obrokom (približno 800 do 1000 kalorij s 50 do 60 % kalorij iz maščob) se je povprečna (90-% IZ) Cmax pralsetiniba povečala za 104 % (65 %, 153 %), povprečna (90-% IZ) AUC0-∞ se je povečala za 122 % (96 %, 152 %) in mediani tmax se je podaljšal s 4 na 8,5 ur v primerjavi z uporabo na tešče.
Porazdelitev
Povprečni navidezni volumen porazdelitve pralsetiniba v stanju dinamičnega ravnovesja je 255 l. Vezava pralsetiniba na beljakovine v plazmi je 97,1-odstotna in ni odvisna od koncentracije. Razmerje med krvjo in plazmo je od 0,6 do 0,7.
Biotransformacija
Pralsetinib se in vitro presnovi predvsem s CYP3A4 in UGT1A4 ter v manjši meri s CYP2D6 in CYP1A2.
Po danem enkratnem peroralnem odmerku približno 310 mg radioaktivno označenega pralsetiniba zdravim osebam so njegove oksidacijske (M531, M453, M549b) in glukuronidacijske (M709) presnovke zaznali v majhni količini ali v sledovih (~5 %).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Izločanje
Povprečni plazemski razpolovni čas izločanja pralsetiniba je bil 13,4 ure po enkratnem odmerku 400-mg pralsetiniba (priporočeni odmerek) in 17,9 ure po večkratnih odmerkih 400-mg pralsetiniba.
Povprečni navidezni peroralni očistek (CL/F) pralsetiniba v stanju dinamičnega ravnovesja je 9,9 l/h.
Po enkratnem peroralnem odmerku radioaktivno označenega pralsetiniba pri zdravih osebah se je 72,5 % radioaktivnega odmerka pojavilo v blatu (66 % nespremenjenega) in 6,1 % v urinu (4,8 % nespremenjenega).
Študije in vitro s substrati CYP
Študije in vitro kažejo, da je pralsetinib v klinično pomembnih koncentracijah časovno odvisen zaviralec CYP3A4/5. Pralsetinib lahko v klinično pomembnih koncentracijah zavira ali spodbuja CYP2C8, CYP2C9 in CYP3A4/5.
Študije in vitro s prenašalci zdravil
Študije in vitro kažejo, da lahko pralsetinib v klinično pomembnih koncentracijah zavira P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 in MATE2-K. Študije in vitro tudi nakazujejo, da je pralsetinib lahko substrat P-gp pri klinično pomembnih koncentracijah (glejte poglavje 4.5).
Posebne populacije
Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modela v farmakokinetiki pralsetiniba niso opazili klinično pomembnih razlik glede na starost (od 19 do 87 let), spol, raso (belci, črnci ali Azijci), telesno maso (od 34,9 do 128 kg), blago okvaro jeter ali blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do 89 ml/min, ocenjen po Cockcroft-Gaultu). Odmerka pri zgoraj navedenih posebnih populacijah zato ni treba prilagajati. Vpliv hude okvare ledvic (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/min) ali končne odpovedi ledvic (očistek kreatinina < 15 ml/min) na farmakokinetiko pralsetiniba ni znan (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Po enkratnem peroralnem odmerku 200 mg pralsetiniba je bila največja izpostavljenost pralsetinibu pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter (kot je opredeljena po merilih Child-Pugh) podobna kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter, z razmerjema geometrijskih sredin (90-% IZ) 98,6 % (59,7; 163) za Cmax in 112 % (65,4; 193) za AUC0-∞. Tudi pri preiskovancih s hudo okvaro jeter (kot je opredeljena po merilih Child-Pugh) je bila AUC0-∞ podobna kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter (85,8 % [51,1; 144]). Cmax je bila pri preiskovancih s hudo okvaro jeter nekoliko nižja v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter, z razmerjem geometrijskih sredin za Cmax 67,9 % (35,3; 131). Cmax nevezane učinkovine (Cmax,u) in AUC0-∞ nevezane učinkovine (AUC0-∞,u) sta bili nekoliko višji pri preiskovancih s hudo okvaro jeter (kot je opredeljena po merilih Child-Pugh) v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter, z razmerjema geometrijskih sredin za Cmax,u 129 % (70,4; 236) in za AUC0-∞,u 163 % (98,7; 268). Med Cmax ali AUC in skupnim rezultatom po Child-Pughu ali komponentami rezultata po Child-Pughu ni bilo jasne povezave. Podobne farmakokinetične rezultate so dobili, ko so osebe z okvaro jeter razvrstili po merilih NCI-ODWG.
Zato pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.
Farmacevtski podatki - Gavreto 100 mg
Vsebina kapsule
hipromeloza mikrokristalna celuloza predgelirani škrob natrijev hidrogenkarbonat citronska kislina magnezijev stearat
Ovojnica kapsule
barvilo briljantno modro FCF (E 133) hipromeloza
titanov dioksid (E 171)
Črnilo
šelak
propilenglikol (E 1520) kalijev hidroksid titanov dioksid (E 171)
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila glede temperature. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zaporko (polipropilen), varno za otroke, in folijsko oblogo ter vrečko s sušilnim sredstvom (silicijev dioksid).
Pakiranja po 60, 90 ali 120 kapsul.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.